Médicaments du SNC

Les Neuroleptiques
= Antipsychotiques
Pr Abdelilah TARIB

Pharmacologie spéciale

Semestre II

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www.um6ss.ma
PLAN

Plan
Introduction
1. Classification clinique et chimique, les
médicaments
2. Mécanisme d’action et effets pharmacologiques
3. Effets thérapeutiques - Pharmacologie clinique -
Indications
4. Effets indésirables
5. Interactions médicamenteuses
6. Eléments de pharmacocinétique
7. Maniement– Contre-indications 2
Objectifs du cours:

-Connaître les mécanismes d’action des neuroleptiques

-Connaître les effets thérapeutiques et les indications
-Connaître la classification des neuroleptiques
-Connaître les effets indésirables graves et leur
mécanisme d’action s’il est connu
-Connaître et savoir expliquer les contre-indications
-Savoir expliquer les règles du bon maniement des
neuroleptiques
-Savoir distinguer les effets de classe des neuroleptiques
et les effets spécifiques à un médicament

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 Introduction
• Appartiennent à la grande famille des Psychotropes

• Les antipsychotiques, ou neuroleptiques, représentent une classe

pharmacologique dont le plus petit dénominateur commun est
d'être des antagonistes des récepteurs D2.

• La synthèse de la chlorpromazine, dans le début des années 50 et

son utilisation en psychiatrie ont révolutionné la prise en charge
des malades psychotiques et fondé la psychopharmacologie.

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Introduction

• La définition classique des neuroleptiques est celle donnée

par Delay et Deniker, elle associe différents critères
présentés ci-dessous :

• Les cinq critères de Delay et Deniker (1957)

- Création d’un état d’indifférence psychomotrice
- Diminution de l’agressivité et de l’agitation
- Réduction des psychoses
- Production d’effets neurologiques et végétatifs
- Action sous corticale dominante
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Classification Delay & Deniker 1957
➢1.Psycholeptiques: Diminuent l'activité mentale
➢1.1. Hypnotiques
➢1.2. Neuroleptiques (tranquillisants majeurs)
➢1.3. Anxiolytiques (tranquillisants mineurs)
➢1.4. Anesthésiques généraux
➢2. Psychoanaleptiques: Augmentent l'activité mentale
➢2.1. Noo-analeptiques (amphétamine)
➢2.2. Antidépresseurs
➢2.3. Psychostimulants
➢3. Psychodysleptiques: perturbent l'activité mentale
➢3.1. Hallucinogènes (LSD)
➢3.2. Toxicomanogènes (morphiniques)
➢4. Lithium: thymorégulateur
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RAPPEL PHYSIOPATHOLOGIQUE
• L'implication du système dopaminergique dans la schizophrénie a
été postulée dès 1963

• Les principaux arguments en faveur du rôle prédominant ;

➢ sur les effets cliniques : Tous les médicaments sont antagoniste
dopaminergiques

➢ sur les effets cliniques des agonistes dopaminergiques, directs

ou indirects, qui, aggravent les symptômes de ces patients,

➢ sur les effets des drogues :(amphétaminiques, cocaïniques...) et

qui peuvent induire des pharmacopsychoses, avec états délirants
aigus, qui miment certains symptômes de la schizophrénie,

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LES PSYCHOSES

• Affection mentale grave caractérisée par une atteinte

générale de la personnalité avec altération de la perception
de la réalité et désorganisation du comportement affectif et
social.

• Les symptômes sont des altérations :

• des capacités mentales
• des réponses affectives
• de la perception de la réalité
• des relations sociales 8
Actions thérapeutiques du neuroleptique idéal

➢ Action sédative : (immédiate) efficacité sur l’angoisse

psychotique, l’agitation, l’excitation psychomotrice.

➢ Action anti-productive (efficacité par la diminution des

symptômes positifs)

➢ Action anti-déficitaire (efficacité par la diminution des

symptômes négatifs)

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1- Classification clinique et
chimique :
les médicaments

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• Les neuroleptiques sont des médicaments
réducteurs des symptômes psychotiques que l'on
sépare aujourd'hui en deux grandes catégories :

• - symptômes positifs ou productifs :

hallucinations, délire, agitation, angoisse
- symptômes négatifs ou déficitaires : repli
affectif, apragmatisme, autisme.

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Classification clinique

• La classification clinique des neuroleptiques distingue

les médicaments selon les effets thérapeutiques
prévalents de chaque molécule.
• Plusieurs classifications sont disponibles, elle repose
sur le même principe :
• les neuroleptiques peuvent être rangés selon leur
action sédative ou incisive (anti-productif et
désinhibiteur)

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• A. Neuroleptiques sédatifs
Surtout efficaces sur l'angoisse et l'agitation : lévomépromazine,
cyamémazine, propériciazine ; ils induisent des effets secondaires
surtout neurovégétatifs (hypotension, tachycardie).

• B. Neuroleptiques antihallucinatoires et antidélirants

halopéridol, pipotiazine, fluphénazine; ils induisent des effets
secondaires surtout neurologiques (dystonie aiguë, parkinsonisme).

• C. Neuroleptiques dits désinhibiteurs:

Capables d'agir davantage sur les symptômes psychotiques
déficitaires. Ceci est le cas de divers neuroleptiques à petites doses,
en particulier du sulpiride, de l'amisulpride, de la pipotiazine

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• Shematiquement

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Classification chimique

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2- Mécanisme d’action et
effets pharmacologiques

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Mécanisme d’action

• Le mécanisme de l’action antipsychotique des neuroleptiques

est mal connu dans la
mesure où la physiopathologie de la schizophrénie reste elle-
même du domaine des hypothèses.
• Selon les hypothèses les plus généralement acceptées figurent
celles de dysfonctionnements mono-aminergiques
correspondant aux trois grandes catégories de symptômes
observés dans la maladie schizophrénique :
• les plus impressionnants sont les délires et les hallucinations, mais
les plus invalidants sont le retrait social et les difficultés cognitives

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• Les neuroleptiques modifieraient, par leurs actions sur différents
récepteurs mono-aminergiques, les équilibres perturbés au cours
de la pathologie schizophrénique.

• Le tableau ci-dessous illustre les effets des Phénothiazines au

niveau des récepteurs :

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• Ce tableau montre que le principal mécanisme d’action des
neuroleptiques est l’inhibition des récepteurs dopaminergiques
D1 et/ou D2 , en fait il semble que les effets antipsychotiques des
neuroleptiques typiques soient considérés comme relevant d’un
blocage préférentiel du récepteur D2.

• Il existe d’ailleurs une bonne corrélation entre l’affinité des

neuroleptiques pour le récepteur D2 et la posologie quotidienne
moyenne utilisée.

• NB : Les neuroleptiques atypiques (clozapine, rispéridone)

associent l’effet antagoniste des récepteurs D2 à l’inhibition
d’autres récepteurs comme les récepteurs alpha, 5 HT2.
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Mode d’action : Neuroleptiques classiques

Anti-dopaminergiques +++

Récepteurs dopaminergiques D1 D2 D3 D4 D5
Récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A 5-HT1A
Récepteurs adrénergiques alpha-1 alpha-2
Récepteurs histaminergiques H1
Récepteurs muscariniques M1

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Effets pharmacologiques

• Avec les différents modèles expérimentaux

permettant de tester les psychotropes,

• il a été montré que les neuroleptiques sont

particulièrement actifs pour supprimer les
réponses conditionnées et les comportements
moteurs ,

• de même les neuroleptiques réduisent les

comportements sociaux.
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3. - Effets thérapeutiques
- Pharmacologie clinique
- Indications

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• Les principaux effets des neuroleptiques sur le comportement sont de
3 ordres :
• - Effet sédatif : diminution de l’agitation et de l’agressivité avec
création d’un état apathique ;
• L’effet sédatif se manifeste dès le début du traitement, les autres
effets se développent plus lentement.
• - Effet réducteur : avec diminution de la tension psychique et des
productions psychotiques (hallucinations et délires), apparition d’un
état d’indifférence affective
• - Effet désinhibiteur
• Ces trois effets ne se manifestent pas avec la même intensité selon
les principes actifs et de plus ils varient selon la posologie utilisée.
• Le choix d’un principe actif et de sa posologie doivent donc se faire
en fonction de la symptomatologie prédominante chez le patient.
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Indications thérapeutiques

Psychoses aiguës et comportement perturbé de

toutes origines :
Effet rapide sur l’agitation, ensuite effet sédatif et
enfin, effet antiproductif.
– Bouffées délirantes
– Accès maniaque
– Crises d’agitations chez les psychopathes
– Crises dépressives agitées
En chronique : schizophrénie et délires chroniques

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• En médecine générale

• - Manifestations psychotiques de la sénilité ( neuroleptiques à

faibles doses)
- Vomissements

• - Algies intenses ( Névralgie du trijumeau, algies des

cancéreux, du zona)
- Prémédication à l’acte chirurgical (en dose unique)
Pour plus de précision, il est nécessaire de se reporter aux
indications spécifiques de chaque médicament

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4. Effets indésirables

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• Avec des médicaments possédant des effets
aussi divers que les neuroleptiques, les effets
indésirables sont nombreux.
• Il est nécessaire de connaître les effets
indésirables les plus fréquents ou graves et de
distinguer les effets indésirables selon leur degré
de gravité.

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• Effets indésirables neurologiques
- Le Syndrome extrapyramidal (=syndrome neuroleptique, =
syndrome parkinsonien) immédiat,
• - Les dyskinésies tardives : ces effets sont souvent invalidants
et définitifs. Ils ne sont pas corrigés par les antiparkinsoniens
anticholinergiques.

• NB : les neuroleptiques atypiques (thioridazine, rispéridone,

sulpiride, amisulpiride, clozapine) ont l’avantage d’induire
moins de symptômes parkinsoniens aux posologies utilisées
Autres effets indésirables neurologiques
- Sédation, somnolence : elle est plus fréquente avec les
neuroleptiques sédatifs
- Abaissement du seuil épileptogène
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• Effets indésirables végétatifs
- Syndrome malin : accident rare mais grave car il peut entraîner le
décès, il est marqué par une
hyperthermie progressive, dépassant rapidement 40°C, avec pâleur,
sueurs, déshydratation, polypnée,
instabilité de la tension artérielle, état de choc.
• Effets indésirables digestifs
- Sécheresse buccale
- Constipation
• Effets indésirables endocriniens
- Prise de poids, Dépression de l’activité sexuelle, Amenorrhée,
Gynécomastie et galactorrhée
• Autres effets indésirables
L’agranulocytose observée avec la clozapine a entraîné la
suspension de son autorisation de mise sur le marché pendant
plusieurs années. , 37
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5. Interactions médicamenteuses

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Communes à toute la classe

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Communes aux neuroleptiques phénothiaziniques

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 6. Eléments de
pharmacocinétique

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• Pratiquement tous les neuroleptiques sont administrables
per os ; quelques-uns le sont par voie parentérale IM ou
IV.
• Les formes retard sont administrables par voie IM à des
intervalles de plusieurs jours ou plusieurs semaines.
• La résorption digestive des neuroleptiques (forme per os)
ainsi que leur diffusion dans tout l’organisme y
compris le système nerveux central sont rapides
(résorption : 2 - 4 h en moyenne),
• mais leur biodisponibilité est faible et variable, il existe un
effet de premier passage important expliquant la grande
variabilité des taux sanguins.
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• Certains neuroleptiques ont une fixation tissulaire
importante (chlorpromazine).

• Le métabolisme est hépatique avec une grande

variabilité selon les médicaments et les patients.
L’élimination des nombreux métabolites est urinaire.

• Les demi-vies d’élimination sont très variables :

- Phénothiazines : 10 à 75 heures
- Halopéridol : 16 - 35 heures
- Penfluridol : 100 - 200 heures
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 7. Maniement
Contre-indications

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• En pratique, pour le bon maniement des neuroleptiques, il faut
:
- pratiquer des examens complémentaires Avant la mise en
place d’un traitement neuroleptique pour éviter certaines
complications.

• Sauf en cas de psychose aiguë, le traitement par un

neuroleptique est mis en place progressivement.

• Chaque patient réagit différemment à ces substances et il faut

du temps pour identifier la dose minimale efficace qui
provoquera le moins d’effets indésirables à long terme.

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• Grossesse
Certains neuroleptiques sont contre-indiqués au cours de la
grossesse : les phénothiazines sauf la chlorpromazine, les
butyrophénones.
• Allaitement
Déconseillé
• Contre-indications
Il n’y a pas de contre-indication commune à la classe, mais
des contre-indications spécifiques à chaque médicament.
- Savoir que certaines molécules sont disponibles sous une
forme estérifiée : il s'agit des neuroleptiques
d'action prolongée (NAP) injectables permettant de prendre le
relais du traitement per os .
- Adapter la posologie chez la personne âgée pour limiter les
effets indésirables « neuro-végétatifs »

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Pour Conclure………

• Les neuroleptiques atypiques ont une meilleure efficacité clinique que

les neuroleptiques classiques, et ils sont en règle générale mieux
tolérés.

• ils sont considérablement plus onéreux.

• La prise de neuroleptiques doit se prolonger sur de nombreux mois,

même après la disparition de la symptomatologie la plus marquée. Il
est donc nécessaire, une fois la crise aiguë passée,
- d’adapter le dosage (et éventuellement le produit);
- d’être très prudent si une décision est prise d’arrêter le traitement.

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• il existe en outre des mésusages des médicaments.

• Les situations en cause sont l’abus (doses ou durée de

traitement trop élevées) ou le cumul (association de
médicaments aux principes actifs identiques), la dépendance, et
l’usage pour un autre effet que thérapeutique (se « défoncer »,
se doper, altérer la conscience d’une personne, etc.).

• Il existe très peu de données quantitatives permettant de

mesurer les situations d’addiction aux médicaments
psychotropes ou leur mésusage, notamment en raison de la
difficulté à établir une frontière claire entre usage et mésusage.

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