UNIVERSITE DE MAHAJANGA

Faculté de Médecine
PACES

INITIATION A LA CONNAISSANCE
DU MEDICAMENT

Prof. RAJAONARISON Jean François

Faculté des Sciences, de Technologies,
et de l’Environnement (FSTE)
UNIVERSITE DE MAHAJANGA
Année universitaire 2015-2016
 Chapitre 1
LES GRANDES DEFINITIONS
EN PHARMACOLOGIE
I. INTRODUCTION / DEFINITIONS
Médicament = ‘‘Toute substance ou composition présentée comme
possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des
maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant
être administré à l’homme ou à l’animal, en vue d’établir un
diagnostic médical ou de restaurer, corriger, ou modifier toute
fonction de l’organisme’’.
Exemples :
• Antibiotiques : contre les infections de micro-organismes ;
• Vaccins : préventifs ;
• Sulfamides hypoglycémiants : modification des fonctions
du pancréas.
Le médicament n’est qu’un des éléments de la prise en charge des
maladies
 Les médicaments dits de spécialité
 Ils sont préparés et mis sur le marché sous une
dénomination spéciale et sous conditionnement particulier.
Le nom d’une spécialité pharmaceutique varie d’un pays à
l’autre.
Exemples : Amoxicilline = Clamoxyl® = Hiconcil®.
 Protégés par un brevet dont la durée de validité est en
général de 20 ans.
 Coûtent chers (pays pauvres)
 Les médicaments génériques
 Ce sont des copies des spécialités pharmaceutiques dont le
brevet a été mis à la disposition du public.
 Nom simple, facile à retenir et qui n’a pas de propriété.
Exemples : paracétamol, cotrimoxazole, … etc.
 Générique simple : Amoxicilline.
 Générique de marque : Paracétamol pour OFAFA.
 Nom fantaisiste : Cimétidine anti-H2.
 Origine des médicaments
Sources très diverses :
 Végétale
• les alcaloïdes : quinine, strychnine, morphine, … etc,
• les gommes : mucilages laxatifs, gommes pour
suspension,
• les glycosides : digitoxine, digoxine,
 Animale
• Extraits de sang humain : fibrinogène,
• Hormones peptidiques extractives : insuline,
gonadotrophines,
• Enzymes : trypsine, chymotrypsine,
• Substances diverses obtenues par techniques de génie
génétique : interféron, interleukines, insulines,
hormones de croissance, … etc,
 Synthétique
La plupart des médicaments actuellement commercialisés
sont d’origine synthétique.
 Biogénétique
Les méthodes de génie génétique ont permis de faire
fabriquer par des cellules procaryotes ou eucaryotes, des
substances naturelles polypeptidiques présentant toutes
les caractéristiquesde leur modèle humain (code
génétique).
Ex : hormones de croissance, insulines, facteurs de
croissance hématopoïétiques, cytokines (interleukine-2,
interférons), des médicaments procoagulants, … etc.
 La Pharmacologie
 Science des ‘‘drogues’’
Drogue = Toute substance chimique biologiquement active.
 C’est l’étude des interactions de substances exogènes
(médicaments, toxines ou autres xénobiotiques) ou
endogènes (hormones, neurotransmetteurs ou autres
médiateurs chimiques) avec l’organisme vivant.
 C’est l’étude de l’action du médicament sur l’organisme
vivant.
 C’est l’ensemble des connaissances concernant le
médicament.
 Plusieurs subdivisions :
• pharmacocinétique,
• pharmacodynamie,
• pharmacologie moléculaire,
• pharmacologie fondamentale,
• … etc.
 Pharmacologie et Thérapeutique
 Deux disciplines complémentaires.
Point de rencontre : Médicament
 La pharmacologie : étude des médicaments par classes
d’effets, classes d’utilisation ou groupes de structure
chimique voisine.
 La thérapeutique : applique le maniement des médicaments
au traitement d’un symptôme, d’une maladie ou d’un
groupe de maladies.
 Effet ‘‘placebo’’
• C’est un phénomène qui appartient à la thérapeutique et
à la pharmacologie.
• Un placebo est par définition ‘‘une préparation ne
contenant pas de médicament ou pas de médicament en
rapport avec la maladie et prescrit au sujet dans le but
de lui faire croire qu’il prend un médicament’’ :
Sans efficacité pharmacologique réelle.
  Effet ‘‘nocebo’’
• Cas particulier de l’effet placebo
• Se manifeste par des réactions désagréables ou même
nocives, sans rapport réel avec les effets
pharmacodynamiques attendus de la dose administrée
du médicament.
 La pharmacodynamie
 C’est l’étude qualitative des effets et des mécanismes
d’action des médicaments.
 La pharmacocinétique
 C’est l’étude de l’action de l’organisme sur le médicament.
 C’est une discipline qui a pour objet l’étude descriptive et
quantitative du devenir d’un principe actif dans l’organisme :
ADME (Absorption, Distribution, Métabolisme, Élimination).
 La pharmacocinétique conditionne :
• la posologie et la fréquence des administrations,
• la toxicité,
• les divers interactions pharmacologiques,
• Les différents types de modifications de sensibilité qui
sont d’ordres physiologique (âge, grossesse, …),
pathologique (insuffisance hépatique, rénale, ou
cardiaque, …), génétique (déficit ou induction des
enzymes du métabolisme, …).
 La pharmacognosie
 C’est la connaissance (‘‘gnosis’’) des poisons (‘‘pharmacon’’).
 C’est l’étude des matières premières naturelles et des
substances à visée thérapeutique d’origine biologique, c’est
à dire obtenues à partir des végétaux, des animaux ou par
fermentation à partir de micro-organismes.
 Pharmacologie générale
Elle s’intéresse particulièrement :
 aux modalités de prescription et d’administration des
médicaments,
 à la pharmacodynamie,
 aux études précliniques des médicaments,
 à la pharmacocinétique,
 à la méthodologie de l’étude clinique d’un médicament
nouveau,
 à la pharmacovigilance.
 Pharmacologie spéciale
C’est l’étude des médicaments regroupés par classes :
 classement physiologique :
Ex : anticoagulants, diurétiques, inhibiteurs des
cholinestérases, … etc,
 classement par spectre d’action,
Ex : anti-inflammatoires non stéroïdiens, contraceptifs
oraux stéroïdiens, neuroleptiques, antihistaminiques, …,
 classement par affinité thérapeutique :
Ex : antiasthmatiques, antiulcéreux, antimalariques,
anticancéreux, … etc,
 classement par structure chimique :
Ex : -lactamines, moutardes à l’azote, tétracyclines,
phénothiazines, benzodiazépines, … etc.
Il n’y a pas de règle pour établir un classement. C’est l’usage qui fixe
le choix de la classe.
Ex : antidépresseurs tricycliques, broncho-dilatateurs 2-
stimulants, … etc.
 LA PHARMACOLOGIE MOLÉCULAIRE
 Elle décrit les cibles du médicament et la nature
biochimique des phénomènes de couplage qui induisent une
réponse cellulaire.
• phénomène purement métabolique : lipolyse,
glycolyse, synthèse protéique, … etc.
• phénomène plus complexe : division cellulaire,
contraction, sécrétion, …etc.
l’effet global du médicament se traduit par la modification
d’une grande fonction de l’organisme.
 LA PHARMACOGÉNÉTIQUE
 C’est l’étude de l’influence des facteurs génétiques sur la
réponse de l’organisme à l’égard des médicaments.
 PHARMACOLOGIE FONDAMENTALE
 C’est la science générale d’une substance médicamenteuse
depuis son isolement jusqu’à son utilisation en
thérapeutique.
Elle utilise suivant l’objectif à atteindre :
 les méthodes de la biologie moléculaire et de la biologie
cellulaire.
Ex : analyse quantitative des sites de liaison, caractérisation
des systèmes de transduction stimulés par la présence
d’agents agonistes, régulation des transcriptions au niveau
nucléaire, contrôles de la mitose ou de l’apoptose, … etc.
 les méthodes de l’expertise toxicologique indispensables
pour l’étude d’une molécule nouvelle.
Ex : évaluation d’un risque de tératogenèse, d’une toxicité
d’organe.
 Elle permet une meilleure compréhension des modes
d’actions et une meilleure prescription des médicaments.
  les méthodes de la physiologie expérimentale.
Ex : étude des actions ou des effets des médicaments.
 Les méthodes de criblage pour sélectionner de futurs
médicaments.
Ex : criblage à haut débit de nombreuses substances
extractives ou de synthèse.
 PHARMACOLOGIE CLINIQUE
 C’est l’application en clinique des connaissances apportées
par la pharmacologie fondamentale.
 C’est d’abord l’étude des effets des médicaments chez
l’homme : concerne les différentes étapes de l’essai
clinique du médicament en vue de l’obtention de l’AMM.
 C’est ensuite l’étude du médicament chez l’homme tout au
long de sa ‘‘carrière’’ et l’application de l’expérience
acquise à son ‘‘bon usage’’ et à la ‘‘personnalisation’’ du
traitement, avec le meilleur résultat et le risque le plus
réduit d’effets indésirables.
 LA PHARMACOVIGILANCE
 C’est la surveillance par le médecin, des effets indésirables
des médicaments après sa mise sur le marché. Il doit
adresser aux centres compétents, les effets adverses qu’il
aurait pu observer. La loi l’y oblige.
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Chap. 3

LES PRINCIPALES VOIES D’ADMINISTRATION

DES MEDICAMENTS :
AVANTAGES ET INCONVENIENTS

Prof. RAJAONARISON Jean François

Faculté des Sciences, de Technologies,
et de l’Environnement (FSTE)
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Année universitaire 2015-2016
I- VOIES ENTERALES
A- VOIE DIGESTIVE (Orale ou Per os)
1- Les différentes formes galéniques orales des médicaments
Le choix de l’administration d’un médicament est conditionné par les
facteurs suivants :
 le type d’action recherché : local ou général,
 la rapidité d’action désirée,
 la facilité d’administration,
 la nature du médicament.
1.1- Les formes liquides
Le choix de la forme liquide est conditionné par :
 possibilité de fractionner les doses,
 simplicité de fabrication,
 correction du goût,
 facilité d’administration chez les enfants,
 résorption facilité.
 Les formes liquides des médicaments :
 solutions dans un liquide,
 suspension,
 émulsions : dispersion de fines gouttelettes d’une solution dans
un autre liquide (exemple : eau dans l’huile),
 Les formes solides des médicaments :
 les comprimés ordinaires : mélange de principe actif, d’excipient
et de divers additifs.
• L’excipient : lactose ou sulfate de calcium
• Les additifs : donner au comprimé une taille et une
cohésion suffisante pour permettre de le manipuler
facilement.
La présence d’excipients est indispensable pour assurer la
conservation du médicament, et lui donner une présentation
utilisable par le malade et permettre son identification.
Les excipients sont inactifs quant à leur intérêt thérapeutique
mais peuvent néanmoins entraîner des effets nocifs. Tous
doivent être autorisés par la réglementation.
Les excipients sont classés selon leur fonction en :
• agrégants : assurent la cohésion d’un mélange de poudres et
permettent la réalisation de comprimés;
• diluants ou véhicules : phase continue qui permet la solution
ou la dispersion des constituants du médicament dans un
volume suffisant;
• intermèdes : substances permettant la réalisation physique
du médicament ou assurant sa stabilité (Ex: émulsionnant);
• colorants : substances colorées servant de témoin
d’homogénéité d’un mélange de poudres ou à identifier le
médicament fini;
• édulcorants ou correctifs : modificateurs du goût d’un
principe actif;
• conservateurs : substances destinées à empêcher la
dégradation chimique ou l’altération microbiologique d’un
médicament.
 Les comprimés effervescents : mélange de principe actif, de
l’acide citrique ou tartrique et du bicarbonate de sodium.
• Au contact de l’eau, il se dégage du gaz carbonique qui
favorise le délitement du comprimé.
• Ces comprimés doivent donc être conservés à sec.
Ex : comprimés de calcium SANDOZ Forte®,
 Les dragées : comprimés recouverts d’un revêtement (cire par
exemple) qui protège les molécules fragiles, masque le goût ou une
odeur désagréable, et facilite la prise.
  Les gélules :
• se composent en général d’une enveloppe constituée le plus
souvent, de gélatine ou d’amidon.
• L’enveloppe renferme le principe actif en poudre ou sous
forme granulée.
• Pour protéger les substances sensibles à l’acidité gastrique
(désintégration du médicament), on recouvre le médicament
de cire ou de polymère d’acétate de cellulose.
• La désintégration et la dissolution se produisent alors dans le
duodénum après digestion de l’enveloppe par l’amylase
pancréatique.

 Les formes ‘‘retard’’ :

• La libération d’une substance et donc sa résorption peut être
ralentie lorsqu’elle est préparée dans une capsule sous
forme de granulés recouvert d’un film d’épaisseur variable
(de la cire par exemple).
 • Ainsi, la capsule ne se dissolve que progressivement dans
l’intestin.
Ces formes ‘‘retards’’ permettent :
• de maintenir des concentrations plasmatiques
relativement constantes,
• de réduire le nombre des prises quotidiennes.
2- Avantages et inconvénients de la voie orale
 Avantages majeurs :
 Voie d’administration la plus pratique : ne nécessite aucun
matériel particulier.
 Permet de traiter facilement un grand nombre de populations.
Exemple : vaccin antipolio buvable.
 Ne présente pas de risque d’infection.
 Le prix de revient des formes pharmaceutiques orales (gélules,
comprimés, poudres, dragées, sirop, gouttes) est moins élevé
que celui des autres formes.
 Biodisponibilité améliorée.
 Inconvénients :
 Non utilisable chez les comateux ;
 Les comprimés ou dragées sont mal acceptées par les enfants.
 La prise des médicaments par voie orale au milieu du repas
diminue pour certains, leur résorption ;
 Il faut prendre ces médicaments en dehors des périodes de
digestion, à l’exception de ceux qui sont nocifs pour la paroi
gastrique.
Exemple : les anti-inflammatoires sont à prendre de préférence,
au milieu du repas.
 Toute modification du pH gastrique entraîne une modification de
la résorption des médicaments.
Exemple :
• les médicaments antiacides,
• les pansements gastriques,
• et les topiques intestinaux.
 Non utilisable dans les traitements d’urgence car moins rapide
que la voie intraveineuse.
 Ne convient pas aux médicaments non liposolubles car non
résorbées par la muqueuse gastro-intestinal.
Exemple :
• les aminosides : la streptomicine, la kanamicine, la
gentamicine, la tobramicine, doivent être utilisées par
voie intramusculaire.
 Cas des substances à enrober : Difficiles à utiliser telles quelles
par voie orale :
• Médicaments au goût désagréable,
• Médicaments non tolérés par l’estomac,
• Médicaments trop vite métabolisés par les enzymes
digestifs.
 Influence de l’excipient sur la biodisponibilité.
• Augmentation ou ralentissement de la résorption du
principe actif d’un médicament au niveau de la muqueuse
digestive.
 • On ne peut donc pas se contenter de la quantité de principe
actif contenu dans telle ou telle forme pharmaceutique pour
préjuger de son potentiel d’efficacité.
• D’où la notion de biodisponibilité élaborée par les
pharmacologues qui caractérise, pour un médicament donné,
chaque forme pharmaceutique.
• La biodisponibilité d’un médicament administré par voie
intravasculaire est totale et immédiate.
• La biodisponibilité d’un médicament administré par une
autre voie est évaluée par comparaison avec celle de
l’administration intraveineuse : biodisponibilité absolue.
• La comparaison de la biodisponibilité d’une forme par voie
orale à la biodisponibilité d’une forme de référence,
également par voie orale permet de mesurer :
la biodisponibilité relative.
Une bonne posologie doit donc tenir compte de la biodisponibilité du
médicament sous la forme pharmaceutique choisie.
B- LA VOIE SUBLINGALE
 La langue est pourvue d’une vascularisation abondante qui est
drainée directement vers la circulation systémique par la veine
cave supérieure.
 Le drainage veineux ne passe pas par le foie.
 Cette voie permet :
• d’obtenir rapidement l’effet thérapeutique désiré ;
• d’éviter la dégradation digestive ;
• d’éviter l’effet de premier passage hépatique.
C- LA VOIE RECTALE
 La voie rectale peut être utilisée pour administrer de nombreux
médicaments ayant un effet local ou un effet général.
1- Les formes pharmaceutiques utilisables par voie rectale
 Les suppositoires :
 Préparations de consistance solide destinés à être introduits dans
le rectum.
 Usage local : traitement des hémorroïdes ;
 Usage général : médicaments sédatifs.
 Il existe deux types d’excipients pour suppositoires :
• excipients destinés à fondre : beurre de cacao, glycérides
semi-synthétiques.
o Dans ce cas, le principe actif est mis directement
en contact avec la muqueuse rectale ;
o Les excipients solutés dans lesquels le principe
actif est dissout, favorisent la résorption.
 • excipients solubles : mélange de polyéthylène-glycols.
 Ils se dissolvent dans les sécrétions de la muqueuse
rectale en libérant les principes actifs.
 Les lavements :
 Ce sont des préparations liquides qui possèdent, comme les
suppositoires, une action locale ou une action générale.
 On les classes selon le type d’action recherchée :
• les lavements évacuateurs, contenant des agents
osmotiques, type sorbitol (MICROLAX®),
• les lavements médicamenteux, de même présentation.
On les appelle souvent des ‘‘solutés rectaux’’.
Exemple :
soluté rectal de BETNESOL®, soluté rectal de VALIUM®
• les lavements barytés permettant de visualiser le
rectum en radiographie (MICROPAQUE®).
 La résorption des médicaments par la muqueuse rectale est
inconstante et imprévisible.
 Il est difficile de prévoir avec exactitude une posologie efficace sans
risque de toxicité ou d’inefficacité.
 La voie rectale ne devrait être utilisée que pour des cas précis :
 vomissements,
 administration pédiatrique de certains médicaments.
2- Avantages de la voie rectale
 La voie rectale est pratique chez l’enfant et chez sujets qui refusent
l’administration orale (odeur ou de saveur désagréable).
 Elle permet d’administrer des médicaments irritants pour la
muqueuse gastrique : phénylbutazone, l’indométacine et autres
inflammatoires.
 Pas d’altération des médicaments par les enzymes digestives.
 Pas de modification de la quantité absorbée par la nourriture
présente dans le tube digestif.
 Le faible péristaltisme du rectum crée une forte concentration du
médicament au contact de la muqueuse et la résorption se trouve
favorisée, d’où une activité plus forte à dose égale que par voie orale.
 Elle est utilisable dans les traitements symptomatiques (douleur,
fièvre, inflammation) pour lesquels la posologie est réglée en fonction
de l’acuité du symptôme (diazépam : VALIUM®).
4- Inconvénients de la voie rectale
 La résorption se faisant pour une part par les veines hémorroïdales
supérieures, elle n’évite guère l’effet de premier passage hépatique.
 Les enzymes des bactéries du colon et du rectum présentent une
activité importante, pouvant dégrader certains composés.
Exemples : les antibiotiques, et en particulier la pénicilline est
hydrolysée par les pénicillases bactériennes.
 Les suppositoires sont en général à éviter chez les porteurs
d’hémorroïdes sauf les préparations destinées au traitement de cette
affection.
 Certaines substances irritantes pour la muqueuse rectale ne peuvent
pas être administrées par cette voie.
 Les incertitudes de la résorption dues notamment au rythme
d’évacuation intestinale rendent cette voie trop aléatoire pour des
traitements à long cours exigeant des concentrations plasmatiques
constantes.
II- VOIES PARENTERALES
En vue des risques de transmission du VIH, les voies parentérales
doivent être utilisées avec le maximum de précaution. Elles ne
devraient être utilisées qu’en cas de nécessité.
A- GENERALITES
 Médicaments directement introduits dans les tissus ou dans le sang.
 Voies qui n’empruntent pas le tractus gastro-intestinal.
B- AVANTAGES ET INCONVENIENTS
 Les voies parentérales présentent les avantages suivants :
 Administration des médicaments :
• non résorbables par voie orale (ex : les aminosides) ;
• détruits par cette voie (ex : pénicilline) ;
• irritants pour la muqueuse digestive.
 Posologie précise.
 Administration chez des malades incapables d’avaler.
 Cas de IV (Intraveineuse) : assure une action quasi-immédiat.
 Les voies parentérales peuvent présenter des inconvénients :
 Irritation locale possible (piqûre d’un nerf) ;
 Apparition possible d’un foyer infectieux (abcès, … etc).
 Matériels stériles ; de préférence à usage unique.
 L’association de plusieurs produits dans la seringue est
déconseillée (risque d’incompatibilités).
 Les préparations injectables doivent être :
 Stériles et apyrogènes : ne renfermant pas de substances qui
provoquent la fièvre (pyrogènes).
 Limpides, sauf suspension. En cas de doute, la solution est à jeter.
 De pH neutre voisin de celui du sang (~ 7.4).
 Isotoniques : de même de pression osmotique que le plasma
sanguin.
 C’est un caractère indispensable pour les voies SC et IM,
sinon, on peut observer des nécroses aux points d’injection.
 On peut cependant injecter par IV des solutés
hypertoniques : dilution immédiate au niveau sanguin, à
condition de pratiquer des injections lentes (perfusions).
C- L’INJECTION INTRAVEINEUSE (IV)
 Voie réservée seulement aux substances hydrosolubles stériles,
apyrogènes et ne contenant pas de particules en suspension.
 Le médicament est introduit directement dans le système vasculaire.
 Pas de résorption : Biodisponibilité absolue.
1- Avantages et inconvénients
 Avantages de la voie IV :
 Effet immédiat, utile en cas d’urgence,
 Obtention de plateau thérapeutique d’équilibre pour des
substances à demi-vie courte (antibiotiques) notamment en
utilisant la perfusion à débit constant.
 Possibilité d’injection de solutés hypotoniques ou hypertoniques
: la dilution dans la masse plasmatique se fait rapidement.
 Possibilité d’injection de solutions présentant un assez grand
écart de pH par rapport à la neutralité :
Le sang a un fort pouvoir tampon grâce aux bicarbonates,
protéines, phosphates, hémoglobinates.
 Inconvénients de la voie IV :
 Dangereuse en cas d’injection rapide car le médicament arrive
peu dilué dans le cœur.
Exemples :
• Pour les solutions riches en Ca2+ pouvant provoquer un arrêt
cardiaque.
• De même dans le SNC pouvant provoquer une dépression :
les barbituriques sont des dépresseurs respiratoires.
• Réactions anaphylactiques,
• Transmission virale : hépatite B et C, SIDA.
D- L’INJECTION INTRAMUSCULAIRE (IM)
 Utilisable pour les substances liposolubles et hydrosolubles.
 Pratiquée le plus souvent dans le quadrant supéro-externe de la
fesse (attention au nerf sciatique)

Avantages de l’injection IM :
 Le muscle est très vascularisé :
 la résorption est plus rapide à partir du tissu sous-cutané, mais
en général, elle est moins rapide que la voie orale.
 la vitesse de résorption est > SC, mais < IV (10 à 30 min)
 Le muscle est pauvre en fibres sensibles :
 l’injection IM est en générale, peu douloureuse sauf avec la
pénicilline.
 Possibilité d’administration de préparations à effet retardé
Précautions élémentaires particulières aux injections IM :
 Les solutés aqueux utilisés doivent être isotoniques
 On ne pratique jamais d’IM en cas de traitement anticoagulant
 On vérifie toujours que l’injection est correcte (ni IV, ni dans un
tronc nerveux)
 Possibilité de phénomènes d’enkystement
 Risque d’atrophie musculaire localisée
Ex : glucocorticoïdes retard
E- L’INJECTION SOUS-CUTANEE (SC)
 Elle n’est utilisée que pour injecter des quantités limitées de
médicament, en solution isotonique, aqueuse, neutre, non irritant
 Elle est aussi utilisée pour des préparations à libération prolongée
(implants)
 La vitesse de résorption est lente. Elle comporte :
 une diffusion dans la substance fondamentale,
 suivie d’une pénétration à travers l’endothélium des vaisseaux
sanguins et lymphatiques.
 Elle est influencée par la solubilité du médicament et la
vascularisation du tissu.
 En cas de choc :
 la circulation périphérique étant très diminuée, l’injection SC est
inefficace.
On peut retarder la résorption SC en ajoutant à la préparation
un vasoconstricteur : les anesthésiques locaux avec l’adrénaline.
 Inversement, on peut aussi accélérer la diffusion par une
injection simultanée d’enzymes.
 Exemple : la hyaluronidase qui diminue la viscosité de la
substance fondamentale : Technique pratiquement pas
utilisée à cause d’éventuels problèmes allergiques.
 Lieux habituels d’injection :
 face externe de la cuisse,
 face postérieure du bras,
 peau du ventre.
 Lors de l’injection SC, on doit observer une boule sous la peau.
F- L’INJECTION INTRADERMIQUE
 Elle est très particulière, pour de très faibles quantités.
 Utilisée pour des tests immunologiques et les vaccins.
G- LA VOIE PERCUTANEE
 Utilisée pour des substances liposolubles, actives à faible dose
(nitroglycérine) et qui sont libérées lentement à partir du point
d’application cutanée pour traverser la peau avant d’atteindre la
circulation systémique.
 Le patch : dispositif à libération contrôlée de principe actif.
Exemples : - Nitroglycérine (NITRODERME®),
- Œstradiol (ESTRADERME®).
H- LA VOIE PULMONAIRE
 Médicaments administrés sous forme de gaz.
 Résorption rapide pour obtenir un effet systémique.
 Certains médicaments peuvent être administrés sous forme
d’aérosols qui sont des particules solides ou liquides.
 Les aérosols permettent d’obtenir une concentration locale
élevée au niveau des bronches (Salbutanol ou Béclométhasone),
minimisant ainsi l’effet systémique.
I- LA VOIE INTRANASALE
 La muqueuse nasale est richement vascularisée.
 Pas de risque de métabolisme de premier passage hépatique.
 Elle est utilisée pour administrer certains peptides (Vasopressine).
J- AUTRES VOIES D’ADMINISTRATION
 Voies locales utilisées en :
 O.R.L. : Gouttes nasales et auriculaires ;
 Ophtalmologie : Collyres.
 Voie intra-articulaire :
 Spécialisée, dont il faut connaître les dangers.
 Rhumatologie.
 Voie intrarachidienne (nécessite une technique spéciale : ponction
lombaire).
 Voie intracardiaque (exceptionnelle : arrêt cardiaque résistant au
massage).
 Voie intra-artérielle (n’est utilisée que dans des cas particuliers) :
 Angiographie;
 Vasodilatateurs;
 Chimiothérapie anticancéreuse.
 Chap. 4

DEVENIR DES MEDICAMENTS DANS

L’ORGANISME : PHARMACOCINETIQUE

Ce que l’organisme fait au médicament qui lui est administré

 Chap. 4.1

LA RESORPTION DES MEDICAMENTS

I. INTRODUCTION
Il existe deux grands types d’utilisation des médicaments :
 Usage externe : action locale
Le médicament est déposé à la surface de l’organisme ; il y agit,
puis est généralement, rejeté à l’extérieur sans y entrer. On
appelle ces médicaments des « topiques ».
 Usage interne : action générale
Le médicament pénètre à l’intérieur de l’organisme. Il agit à
distance, parfois d’une manière diffuse. Son cheminement peut
être schématisé en « phases » qui se succèdent, mais aussi
s’intriquent.
 Phase galénique ou pharmaceutique
• Libération des principes actifs à partir de la forme
pharmaceutique.
• Sa durée peut être négligeable comme très longue,
parfois volontairement (forme retard).
 Phase d’absorption
Période s’étendant du dépôt du médicament jusqu'à son
arrivée dans la circulation générale.
 Phase vasculaire
• Le sang (et la lymphe) véhiculent le médicament ; ils le
distribuent aux différents tissus.
• Ce passage est habituellement réversible :
le médicament (ou ses produits de dégradation) pourrait
regagner la circulation générale. Il peut alors se produire
une redistribution entre les différents tissus.
 Phase tissulaire
Dans les tissus, le médicament peut agir (lieux d’action),
être chimiquement modifié (lieux de transformation) ou
être stocké (lieux de perte).
 Phase d’élimination
Rejet hors de l’organisme, du médicament (et de ses produits
de dégradation) par différents processus (voies d’élimination).
 Compartiments et barrières
• A tout moment, le médicament occupe un ou plusieurs
espaces de diffusion encore appelés «compartiments».
Le passage d’un espace à l’autre se fait à travers une
«barrière» (membrane biologique).
• Le franchissement de ces barrières et son importance,
dépendent des propriétés physicochimiques du
médicament et de la nature de la barrière.
 Voie orale est la voie d’administration la plus souvent
choisie pour un médicament. Elle est :
• simple,
• facile,
• efficace,
• économique,
• confort des patients.
Mais :
• Processus complexe.
• Le médicament doit franchir beaucoup d’obstacles jusqu’à
son site d’action.
II. ABSORPTION ET RESORPTION D’UN MEDICAMENT
 Formes d’administration orale des médicaments :
 forme soluble : gouttes, sirop.
 forme solide ou suspension : doit se solubiliser dans les
sécrétions gastro-intestinales pour pouvoir passer à travers
la muqueuse digestive (barrière).
 Absorption = prise du médicament par voie orale.
 Résorption = processus par lequel le principe actif passe de son
site d’administration (sauf pour l’administration intravasculaire)
jusqu’à la circulation.
A- EFFET DE PREMIER PASSAGE
L’effet de premier passage consiste en une perte de médicament
par biotransformation par action des enzymes d’un organe (foie,
intestin), dès le premier contact de la substance
médicamenteuse avec cet organe.
B- LA BIODISPONIBILITE
La biodisponibilité d’un médicament correspond à la fraction ou
au pourcentage de ce médicament qui, après administration,
atteint la circulation générale (sang).
III. LA MEMBRANE GASTRO-INTESTINALE

Fig. 1. Structure de la membrane plasmique.

 Les phospholipides

Fig. 1. Structure de la membrane plasmique.

 La membrane gastro-intestinal présente :
 une couche bimoléculaire de lipides
 pôles hydrophobes dirigés vers l’intérieur ;
 pôles hydrophiles dirigés vers l’extérieur.
 une couche monomoléculaire de protéines.
 des pores aqueux assurant le passage de petites molécules
(eau, urée).
 Le médicament administré par voie orale doit franchir une ou
plusieurs membranes biologiques.
 Premier obstacle rencontré : muqueuse de l’estomac ou celle de
l’intestin.
La membrane joue un rôle déterminant dans la résorption
gastro-intestinale des médicaments.
III- LES CARACTERISTIQUES PHYSICOCHIMIQUES DU MEDICAMENT
 Le phénomène de résorption dépend :
 des propriétés et de l’organisation des différentes membranes
biologiques ;
 de la nature chimique des médicaments.
A- LIPOSOLUBILITE
 Un médicament ne peut être résorbé qu’après dissolution dans le
tractus digestif.
 Forme moléculaire = liposoluble = forme mieux résorbée.
 Forme dissociée (ionique) = hydrosoluble.
B- NATURE CHIMIQUE, pKa ET ETAT D’IONISATION
 Médicaments = Acides faibles ou des bases faibles.
 En solution :
R-COOH  R-COO- + H+ (Acides)
R-NH2 + H+  R-NH3+ (Bases)
 Le rapport des deux formes ionisées et non ionisées dépend du pH
du milieu dans lequel se trouve le médicament et du pKa du composé.
 Le pKa (50 % de dissociation) : valeur de pH pour laquelle les
formes ionisée et non ionisée sont égales.
Seule la fraction non ionisée du médicament est résorbée
 Pour un acide :
R-COOH  R-COO- + H+
-
  [R - COO ]
[R  COO ][H ] pH  pKa  log
Ka 
[R  COOH] [R - COOH]

[R  COOH] [Forme liposolubl e] (pKa  pH)

  10
 [Forme hy drosoluble]
[R  COO ]
 Pour une base :
R-NH2 + H+  R-NH3+

 [R - NH 2 ]
[R - NH 2 ][H ]
Ka  pH  pKa  log 

[R - NH 3 ] [R - NH3 ]


[R - NH3 ] [Forme liposolubl e] (pH - pKa)
  10
[R - NH 2 ] [Forme hy drosoluble]

Ka = Constante de dissociation
C- LE COEFFICIENT DE PARTAGE (Kp)
 Kp est le reflet de la liposolubilité du médicament.
 Il traduit la capacité qu’a le médicament à se dissoudre dans un
solvant organique alors qu’il l’était préalablement en solution dans
l’eau.

[Concentration du médicamentdans un solvant organique]

Kp 
[Concentration du médicamentdans l' eau]

 Plus Kp est élevé, plus le médicament est liposoluble.

La valeur de Kp a la plus grande importance car seule la forme
liposoluble du médicament peut être résorbée.
D- LA MASSE MOLAIRE
 Plus la masse molaire est faible, plus le transfert du médicament
est rapide
E- MEDICAMENT ET APPAREIL DIGESTIF
 L’œsophage
 Assure le transit vers l’estomac.
 En lubrifiant la muqueuse, on accélère le passage du
médicament.
 L’estomac
 Règle l’arrivée des substances dans l’intestin grêle.
 1,5 (à jeun) ≤ pH ≤ 3.5 (au moment du repas).
Ce pH acide :
 favorise la résorption des acides faibles (non ionisés
liposolubles).
 nuit à la dissolution des formes galéniques solides : résorption
limitée.
 favorise la dissolution des bases faibles (ionisées hydrosolubles).
 La résorption dépend du temps de séjour dans l’estomac :
Vidange gastrique.
 L’acidité gastrique peut avoir des effets négatifs : certaines
substances sont instables en milieu acide.
Exemples :
• la pénicilline G : trop rapidement hydrolysée dans
l’estomac, il est préférable d’utiliser la pénicilline V pour
une administration orale.
• l’érythromycine : on utilise de l’estolate (sel) ou de
l’éthylsuccinate (ester) d’érythromycine qui minimise la
décomposition en milieu acide.
Donc :
• L’estomac est peu adapté à une bonne résorption.
• C’est également un organe à faible vascularisation.
 L’intestin grêle
 L’intestin grêle est formé :
• du duodénum,
• du jéjunum,
• et de l’iléon.
 C’est le lieu privilégié de la résorption des médicaments.
 Le pH varie de 5 à 6 dans le duodénum jusqu’à 8 dans l’iléon
terminal.
 Même les principes actifs acides sont résorbés plus
rapidement dans l’intestin que dans l’estomac malgré ce pH
défavorable.
Importance de l’intestin grêle :
• Surface d’échange : 300 m2 (homme adulte)
• Longueur : 4 à 5 m (homme adulte)
• Présence de villosités et de microvillosités fortement
vascularisées.
• Estomac : débit sanguin = 250 ml/min
• Intestin humain : débit sanguin = 1000 ml/min au repos
 Le sang des villosités se déversent dans le système porte
transportant ainsi les substances résorbées vers le foie puis la
circulation générale.
 Effet de premier passage intestinal :
• des réactions enzymatiques peuvent intervenir dans la
muqueuse intestinale : possibilité de perte de médicament
par effet de premier passage.
 Le foie : Effet de premier passage hépatique
 Foie = ‘‘Usine à métabolites’’
 Soit f = fraction absorbée de médicament empruntant le
système porte qui la conduit au foie,
Alors, c’est f’ = fraction ± importante de f qui arrive dans la
circulation systémique,
(f-f’) = perte de médicament par métabolisme : Effet de
premier passage hépatique.
Le foie constitue apparemment un obstacle majeur pour le
médicament sur le chemin vers son site d’action.
 Les poumons : Effet de premier passage pulmonaire
 Les poumons constituent le dernier site de perte potentielle
de médicament avant l’arrivée dans la circulation générale.
 L’activité enzymatique pulmonaire est moins intense
comparée à celle du foie.
 L’effet de premier passage pulmonaire est caractérisé par un
paramètre : le coefficient d’extraction pulmonaire (EP).
• EP correspond à la fraction de médicament résorbée qui a
échappé aux métabolismes intestinal et hépatique et
extraite au niveau pulmonaire.
0 (extraction nulle) ≤ EP ≤ 1 (extraction totale).
 La circulation générale : Notion de biodisponibilité (F)
 Après passage au niveau pulmonaire, le médicament est
déversé dans la circulation générale et va pouvoir rejoindre
ses sites d’action.
 La biodisponibilité (F) d’un médicament correspond à la
fraction de substance intacte qui atteint la circulation
générale,
Dans ce cas :
F= f x F’
F’ = f (Intestinale) x f (Hépatique) x f (Pulmonaire)
f = Coefficient d’absorption
F’ = Fraction de médicament administré qui a
échappé aux différents effets de premier passage
0≤F≤1:
• F = 0 : biodisponibilité nulle
• F = 1 : biodisponibilité totale
IV- MECANISMES DE PASSAGE D’UN MEDICAMENT A TRAVERS
LA MUQUEUSE DIGESTIVE
 LA DIFFUSION PASSIVE
 LE TRANSPORT ACTIF
 LA DIFFUSION FACILITEE
 PASSAGES TRANSMEMBRANAIRES
A- LA DIFFUSION PASSIVE
 C’est le mode de transport le plus fréquent pour les
médicaments.
 Elle tend à établir l’équilibre des concentrations de part et
d’autre des cellules gastro-intestinales : elle se fait dans le sens
du gradient de concentration (du compartiment où le
médicament est plus concentré vers le compartiment où il est le
moins concentré).
 La membrane joue un rôle passif :
• Pas d’apport d’énergie,
• Les molécules diffusent les unes indépendamment des
autres.
• C’est la taille des molécules et le coefficient de partage qui
influencent le temps de passage.
 La diffusion passive dépend de :
• l’hydrosolubilité,
• la liposolubilité,
• et de la proportion de la forme non ionisée du médicament.
Seule la forme non ionisée (liposoluble) du médicament est capable
de traverser la membrane.
 La théorie de la diffusion des médicaments par effet pH
 Au niveau du tractus gastro-intestinal : 1 ≤ pH ≤ 8.
 En fonction du pH, le rapport des formes ionisée et non
ionisée dépend du pKa du composé.
Ces informations (pH et pKa) doivent théoriquement permettre de
connaître le niveau de résorption d’une substance médicamenteuse :
stomacal ou duodénal.
B- LE TRANSPORT ACTIF
 Se fait contre un gradient de concentration : d’un compartiment
à faible concentration vers un autre à forte concentration.
 Le médicament franchit la barrière grâce à un système
spécifique comportant un ou plusieurs transporteurs et un
apport d’énergie fournie par l’ATP de la membrane digestive elle
même.
 Le transporteur est saturable et spécifique d’une substance :
facteur limitant.
 Phénomène d’inhibition compétitive possible entre deux
molécules pour un même transporteur.
Exemples :
• Compétition entre le 5 fluo-uracile (anticancéreux) et
l’uracile (naturel).
• L’ion K+, en pénétrant dans les cellules, expulse le Na+.
Les processus, passifs ou actifs, faisant appel à un transporteur,
expliquent que certaines substances hydrosolubles et/ou trop
volumineuses puissent franchir les membranes et barrières cellulaires
C- LA DIFFUSION FACILITEE
 Le médicament se lie spécifiquement sur la première face de la
barrière, avec un transporteur.
 Le complexe médicament-transporteur traverse la barrière et se
dissocie au niveau de la seconde face.
 Le médicament est ensuite libéré dans le second espace et le
transporteur peut être réutilisé.
 C’est un mécanisme passif, n’utilisant pas d’énergie et
fonctionnant dans le sens d’un gradient de concentrations
jusqu’à égalisation de celles-ci.
 Le transporteur est saturable. Plusieurs substances utilisant le
même transporteur peuvent entrer en compétition.
Exemples :
• La diffusion facilitée des acides aminés vers le système
nerveux central.
• La diffusion facilitée des antimétabolites utilisés lors du
traitement du cancer.
D- PASSAGES TRANSMEMBRANAIRES
 Passage par des pores :
 Concerne les molécules de petites tailles.
 Pinocytose et phagocytose :
 Nécessite une certaine énergie fournie par la cellule.
 C’est un cas particulier de transport actif.
 Concerne essentiellement les colloïdes, les protéines et les
globules lipidiques.
 L’importance de ce mécanisme est faible pour les
médicaments. Il concerne des molécules de poids moléculaire
élevé.
En conclusion :
Un médicament n’est actif que s’il peut, in vivo, atteindre l’organe
cible sur lequel il va agir (site d’action). Il est donc capital de connaître
les barrières qu’il va rencontrer dans l’organisme et de savoir s’il
pourra les franchir.
 Chap. 4

DEVENIR DES MEDICAMENTS DANS

L’ORGANISME : PHARMACOCINETIQUE

Ce que l’organisme fait au médicament qui lui est administré

 Chap. 4.2

LA DISTRIBUTION DES MEDICAMENTS

I. INTRODUCTION
Après avoir été résorbé, le médicament gagne le sang qui occupe
une position centrale dans l'organisme. Le sang est un tissu comme
un autre ; ce qui fait son originalité, c'est son rôle de transporteur
et de distribution aux autres tissus.
A- DIFFUSION ET DISTRIBUTION D’UN MEDICAMENT
 Organisme = groupe de compartiments d’accessibilité variable
au médicament.
Le médicament se distribue plus ou moins rapidement
dans tous les tissus en fonction de la vascularisation.
Entre le lieu de résorption (gastro-intestinal, intramusculaire, sous-
cutanée) et son site d’action, le médicament doit passer par un
‘‘carrefour’’ plasmatique.
Le médicament diffuse au fur et à mesure de son arrivée dans le
sang pour se distribuer dans les différents organes et
compartiments liquidiens de l’organisme : C’est un processus
généralement passif.
II- NOTION DE VOLUME APPARENT DE DISTRIBUTION
Le volume apparent de distribution (V) est le volume théorique dans
lequel le médicament se distribuerait comme s’il était partout à la
même concentration que dans le plasma. Il représente la faculté
que possède le médicament à diffuser.
En d’autre terme :
Le volume apparent de distribution est défini à l’état d’équilibre,
comme une constante de proportionnalité entre la quantité de
médicament dans l’organisme et la concentration mesurée dans le
milieu de référence choisi.
 Quantité de médicament dans l' organe
V
Concentrat ion du médicament
 V< 20 L : le médicament ne se distribue que dans le sang
et dans l’eau intercellulaire facilement échangeable.
 20 < V< 40 L : le médicament se distribue dans le sang et
l’eau de l’organisme.
 V > 40 L : la fixation tissulaire devient importante
III. LE TRANSPORT
 Les médicaments sont transportés dans le sang, soit dissous
dans le plasma, soit fixés sur les protéines (Fig.1). Cette fixation
intervient dans les possibilités de diffusion du médicament hors du
plasma.
 Capillaire Cellules

Espaces
Protéines Fraction extracellu Fraction Protéines
plasmatiques liée laires liée tissulaires

Administration Fraction Fraction Fraction

libre libre libre

Elimination

Fig.1. Formes des médicaments transportés dans le sang.

A l’équilibre, la concentration en fraction libre est la même dans le plasma, l’eau
extracellulaire et les cellules (situation tout à fait théorique). L’administration aboutit
à augmenter la fraction libre plasmatique, l’élimination à la diminuer ; c’est à partir
d’elle que se font les passages à travers les barrières et les équilibres successifs.
 Le plasma étant un milieu aqueux, le médicament pour s'y
dissoudre doit être hydrosoluble ; cette fraction dissoute est dite
« libre »; elle est diffusible et peut gagner les tissus.
Seule la fraction plasmatique libre est diffusible, active et
éliminable.
 Beaucoup de substances chimiques sont plus solubles dans le
plasma que dans l'eau pure : elles se fixent sur les protéines
plasmatiques. Cette fixation est d'une importance très variable.
 Le sang joue le rôle de véhicule pour le médicament par les
hématies mais surtout par des protéines circulantes qui sont :
 albumine,
 1-glycoprotéine acide,
 lipoprotéines,
 -globulines.
 Le médicament va entrer en contact avec les différents
composants du sang : Liaison médicament et protéines
plasmatiques circulantes.
[Méd libre] + [Prot libre]  [Méd-Prot] + [Méd libre] + [Prot libre] :
Processus réversible répondant à la loi d’action des masses

[Forme liée]
K  Constante
[Forme libre] [Protéine libre]

K = Constante d’association ou constante d’affinité.

La forme libre du médicament non lié aux protéines plasmatiques
représente la forme pharmacologiquement active puisqu’elle peut
diffuser des vaisseaux vers les tissus où elle exercera son action.
 La forme liée ne peut pas diffuser car la liaison donne naissance
à un complexe de PM trop élevé = ‘‘réservoir’’ de principe actif.
 La fixation des médicaments aux protéines plasmatiques varie
en fonction de deux paramètres particulièrement importants :
 la concentration des protéines plasmatiques,
 la nature du médicament.
III.1- Effet de la concentration en protéines plasmatiques
 Les médicaments sont essentiellement liés à l’albumine
plasmatique.
 Chez des sujets présentant une hypoalbuminémie :
 forme libre accrue,
 effet des médicaments est accru.
Il faut baisser les posologies.
 Chez des sujets présentant une hyperalbuminémie :
 les posologies doivent être augmentées pour pallier
l’inconvénient de l’hyperfixation.
 quand les protéines sont saturées, les doses
habituelles suffisent.
 Chez les cirrhotiques :
 la qualité et la quantité des protéines plasmatiques
sont altérées : Problème de toxicité rapide.
 L’efficacité d’un médicament et sa toxicité éventuelle dépendent
donc :
des caractéristiques plasmatiques de l’individu auquel il est
administré,
de la quantité et de la qualité de ses protéines plasmatiques.
III.2- La nature du médicament
 Chez un individu ayant une protéinémie normale, chaque
médicament a une capacité spécifique de liaison aux protéines.
III.2.1- Classification générale
 Les médicaments peuvent être classés selon leur pourcentage
de fixation aux protéines plasmatiques de certains
médicaments.
• Médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques
Exemples : probénécide, rifampicine, …etc.
• Médicaments moyennement liés aux protéines
plasmatiques
Exemples : streptomycine, chloramphénicol, … etc.
• Médicaments faiblement liés aux protéines plasmatiques
Exemples : ampicilline, paracétamol, … etc.
III.2.2- Fixation des médicaments ‘‘acides faibles’’
• L’albumine constitue presque exclusivement la protéine
porteuse,
• La fixation est réversible,
• L’affinité est généralement élevée ; le nombre de sites est par
contre, faible,
• Un phénomène de saturation est possible et des interactions
peuvent intervenir.
III.2.3- Fixation des médicaments ‘‘bases faibles’’
• Les protéines porteuses sont en partie l’albumine, mais
surtout les lipoprotéines, l’1-glycoprotéine acide, les -
globulines,
• Vis à vis de l’albumine :
 Fixation réversible,
 Affinité généralement faible ; nombre de sites élevé,
 Phénomène de saturation peu probable ; interactions
rares.
 Deux notions essentielles se dégagent :
• le pourcentage de liaison :
 Médicament libre ;
 Médicament lié.
• l’affinité du médicament pour les protéines plasmatiques :
 Qualité de la solidité de la liaison.
C’est une caractéristique de grande importance pour les
prescripteurs dans le cas où plusieurs médicaments sont
administrés chez le même sujet.
 L’affinité des médicaments aux protéines semble être liée à leur
pKa.
Exemple :
 le dicoumarol dont le pKa est de 5.7 est déplacé par
l’acide aminosalicylique dont le pKa est de 3.2, par la
phénylbutazone de pKa 4.5 et l’aspirine de pKa 3.4.
 Le pourcentage de liaison semble être lié à la liposolubilité du
médicament .
Exemple :
 la digitaline (digitoxine), très liposoluble est liée à 90 % ;
 la digoxine, moins liposoluble, à 30 % ;
 l’ouabaïne, très hydrosoluble, n’est pas liée aux protéines
IV. LA DISTRIBUTION : DIFFUSION TISSULAIRE DES MEDICAMENTS
 Le médicament est brassé dans le torrent circulatoire ; sa
concentration y devient rapidement homogène. Les vaisseaux le
distribuent aux différents tissus.
 Pour quitter le sang, le médicament doit traverser la paroi
capillaire.
 Les pores ne permettant la filtration que de molécules d'un poids
moléculaire inférieur à 64 000 D, le médicament fixé sur les
protéines reste dans le plasma, seule la fraction libre peut traverser.
 La diffusion tissulaire correspond au processus de répartition du
médicament dans l’ensemble des tissus et organes.
 La quantité de médicament distribuée dépend de :
 la biodisponibilité,
 l’état de perfusion du tissu : les organes richement
vascularisés permettent une diffusion plus importante.
 On divise ainsi les tissus en 4 groupes :
 Les tissus bien perfusés : cœur, poumons, glandes endocrines
 Les tissus modérément perfusés : muscles, peau
 Les tissus de perfusion variable : les tissus adipeux
 Les tissus peu perfusés : os, dents, tendons, ligaments.
 On peut donc comprendre qu’il est difficile d’atteindre certains
tissus par voie générale et que l’on préfère un mode
d’administration locale.
 La distribution des médicaments dans les organes est influencée
par :
 La liaison aux protéines plasmatiques :
Seule la forme libre d’une substance médicamenteuse
diffuse vers les tissus. La distribution tissulaire est modulée
par la liaison protéique.
 La liaison aux protéines tissulaires :
La distribution dépend également de l’affinité du
médicament pour les protéines tissulaires.
 Les caractères physico-chimiques du produit :
Importance de la liposolubilité : pKa et Kp.
La diffusion à travers la membrane lipidique constitue le
premier élément modulateur de la distribution tissulaire
d’un médicament.
 L’irrigation des organes.
Les organes fortement vascularisés permettent une
meilleure diffusion des médicaments.
V. STOCKAGE
 Un médicament pénètre en général dans de nombreux tissus et
n'agit que sur un nombre restreint d'entre eux. Il peut se fixer sur
un organe sans y provoquer de modifications. Il y est simplement
stocké, d'où le nom de « lieu de réserve », sans profit pour les
effets thérapeutiques, d'où l'appellation de « lieux de perte ».
 Le tissu adipeux est le lieu de perte le plus important car il
représente une masse quantitativement importante, 10 à 50 % du
poids du corps, et beaucoup de médicaments sont liposolubles. Sa
vascularisation est cependant relativement faible : le stockage sera
long à se produire, mais inversement, le tissu adipeux jouera
ensuite un rôle de réservoir.
En résumé :
 Un médicament est d’autant mieux distribué qu’il présente :
 une faible liaison aux protéines plasmatiques,
 une forte affinité pour les protéines tissulaires,
 une liposolubilité importante.
 Chap. 4

DEVENIR DES MEDICAMENTS DANS

L’ORGANISME : PHARMACOCINETIQUE

Ce que l’organisme fait au médicament qui lui est administré

 Chap. 4.3

LA BIOTRANSFORMATION
DES MEDICAMENTS
I. INTRODUCTION
 Les substances chimiques que sont les médicaments, sont
susceptibles de subir dans l'organisme des transformations
constituant leur métabolisme (ou biotransformation).
 Les xénobiotiques sont généralement éliminés selon un mécanisme
protecteur d’importance capitale.
• soit par excrétion,
• soit par biotransformation.
Le processus de biotransformation consiste à rendre une molécule plus
polaire, facilement éliminée par voie biliaire ou urinaire : c’est un
processus généralement de détoxication.
 Le plus souvent, les transformations métaboliques :
• inactivent le médicament.
• cas des ‘‘pro-médicaments’’ :
 Les médicaments ‘‘parents’’ sont métabolisés en dérivés
pharmacologiquement actifs.
 Certains médicaments ne sont pas métabolisés et traversent tels
quels l’organisme.
La biotransformation des xénobiotiques est effectuée par des protéines
qui sont des enzymes de l’organisme.
 Foie = lieu privilégié de la biotransformation.
 Autres organes pouvant métaboliser les xénobiotiques :
 Intestin, Poumons, Reins.
 La biotransformation des médicaments conditionne leurs activités :
 pharmacodynamiques,
 thérapeutiques,
 et/ou toxiques.
 La connaissance :
• des mécanismes de biotransformation des médicaments,
• de leur régulation,
• des modalités de leurs explorations,
est indispensable à la :
 rationalisation de la posologie,
 compréhension,
 prévision des accidents thérapeutiques.
I.1. RÉSULTATS DES BIOTRANSFORMATIONS DES MÉDICAMENTS
L’importance des biotransformations varie selon les substances :
• tout ou en partie n'est pas transformé et est éliminé sous forme
intacte.
Cette fraction est d'autant plus importante que la substance est
plus hydrosoluble et comporte moins de fonctions réactives.
Certaines substances traversent donc ainsi l'organisme sans avoir
été modifiées.
• une fraction du médicament, d'importance variable, est
transformée.
Une substance peut ainsi donner naissance à un ou plusieurs
métabolites ; ceux-ci peuvent être à leur tour catabolisés. Il est
souvent difficile de repérer et identifier tous les produits.
• à l'extrême, une fraction de la dose administrée peut être
entièrement détruite.
Les atomes la composant étant éliminés sous forme de CO2 pour
le carbone, de H2O pour l'oxygène, NH3 pour l'azote, … etc. ; ils ne
sont identifiables que par marquage isotopique.
II. PHASE DU METABOLISME DES MEDICAMENTS
 Les transformations d'un médicament sont classées en deux phases
de nature et de signification différentes : Phase 1 et Phase 2.
 Elles sont catalysées par des systèmes pluri-enzymatiques plus ou
moins enfoncés dans la membrane du réticulum endoplasmique (RE)
des hépatocytes ou solubilisés dans le cytosol.
 Ils assurent la biotransformation des molécules liposolubles en
métabolites
 plus polaires ou plus hydrosolubles,
 plus facilement éliminés par la bile, le fèces, l’urine, … etc.
  2 grands groupes de réactions de métabolisation :
• Les réactions de fonctionnalisation (Réactions de phase I),
• Les réactions de conjugaison (Réactions de Phase II).
Les deux réactions agissent sur le médicament de façon indépendante
mais souvent, elles sont coordonnées. Lorsqu’elles sont coordonnées,
les réactions de fonctionnalisation précèdent celles de conjugaison.
Ce sont généralement des réactions de détoxication
II.1- LES REACTIONS DE FONCTIONNALISATION (Réactions de Phase I)
 Ces réactions interviennent par la modification ou l’adjonction de
groupes fonctionnels aux molécules médicamenteuses grâce à des
réactions :
 d’hydrolyse,
 de réduction,
 ou d’oxydation.
 La majorité de ces réactions sont catalysées par des enzymes du
groupe des Cytochromes P-450.
A- LE SYSTEME MONOOXYGENASE A CYTOCHROME P-450 (ou CYP)
 On l’appelle aussi :
 Oxydase à fonction mixte (MFO),
 Système cytochrome P-450,
 Cyt P-450 ou CYP,
 Système monooxygénase dépendante du Cytochrome P-450.
Le CYP constitue les plus importantes enzymes de phase I. Il joue un rôle
clé dans la détoxication et la protection contre les effets néfastes des
xénobiotiques.
 Il catalyse l’incorporation d’un atome d’oxygène dans ses substrats,
d’où le nom de MONOOXYGENASE.
Substrats lipophiles (-S-) Métabolites hydrosolubles (-S-OH)

 Il y a création d’un groupement fonctionnel (ici OH) nécessaire à

l’élimination du médicament.
 Le système Cyt P-450 est constitué d’une chaîne polypeptidique
(assemblage d’acides aminés) appelée apoenzyme et un groupement
prosthétique, l’hème.
 Les Cyt P-450 utilisent comme coenzyme (donneur d’électron), la
Nicotinamide Adénine Dinucléotide (NADPH, forme réduite).

Cyt-P450
C H + O2 + 2e- + H+ C OH + H2O

NADPH + H+ NADP+

 L’activité des Cyt P-450 sont inhibée par le CO : Caractéristique

essentielle. Il y a compétition entre O2 et CO sur le site de fixation.
B- INDUCTION, INHIBITION ET MUTIPLICITÉ DES Cyt P-450
 L’induction correspond à une augmentation de la concentration
enzymatique, entraînant une augmentation de l’activité enzymatique.
 L’activation correspond à une modification des conditions de
réactions. Elle entraîne aussi une augmentation de l’activité
enzymatique.
 L’inhibition correspond à une diminution de l’activité enzymatique :
• Compétition entre deux substrats pour le même enzyme,
• ou une dégradation de l’hème.
 Il existe différentes formes (= isoformes) enzymatiques de Cyt P-450.
• Une isoforme enzymatique peut être sélectivement (fortement ou
faiblement) induite et/ou inhibée par différents agents inducteurs
et/ou inhibiteurs : D’où la notion de multiplicité des Cyt P-450 (voir
Tableau 1)
• L’induction des Cyt P-450 est génétiquement régulée et sous
contrôle hormonale.
Tableau 1. Isoformes décrites de Cytochromes P-450 et leurs principaux
substrats chez l’homme [D’après Guengerich ; 1992].
Cyt-P450 Site d’expression Substrat type Inducteur
(CYP)
1A1 Principalement Benzo(a)pyrène Hydrocarbures polycycliques
hépatique Fumée
1A2 Foie (uniquement) Arylamines Fumée de tabac
2A6 Foie Coumarine
2A7 Foie (protéine active ?)
2B6 Foie, autres ? Barbituriques ?
2B7 Foie
2C8 Foie Benzo(a)pyrène Barbituriques
2C9 Foie Tolbutamide Barbituriques
2C10 Foie Tolbutamide Barbituriques
2C17 Foie ?
2C18 Foie ?
2C19 Foie ?
2CMP-1 Foie (S)-Méphénytoïne Barbituriques
2CMP-2 Foie (S)-Méphénytoïne Barbituriques
Tableau 1. (Suite).
Cyt-P450 Site d’expression Substrat type Inducteur
(CYP)
2D6 Foie Débrisoquine
2D7, 2D8 Pseudogènes non exprimés
2E1 Foie, autres Chlorzoxazone Éthanol
2F1 Poumons ?
3A3 Intestin, foie Nifédipine Rifampicine, Dexaméthazone,
Barbituriques
3A4 Foie, autres Nifédipine
3A7 Foie (fœtal uniquement) Testostérone
4A9 Foie ?
4B1 Poumons ?
7 Foie Cholestérol
11A1 Tissus stéroïdogéniques 11-Déoxycortisol
(mitochondries)
17 Tissus stéroïdogéniques Prégnélone
21A2 Tissus stéroïdogéniques 17-Hydroxy-
progestérone
C- Nomenclature pour les Cyt-P450 [Nebert et al., 1991]
 Chez l’homme :
• symbole italique ‘‘CYP’’ pour les gènes,
• suivi de chiffre arabe pour la famille,
• de lettre pour la sous-famille,
• et chiffre arabe pour le gène individuel à l’intérieur d’une sous-
famille.
Exemple : CYP1A1 ; CYP2B6
 Chez la souris : Identique à l’homme sauf que :
• le symbole italique ‘‘Cyp’’,
• et le dernier chiffre précédé d’un trait d’union.
Exemple : Cyp1A-1 ; Cyp2B-6
 Chez les autres espèces, la nomenclature est identique à l’homme.
II.2- LES ENZYMES ET REACTIONS DE CONJUGAISON (ENZYMES DE
PHASE II)
 Ces réactions permettent le transfert sur une molécule, de restes
polaires.
A- LES URIDINE DIPHOSPHOGLUCURONOSYLTRANSFERASES (UGT) ET
LA GLUCURONOCONJUGAISON
 Réaction = glucuronoconjugaison. Elle est catalysée par les UGT.
 Les UGT catalysent le transfert de l’acide D-glucuronique apporté
par l’acide UDP-glucuronique (UGA = cofacteur) sur des structures
chimiques (substrat = aglycones) présentant des groupements
hydroxyles, carboxyles, amines, ou sulfidryles.
 Un nombre plus restreint de médicaments sont conjugués à des
restes polaires :
 sulfates : Sulfotransférases,
 acides aminés : Acylases,
 glutathion : Glutathiontransférase,
 radicaux acétyles : Acétyltransférase.
 Produits de glucuronoconjugaison = glucuronides = produits
glucuronoconjugués hautement polaires et facilement éliminés par
voies biliaire et/ou urinaire.
Les UGT sont généralement impliquées dans des processus visant à
diminuer, voir supprimer la toxicité des médicaments ou des substances
endogènes. Ce sont des enzymes de détoxication.
 Glucuronides = généralement, pharmacologiquement inactifs.
Exception : cas de la morphine : c’est le métabolite 6-glucuronide
qui est responsable de l’activité observée et non la morphine non
conjuguée.
 Dans certains cas, la glucuronoconjugaison peut constituer une voie
conduisant à une toxicité potentielle en favorisant :
 soit le relargage du médicament,
 soit la fixation covalente de celui-ci aux protéines.
Exemple : Cas de la glucuronoconjugaison des acides
carboxyliques qui conduit à la formation des acyls-glucuronides
pouvant se fixer de façon covalente aux protéines.
B- CARACTERISTIQUES PRINCIPALES DES UGT
 Les glucuronides peuvent être hydrolysées par la -glucuronidase
pour redonner de l’UGA et la molécule mère.
• L’hydrolyse par la -glucuronidase est spécifiquement inhibée
par l’acide -D-saccharique 1,4-lactone (saccharolactone).
 Les UGT sont universellement répandues chez les animaux mais
semblent absentes dans le règne végétal.
 Enzymes essentiellement hépatiques; on les trouve pratiquement
dans tous les autres organes et tissus à l’exception du cerveau.
 Enzymes membranaires, enfoncées assez profondément dans la
bicouche lipidique.
 L’activité des UGT est régulée par les phospholipides .
 Enzymes latentes : leur activité ‘‘native’’ n’est pas optimale.
 Cette activité native peut être augmentée in vitro par des
traitements à l’aide de détergents, sonication et des
phospholipases
But : fragiliser la barrière phospholipidique hydrophobe, facilitant
l’accès des substrats au site enzymatique,
C- MULTIPLICITE ET HETEROGENEITE DES UGT
  Variation inter-espèces et intra-souches.
• Chez les mammifères : activité UGT porc>rat>souris>homme.
• Chez l’homme : la déficience en glucuronoconjugaison de la
bilirubine se traduit par divers maladies héréditaires.
 Syndrome de Crigler-Najjar : cas le plus grave : se caractérise
par l’absence totale de l’activité bilirubine-UDPGT.
 Syndrome de Dubin-Johnson : peut être compensé par un
traitement au phénobarbital.
 Maladie de Gilbert : se caractérise par une légère élévation
de la bilirubine non conjuguée plasmatique.
  Variation de l’activité UGT au cours du développement
  Variation de l’activité UGT selon le sexe
 Multiplicité des UGT basée sur l’induction différentielle et la
sélectivité des substrats :
• Induction de l’activité pNP-UGT par le 3-méthylcholanthrène
(3MC) : Groupe UGT1.
• UGT inductible par le phénobarbital : Groupe UGT2.
• UGT-bilirubine : inductible par le clofibrate.
• Il existe d’autres isoformes d’UGT (Tableau 2).
• Substrats :
 UGT1 : substrats phénoliques monohydroxylés plans.
 UGT2 : substrats plus volumineux : terpènes, médicaments,
hormones stéroïdiennes, … etc.
 Inhibition des UGT
• Deux aglycones entrant en compétition ont une forte probabilité
d’être conjugués par une même isoforme d’UGT.
D- NOMENCLATURE POUR LES UGT
• Identique au CYP sauf qu’on écrit UGT
Tableau 2. Isoformes décrites d’UDP-Glucuronosyltransférases (UGT) de rat et
leurs principaux substrats [d’après MacKenzie and Haque, 1988a].

Isoformes Inducteurs Substrats

UGT1A 3-Méthylcholantrène p-Nitrophénol,
1-Naphtol
UGT1B 3-Méthylcholantrène 1-Naphtol
UGT2A Phénobarbital Testostérone, -Œstradiol, Etiocholanolone
4-Hydroxybiphényl, 4-Méthylumbélliférone
Chloramphénicol

UGT2B Phénobarbital Morphine

UGT3A Testostérone
UGT3B Phénobarbital Testostérone
UGT4 Phénobarbital Androstérone
Acides biliaires
UGT5 Arochlor Estrone
UGT6 Clofibrate Bilirubine
UGT7 Prégnénolone-16-- Digitoxigénine monodigitoxoside
carbonitrile
 AUTRE ENZYME DE PHASE II
Les glutathion-S-transférases (GST) :
• Cofacteur = glutathion (GSH) = tripeptide (Gly-Glu-Cys) = molécule
nucléophile réagissant avec une variété considérable de structures
électrophiles.
• Les conjugués de GSH formés sont ensuite transformés par
plusieurs étapes en acides mercapturiques (thioesters de la N-
acétylcystéine) qui sont facilement excrétés dans l’urine.
• Localisation des GST : cytoplasme ; réticulum endoplasmique.
• Les GST existent sous différentes isoformes enzymatiques.
• Substrats : sélectivité très large.
 Réactions de substitution ;
 Réactions d’addition.
• Les GST agissent comme des enzymes de détoxication des
produits formés à partir des réactions catalysées par les CYP.
• Enzymes inductibles et plus particulièrement par le
phénobarbital.
 Exemple de réaction de biotransformation
• Métabolisme du paracétamol (acétaminophène).
Exemples d’effets toxiques dus à des métabolites réactifs :
• Effet cancérigène des hydrocarbures polycycliques aromatiques
transformés en métabolites réactifs par l’arylhydrocarbure
hydroxylase hépatique dépendante du système à Cyt P-450.
• Effet mutagène de la phénytoïne après métabolisation en
époxyde.
• Nécrose toxique de l’hépatocyte provoquée par l’un des
métabolites oxydés du paracétamol administré à de très fortes
doses.
• Les réactions immunoallergiques d’origine médicamenteuse sont
souvent dues à de très petites quantités de métabolites qui se
comportent comme des haptènes.
Exemple : Phénacétyne : 2 métabolites :
 le p-phénétidine
 et le 2-hydroxy-phénétidine qui peut entraîner des
accidents hématologiques chez les sujets sensibles.
V- PROBLÈMES D’INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES D’ORIGINE
MÉTABOLIQUE
 La coadministration de plusieurs médicaments à la fois risque de
provoquer des interférences à divers niveaux pharmacocinétiques :
• Résorption,
• Fixation protéique,
• Distribution,
• Biotransformation,
• Élimination.
  des médicaments:
• ‘‘Inducteurs’’ de la biotransformation d’autres médicaments.
• ‘‘Autoinducteurs’’ de sa propre biotransformation.
 Conséquences sur la clairance (élimination) càd sur la capacité
d’épuration de l’organe.
 Chap. 5

LES PRINCIPES GENERAUX

DE L’ACTION DES MEDICAMENTS :

PHARMACODYNAMIE
I- INTRODUCTION
 L’effet d’un médicament est le résultat d’une interaction entre ce
médicament et ses cibles (sites de liaisons ou sites d’action). Cet effet
se traduit par des modifications quantitatives (mesurables) des
fonctions physiologiques préexistantes.
Exemples :
 la sécrétion,
 le métabolisme,
 la contraction musculaire lisse,
 … ect.
 L’influence d’un médicament sur un organe peut se traduire par une
stimulation ou par une inhibition de sa fonction.
Exemples :
 les digitaliques stimulent la force de contraction du
myocarde,
 les -bloquants diminuent la fréquence cardiaque.
 Un médicament peut aussi agir en interférant avec le déroulement
d’un processus biochimique déterminé.
Exemples :
 l’allopurinol inhibe la synthèse de l’acide urique en bloquant
l’enzyme xanthine-oxydase ;
 De nombreux médicaments reproduisent, renforcent ou s’opposent
à l’action de médiateurs physiologiques tels que les neurotransmetteurs
ou les substances ‘‘autacoïdes’’ (substance libérée par une structure et
qui agit sur une autre structure située à proximité).

Toute macromolécule de l’organisme peut donc être considérée

comme cible potentielle des médicaments : les protéines représentent
la quasi totalité des cibles responsables de l’effet des médicaments.
QUANTIFICATION DES EFFETS DES MEDICAMENTS
I- COURBES DOSE-REPONSE
 L’intensité de l’effet du médicament est fonction de sa concentration
aux sites d’action qui elle, dépend de la dose administrée.
 La représentation graphique de l’effet d’un médicament (sa réponse
pharmacologique) en fonction de sa concentration ou de sa dose donne
une courbe hyperbolique appelée courbe dose-réponse du
médicament (Fig. 1A ; 1B).
 On distingue deux types de réponses pharmacologiques :
 Réponses ‘‘quantales’’ : produisent des changements
énumérables en nombre d’individus, que l’on peut exprimer en %
d’un nombre d’individu chez lesquels l’effet recherché est observé ;
 Réponses ‘‘graduelles’’ : produisent des changements
mesurables sur un individu donné, que l’on peut exprimer sous
forme de changements mesurés ou de % de l’effet maximal de la
substance.
Fig. 1. Relation entre la dose d’un médicament et la réponse
pharmacologique :
 (A) : courbe dose-réponse de l’activité d’un médicament;
 (B) : Expression logarithmique de la courbe log dose-réponse.
DE50 : Dose efficace nécessaire pour produire 50% de l’effet maximal.
Le plateau (Fig. 1B) = efficacité du médicament = effet maximal produit
quand le médicament est administré à des doses suffisantes.
II- LES REPONSES QUANTALES
 Réponse = nombre d’individus qui expriment l’effet recherché.
 Dose effective (DE50) :
 La DE50 représente la dose nécessaire pour produire l’effet
recherché chez 50 % d’individus traités.
Exemple : le sommeil dans le test d’activité d’un hypnotique (Fig. 2).
Plus la DE50 est faible, plus le médicament est puissant.
 Dose létale (DL50) :
 La DL50 correspond à la dose qui provoque la mort de 50 % des
animaux testés (Fig. 2);
 Elle sert à évaluer expérimentalement les effets toxiques d’une
substance.
III- LES REPONSES GRADUELLES
 La dose efficace : DE50
 Ce sont des réponses qui augmentent graduellement en fonction de
la dose ou de la concentration de la substance administrée.
Fig. 2. Courbe dose-réponse d’une réponse quantale : Exemple d’un
hypnotique administré à des animaux expérimentaux.
 Effet pharmacologique recherché = sommeil
 Effet toxique observé = mort des animaux provoquée par des doses
élevées du médicament hypnotique.
 Index thérapeutique (IT) :
DL50
IT 
DE50
 Plus IT est élevé, plus le médicament peut être prescrit avec
sécurité.
 Plus IT est faible, plus le médicament sera difficile à utiliser (ex :
digoxine) : ADAPTATION DE POSOLOGIE
 En clinique, le concept d’index thérapeutique est souvent
remplacé par celui de marge thérapeutique.
IV- LA PUISSANCE D’UN MEDICAMENT
 Un médicament est d’autant plus puissant qu’il est capable de
produire un effet donné à une dilution très forte.
 Le rapport de puissance entre deux médicaments n’est valable que si
leurs courbes log dose-réponse sont parallèles (Fig. 3).
 En clinique, l’efficacité est plus importante que la puissance d’un
médicament : ce qui compte en général, c’est d’obtenir un effet
pharmacologique plus ou moins grande ; la puissance n’a qu’une
importance secondaire.
Fig. 3. Courbes log dose-réponse des médicaments A, B, C et D.
 A et B ont le même effet maximal : ils ont la même efficacité.
 DE50 (B) > DE50 (A) : B est dit moins puissant que A.
 C est le médicament le plus efficace ; sa puissance est plus faible
que celle de A, mais plus élevée que celle de B.
 Le médicament D est le plus puissant, mais aussi le moins
efficace.
MECANISMES D’ACTION DES MEDICAMENTS
 MECANISMES D’ACTION SPECIFIQUES
 MECANISMES D’ACTION NON SPECIFIQUES
 Macromolécules (RECEPTEURS SPECIFIQUES) + Médicaments 
Effets pharmacologiques : MECANISME D’ACTION SPECIFIQUE
 Quelques rares médicaments ont une action non spécifique.
I- MECANISMES D’ACTION NON SPECIFIQUES
 Pas intervention de récepteurs.
 Les effets pharmacologiques observés sont dus aux seules propriétés
physico-chimiques des médicaments qui vont entraîner des altérations
structurales ou fonctionnelles des composants de la cellule.
 Exemples :
 effet osmotique,
 oxydoréduction,
 adsorption,
 neutralisation, complexation,
 surfactant.
Cas des :
 Anesthésiques généraux administrés par inhalation.
 Perturbation des mouvements ioniques transmembranaires
(POTENTIEL D’ACTION MEMBRANAIRE).
Ex : éther, protoxyde d’azote, halothane, chloroforme.
 Agents oxydants (permanganate de potassium, eau oxygénée) :
antiseptiques à usage externe.
 Oxydation des groupements des enzymes bactériens,
provoquant une perturbation métabolique des germes.
II- MECANISMES D’ACTION SPECIFIQUES : LA THEORIE DES
RECEPTEURS
 Les cellules de l’organisme interagissent continuellement entre elles
par l’intermédiaire de messagers multiples (hormones, facteurs de
croissance, neurotransmetteurs, interleukines, … etc).
III- Généralités sur les récepteurs
 Les récepteurs sont situés dans la membrane cellulaire, et plus
rarement à l’intérieur du cytoplasme.
 Ils sont généralement de nature protéique :
 Enzymes membranaires : pompes Na+/K+-ATPase, H+/K+-ATPase ;
 Enzymes intracellulaires : monoamine oxydase, alcool
déshydrogénase ;
 Protéines de transport membranaire : transporteur Na-K-2Cl;
 Canaux ioniques : canal sodique, canal calcique ;
 Des constituants cellulaires non protéiques peuvent aussi servir de
récepteurs à certains médicaments.
 Acides nucléiques = cibles des anticancéreux

Un récepteur est doué de deux propriétés fondamentales :

 reconnaître spécifiquement un médicament ;
 produire un effet en réponse au médicament.
A- NOTION D’AGONISTE ET D’ANTAGONISTE (Fig. 4)
 Un agoniste est une substance active dont la liaison avec un
récepteur déclenche une action biologique intrinsèque.
 Agoniste complet : induction d’une réponse maximum;
 Agoniste partiel : induction d’une réponse d’intensité moindre.
 Un antagoniste est une substance capable de se lier à un récepteur
sans produire d’effet biologique propre. Il empêche la fixation de
l’agoniste à son récepteur.
Fig.
Fig.4.
4.Mécanismes
Mécanismes d’actions desagonistes
d’action des agonisteset
etantagonistes.
antagonistes
 Antagoniste compétitif (Fig. 5):
 capable de déplacer un agoniste des sites récepteurs ;
 a souvent plus d’affinité pour le récepteur que l’agoniste.
 sa liaison au récepteur est en général réversible : peut être
déplacé par une augmentation de la concentration de l’agoniste.
Exemple :
Atropine = antagoniste compétitif de l’acétylcholine au
niveau des récepteurs du système parasympathique au
niveau des glandes salivaires.
 Antagoniste non-compétitif (Fig. 5):
 sa liaison au récepteur n’est pas modifiée par les variations de
la concentration de l’agoniste.
 il modifie dans ce cas, la structure du récepteur (mécanisme
souvent irréversible) en se liant à un site différent, mais proche
de ce dernier : antagonisme allostérique.
 Il peut aussi interférer avec le déclenchement de l’effet par
l’agoniste.
Fig. 5. Courbe Dose-Réponse des antagonistes.
 (B) = Antagoniste compétitif de (A).
DE50(A) < DE50(A+B)  La puissance de (A) diminue en présence
de (B) fixe.
 (C) = Antagoniste non compétitif de (A).
L’administration des doses croissantes de (A) en présence d’une
dose fixe de (C) ne modifie pas la DE50(A) mais diminue son
efficacité.
 Antagonisme physiologique (Antagoniste fonctionnel ou non
spécifique) :
 exerce une action inverse de celle d’un agoniste, par
l’intermédiaire de récepteurs différents de ceux qui lient
l’agoniste.
Exemple :
Lors d’un choc anaphylactique :
o l’histamine entraîne une vasodilatation et une
augmentation de la perméabilité des capillaires,
o alors que l’adrénaline (antagoniste physiologique) produit
des effets inverses par des mécanismes et des récepteurs
différents.
B- LE SYNERGISME
 Synergisme = renforcement de l’action de deux médicaments suite
à leur association.
 Synergie additive :
Effet de [A]+[B] = Effet de [A] + Effet de [B]
Exemple : effet de l’association de deux diurétiques thiazidiques.
 Synergie hyperadditive :
Effet de [A]+[B] > Effet de [A] + Effet de [B]
Exemple : Effet de l’association sulfaméthoxazole-triméthoprime
(cotrimoxazole).
C- STRUCTURE-ACTIVITE D’UN MEDICAMENT
L’affinité d’un médicament pour un récepteur et son activité
intrinsèque sont intimement liées à la structure chimique et à
l’organisation spatiale de la molécule médicamenteuse.

Une légère modification structurale de la molécule peut entraîner des

changements importants de ses propriétés pharmacologiques.
Exemple :
• seul l’isomère lévogyre de propranolol a des propriétés -
bloquantes.
• l’amoxycilline ne diffère de l’ampicilline que par l’addition d’un
groupement hydroxyl ; mais sa résorption digestive et sa
biodisponibilité sont nettement supérieures à celle de l’ampicilline.

La connaissance de la structure spatiale exacte d’un récepteur permet

de mettre au point des médicaments qui vont se fixer sur lui.
D- INTERACTION MEDICAMENT-RECEPTEUR
L’interaction médicament-récepteur est généralement une réaction
réversible, saturable, stéréospécifique et régit par la loi d’action de
masse.
1- Notion de réversibilité
 C’est une propriété commune aux mécanismes d’action des
médiateurs physiologiques et de la plupart des médicaments.
 Elle a l’avantage de permettre, pour les médiateurs physiologiques,
la mise en jeu de différents mécanismes de régulation et de contrôles
physiologiques.
2- Notion de saturabilité et de spécificité
 L’interaction médicament-récepteur est un phénomène saturable :
 Le nombre de sites spécifiques des récepteurs est limité.
 Lorsque tous les sites sont occupés par le médicament, le
plateau de la courbe dose-réponse est atteint.
 L’interaction médicament-récepteur est aussi stéréospécifique :
 Pour la plupart des médicaments, seul un des isomères
(dextrogyre ou lévogyre) est actif.
Exemple :
 la forme lévogyre de la quinine a une action antimalarique,
alors que la forme dextrogyre (quinidine) est un anti-
arythmique cardiaque.
3- Notion d’affinité
L’affinité mesure la solidité de la liaison avec laquelle un médicament
se combine avec le récepteur.
Certaines substances peuvent avoir une très forte affinité pour son
récepteur, mais n’ont aucune activité virtuelle.
III- ETUDE DES RECEPTEURS
 Les protéines représentent la quasi totalité des cibles, des sites de
liaisons responsables de l’effet des médicaments.
 Ces protéines-cibles peuvent être classées selon leur rôle
particulier dans la cellule :
 rôle de récepteur d’un médiateur de l’organisme ;
 rôle dans le passage transmembranaire d’un ion ou d’un
métabolite ;
 rôle enzymatique dans une voie métabolique.
A- LES PROTEINES-CIBLES JOUANT LE ROLE DE RECEPTEUR DES
MEDIATEURS
 Ces protéines permettent à une cellule de capter le message émis
par une autre cellule sous forme d’un médiateur ou messager
(neuromédiateurs ou neurotransmetteurs).
 Dans ce cas, le médiateur agit à proximité immédiate de son lieu
de sécrétion. Ils sont dits ‘‘autacoïdes’’
 Certaines cellules sécrètent des médiateurs qui empruntent la voie
sanguine pour agir très loin de leur lieu de sécrétion : hormones.
 Les communications cellulaires assurées par tous ces médiateurs
permettent le fonctionnement harmonieux de l’organisme.
 Une pathologie = résultat d’une perturbation de l’une de ces
communications.
Concevoir un médicament susceptible de se substituer au
médiateur déficient.
 Les différents récepteurs de la membrane plasmique :
 (1) Récepteurs couplés aux protéines G (voir Fig. 6).
 Le récepteur transmembranaire qui fixe le médiateur, est
associé à une ‘‘protéine G’’ cytosolique qui transmet le message
à un effecteur ou ‘‘protéine effectrice’’.
 La protéine effectrice peut avoir un rôle enzymatique ou un
rôle de transport ionique.
 (2) Récepteurs-enzymes.
 Une seule protéine transmembranaire assure le rôle
récepteur et le rôle enzymatique.
 (3) Récepteurs-canaux.
 Le rôle de récepteur et le rôle de transport ionique sont
associés.
 La liaison des médiateurs contrôle l’état d’ouverture du canal
ionique.
Fig. 6. Schéma d’un récepteur couplé avec une protéine G.
B- LES PROTEINES-CIBLES ASSURANT LE PASSAGE
TRANSMEMBRANAIRE DES IONS ET DES METABOLITES
 Récepteurs canaux ioniques : ce sont des protéines assurant
principalement le passage des ions Na+, K+, Ca2+.
 Le passage des ions se fait dans le sens du gradient de
concentration ionique.
 Certains médicaments favorisent l’ouverture ou la fermeture
de ces canaux ioniques.
 La modification de la concentration intracellulaire des ions
résultant est responsable de l’effet du médicament.
 Protéines à fonction ATPasiques (pompes).
 Elles établissent des gradients ioniques transmembranaires.
  Autres systèmes de transport très variés.
C- LES PROTEINES-CIBLES A ROLE ENZYMATIQUE
 Dans ce cas, le médicament peut être un substrat de l’enzyme,
destiné à combler un déficit en substrat endogène, ou plus
généralement, un inhibiteur de l’activité enzymatique.
 Exemples d’inhibiteurs enzymatiques :
• Inhibition de la synthèse de l’acide urique dans la goutte ;
• Inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne en
antibiothérapie ;
• Inhibition de la synthèse des acides nucléiques en
chimiothérapie anticancéreuse.
 En conclusion :
• Pour un médicament administré, l’idéal serait qu’il se lie à la cible
visée et uniquement à celle-ci, pour obtenir l’effet désiré :
spécificité du médicament pour sa cible.
• En fait, on ne peut parler que de sélectivité : le médicament a
toutes les chances de pouvoir se lier à plusieurs protéines-cibles.

L’effet thérapeutique recherché est alors accompagné presque

systématiquement d’effets secondaires ou effets indésirables : soucis
constant du prescripteur dans l’évaluation du rapport bénéfice/risque
du médicament.