Նախադեղ

Նախադեղ, դեղամիջոց կամ միացություն, որն ընդունումից հետո մետաբոլիզվում է (փոխակերպվում է մարմնի ներսում) դեղաբանորեն ակտիվ դեղմիջոցի^[1]^[2]։

Դեղամիջոցն ուղղակիորեն ընդունելու փոխարեն, համապատասխան նախադեղը կարող է օգտագործվել բարելավելու դեղամիջոցի ներծծումը, բաշխումը, նյութափոխանակությունը և արտազատումը^[3]^[4]։

Դեղերը հաճախ նախատեսված են բարելավելու կենսամատչելիությունը, երբ դեղամիջոցն ինքնին վատ է ներծծվում ստամոքս-աղիքային համակարգից^[2]:Նախադեղը կարող է օգտագործվել որպեսզի բարելավի դեղի ընտրողականությունը այն բջիջների հետ և այն գործընթացներում որոնք նրա նախատեսված թիրախը չեն:Սա նվազեցնում է դեղի վտանգավոր կամ չնախատեսված ազդեցությունները,հատկապես կարևոր է այն բուժումների համար,ինչպիսին է քիմիթերապիան,որոնք կարող են ունենալ ծանր անսպասելի և անցանկալի կողմնակի ազդեցություններ։

Պատմություն

Պատմականորեն բժշկության մեջ օգտագործվող բուսական էքստրակտներ պարունակում են գլիկոզիդներ (շաքարի ածանցյալներ) որպես ակտիվ նյութ, որոնք հիդրոլիզվում են աղիներում ազատելով ակտիվ բաղադրիչը և ավելի կենսամատչելի ագլիկոնը։ Օրինակ սալիցինը β-D-գլյուկոպիրանոզիդ է, որը ճեղքվում է էսթերազներով՝ ազատ սալիցիլաթթու ստանալու համար։ Ասպիրինը `ացետիլսալիցիլաթթուն, որն առաջին անգամ պատրաստել է Ֆելիքս Հոֆմանը Bayer-ում 1897 թվականին, սալիցիլաթթվի սինթետիկ նախադեղն է^[5]^[6]։ Այնուամենայնիվ, այլ դեպքերում, ինչպիսիք են կոդեինը և մորֆինը, ընդունվող դեղը ֆերմենտներով ակտիվանում է ձևավորելով շաքարի ածանցյալներ (մորֆին-գլյուկուրոնիդներ), որոնք ավելի ակտիվ են, քան հիմնական միացությունը^[2]։ Առաջին սինթետիկ հակամանրէային դեղամիջոցը, հայտնաբերվել է 1909 թվականին Սահաչիրո Հատան կողմից Փոլ Էրլիխի լաբորատորիայում, թունավոր չէ բակտերիաների համար, քանի դեռ օրգանիզմում չի վերածվել ակտիվ ձևի։ Նմանատիպ, պրոնտեզիլը առաջին սուլֆա դեղամիջոցը (հայտնաբերված Գերհարդ Դոմագկի կողմից 1932 թվականին), պետք է ճեղքվի օրգանիզմում՝ ակտիվ մոլեկուլը՝ սուլֆանիլամիդը, ազատելու համար։ Այդ ժամանակվանից ի վեր բազմաթիվ այլ օրինակներ են հայտնաբերվել։ Տերֆենադինը՝առաջին ոչ սեդատիվ հակահիստամինային դեղամիջոցը, ստիպված է եղել հանվել շուկայից՝ լուրջ կողմնակի ազդեցության փոքր ռիսկի պատճառով։ Այնուամենայնիվ պարզվել է, որ տերֆենադինը հանդիսանում է ակտիվ մոլեկուլի՝ ֆեքսոֆենադինի նախադեղը։ Հետևաբար, ֆեքսոֆենադինը կարող է շուկա հանվել որպես օրիգինալ դեղամիջոցի անվտանգ փոխարինող։

Լորատադինը մեկ այլ ոչ հանգստցնող հակահիստամինային դեղամիջոց,տեսլորատադինի նախադեղն է, որը մեծապես պատասխանատու է հիմնական միացության հակահիստամիներգիկ ազդեցության համար։ Այնուամենայնիվ, այս դեպքում հիմնական միացությունը չունի տերֆենադինի նման կողմնակի ազդեցություններ,և այսպիսով և՛ լորատադինը, և՛ նրա ակտիվ մետաբոլիտը՝ դեսլորատադինը, ներկայումս շուկայում են^[7]։

Վերջին նախադեղեր

Աշխարհում վաճառվող բոլոր դեղերի մոտավորապես 10%-ը կարելի է համարել նախադեղ:2008 թվականից ի վեր առնվազն 30 նախադեղ է է հաստատվել FDA (սննդի և դեղերի տեսչություն) կողմից^[8]։ 2015 թվականին հաստատվել է յոթ նախադեղ, իսկ 2017 թվականին՝ վեցը։ Վերջերս հաստատված նախադեղերի օրինակներ են, ինչպիսիք են դաբիգատրան էտեքսիլատը (հաստատված է 2010 թվականին), գաբապենտին էնակարբիլը (2011), սոֆոսբուվիրը (2013), տեդիզոլիդ ֆոսֆատը (2014), իզավուկոնազոնիումը (2015), արիպիպրազոլ լաուրեքսիլը (2015), սելեքսիպագը (2015), լատանոպրոստեն բունոդ (2017), բենզիլհիդրոկոդոն (2018) և տոզինամերան (2020)։

Դասակարգում

Նախադեղերը կարելի է դասակարգել երկու հիմնական տեսակի^[9], կախված այն բանից թե ինչպես է օրգանիզմը փոխակերպում նախադեղը վերջնական ակտիվ ձևի

I տիպի նախադեղերը բիոակտիվացվում են բջիջների ներսում (ներբջջային ճանապարհով)։ Դրանց օրինակներն են հակավիրուսային նուկլեոզիդային անալոգները, որոնք պետք է ֆոսֆորիլացվեն և լիպիդները իջեցնող ստատինները։
II տիպի նախադեղերը բիոակտիվացվում են բջիջներից դուրս (արտաբջջային), հատկապես մարսողական հեղուկներում կամ մարմնի շրջանառության համակարգում, մասնավորապես՝ արյան մեջ։ II տիպի նախադեղերի օրինակներ են սալիցինը (վերևում նկարագրված) և որոշ հակամարմիններ, գեներին կամ վիրուսներին ուղղված ֆերմենտային նախադեղեր, որոնք օգտագործվում են քիմիաթերապիայի կամ իմունոթերապիայի մեջ։

Երկու հիմնական տեսակներն էլ կարող են հետագայում դասակարգվել ենթատիպերի՝ հիմնվելով այնպիսի գործոնների վրա, ինչպիսիք են (Տիպ I), թե արդյոք ներբջջային կենսաակտիվացման վայրը նաև բուժական գործողության վայրն է, կամ (Տիպ 2), թե արդյոք կենսաակտիվացումը տեղի է ունենում ստամոքս-աղիքային հեղուկներում կամ շրջանառության մեջ։

Նախադեղերի դասակարգում^[9]^[10]

Տեսակ	Կենսաակտիվացման վայր	Ենթատեսակ	Հյուսվածքներում բիոակտիվացման վայրը	Օրինակներ
Տեսակ I	Միջբջջային	Տեսակ IA	Բուժական թիրախ հյուսվածքներ,բջիջներ	Ացիկլովիր, ֆտորուրացիլ, ցիկլոֆոսֆամիդ, դիէթիլստիլբեստրոլ դիֆոսֆատ, L-Դոպա, մերկապոպուրին, միտոմիցին, զիդովուդին
Տեսակ I	Միջբջջային	Տեսակ IB	Նյութափոխանակության հյուսվածքներ (լյարդ, GI լորձաթաղանթի բջիջ, թոքեր և այլն)	Կարբամազեպին, կապտոպրիլ, կարիսոպրոդոլ, հերոին, մոլսիդոմին, լեֆլունոմիդ, պալիպերիդոն, ֆենացետին, պրիմիդոն, պսիլոցիբին, սուլինդակ, ֆուրսուլտիամին
Տեսակ II	Արտաբջջային	Տեսակ IIA	GI(ստամոքս աղիքային) հեղուկներ	Լոպերամիդ օքսիդ, օքսիֆենիզատին, սուլֆասալազին
		Տեսակ IIB	Համակարգային շրջանառություն և այլ արտաբջջային հեղուկի հատվածներ	Ացետիլսալիցիլատ, բակամպիցիլին, բամբուտերոլ, քլորամֆենիկոլ սուկցինատ, դիպիվեֆրին, ֆոսֆենիտոին, լիսդեքսամֆետամին, պրալիդոքսիմ
		Տեսակ IIC	Բուժական թիրախ հյուսվածքներ և բջիջներ	ADEPTs, GDEPTs, VDEPTs

Ենթատեսակներ

IA տեսակի նախադեղերը ներառում են բազմաթիվ հակամանրէային և քիմիաթերապիայի միջոցներ (օրինակ՝ 5-ֆտորուրացիլ)։ IB տիպի նախադեղերը հիմնվում են նյութափոխանակության ֆերմենտների վրա, հատկապես լյարդի բջիջներում, որպեսզի կենսաակտիվացնեն նախադեղերը ներբջջային ակտիվ դեղամիջոցների:II տիպի նախադեղերը կենսաակտիվացվում են արտաբջջային ճանապարհով կամ GI (ստամոքս-աղիքային) հեղուկների միջավայրում (Տեսակ IIA), համակարգային շրջանառության և/կամ այլ արտաբջջային հեղուկի հատվածներում (IIB տիպ), կամ մոտակա թիրախ հյուսվածքի բջիջներում (Type IIC), հիմնվելով սովորական ֆերմենտների վրա, ինչպիսիք են էսթերազները և ֆոսֆատազները կամ թիրախային ֆերմենտները։ Կարևոր է այն որ նախադեղերը կարող են պատկանել մի քանի ենթատիպերի (այսինքն՝ Խառը տիպի)։ Խառը տիպի նախադեղը բիոակտիվացվում է բազմաթիվ տեղամասերում՝ զուգահեռ կամ հաջորդական քայլերով։ Օրինակ, նախադեղը, որը միաժամանակ կենսաակտիվացված է ինչպես թիրախային բջիջներում, այնպես էլ նյութափոխանակային հյուսվածքներում, կարող է նշանակվել որպես «Տիպի IA/IB» նախադեղ (օրինակ՝ HMG Co-A ռեդուկտազի ինհիբիտորները։ Երբ նախադեղը հաջորդաբար կենսաակտիվանում է, օրինակ սկզբում GI (ստամոքս-աղիքային) հեղուկներում, այնուհետև համակարգային թիրախային բջիջներում, այն նշանակվում է որպես «Տիպի IIA-IA» նախադեղ (օրինակ՝ տենոֆովիր դիսոպրոքսիլը)։

Ծանոթագրություններ

↑ Rautio, Jarkko; Meanwell, Nicholas A.; Di, Li; Hageman, Michael J. (2018-08). «The expanding role of prodrugs in contemporary drug design and development». Nature Reviews Drug Discovery (անգլերեն). 17 (8): 559–587. doi:10.1038/nrd.2018.46. ISSN 1474-1776.
↑ ^2,0 ^2,1 ^2,2 Tripathi, KD (2013). Chapter-03 Pharmacokinetics: Metabolism and Excretion of Drugs, Kinetics of Elimination. Jaypee Brothers Medical Publishers (P) Ltd. էջեր 22–36.
↑ Malhotra, B.; Gandelman, K.; Sachse, R.; Wood, N.; Michel, M. (2009 թ․ նոյեմբերի 1). «The Design and Development of Fesoterodine as a Prodrug of 5- Hydroxymethyl Tolterodine (5-HMT), the Active Metabolite of Tolterodine». Current Medicinal Chemistry. 16 (33): 4481–4489. doi:10.2174/092986709789712835. ISSN 0929-8673.
↑ Stella, V.J.; Charman, W.N.A.; Naringrekar, V.H. (1985-05). «Prodrugs». Drugs. 29 (5): 455–473. doi:10.2165/00003495-198529050-00002. ISSN 0012-6667.
↑ Sneader, W. (2000 թ․ դեկտեմբերի 23). «The discovery of aspirin: a reappraisal». BMJ (անգլերեն). 321 (7276): 1591–1594. doi:10.1136/bmj.321.7276.1591. ISSN 0959-8138.
↑ Schrör, Karsten (2016 թ․ հունիսի 20). «Acetylsalicylic Acid». doi:10.1002/9783527685059. {{cite journal}}: Cite journal requires |journal= (օգնություն)
↑ «Pharmacists sought for medicines optimisation reference group». The Pharmaceutical Journal. 2013. doi:10.1211/pj.2013.11123513. ISSN 2053-6186.
↑ Rautio, Jarkko; Meanwell, Nicholas A.; Di, Li; Hageman, Michael J. (2018 թ․ ապրիլի 27). «The expanding role of prodrugs in contemporary drug design and development». Nature Reviews Drug Discovery. 17 (8): 559–587. doi:10.1038/nrd.2018.46. ISSN 1474-1776.
↑ ^9,0 ^9,1 Wu, Kuei-Meng (2009 թ․ հոկտեմբերի 14). «A New Classification of Prodrugs: Regulatory Perspectives». Pharmaceuticals. 2 (3): 77–81. doi:10.3390/ph2030077. ISSN 1424-8247.{{cite journal}}: CS1 սպաս․ չպիտակված ազատ DOI (link)
↑ Wu, Kuei-Meng; Farrelly, James G. (2007-07). «Regulatory perspectives of Type II prodrug development and time-dependent toxicity management: Nonclinical Pharm/Tox analysis and the role of comparative toxicology». Toxicology. 236 (1–2): 1–6. doi:10.1016/j.tox.2007.04.005. ISSN 0300-483X.

Վիքիպահեստն ունի նյութեր, որոնք վերաբերում են «Նախադեղ» հոդվածին։

[1] Rautio, Jarkko; Meanwell, Nicholas A.; Di, Li; Hageman, Michael J. (2018-08). «The expanding role of prodrugs in contemporary drug design and development». Nature Reviews Drug Discovery (անգլերեն). 17 (8): 559–587. doi:10.1038/nrd.2018.46. ISSN 1474-1776.

[Tripathi_2013_22–36-2] 2,0 ^2,1 ^2,2 Tripathi, KD (2013). Chapter-03 Pharmacokinetics: Metabolism and Excretion of Drugs, Kinetics of Elimination. Jaypee Brothers Medical Publishers (P) Ltd. էջեր 22–36.

[3] Malhotra, B.; Gandelman, K.; Sachse, R.; Wood, N.; Michel, M. (2009 թ․ նոյեմբերի 1). «The Design and Development of Fesoterodine as a Prodrug of 5- Hydroxymethyl Tolterodine (5-HMT), the Active Metabolite of Tolterodine». Current Medicinal Chemistry. 16 (33): 4481–4489. doi:10.2174/092986709789712835. ISSN 0929-8673.

[4] Stella, V.J.; Charman, W.N.A.; Naringrekar, V.H. (1985-05). «Prodrugs». Drugs. 29 (5): 455–473. doi:10.2165/00003495-198529050-00002. ISSN 0012-6667.

[5] Sneader, W. (2000 թ․ դեկտեմբերի 23). «The discovery of aspirin: a reappraisal». BMJ (անգլերեն). 321 (7276): 1591–1594. doi:10.1136/bmj.321.7276.1591. ISSN 0959-8138.

[6] Schrör, Karsten (2016 թ․ հունիսի 20). «Acetylsalicylic Acid». doi:10.1002/9783527685059. {{cite journal}}: Cite journal requires |journal= (օգնություն)

[7] «Pharmacists sought for medicines optimisation reference group». The Pharmaceutical Journal. 2013. doi:10.1211/pj.2013.11123513. ISSN 2053-6186.

[8] Rautio, Jarkko; Meanwell, Nicholas A.; Di, Li; Hageman, Michael J. (2018 թ․ ապրիլի 27). «The expanding role of prodrugs in contemporary drug design and development». Nature Reviews Drug Discovery. 17 (8): 559–587. doi:10.1038/nrd.2018.46. ISSN 1474-1776.

[:0-9] 9,0 ^9,1 Wu, Kuei-Meng (2009 թ․ հոկտեմբերի 14). «A New Classification of Prodrugs: Regulatory Perspectives». Pharmaceuticals. 2 (3): 77–81. doi:10.3390/ph2030077. ISSN 1424-8247.{{cite journal}}: CS1 սպաս․ չպիտակված ազատ DOI (link)

[10] Wu, Kuei-Meng; Farrelly, James G. (2007-07). «Regulatory perspectives of Type II prodrug development and time-dependent toxicity management: Nonclinical Pharm/Tox analysis and the role of comparative toxicology». Toxicology. 236 (1–2): 1–6. doi:10.1016/j.tox.2007.04.005. ISSN 0300-483X.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]