מנואל אסאניה נולד באלקלה דה אנארס שבמרכז ספרד למשפחה עשירה, אך התייתם בגיל צעיר. הוא למד באוניברסיטאות בעיר הולדתו ובפריז והוסמך כעורך דין מטעם אוניברסיטת סרגוסה. לאחר מכן עשה דוקטורט באוניברסיטת קומפלוטנסה של מדריד. הוא עבד מספר שנים כעורך דין אזרחי ובשנת 1914 הצטרף למפלגה הרפובליקנית הספרדית והחל לעבוד ככתב עבור מספר עיתונים. במהלך מלחמת העולם הראשונה סיקר את החזית המערבית של הלחימה באופן שאהד מאוד את צרפת. משנת 1920 הוא כיהן כעורך של מספר ביטאונים, אחד מהם ייסד ביחד עם אחיו. הוא פרסם ביקורת חריפה כנגד המנהיג הדיקטטורי מיגל פרימו דה ריברה וכנגד המלך אלפונסו השלושה עשר ופרסם מניפסט חריף כנגדם בשנת 1924. הוא התמודד על מקום בפרלמנט הספרדי מטעם טולדו בשנים 1918 ו-1923 אך בשניהם לא נבחר. בשנת 1926 הוא הקים את מפלגת הפעולה הרפובליקנית ביחד עם חוסה גירון. הוא היה חלק מהקשר להדחת המלך ולהקמת הרפובליקה וככזה כיהן כשר הביטחון בממשלה הזמנית שהוקמה לאחר בריחת המלך ב-14 באפריל1931. כשר ביטחון הוא ביצע רפורמות שצמצמו את כוחו של הצבא, דבר שהעלה עליו את חמתם של ראשי הצבא.
באוקטובר 1931 התפטר ראש הממשלה אלקלה סאמורה, על רקע סעיפים חילוניים של החוקה, ואסאניה החליף אותו. כראש ממשלה, אסאניה הוביל בשיתוף פעולה עם הסוציאליסטים בממשלתו, רפרמות סוציאליסטיות שכללו קיצוץ בגודל הצבא, הפקעת קרקעות, הקמת מערכת חינוך ממשלתי, וקיצוץ בכוחה של הכנסייה הקתולית לקידום מדינה חילונית. רפורמות אלו הביאו אותו לעימות עם הכנסייה והצבא. בשנת 1932 אסאניה התבטא שספרד איננה מדינה קתולית יותר והעלה עליו עוד יותר את חמת הכנסייה[1]. התמודדות אחרת של הממשלה הייתה עם פעולות של האנרכיסטים אשר התקוממו נגד הרפובליקה. באחד המקרים, בכפר קאסאס וייחאס, המשטרה הואשמה בחיסול מספר אסירים בדם קר. אירוע זה הביא לבקורת רבה על הממשלה של אסאניה, בטענה שהממשלה נתנה למשטרה את הפקודות להפעיל יד קשה נגד המתקוממים. לאחר חודש וחצי של דיונים זכתה הממשלה בהצבעת אמון[2]. ב-3 בספטמבר 1933 התקיימו בחירות ל-15 שופטים בבית המשפט לחוקה. בחירות אלו זכה הימין בשישה נציגים, הרדיקלים זכו לארבעה נציגים והקואליציה הרפובליקנית סוציאליסטית זכו רק לחמישה נציגים. הנשיא אלקלה סאמורה ניצל את תוצאות הבחירות שהראו אי אמון בממשלה, פיזר את הפרלמנט ב-8 בספטמבר 1933 והביא לבחירות חדשות[3].
לאחר ניצחון הימין בבחירות ב-19 בנובמבר 1933, הוא פרש זמנית מהפוליטיקה ועסק בכתיבה. בשנת 1934 הוא חזר לפוליטיקה ויסד את מפלגת השמאל הרפובליקנית שאחדה את מפלגת הפעולה הרפובליקנית עם המפלגה הרדיקלית סוציאליסטית רפובליקנית של מרסל דומינגו והארגון הרפובליקני גלגה אוטונומה (ORGA). לאחר המרד באסטוריאס הוא נעצר כחשוד בעמידה מאחורי המרד, הועמד לדין, זוכה ושוחרר בינואר 1935. לאחר שחרורו פעל להקמת החזית העממית של השמאל לקראת הבחירות הבאות, שהתקיימו בפברואר 1936, בהן זכתה החזית העממית לניצחון. מיד לאחר הניצחון, עד בטרם כינוס הפרלמנט החדש, התפטר ראש הממשלה מנואל פורטלה ולדרס ואסאניה מונה לתפקיד על ידי הנשיא. כצעד ראשון הוא הורה על שחרור כל האסירים מהמרד באסטוריאס. לאחר הבחירות הודח אלקלה סאמורה מכיסא הנשיאות על ידי הפרלמנט ואסאניה נבחר להחליף אותו. מכיוון שהדחת סאמורה נעשה על ידי השמאל בצעד פוליטי קטנוני, ישנם שטענו שההדחה נעשתה מלכתחילה כדי לבעוט כלפי מעלה את אסאניה ובכך לפנות את ראשות הממשלה לסנטיאגו קאזארס קוירוגה, דמות חלשה יותר שתפריע פחות למהפכנים להביא את המהפכה הסוציאליסטית[4]. ההערכה היא שאסאניה הסכים למינוי ברצונו למנוע מהסוציאליסטים להקים ממשלה לבדם וכצעד מאזן שנועד להפיג במידת מה את חששות הימין לאור תוצאות הבחירות. טענה נוספת שעלתה הייתה שאסאניה היה פשוט עייף מהפוליטיקה וביקש את התפקיד הפחות לוחץ של נשיא. הוא נבחר לתפקיד הנשיא ב-10 במאי 1936, ברוב מוחלט של השמאל ואי השתתפות של הימין אשר סימנו בכך כי הם אינם מכירים ברפובליקה[5]. בימים שלפני מלחמת האזרחים הוזהר אסאניה שמתארגנת הפיכה צבאית כנגד השלטון, אך הוא לא שעה לאזהרות ולא נקט בצעדים כדי לנסות למנוע את ההפיכה[6].
במאי 1937, לאחר התפטרות פרנסיסקו לרגו קבלרו מראשות הממשלה, העדיף אסאניה למנות את חואן נגרין על פני אינדאלסיו פרייטו, כיוון שהיה בעל אופי יותר רגוע ובזכות קשריו הטובים עם הקומוניסטים, בהם הרפובליקה הייתה תלויה כיוון שברית המועצות הייתה ספק הנשק העיקרי של הרפובליקה במלחמה. אולם בהמשך, לאחר שהקומוניסטים השתלטו על המשטרה ועל עמדות מרכזיות בצבא ובמוסדות שלטון אחרים התנגד אסאניה להידוק הקשרים של הממשלה עם הקומוניסטים וברית המועצות[7], אך מצא את עצמו חסר יכולת השפעה ממשית. באוגוסט 1938, בעת משבר ממשלתי לאחר התפטרות השרים שייצגו את קטלוניה וארץ הבסקים, הוא נתבקש על ידי ראש הממשלה חואן נגרין לאשר מינוי שני שרים, מבלי שהתייעץ בו באופן ממשי. על מנת למנוע אפשרות שאסאניה יבקש לפטר את נגרין, תוך ניצול המשבר הממשלתי, נגרין והקומוניסטים הפעילו את הצבא באופן מאיים[8][9]. ב-7 בפברואר 1939, עם נפילת ברצלונה לידי צבאו של פרנסיסקו פרנקו אסאניה ברח לצרפת והתמקם בשגרירות ספרד בפריז[10]. ב־27 בפברואר1939, לאחר שבריטניה הכירה בשלטונו של פרנקו, התפטר אסאניה מנשיאות הרפובליקה בטענה שהמלחמה אבודה ואין טעם לשפוך עוד דם[11]. לאחר ניצחון הלאומנים במלחמת האזרחים, נפתח נגד אסאניה ב-26 באוגוסט 1939 חקירה בספרד בהתאם לחוק להענשת תומכי הרפובליקה והמסייעים לה, אולם החקירה לא הגיעה לסיומה לפני מותו[12]. אסאניה עצמו התמקם בעיירה בדרום צרפת, בה נפטר בתחילת נובמבר 1940. למרות בקשות תומכיו, ממשלת וישי סירבה לאפשר את כיסוי ארונו בדגל הלאומי של ספרד.
אסאניה ניהל יומנים שכללו פרוט על ההבדלים בין השקפותיו לבין השקפות עמיתיו. במהלך מלחמת האזרחים אסאניה גם כתב מחזה בשהותו בברצלונה במאי 1937.
מנואל אסאניה, במסד הנתונים הקולנועיים IMDb (באנגלית)