Cours Meta-Analyses Paris V - STC 2010

Les méta-analyses
Sibilia Quilici
Université René Descartes Paris V

Faculté de Pharmacie
Master Science de la vie et de la santé
13 Décembre 2010
Objectifs
Comprendre le concept général des méta-
analyses
Comment les faire
Comment les interpréter
A partir d’une problématique, savoir identifier
le besoin pour une méta-analyse
A partir d’une revue de la littérature, savoir
lire, comprendre et interpréter les résultats de
la méta-analyse
1
Termes souvent rencontrés
Effect size DerSimonian & Laird
Pool / Combined Method
Fixed effect models Heterogeneity
Random effect models Publication bias
Direct comparison Indirect comparison
Bias Mixed treatment
Funnel plots comparison
Q test Forest plots
I²
Tau
Objectif de la présentation
Méta-analyses
2
Objectif du séminaire
Part I: Meta-analyses des données
issues des essais cliniques
Part II: Meta-analyses des données de

différentes sources / design

Objectifs, sources des données, sélection des études
Estimation des mesures d’effet de traitement
Méthodes pour combiner les effets de traitement
Modèle à effets fixes
Modèle à effets aléatoires
Hétérogénéité entre études
Identification et source de biais potentiels
Analyse comparative
Comparaison directe
Comparaison indirecte
Comparaison multi-traitements
3
Estimation des mesures d’effet de traitement
Analyse comparative
Comparaison directe
Objectifs, sources des données,

critère de sélection des études
Important: définir les objectifs de l’étude
Traitement(s)
Aire thérapeutique
Population(s)
Mesures d’efficacité(s)
…..
4
La qualité et validité de la méta-analyse dépend fortement des études
sélectionnées
Importance d’une revue systématique de la littérature
Sources de la littérature
Medline (www.pubmed.com), EMBASE....
Conférences (Abstracts / posters)
Registres d’essais cliniques
GlaxoSmithKline (GSK): http://ctr.gsk.co.uk/welcome.asp
Eli Lilly & Company: http://www.lillytrials.com/
Recherche manuelle sur internet

Données non publiées
Le plus difficile à obtenir
5
Fonction de l’objectif de l’analyse
Définir les critères d’inclusion / d’exclusion des études
Intêret traitement(s)
Population (age, séverité, etc. )
Design de l’étude (design, durée, etc.)
Qualité de l’essai (Méthodes de randomisation, gestion
de l’aveugle, des déviances de protocol, etc.)
Techniques de sélection
Equipe de min. 2 experts pour la sélection des articles
Représentation de la sélection
des études
6
Extraction des données
Lister tous les effets traitements recherchés et à
analyser
Donner des définitions, si nécessaire
Importance de l’effet traitement recherché:
Primaire ou secondaire
Période de temps
….
Information à l’inclusion:
Charactéristiques démographiques
Facteur maladie (sévérité, …)
….
7
sélection des études

sélection des études
8
Sélection des études
Extraction des données
9
Objectifs, sources de donnée, sélection des études
Estimation de l’effet traitement
Méthodes pour combiner les effets de taille
Analyse comparative
Comparaison directe
Estimation de l’effet
traitement
Définition de l’effet traitement
Comparaisons de (au moins) 2 traitements à évaluer celon des effets
identiques
Pour chaque mesure de l’effet: Estimation et inférence de la différence
de l’effet
Types de données
Des données d’essais cliniques
Estimateur à partir de rapport d’études d’essais cliniques ou de publication
Données individuelles de patients
Des données épidémiologiques
La méta-analyse est une mesure résumée de l’effet
traitement
Plusieurs manières d’évaluer l’effet
Odds-ratios Différence de moyenne
Risque relatif Donnée de survie
Différence de risque Etc…..
10
Odds-ratio (OR)
L’ Odds-Ratio est définit à partir d’un tableau de contingence
2x2:
Frequencies
Success Failure
ad
Treatment Group a b ES =
Control Group c d bc
L’Odds-ratio: probabilité de succés dans un groupe de

traitement relativement à la probabilité de succès dans le
groupe control
Si l’analyse porte sur un effet indésirable tel que le décès:
OR < 1 => RR < 1 => Amélioration grace au traitement
OR > 1 => le traitement est moins efficace que le comparateur
Significativité: IC 95% exclu 1
OR : 0,48 IC 95% (0,28 – 0,78)
Test de la différence d’effet traitement via des statistiques de test (t-test)
Risques relatifs (RR)

Similaire à l’OR, le risque relatif est définit par:
Frequencies
Success Failure a /(a + b)
ES =
Treatment Group a b
c /(c + d )
Control Group c d
Interpretation similaire à celle de l’OR; Dans le cas

d’évènements rares: RR ~ OR
C’est le ratio des probabilités
Si l’analyse porte sur une effet indésirable tel que le déces:
RR < 1 => Amélioration grace au traitement
RR > 1 => Nouveau traitement moins efficace que le comparateur
Significativité statistique: IC 95% doit exclure 1
RR : 0,54 IC95% (0,36 – 0,83)
Test de la difference de l’effet traitement via des statistiques de test (t-test)
11
La différence des moyennes
Score de sévérité moyen; moyenne de la tension
arterielle, ….. etc…..
Différence entre les deux traitements
Différence de moyennes: d
Si l’effet est une réduction du score de sévérité:
Si d < 0 => nouveau traitement est plus efficace
Si d > 0 => nouveau traitement est moins efficace que le
comparateur
Significativité: IC95% doit exclure 0
d : -5,45 95%CI (-7,7 ; -3,2)
Test de la difference de l’effet traitement via des statistiques
de test (t-test)
12
Méthodes pour combiner les effets de traitements
Analyse comparative
Comparaison directe
Combiner les effets de

traitements: Modèle à effets fixes
Hypothèses:
Absence d’hétérogénéité entre études
L’effet traitement quelque soit la population est
supposé le même
Approche générale des modèles à effets fixes
Méthode de l’inverse de la variance
Méthodes specific pour combiner des odds-ratios
Méthode de Mantel-Haenszel
Méthode de Peto’s
Méthode de Maximum de Vraisemblance
13
Etude 1
Etude 2
…
Etude n
Hypothèse: Le vrai effet traitement est supposé le même

pour toutes les études: θˆ ~ N θ ,ξ 2
i ( )
La méthode de l’inverse
de la variance
Chaque estimateur d’étude à un poids directement
proportionel à sa variance
L’estimateur de l’effet combiné est une moyenne
pondérée de l’effet traitement de toutes les études
Poids: L’inverse de la variance de chaque étude
Utilisée pour les données continues

Pour les estimateurs catégoriels (i.e. odds-ratio,
utilisation d’une transformation logarithmique)
14
Modèle à effets fixes Estimateur réel de l’effet
traitement pour l’étude i
θî = θ + ε i
Modèle θî N (θ , ξi 2 )
Estimateur « poolé » de
l’effet traitement
∑ θî wi
r
θˆ = i =1r
Estimation ∑w
i =1
i
Erreur type de l’estimateur
« poolé » de l’effet
traitement
1
θî N (θ , w i−1 ) se(θˆ) = r
wi = 1 / var(θî ) ∑w
i =1
i Intervalle de confiance à
95% de l’estimateur
traitement
Poids 95%CI : θˆ ± 1.96
1
r
Inverse de la variance de
chaque étude ∑w
i =1
i
Pool des “odds-ratio”

Plusieurs méthodes disponibles sans la
nécessité d’utiliser la transformation en log
Pour Contre
Peut être biaisé et très sensible

Inverse de la Si peu d’études à combiner
aux valeurs minimales de
variance (IV) Si taille des l’échantillon importante
variance estimée des études
Mantel-Haenszel Si beaucoup d’études à combiner

(MH) Si taille des échantillons petite
Très biaisé si:
- Important déséquilibre dans
Peto Si évènements rares l’occurrence des évènements
entre les groupes
- Si OR loin de la valeur 1
Maximum de
Equivalent à MH and IV Niveau de calcul difficile
vraisemblance
15
Méthodes pour combiner les
effets de traitements
Combiner les effets de traitements:

Hypothèses:
Chaque essai estime un effet différent qui prend en
compte la variation induite par cette hypothèse

Ces effets sont supposés varier de manière
aléatoire et la distribution de ces effets est

supposée être normalement distribuée
De fait le modèle inclu 2 sources de variation: La

variance inter-études et intra-études
16
Etude 1
variance entre
études Etude 2
θi ∼ N (µ,τ,)
…
Etude n
Hypothèse: Le vrai effet de chaque étude: θi est supposé

échantillonné à partir d’une loi Normale
θî ~ N (θ i , ξ 2 ) = N (θ i , ξ 2 + τ 2 )
Modèles à effets aléatoires

Variance inter-
θî = θ + vi + ε i études.
Modèle
θî N (θ , ξi 2 + τ 2 )
Estimateur « poolé » de
l’effet traitement
∑ θˆ w
r *
θˆ = i =1 i i
Estimation r Erreur type de l’estimateur
∑w *
i
θî N (θ , ( w *i ) − 1 )
traitement
i =1
1
w*i = ( wi −1 + τˆ 2 ) −1 se(θˆ) = r Intervalle de confiance à
∑w
i =1
*
i
95% de l’estimateur
traitement
Poids 1
(100 − α )%CI : θˆ ± zα / 2 r
Inverse de la variance de ∑w *
i
chaque étude i =1
17
Evaluation de l’hétérogénéité
entre études
Le modèle à effet aléatoire estime la variance
entre études caractérisée par Tau²
Tau² est estimé le plus souvent par la

méthode dites des “moments”
Tau² < 0 => Tau² = 0 => Absence
d’hétérogénéité
Tau² > 0 => Présence d’hétérogénéité
Forest plot
18
Modèle à effets fixes vs.
Importance du poids
relatif des études
poids des études larges
réduit
poids des petites études
larges augmenté
Tendance généralement
vraie pour toutes les
méta-analyses
Modèle à effets fixes vs.

Les intervalles de confiance sont:
Plus étroits avec un modèle à effets fixe
L’augmentation de l’intervalle est du à
l’intégration des variations entre études
Le choix du modèle est critique car les
conclusions peuvent changer en
fonction des modèles utilisés
19
Présentation des résultats des
méta-analyses
Présentation des résultats des

méta-analyses
20
Analyse comparative
Comparaison directe

Source d’hétérogénéité :
L’aléa, des erreurs,
Des caractéristiques de traitements, de patients
Des covariables de patients
Inexpliquée
Caractéristiques du design de l’étude
……
La présence d’hétérogénéité entre les études peut

induire des biais dans les résultats des analyses
21
Visualiser l’hétérogénité
Le “forest plot”
Forest plots for 34 cholestrol lowering trials
-5.5 -5.0 -4.5 -4.0 -3.5 -3.0 -2.5 -2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0
Odds ratio - log scale
entre études
X² ou Q-test
r r
 H 0 : θ = θ 1 = θ 2 = ... = θ r Q = ∑ w (θˆ i i − θˆ ) 2 = ∑ w θˆ i i
2
−U
 i =1 i =1
H1 :θi ≠ θ j Q χ 2 ( r − 1)
P-value < 0,05 => rejette Ho => hétérogénéité

P-value > 0,05 => accepte Ho => homogénéité
Malheureusement :
Test qui a peu de puissance, si peu d’études; utiliser un seuil
de 0,1 au lieu de 0,05
Si la taille des études est généralement importante =>
tendance au rejet de H0
Précaution nécessaire dans l’interprétation de la statistique Q
22
entre études
 (Q − d f ) 
Mesure I2 Ι2 = 100% .  
 Q 
Une classification de I² entre les valeurs

25%, 50%, and 75% représente une
hétérogénité faible, modérée, ou élevée.
Que fait-on en présence d’un I² > 50% ??
Comment gérer la présence

d’hétérogénéité?
Puissance limitée des tests statistiques
Choix entre modèles à effets fixes ou aléatoires
Peut-on toujours estimer une différence de traitement
poolé?
Est-ce que le choix de l’échelle de mesure est
approprié
Choix des critères de sélection
Analyse de sous-groupe
Modèles de régression (inclusion de covariables dans
les modèles)
23
Modèles et analyse de
l’hétérogénéité

Identification et sources de biais potentiels
Analyse comparative
Comparaison directe
24
Sources de bias
Biais de sélections
Choix initial définit dans le protocol d’étude
Peut-être contourné à l’aide d’analyse de sensibilité
Bias de publication
Recherches avec des résultats significatifs ont
davantage de chance d’être publiées
Accent souvent mis sur les articles en anglais
Ne prend pas en compte les travaux de recherches
en cours
Conséquences des biais de

publication
Induit des estimateurs biaisés
Conclusion sur l’effet du traitement à tendance trop
optimistes
Sur la base d’études larges, les résultats peuvent
être extrement précis et convainquant tout en
étant biaisés
L’existence des biais de publication est
reconnu cependant ses conséquences réelles
sur toutes nos analyses restent encore mal
connus
25
Identification des biais de
publication: Le “funnel plot”

Analyse comparative
Comparaisons directes
Comparaisons indirectes
Comparaisons multi-traitements
26
Comparaisons directes vs.
indirectes
Comparison directe
Toutes les études comparent le nouveau traitement
A à un même comparateur
Que se passe-t-il si un nouveau traitement B est
testé?
A est comparé à Placebo
B est comparé à Placebo
⇒ Peut-on utiliser Placébo comme comparateur commun?

⇒ Peut-on estimer A vs. B?
Comparaisons directes VS.

indirectes
27
Comparaisons indirectes
Analysis Treatement Pooled estimates Se 95% CI

Direct comparison A vs. B -5.45 1.15 (-7.7; -3.2)
Direct comparison C vs. B -3.16 0.56 (-4.26; -2.05)
Indirect comparison A vs. C -2.29 1.28 (-4.79; 0.21)
De la comparaison par paires à la

comparaison multi-traitements
Evidence Comparaison directe Comparison indirecte
Analyse par paires

-Trial 1: Drug A vs. placebo Analyse par paires
-Trial 2: Drug A vs. placebo
-Trial 3: Drug B vs. placebo Drug A vs. placebo
-Trial 4: Drug A vs. placebo Drug A vs. Drug B
-Trial 5: Drug B vs. placebo
-Trial 6: Drub B vs. placebo Drug B vs. placebo
Drug A vs. Drug C
-Trial 7: Drug C vs. placebo
-Trial 8: Drug C vs. placebo
- …. Drug B vs. Drug C
Drug C vs. placebo
28
La comparaison multi-treatment (Mixed-treatment comparison)
est une généralisation des méta-analyses par paires
Multiple traitement =>3 ou plus
A C D 1 trial Efficacy
B C D 1 trial drug A
13 4
A B 4 trials 2
A C 1 trial Efficacy Efficacy
drug D 2 drug B
A D 12 trials
B C 2 trials 4 3
B D 1 trial Efficacy
drug C
C D 2 trials
Objectifs:
Comparer simultanément plusieurs options de traitements
Faire une seule analyse
Déterminer quel traitement à quelle probabilité d’être le
meilleur
Maintenir la randomisation
Permet des comparaisons indirectes en absence
d’essais cliniques face-face
Eviter l’investissement financier dans des études randomisées
Gain de temps de l’analyse vs. essai clinique
29
Principes généraux
Do the patients in all trials match the target population
for decision / inference
Yes, all trials No, only a subset
Is there reasons to think that

Combine in MTC there are differences
in treatment effect
No Yes
1: Restrict MTC 2: Consider subgroup

to relevant trials analysis / meta-regression
Quatre traitements A, B, C, D
Paires disponible: AB, AC, BC, BD, CD
=> 6 log-odds ratio possibles :
A vs. B, A vs. C, A vs. D
B vs. C, B vs. D
C vs. D
Soit A le traitement de référence: les vrais effets traitement
relatifs à A sont:
dAB, dAC, dAD
Les 3 autres paires possibles sont:
dBC = dAB – dAC
dBD = dAB - dAD
dCD = dAC - dAD
30
MTC regression approach (2)
Utilisation de l’approche bayesienne

Les méthodes bayésiennes sont utilisées de plus en plus souvent dans le
cadre de la santé
Conséquence de:
L’avancée technologique des programmation des méthodes de calculs et de
l’informatique
Facilement interprétable
Avantage
Evite les difficultés rencontrés avec les méthodes fréquentistes
Permet d’ordonner les traitements sur la base du niveau comparatif d’efficacité
Logiciel:
WinBUGS
Gratuit
http://www.mrc-bsu.cam.ac.uk/bugs
31
Analyse bayesienne – concept
général
Theorème de bayes
P(A|B) = P(A∩B)/P(B)
= P(B|A)(P(A)/P(B))
DATA
BAYES POSTERIOR
THEOREM DIST.
PRIOR
DIST.
P (θ Data ) ∝ P(θ ) P( Data θ )
Analyse bayesienne – concept

général
P (θ Data ) ∝ P (θ ) P ( Data θ )
Fonction de densité Fonction de densité a
a posteriori priori
Fonction de
Vraisemblance
Tous les paramètres inconnus sont considérés comme

aléatoires
32
MCMC simulations
MCMC
33
Modèle de regression
Hypothèses:
Traitement k
Etude j
Résultats: Les effets doivent être additifs
Données binomiales:
Difference des occurrences des événements
Likelihood: rj,k ~ Binomial (pj,k,nj,k) Effet traitement
Effet étude
Modèle:
Modèle transposable sur tous types de données (continues,

binaires, de survie, etc….)
Hypothèse des modèles:

Effets fixes vs. effets aléatoires
Modèles à effets fixes
Effet traitement supposé identique dans chaque population
des études
L’effet traitement est spécifique à l’étude et est estimé à
partir d’une population commune à toutes les (Hypothèse
d’échangeabilité)
Hétérogénéité constante entre les différentes comparaisons
Environnement bayesien
Nécessité de spécifier les distributions à priori
Modèle à effets aléatoires => distribution a priori pour la
variance entre études
34
Codes WinBUGS : Modèle à effets fixes
Codes WinBUGS : Modèle à effets aléatoires

vs. FE model
35
Récapitulatifs
La meta-analyse des données d’essais cliniques est un outil statistique qui
permet de combiner les résultats de plusieurs études en un seul estimateur.
Mise en évidence de
l’importance d’une recherche de littérature exhaustive et rigoureuse
l’importance de la prise en compte de l’héterogénéité
l’importance de la prise en compte des risques des biais de publication
Plusieurs méthodes sont disponibles

Modèles:
Comparaisons directes
Comparaisons indirectes et multi-traitements
Outils:
Modèle a effets fixes
Approche bayésienne
Références
Sutton et al. Methods for meta-analysis in medical research. Ed. Wiley
Higgins et al. Measuring inconsistency in meta-analyses. BMJ 2003; 327-557
DerSimonian R, Laird N. Meta-analysis in Clinical Trials. Controlled Clinical Trials
1986;7:177-188.
36
Back-up
From several study estimates

to 1 pooled estimate
3 individual
study estimates
1 pooled estimate
37
EFFECT SIZE: THE KEY TO
META-ANALYSIS
The effect size (ES) makes meta-analysis possible.
The ES encodes the selected research findings on a numeric scale.
There are many different types of ES measures, each suited to different
research situations.
Each ES type may also have multiple methods of computation.
The effect size makes meta-analysis possible
it is the “dependent variable”
it standardizes findings across studies such that they can be directly compared
Any standardized index can be an “effect size” (e.g., standardized mean
difference, correlation coefficient, odds-ratio) as long as it meets the
following
is comparable across studies (generally requires standardization)
represents the magnitude and direction of the relationship of interest
is independent of sample size
Different meta-analyses may use different effect size indices
Empirical Bayes approach

(SAS)
Example: analyse geographical RR of disease
Oi : observed number of cases
Ei : expected number of cases (adjusted for age and sex)
λi : underlying RR in area i
Oi ~ Poisson (λi Ei )
Exchangeability: λi ~ Gamma(α, β)
α, β unknown estimated by maximum likelihood given the data
Estimate the Oi
Potential problems:
Data used twice: for the prior and to estimate the θi
Overestimate the precision of our inference
Uncertainty related to the distribution of α and β is ignored
38
Full Bayes approach
(WinBugs)
α, β unknown uncertainty captured in a prior distribution
Joint prior distribution for the entire set of parameters
Apply Bayes theorem to estimate joint posterior distribution of
all unknown quantities
 N   N 
p ( λ , α , β / O , E ) =  ∏ p ( λi / α , β )  p (α ) p ( β )  ∏ p (Oi / λi , E i 
 i =1   i =1 
Marginal posterior for each λi is obtained by integrating over the
other parameters, which is easy using MCMC
“Learning from experience” approach
How to define priors?

On “prior” knowledge
Might be elicited from experts
Based on historical data
“Non-informative” prior / “vague” priors
Normal(0,1000000) for a mean
Gamma(0.001,0.001) for a precision
“vague” relate to the scale of the data
Improper prior: uniform (-∞, +∞)
Inference is based on the likelihood
Not really objective: flat prior on θ not a flat prior on g(θ)
Jeffrey’s invariance prior: I(θ)1/2
  ∂ log p ( X / θ )  2 
I (θ ) = E X / θ    
  ∂θ  
Ensure data dominate prior everywhere
39
Model validation
Chain convergence
Brooks German Rubin (BGR) diagnostic
Two starting points: within vs between chains variance
Autocorrelations
History plots
Model criticism
Predictive approach, using validation data (easy using MCMC) or
deleting one unit at time (time consuming)
Plot residuals vs covariates
Plot model fit
Assess predictive fit to the data: Deviance Information Criterion
(generalisation of AIC)
Deviance distribution
Assessment of the model

Model fit / consistency
Residual Deviance (= to number of data points)
DIC (Deviance Information Criterion) => Lower DIC
Contribution to Deviance of individual data points
Consistency between observed / predicted data
Sensitivity to prior distributions
In RE: Between-study variance/sd/precision is poorly estimated due
to small number of observations
=> importance of prior distributions for between-study variance
Not as important in MTC than in pairwise meta-analyses
On standard deviation scale:
Uniform
Half-normal prior
40
Possible assumptions for
clustered data analysis
Identical parameters
Pooling
Independent parameters
Independent analysis
Exchangeable parameters
Assuming the θi are drawn from a common distribution implies
exchangeability between units
There is no systematic reason to distinguish between the different units
Units are similar but not identical
( )

Labels are inter-changeables xij ~ p xij / θ i

θ i ~ p (θ i / ϕ )
Example of exchangeability
ϕ ~ p(ϕ )
41

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Les méta-analyses

Université René Descartes Paris V

Part II: Meta-analyses des données de

Part I: Meta-analyses des données

Objectifs, sources des données,

Eli Lilly & Company: http://www.lillytrials.com/

Recherche manuelle sur internet

Objectifs, sources des données,

Extraction des données

L’Odds-ratio: probabilité de succés dans un groupe de

Risques relatifs (RR)

Interpretation similaire à celle de l’OR; Dans le cas

Estimation de l’effet traitement

Combiner les effets de

Hypothèse: Le vrai effet traitement est supposé le même

Utilisée pour les données continues

Pool des “odds-ratio”

Peut être biaisé et très sensible

Mantel-Haenszel Si beaucoup d’études à combiner

Combiner les effets de traitements:

compte la variation induite par cette hypothèse

aléatoire et la distribution de ces effets est

De fait le modèle inclu 2 sources de variation: La

Hypothèse: Le vrai effet de chaque étude: θi est supposé

Modèles à effets aléatoires

Tau² est estimé le plus souvent par la

Modèle à effets fixes vs.

Présentation des résultats des

Hétérogénéité entre études

La présence d’hétérogénéité entre les études peut

P-value < 0,05 => rejette Ho => hétérogénéité

Une classification de I² entre les valeurs

Que fait-on en présence d’un I² > 50% ??

Comment gérer la présence

Part I: Meta-analyses des données

Conséquences des biais de

Part I: Meta-analyses des données

⇒ Peut-on utiliser Placébo comme comparateur commun?

Comparaisons directes VS.

Analysis Treatement Pooled estimates Se 95% CI

Indirect comparison A vs. C -2.29 1.28 (-4.79; 0.21)

De la comparaison par paires à la

Analyse par paires

Yes, all trials No, only a subset

Is there reasons to think that

1: Restrict MTC 2: Consider subgroup

Utilisation de l’approche bayesienne

P (θ Data ) ∝ P(θ ) P( Data θ )

Analyse bayesienne – concept

Tous les paramètres inconnus sont considérés comme

Modèle transposable sur tous types de données (continues,

Hypothèse des modèles:

Codes WinBUGS : Modèle à effets aléatoires

Plusieurs méthodes sont disponibles

From several study estimates

Empirical Bayes approach

How to define priors?

Assessment of the model

Labels are inter-changeables xij ~ p xij / θ i