Losartan

Losartan
Identification
Nom UICPA	(2-butyl-4-chloro-1-{[2'-(1H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-1H-imidazol-5-yl)méthanol
Synonymes	Losartan Cozaar DUP 89
No CAS	114798-26-4
No ECHA	100.110.555
Code ATC	C09CA01
DrugBank	DB00678
PubChem	3961
SMILES	Clc1nc(n(c1CO)Cc4ccc(c2ccccc2c3nnnn3)cc4)CCCC PubChem, vue 3D
InChI	Std. InChI : vue 3D InChI=1S/C22H23ClN6O/c1-2-3-8-20-24-21(23)19(14-30)29(20)13-15-9-11-16(12-10-15)17-6-4-5-7-18(17)22-25-27-28-26-22/h4-7,9-12,30H,2-3,8,13-14H2,1H3,(H,25,26,27,28) Std. InChIKey : PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N
Propriétés chimiques
Formule	C22H23ClN6O
Masse molaire	422,911 ± 0,023 g/mol C 62,48 %, H 5,48 %, Cl 8,38 %, N 19,87 %, O 3,78 %,
pKa	5,5
Propriétés physiques
T° fusion	184 °C
Écotoxicologie
LogP	4,010
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité	25–35 %
Métabolisme	hépatique (CYP2C9, CYP3A4)
Demi-vie d’élim.	1,5–2 h
Excrétion	rénale 13–25%, biliaire 50–60%
Considérations thérapeutiques
Voie d’administration	orale
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Le losartan est un antihypertenseur qui appartient à la famille des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.

Indications

• Hypertension artérielle et pour prévenir les accidents vasculaires cérébraux chez les personnes hypertendues présentant une augmentation du volume du cœur (ventricule gauche).
• Atteinte rénale chez le diabétique hypertendu ayant une protéinurie (présence de protéines dans les urines).
• Insuffisance cardiaque chez les personnes âgées de plus de 60 ans, lorsque les inhibiteurs de l'enzyme de conversion ne peuvent pas être utilisés.

Mode d'action

Le losartan est un antagoniste synthétique oral des récepteurs de l'angiotensine II (type AT1). L'angiotensine II, vasoconstricteur puissant, est la principale hormone active du système rénine-angiotensine et un déterminant important de la physiopathologie de l'hypertension. L'angiotensine II se lie aux récepteurs AT1 présents dans de nombreux tissus (muscle lisse vasculaire, glande surrénale, reins et cœur par exemple) et exerce plusieurs actions biologiques importantes, notamment la vasoconstriction et la libération d'aldostérone. L'angiotensine II stimule également la prolifération des cellules musculaires lisses. Le losartan inhibe sélectivement les récepteurs AT1. In vitro et in vivo, le losartan et son métabolite acide carboxylique pharmacologiquement actif (E-3174) inhibent tous les effets physiologiquement pertinents de l'angiotensine II, quelle que soit la source ou la voie de synthèse. Le losartan n'a pas d'effet agoniste ou inhibiteur sur d'autres récepteurs hormonaux ou sur les canaux ioniques qui jouent un rôle important dans la régulation cardiovasculaire. De plus, le losartan n'inhibe pas l'ECA (kininase II), l'enzyme qui dégrade la bradykinine. Il n'y a donc pas de potentialisation des effets indésirables induits par la bradykinine. Lors de l'administration de losartan, la suppression de la rétroaction négative de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine induit une augmentation de l'activité rénine plasmatique (ARP). Cette augmentation entraîne une élévation de l'angiotensine II plasmatique. Malgré ces augmentations, l'activité antihypertensive et la diminution de l'aldostérone plasmatique sont maintenues, ce qui indique une inhibition efficace des récepteurs de l'angiotensine II. Après l'arrêt du losartan, l'ARP et le taux d'angiotensine II reviennent aux valeurs initiales dans les trois jours. Le losartan et son principal métabolite actif ont une affinité beaucoup plus importante pour les récepteurs AT1 que pour les récepteurs AT2. Le métabolite actif est 10 à 40 fois plus actif que le losartan à poids égal.

Contre-indications

• Insuffisance hépatique sévère.
• Grossesse (à partir du 4^e mois).
• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

• Hypersensibilité
• Hypotension et déséquilibres hydro-électrolytiques
• Déséquilibres électrolytiques
• Insuffisance hépatique
• Insuffisance rénale
• Transplantation rénale
• Hyperaldostéronisme primaire
• Cardiopathie ischémique et maladie vasculaire cérébrale
• Insuffisance cardiaque
• Sténose des valves aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophique obstructive
• Excipients
• Grossesse

Interactions

Le risque d'hypotension peut être majoré lors de l'administration concomitante avec d'autres substances (telles que antidépresseurs tricycliques, antipsychotiques, baclofène et amifostine) qui peuvent induire une hypotension artérielle. Le losartan est principalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 2C9 en son métabolite acide carboxylique actif. Il a été observé dans une étude clinique que le fluconazole (un inhibiteur du CYP2C9) diminue l'exposition au métabolite actif d'environ 50 %. La concentration plasmatique du métabolite actif est diminuée de 40 % en cas d'administration concomitante de losartan et de rifampicine (un inducteur des enzymes du métabolisme). La pertinence clinique de cet effet est inconnue. Aucune différence en termes d'exposition n'a été observée en cas d'administration concomitante avec la fluvastatine (un inhibiteur faible du CYP2C9). Comme avec d'autres médicaments qui inhibent l'angiotensine II ou ses effets, l'administration concomitante de médicaments retenant le potassium (par exemple les diurétiques épargneurs de potassium: amiloride, triamtérène, spironolactone) ou susceptibles d'augmenter les taux de potassium (par exemple l'héparine), de suppléments potassiques ou de substituts de sel contenant du potassium peut provoquer une élévation de la kaliémie. Une administration concomitante est déconseillée. Des augmentations réversibles de la lithémie avec ou sans phénomène toxique associé ont été rapportées lors de l'administration concomitante de lithium et d'IEC. De très rares cas ont également été rapportés avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. La prudence s'impose en cas de co-administration de lithium et de losartan. Si cette association s'avère indispensable, il est recommandé de surveiller la lithémie. L'effet antihypertenseur peut être diminué en cas d'administration concomitante d'antagonistes de l'angiotensine II et d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (inhibiteurs sélectifs de la COX-2, acide acétylsalicylique utilisé à des doses anti-inflammatoires et AINS non sélectifs). Chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante, la co-administration d'antagonistes de l'angiotensine II ou de diurétiques et d'AINS peut entraîner une aggravation de la fonction rénale avec possibilité d'insuffisance rénale aiguë et une augmentation du potassium sérique. L'association doit être administrée avec prudence, en particulier chez le sujet âgé. Les patients doivent être hydratés de façon adaptée et il convient de contrôler la fonction rénale en début de traitement et régulièrement ensuite.