קונסטנטינוס היה הילד השמיני, מתוך עשרה, של הקיסר הביזנטי מנואל השני ושל רעייתו, הלנה דראגאש, בתו של השליט הסרביקונסטנטין דראגאש. הוא התחנך בקונסטנטינופול תחת השגחת הוריו, ובשנים 1437–1439, כשאחיו, יוחנן השמיני, נסע לאיטליה, מונה על ידיו לעוצר קונסטנטינופול.
ב-1443 התמנה לדספוט של מוראה וניהל את הארץ מארמונו שבמיסטרס. יוחנן השמיני הצביע עליו כעל יורשו, אך לאחר מותו תבע אח שלישי, דמטריוס פאלאיוגלוס את כס הקיסרות. שני האחים פנו אל הסולטאן העות'מאנימורט השני כדי שיפסוק מי צריך להיות הקיסר וזה בחר בקונסטנטינוס.
קונסטנטינוס מלך מ-1448 ועד כיבוש קונסטנטינופול. קונסטנטינוס לחם באומץ כנגד העותמאנים אך לא יכל להגן על העיר מול כוחותיהם, כשסוף הקרב התקרב וראה שעדיין בחיים אמר "העיר נפלה אך אני עדיין בחיים", זרק לרצפה את גלימתו הסגולה לרצפה והוביל מתקפה אחרונה כנגד העותמאנים, קונסטנטינוס מת במתקפתו האחרונה ואיתו האימפריה הביזנטית ואולי אף האימפריה הרומית עצמה (אשר האימפריה רומית המזרחית או ביזנטית הייתה ממשיכתה הישירה של רומא).
קונסטנטינוס נישא פעמיים ושתי נשותיו נפטרו לפניו. יש חילוקי דעות לגבי צאצאיו, חלק מהמקורות טוענים שלא היו לו, וחלק טוענים שהייתה לו בת בשם מגדלנה.
תפקידו של קונסטנטינוס בעת ההגנה על קונסטנטינופול יצר לו מוניטין של מגן האמונה הנוצרית והוא נחשב לקדוש לא רשמי של הכנסייה האורתודוקסית. שירי קינה רבים בשפה היוונית דנים בגורלו ואגדות רבות נקשרו בשמו. בעיר אתונה מוצב פסל שיש של קונסטנטינוס, כשהוא מצביע לכיוון קונסטנטינופול. הפסל מכונה "מלך השיש" ושימוש נושא מרכזי במחזמר מאת סטמאטיס ספאנודאקיס, הנושא את השם "מלך השיש". שירי המחזמר, שנושאיהם לקוחים מכיבוש קונסטנטינופול, הופקו בתקליטור משנת 1998.
