Le dossier

En route vers de nouveaux

médicaments auto-organisés
dans l’eau
Une chimie « à façon » des tensioactifs dérivés de sucres
Isabelle Rico-Lattes

Résumé Les tensioactifs sont les composés clés des systèmes moléculaires organisés et il est primordial d’utiliser le
tensioactif adapté à la fonction recherchée. Cette conception finalisée des molécules tensioactives est
rendue efficace par la mise au point de méthodes de synthèse modulaire qui permettent de construire un
grand nombre de molécules amphiphiles de structures variables. Dans ce contexte, les tensioactifs dont les
têtes polaires sont dérivées de sucres ont une place tout à fait privilégiée. En effet, les têtes polaires mono-
ou polyholosides jouent un rôle beaucoup plus important que celui d’apporter l’hydrosolubilité à l’ensemble
amphiphile qu’elles constituent en apportant aussi un caractère biocompatible, ou même bioactif.
Généralement, la synthèse de ces composés est rendue difficile car elle nécessite une protection préalable
des fonctions hydroxyles des sucres utilisés. En utilisant les sucres naturels réducteurs – glucose, lactose
ou rhamnose –, nous les avons fixés de manière originale, par des méthodes sans protection préalable ni
déprotection, sur des ensembles hydrophobes pour en faire les têtes polaires constitutives de nouveaux
tensioactifs. La structure chimique de ces derniers va déterminer les processus d’auto-organisation et donc
cibler les applications biologiques recherchées. Ainsi, associée à ces diverses têtes polaires, la partie
hydrophobe peut être modulée conjointement et conduire alors à des tensioactifs non ioniques ou
catanioniques, monocaténaires, bolaformes et bicaténaires, dont l’auto-organisation micellaire, vésiculaire,
filamentaire… préfigure l’application recherchée : formulation bioactive, médicament, etc.
Mots-clés Tensioactifs, sucres, formulations bioactives, médicaments, systèmes moléculaires organisés,
glycolipides, amphiphiles catanioniques, vectorisation.

Abstract Water, surfactants and sugars: ingredients for new bioactive organized molecular systems and
medicines
Surfactants are the key components of the organized systems used for biological applications and it is
important to use an appropriate surfactant for the process under consideration. This requires synthesis of a
range of suitable surfactants by modular methods leading to variations in the structures of the compounds.
In this context, surfactants based on sugars are very important in biological and medicinal applications, the
sugar part bearing together hydrophilicity, biocompatibility and/or moreover bioactivity. These surfactants
have a water soluble head derived from a carbohydrate which is linked by different functional groups to a
hydrophobic part. Variations in the nature of sugar and hydrocarbon tails lengths determine the self-
organization properties and therefore applications of the resulting surfactant. Generally, these derivatives are
not readily synthesized as the starting sugars require protection. We present here routes, avoiding protection
of the starting carbohydrates, to new series of surfactants derived from glucose, lactose and rhamnose,
reducing sugars. The synthetic methods of such products enabled us to obtain non ionic or catanionic
compounds having one or two chains with different lengths, one or two carbohydrates heads bounded by
hydrophobic spacers (bolamphiphilic compounds). All these compounds form aggregates in aqueous
solutions: direct micelles and/or vesicles with corresponding biological properties.
Keywords Surfactants, sugars, bioactive formulations, medicines, organized molecular systems, glycolipids,
catanionic amphiphiles,vectorisation.

a conception et la réalisation des systèmes moléculaires figure 1. En s’appuyant sur les concepts physico-chimiques
L organisés (SMO) sont fondées sur l’auto-organisation
spontanée en solution dans l’eau de molécules amphiphiles,
qui régissent l’auto-organisation des tensioactifs, il va alors
pouvoir imaginer et concevoir chaque molécule en fonction
qui s’adsorbent aux interfaces et que l’on appelle aussi ten- de l’objet recherché et de l’application conjointe. Dans ce
sioactifs. Ces molécules sont constituées de deux parties contexte, les SMO à visée biologique sont particulièrement
d’affinités chimiques différentes (hydrophobe et hydrophile). attrayants, conduisant à un nouveau concept : la mise en
Les plus simples se composent d’une tête polaire et d’une œuvre de formulations bioactives. Les constituants même de
longue chaîne alkyle. Mais le chimiste de synthèse peut la formulation apportent alors leur propre bioactivité et peu-
moduler à volonté leurs structures comme le montre la vent contribuer à l’activité de nouveaux médicaments dans

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et coll. en 1976 [1]. Cette conceptualisation thermodynami-

que de l’auto-organisation des tensioactifs s’appuie sur le fait
que les molécules de tensioactifs à la fois hydrophiles et lipo-
philes présentent la particularité de s’auto-organiser en
construisant des interfaces au sein du solvant. La géométrie
des objets ainsi formés en solution va alors dépendre essen-
tiellement de deux facteurs : la structure moléculaire du
tensioactif de départ et la nature du solvant, donc du milieu
environnant.

Structure moléculaire du tensioactif

Le premier facteur peut être quantifié par le paramètre
aoI/V, où ao représente la surface par tête polaire de l’amphi-
phile, I, la longueur de la chaîne étirée, et V, son volume
Figure 1 - Structures générales de différentes familles de moléculaire :
tensioactifs. – pour aoI/V > 3, on obtient aisément des micelles sphéri-
ques dans l’eau, dites micelles directes ;
lesquels le principe actif devient acteur de sa propre – pour 2 < aoI/V < 3, les micelles se déforment pour con-
formulation. duire à des micelles globulaires ;
Ainsi, les principes physico-chimiques qui gouvernent – pour des valeurs se rapprochant de l’unité, on obtient
l’auto-organisation de tensioactifs peuvent être les moteurs plutôt des vésicules et des bicouches planes ;
d’un nouveau mode de conception de médicaments. L’objet – enfin, en dessous de l’unité, les amphiphiles donneront
de cet article est de donner un éclairage sur cette nouvelle surtout des micelles dans des solvants apolaires dites
façon de concevoir des substances bioactives et des micelles inverses.
médicaments à partir d’ingrédients « simples » : de l’eau, Ce paramètre géométrique est étroitement lié à la
des tensioactifs et des sucres. structure moléculaire comme le montre la figure 2 :
– les micelles sphériques directes seront obtenues avec des
Prévoir le mode d’auto-organisation amphiphiles de structure « conique » (c’est le cas le plus
classique avec par exemple le dodécylsulfate de sodium) ;
des tensioactifs dans l’eau – les micelles globulaires pour des tensioactifs de forme
Pour prévoir l’auto-organisation dans l’eau des tensioac- cylindrique (ex : certaines molécules dérivées de sucres) ;
tifs, un des concepts particulièrement attrayants est celui de – les vésicules et les bicouches planes sont obtenues avec
« paramètre d’empilement » développé par J.N. Israelachvili des tensioactifs bicaténaires (ex. : les phospholipides). Les
vésicules s’obtiennent aussi avec les tensioactifs bolafor-
mes (qui peuvent se replier) ou catanioniques ;
– les micelles inverses sont particulièrement aisées aussi
à obtenir avec des tensioactifs bicaténaires souvent
ramifiés.

Nature du solvant
Parallèlement, le milieu dans lequel « baigne » le
tensioactif, appelé encore phase continue, est capital
pour moduler l’architecture supramoléculaire. On utilise
généralement :
– les solvants apolaires pour la formation de micelles
inverses,
– l’eau pour les autres objets. Ce solvant dont tous les
organismes vivants sont tributaires est le milieu dans lequel
sont en effet structurés les assemblages biologiques (ex :
les membranes cellulaires constituées de phospholipides).
Ainsi, sa cohésion exceptionnelle conduit à des interac-
tions couplées à un fort effet dit « hydrophobe ». Ce solvant
est ainsi le moteur essentiel de l’auto-organisation des
tensioactifs biologiques, souvent ignoré… Il est donc
certainement le paramètre essentiel et unificateur des
processus d’auto-organisation biologiques et fait partie
intégrante de la vie et des assemblages qui y sont associés.
Il est donc le solvant privilégié dans la mise au point de for-
mulations bioactives. Soulignons cependant, comme nous
l’avons démontré par le passé de manière originale, que
certains solvants polaires et structurés, protiques comme
Figure 2 - Corrélations entre le paramètre d’empilement (a0I/V), la géométrie du
le formamide [2], ou aprotiques comme la N-méthylsyd-
tensioactif et son mode d’auto-organisation [1]. none [3], dont la cohésion est aussi très importante,

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permettent de redéfinir tous les processus d’auto-organisa- à 0,5. Cette forme de micelles est un élément de l’adéquation
tion de manière analogue aux systèmes aqueux. Nos travaux favorable entre les tensioactifs dérivés de carbohydrates et
ont ainsi montré le caractère général de l’auto-organisation les protéines membranaires : les tensioactifs de ce type sont
des tensioactifs, caractère lié à la cohésion du milieu environ- alors bien adaptés à la courbure relativement peu importante
nant, l’eau étant le solvant le plus cohésif connu à ce jour. des zones hydrophobes de la protéine à solubiliser et les
extraient des membranes cellulaires sans les dénaturer. Ainsi
Les tensioactifs dérivés de sucres : l’extraction des protéines membranaires ne sera possible
qu’avec des tensioactifs susceptibles de détruire les mem-
des molécules à haute valeur ajoutée branes cellulaires (par effet détergent et solubilisation des
Dans une stratégie de modulation structurale des ten- phospholipides) en préservant l’intégrité des protéines extrai-
sioactifs, les têtes polaires dérivées de carbohydrates ont une tes et solubilisées. Un élément en faveur de cette hypothèse
place tout à fait privilégiée, celles-ci, mono- ou polyholosides, est lié au fait que les N-acétyl N-alkyllactosylamines, condui-
jouant un rôle beaucoup plus important que d’apporter sant à la formation de micelles sphériques, ne donnent aucun
l’hydrosolubilité à l’ensemble amphiphile qu’elles constituent. résultat positif en extraction des protéines membranaires. Par
En effet, les tensioactifs dérivés de carbohydrates, biocom- contre, les N-alkylaminolactitols offrent les caractéristiques
patibles, peuvent être utilisés dans la formulation et la physico-chimiques requises pour la solubilisation des protéi-
vectorisation de principes actifs. Ils peuvent également nes membranaires, et nous avons ainsi montré leur aptitude
induire des phénomènes de reconnaissance moléculaire à extraire de manière très efficace le récepteur aux opioïdes,
conduisant à une bioactivité propre. Étant aussi généralement ou encore certaines lipoxygénases [8].
biodégradables, ils sont donc des composés attractifs
pour une chimie dédiée au développement durable. Les tensioactifs monocaténaires
Utilisant les carbohydrates naturels, nous les avons fixés dérivés du glucose :
sur des ensembles hydrophobes pour en faire les têtes polai- un exemple de synthèse organisée et durable
res constitutives de nouveaux tensioactifs applicables
ensuite en biologie. Afin de simplifier les stratégies de syn- Les tensioactifs APG (alkylpolyglucosides) sont très
thèse et pour des raisons économiques, nous avons retenu importants en formulation courante (en détergence « douce »,
les carbohydrates réducteurs dont la fonction anomérique c’est-à-dire solubilisation non agressive des corps gras, dans
permet des réactions sélectives : le glucose, le rhamnose et les lessives, les shampooings) et donc de gros tonnage. Le
le lactose, sous-produit bon marché de l’industrie fromagère, procédé de synthèse industriel consiste à déplacer l’équilibre
étant nos matières premières. En outre, il est important de d’acétalisation du glucose par un alcool à longue chaîne tel
souligner que le lactose permet d’introduire le motif galactose que le dodécanol, en utilisant d’une part un excès d’alcool et
dont l’importance biologique est de premier plan en recon- en distillant d’autre part au fur et à mesure l’eau formée. Si
naissance moléculaire [4-5]. ce procédé est efficace en termes de rendements (70 % de
Associée à ces diverses têtes polaires, la partie hydro- taux de transformation de glucose en APG), les températures
phobe peut conjointement être modulée, en fonction de élevées utilisées conduisent à un taux de polymérisation
l’objet supramoléculaire recherché, et corrélativement de la important du glucose qui peut réagir sur lui-même (d’où le
propriété correspondante. Ainsi, en s’appuyant sur les con- terme APG) et de fait à une « coloration » finale des APG
cepts de l’auto-organisation des tensioactifs [1], nous allons formés, nécessitant une étape de purification avant
pouvoir décliner différents types d’objets et d’applications commercialisation.
biologiques correspondantes. Nous avons développé une alternative qui met en pratique
le principe « d’économie moléculaire » défini de manière ori-
Tensioactifs monocaténaires ginale au cours de nos travaux portant sur la réactivité en
milieu microémulsion. Ce principe consiste à utiliser les réac-
et micellisation : de la détergence tifs comme constituants de la microémulsion, ce qui induit
aux formulations bioactives alors une simplification de la formulation du système et la
suppression de solvants organiques (ce principe est donc
Les tensioactifs monocaténaires aussi intégré dans une chimie plus respectueuse de l’envi-
dérivés du lactose : ronnement, donc durable). Dans le cas présent, ce principe
de l’importance de la forme des micelles consiste à utiliser le dodécanol comme phase apolaire d’une

De manière générale, ces dérivés conduisent à des cris-

taux liquides lyotropes classiques, mais les structures
micellaires obtenues sont différentes selon la forme géomé-
trique du tensioactif :
– sphériques pour les N-acétyl N-alkyllactosylamines
(figure 3a), de forme conique induite par la tête polaire com-
portant deux carbohydrates fermés et un petit « bras » acétyle
[2], en conformité avec la théorie d’Israelachvili (figure 2) [6] ;
– non sphériques pour les N-alkylaminolactitols (figure 3b),
qui présentent une tête moins volumineuse (avec le glucose
ouvert), située dans le prolongement de la chaîne hydrophile
et induisant ainsi la formation de micelles globulaires en
accord aussi avec la théorie d’Israelachvili (figure 2) [7].
Ces micelles ont été modélisées de manière originale en Figure 3 - Formules générales (a) des N-acétyl N-
forme d’ellipsoïdes aplatis d’excentricité supérieure ou égale alkyllacosylamines, et (b) des N-alkylaminolactitols.

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microémulsion inverse, l’APG qui se forme comme tensioactif de tensioactifs où des problèmes analogues de miscibilité et
et un co-tensioactif bien choisi : le butanol (structure et con- de formation d’eau résiduelle se posent. Tout récemment,
centration optimisées). Dès le début de la réaction, celui-ci va nous avons ainsi abordé la synthèse de tensioactifs bioactifs
permettre la formation de micelles inverses, qui vont alors dérivés du rhamnose à partir d’un concept analogue.
« encapsuler » l’eau au fur et à mesure de la réaction. Cette
compartimentation va spontanément entraîner le déplacement Les tensioactifs monocaténaires dérivés du
de l’équilibre d’acétalisation du glucose par le dodécanol, rhamnose : une première formulation bioactive
réaction qui se déroule à l’interface micellaire. On peut ainsi
opérer à plus basse température (70 °C), sans distillation, et Dans un projet associant le CNRS et les laboratoires Pierre
obtenir un monoalkylglucoside avec un rendement optimisé Fabre Dermo-Cosmétique (contrat BDI), nous avons
de 80 %. De plus, le produit obtenu dans des conditions synthétisé une bibliothèque de dérivés du rhamnose
douces n’a pas à subir d’étape de décoloration ultérieure. afin de découvrir de nouveaux candidats potentiels dans
Ce procédé, qui nécessite une mise au point industrielle – en la lutte contre l’inflammation (figure 5).
particulier pour récupérer les tensioactifs après formation Le rhamnose a été choisi car il est présent sur de nom-
dans le milieu réactionnel – est schématisé figure 4 [9]. breux récepteurs cellulaires comme les kératinocytes. Les
Brevetée avec la société Stepan pour le glucose, cette différents dérivés ont été synthétisés de manière très simple
stratégie est actuellement généralisée à d’autres synthèses avec de bons rendements (en milieu microémulsion). Ces
nouveaux dérivés offrent des propriétés intéres-
santes en formulation et ne présentent aucune
toxicité ni d’effets allergisants. Leurs propriétés
anti-inflammatoires sont très prometteuses et
nous avons montré qu’ils constituent des molé-
cules utiles en dermo-cosmétique pour des
applications par voie topique. L’un des compo-
sés, qui s’est révélé particulièrement actif, a été
breveté et doit être commercialisé très prochai-
nement par la société Pierre Fabre. Nous avons
ici un premier exemple du concept des
« formulations bioactives » que nous avons
introduit : les molécules tensioactives qui parti-
cipent à la formulation sont elles-mêmes
bioactives. Le principe actif entre donc dans sa
propre formulation, simplifiant à la fois le sys-
tème et en apportant une bioactivité propre :
c’est en fait un cas d’école « d’économie
moléculaire » appliquée à la biologie [10-11].

Tensioactifs
bolaformes et vésicules
pour des formulations
Figure 4 - Synthèse d’APG en milieu microémulsion inverse (TA : tensioactif, sans caractère détergent
CoTA : co-tensioactif).
En accord avec leur « paramètre d’empilement »
d’Israelachvili, ces tensioactifs originaux (figure 6) peuvent
conduire, selon le nombre de carbones de l’espaceur entre
les deux têtes sucre, à la formation de vésicules sans for-
mer de micelles (cf. figure 2). Cette double caractéristique
leur permet alors de formuler de manière inédite divers
principes actifs en galénique, sans présenter de caractère
détergent (lié à l’interaction micelles/membranes), et
donc avec une faible toxicité cellulaire. Nous les avons
Figure 5 - Voie de synthèse des alkylrhamnosides. brevetés et développés avec la société Stepan, en parti-
APTS : acide paratoluène sulfonique, catalyseur acide.
culier dans certains procédés de synthèse enzymatique
[12-13].

Tensioactifs à mi-chemin entre

monocaténaires et bolaformes :
l’intérêt thérapeutique
des analogues de glycolipides
Ce travail s’inscrit dans une démarche plus générale
qui prend en compte l’importance grandissante des
Figure 6 - Exemples de tensioactifs bolaformes dérivés du glucose et du lactose. glycolipides dans les phénomènes de reconnaissance

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moléculaire. En effet, de nombreux glycolipides membranai-

res ont été identifiés ces dernières années comme sites
récepteurs pour divers agents pathogènes. La reconnais-
sance des motifs sucres des glycolipides par différents
microorganismes ou ligands joue donc un rôle important aux
côtés de celle impliquant les glycoprotéines. Ce type de
reconnaissance peut alors conduire à proposer un certain
nombre de stratégies chimiothérapeutiques qui mettent en
jeu des leurres chimiques visant à mimer les glycolipides
impliqués dans les processus de reconnaissance. Ces Figure 7 - Le galactosylcéramide Galcer.
stratégies reposent sur une ingénierie moléculaire ciblée
d’analogues de glycolipides élaborés et optimisés en fonction
de l’activité biologique recherchée [8, 14].
Ainsi, s’il est bien établi que le récepteur CD4 – la glyco-
protéine exprimée par les lymphocytes, monocytes et
macrophages – est le premier récepteur du virus de l’immu-
nodéficience humaine (VIH) par adsorption de la glycopro-
téine d’enveloppe gp 120 du virus, l’infection par ce virus de
cellules nerveuses ou épithéliales du côlon CD4- (qui ne por-
Figure 8 - Formule générale des N-acyl N-alkylaminolactitols.
tent pas le récepteur CD4 à leur surface) a été aussi rapportée.
Ces résultats suggèrent donc un mode d’entrée du virus indé-
pendant de CD4 et l’existence d’un ou plusieurs autres récep-
teurs pour le VIH. L’équipe de Gonzales Scarano à
Philadelphie a entrepris une étude systématique de l’infection
de lignées de cellules nerveuses CD4- par le VIH, ce qui lui a
permis de caractériser le galactosylcéramide Galcer comme
un récepteur du VIH dans le système nerveux (figure 7) [15].
Par ailleurs, la muqueuse intestinale jouant un rôle fonda- Figure 9 - Formule du premier analogue soluble du Galcer.
mental dans la transmission et la pathogenèse du VIH, il était
essentiel de connaître les mécanismes impliqués dans
l’entrée du VIH au niveau des cellules de l’épithélium intesti- hydrophobe) avec la gp 120. En revanche, ces composés
nal. J. Fantini et ses collaborateurs à Marseille ont aussi conduisent tous à une toxicité importante :
identifié le glycosphingolipide galactosylcéramide (Galcer) - les dérivés monocaténaires par effet détergent sur les
comme récepteur du VIH dans les cellules épithéliales du membranes (les concentrations à partir desquelles ils devien-
côlon [16]. C’est pourquoi, à côté des traitements rétroviraux nent toxiques étant corrélées à leurs CMC (concentrations
classiques, l’identification de drogues spécifiques capables micellaires critiques). L’activité augmente ainsi conjointement
de bloquer l’interaction entre le virus et les cellules Galcer+ avec la toxicité, rendant difficile l’utilisation de dérivés mono-
constitue une voie de recherche originale dans le domaine caténaires dans ce type de reconnaissance cellulaire [17].
des molécules anti-VIH. Une piste est la mise au point d’ana- - les bicaténaires, trop hydrophobes, par insertion membra-
logues du Galcer. naire. Cette grande hydrophobie est aussi responsable
Dans ce contexte, notre équipe a appliqué les protocoles d’une perte d’activité par rapport aux monocaténaires.
de synthèse mis au point précédemment pour obtenir les N- Dans ce contexte, l’absence de toxicité des composés
alkylaminolactitols (figure 3) afin d’obtenir les N-acyl N-ami- bolaformes précédemment étudiés nous a conduit à déve-
nolactitols (figure 8). En effet, ces composés, qui possèdent lopper de nouveaux analogues du Galcer en couplant le motif
la liaison Gal β spécifiquement impliquée dans la reconnais- anionique et le motif sucre. Des bolaformes mixtes – intermé-
sance du Galcer par le VIH, sont des analogues potentiels du diaires entre monocaténaires et bicaténaires – ont été ainsi
Galcer. Il est important de souligner qu’ils sont pré- préparés dans un double but : éviter d’une part la
parés en trois étapes seulement à partir du lactose micellisation des dérivés à une seule chaîne qui
non protégé qui est un disaccharide peu coûteux. entraîne une toxicité, et diminuer d’autre part
De plus, la méthode de synthèse choisie permet de l’hydrophobie des bicaténaires, tout en ajoutant
moduler la longueur et la nature de chaînes alkyles un site anionique susceptible de constituer un
fixées sur l’azote. Les composés synthétisés se point d’ancrage supplémentaire permettant de
révèlent dans les deux cas (dérivé mono- ou bica- renforcer l’interaction du leurre avec la gp 120.
ténaire) actifs contre le VIH – surtout les dérivés Nous avons ainsi obtenu le premier analogue
monocaténaires – par un mécanisme d’inhibition de soluble du Galcer de la littérature (figure 9) grâce
l’adsorption du virus. Nous avons en particulier à l’évolution modulaire des molécules synthéti-
montré le rôle de la tête galactose dans le phéno- sées [16, 18]. Cependant, ces composés restent
mène de reconnaissance de la boucle V3 de la encore trop toxiques pour conduire à un éventuel
gp 120 (analogue au Galcer). Une hydrophobie développement comme médicament ; nous
importante est aussi nécessaire pour avoir une Figure 10 - avons donc décidé de développer une nouvelle
bonne activité anti-VIH. En effet, la force motrice Structure générale famille de néoglycolipides catanioniques.
d’entrée du virus au niveau cellulaire que constitue des tensioactifs Nous avons envisagé de développer de tels
la fusion membranaire virus-cellule doit être catanioniques (couplage composés « catanioniques » (paire d’ions amphi-
compensée dans l’action d’un leurre par non covalent de deux phile cationique-amphiphile anionique, figure 10)
une reconnaissance non spécifique (de type entités ioniques). où la liaison covalente liant le groupement acyle

l’actualité chimique - février 2007 - n° 305 VII

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nous conservons constamment pour la

partie sucre, la structure générique des
N-alkylaminolactitols qui permet « de
construire » l’amphiphile cationique,
autour de laquelle nous allons moduler
la partie anionique selon l’application
recherchée.

Les tensioactifs catanioniques

à activité anti-VIH
Les molécules retenues et leurs
méthodes de synthèse sont décrites
selon le schéma de synthèse résumé
dans la figure 11. A notre connais-
sance, il s’agit des premiers composés
catanioniques analogues de glycolipi-
des, suffisamment hydrophiles (par la
tête sucre) pour être utilisés à la stœ-
chiométrie entre la partie cationique
et la partie anionique. De plus, notre
méthode de synthèse, par réaction
acido-basique entre l’aminosucre et
l’acide gras à longue chaîne, permet
d’éviter la formation de sels concomi-
tants, ce qui constitue un atout impor-
Figure 11 - Voie de synthèse des tensioactifs catanioniques bicaténaires et géminis analogues du
tant pour des applications biologiques
Galcer.
[22].
De manière remarquable, tous ces analogues du Galcer
Tableau I - Activités et toxicités sur lymphocytes des tensioactifs – géminis mais aussi bicaténaires – se révèlent susceptibles
catanioniques bicaténaires et géminis. d’être actifs contre le VIH. Leurs activités sur lymphocytes
IC50 : concentration inhibitrice sauvant 50 % de cellules infectées par le VIH ;
CC50 : concentration cytotoxique tuant 50 % de cellules saines ; CAC :
(IC50 : concentration inhibitrice sauvant 50 % des cellules
concentration d’agrégation critique. infectées) sont rassemblées dans le tableau I où se trouvent
aussi consignées leurs toxicités (CC50 : concentration cyto-
Composés IC50 (µM) CC50 (µM) CAC (mM)
toxique tuant 50 % de cellules saines), ainsi que leurs
4a > 1 000 > 1 000 – concentrations d’agrégation critiques (CAC). Au-delà de ces
4b 100 > 100 2,1 concentrations, ils forment des objets généralement vésicu-
4c 16 38 0,17 laires, en accord avec la théorie d’Israelachvili (paramètre
4d 0,9 2,5 0,01 d’empilement voisin de celui d’un tensioactif covalent
5a 500 600 2,5 bicaténaire) (figure 12), sauf pour les dérivés géminis
5b 0,5 > 100 0,01 comme expliqué ci-après [23].

à la partie sucre est remplacée par une

liaison ionique, l’ensemble restant associé
par interactions hydrophobes. De tels com-
posés sont actuellement très recherchés
pour leurs propriétés remarquables (en
particulier d’associations spontanées en
vésicules en accord avec la théorie
d’Israelachvili, figure 2). Par ailleurs, cela
nous a permis de dupliquer le motif analo-
gue du Galcer sur une même molécule pour
obtenir des dérivés « gémini/bolaformes »
susceptibles de potentialiser l’activité
biologique du composé [19-21].

Tensioactifs catanioniques
dérivés de sucres : des
molécules « bicaténaires »
de nouvelle génération pour
de nouveaux médicaments
Soulignons dans cette dernière partie la Figure 12 - Vésicules spontanées unilamellaires obtenues avec le tensioactif bicaténaire 4d
simplicité de la démarche dans laquelle (cliché de microscopie électronique par cryofracture).

VIII l’actualité chimique - février 2007 - n° 305

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L’examen des résultats montre donc que leurs

activités sont liées à de très petits agrégats (les IC50
étant très nettement inférieures aux CAC).
Le dérivé gémini 5b (figure 13) se révèle particuliè-
rement intéressant avec une IC50 (dose active) de
0,5 µM et une CC50 (dose toxique) supérieure à
100 µM. Un tel composé a, cette fois-ci, des caracté-
ristiques biologiques in vitro susceptibles de permettre
un développement in vivo, et cela ouvre de nouvelles
possibilités en chimiothérapie anti-VIH. Ce composé,
pourtant fortement hydrophobe, présente une très Figure 13 - Formule du dérivé gémini 5b à haute activité anti-VIH et faible toxicité.
faible toxicité, même à l’état agrégé. Une hypothèse
consiste à expliquer cette faible toxicité par
l’importante partie hydrophobe masquée. En
effet, des études par diffusion de la lumière,
microscopie électronique à transmission et par
cryofracture, ont mis en évidence la formation
de lamelles non fracturables pour ce gémini
(figure 14). Ceci nous a permis de vérifier que
ce composé s’arrange de façon à ce que son
espaceur et les deux chaînes latérales soient
étirées et se compactent pour limiter leur
contact avec l’eau. Aux concentrations utili-
sées et à 37 °C, la partie hydrophobe peut ainsi
être masquée limitant considérablement son
incorporation dans la membrane cellulaire,
phénomène responsable de la toxicité de cette
famille de produits. Le composé gémini et
hydrophobe se comporte donc comme un
bolaforme, interagissant peu avec les mem-
branes cellulaires, d’où sa faible toxicité
[24-26].
Une formulation associant l’AZT montre
aussi une synergie tout à fait remarquable. Dès
lors, un tel système devrait pouvoir être déve-
loppé industriellement pour le futur. Nous Figure 14 - Morphologie des agrégats du gémini 5b observés par microscopie par
poursuivons par ailleurs l’étude de ces com- cryofracture.
posés dans le domaine de la vectorisation, soit
de dérivés hydrophobes, soit hydrophiles [5, 27].

Vectorisation de médicaments hydrophobes

par auto-assemblage en vésicules
catanioniques d’unités élémentaires
constituées d’une molécule
hôte amphiphile liée de manière
non covalente au médicament

Le médicament est par exemple une molécule

amphiphile ou initialement lipophile pouvant se lier par
Figure 15 - Nouveau concept de vectorisation catanionique d’un médicament
liaison ionique et/ou hydrogène avec la molécule hôte
(ensemble catanionique s’auto-associant spontanément en vésicules).
amphiphile. L’originalité du concept tient au fait que le
médicament transporté n’est pas un simple ligand,
mais participe de manière active à l’auto-assemblage
(figure 15). Pour réaliser ce type de transport, nous
avons associé par interaction acide/base des anti-
inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou des acides
gras polyinsaturés (AGPI) aussi anti-inflammatoires à
un tensioactif biocompatible. Le tensioactif choisi
pour former cette paire d’ions appartient à la famille
des N-alkylamino-1-déoxylactitols (figure 16).
La vectorisation vers les cellules cibles est assurée
par la tête polaire de la molécule hôte amphiphile.
L’ensemble médicament + amphiphile hôte, toujours en
accord avec la théorie d’Israelachvili, peut former par Figure 16 - Tensioactif catanionique biactif : nouvelle voie de vectorisation d’anti-
auto-association spontanée des vésicules de quelques inflammatoires lipophiles par paire d’ions.

l’actualité chimique - février 2007 - n° 305 IX

 Le dossier

dizaines de nanomètres très stables et contenant une con- supplémentaire pour augmenter les liaisons hydrogène entre
centration importante de médicament. Les résultats sur la parties polaires, ajout d’une chaîne alkyle supplémentaire
vectorisation par voie topique d’anti-inflammatoires non sté- pour former un amphiphile tricaténaire et accentuer les
roïdiens systémiques sont très encourageants. Ces travaux, effets hydrophobes dans l’eau (figure 17).
réalisés en collaboration avec la société Pierre Fabre (bourse Par différentes techniques physico-chimiques (diffusion
BDI cofinancée par le CNRS), ont été brevetés récemment et de la lumière, microscopie électronique à transmission et par
un produit particulièrement actif est en cours de développe- cryofracture), nous avons vérifié la formation de vésicules
ment [28]. spontanées pour ces différents tensioactifs et avons mis en
évidence l’apport d’une troisième chaîne grasse sur la
Encapsulation de principes actifs hydrophiles stabilité des vecteurs préparés [5, 29].
dans des vésicules spontanées formées Dans le cadre d’une collaboration entre le CNRS et les
par des amphiphiles catanioniques laboratoires Pierre Fabre Dermo-Cosmétique (contrat BDI),
nous étudions maintenant les propriétés d’encapsulation de
Nous avons aussi synthétisé de nouveaux amphiphiles molécules hydrophiles dans le cœur aqueux des vésicules et
catanioniques à têtes sucre afin d’évaluer l’influence de plu- de relargage de différents principes actifs hydrophiles au sein
sieurs paramètres structuraux sur la stabilité des vésicules de ces nouveaux vecteurs à la fois très faciles à préparer et
formées : nature de l’acide, introduction d’une entité sucre de structure versatile.

Conclusion
La conception moléculaire finalisée de systèmes
moléculaires organisés constitue un domaine largement
pluridisciplinaire où le chimiste de synthèse, en coordi-
nation avec des physiciens et des biologistes, imagine et
synthétise des molécules tensioactives dont il peut
ensuite maîtriser l’association pour obtenir la fonction
choisie.
Ainsi, les tensioactifs préparés à partir de sucres
réducteurs constituent une famille très variée de compo-
sés nouveaux dont on peut exploiter les propriétés
Figure 17 - Tensioactif tricaténaire catanionique conduisant à des systèmes supramoléculaires d’agrégation dans l’eau, et corrélati-
vésiculaires très stables applicables à l’encapsulation et à la vectorisation de vement leurs applications dans différents domaines
principes actifs hydrophiles et solubles dans le cœur vésiculaire. de la biologie.
Les tensioactifs catanioniques sont particulière-
ment prometteurs, notamment dans le domaine de la
vectorisation tant de dérivés hydrophobes qu’hydro-
philes, permettant en particulier d’incorporer les
principes actifs au sein de systèmes autoformulés que
nous nommons « formulations bioactives » et qui
constituent une nouvelle approche de la vectorisation
et un concept très original pour la réalisation de
nouveaux médicaments.
Cette nouvelle approche, fondée sur des principes
physico-chimiques d’auto-organisation dans laquelle
le principe actif devient le propre acteur de sa formu-
lation et où l’activité thérapeutique est étroitement liée
à son mode d’auto-organisation, peut être générali-
sée au-delà même de la mise en œuvre de tensioactifs
dérivés de sucres.
C’est d’ailleurs ce concept que nous avons mis en
œuvre dans la mise au point d’Oxane Hd, une huile
de silicone « lourde » qui est une formulation bioactive
(micelles) d’un amphiphile fluoré original, ce médica-
ment traitant avec succès les décollements de rétine
majeurs et permettant dans de nombreux cas d’éviter
la cécité des patients (figure 18) [30]. Près de 100 000
personnes de par le monde ont déjà bénéficié de cette
thérapeutique, mais cela est une autre histoire…

Références
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X l’actualité chimique - février 2007 - n° 305

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Brevet déposé le 5 novembre 1991 par la société Stepan-Europe, BF
n° 9113851 et extensions. Isabelle Rico-Lattes
[14] a) Garrigues J.C., Perez E., Linas M.D., Rico-Lattes I., Seguela J.P.,
Lattes A., J. Mycol. Med., 1996, 6, p. 111 ; b) Garrigues J.C., Rico-Lattes
est directrice de recherche CNRS au Labo-
I., Perez E., Lattes A., Langmuir, 1998, 14, p. 5968. ratoire IMRCP de Toulouse*. Elle a reçu
[15] Harouse J.M., Bhat S.L., Spitalnik S.L., Laughlin M., Stefano K., la Médaille d’argent du CNRS pour ses
Silbergery D.H., Gonzales-Scarano F., Science, 1991, 253, p. 320.
[16] Fantini J., Hammache C., Delezay O., Yahi N., Andre-Barres C., Rico- travaux en 2006. Elle dirige d’autre part
Lattes I., Lattes A., J. Biol. Chem., 1997, 272, p. 7245 et réf. citées. le programme interdisciplinaire du CNRS
[17] Rico-Lattes I., Garrigues J.C., Perez E., Andre-Barres C., Linas M.D., « Chimie pour le développement durable ».
Aubertin A. M., Lattes A., New J. of Chem., 1995, 19, p. 341.
[18] Guidetti B., Andre-Barres C., Rico-Lattes I., Lattes A., Perspective in drug
discovery and design, 1996, 5, p. 234. * Laboratoire des interactions moléculaires et réactivité chimique
[19] Tondre C., Caillet C., Adv. Colloid Interface Sci., 2001, 93, p. 115 et réf. et photochimique (IMRCP), UMR CNRS 5623, Université Paul
citées.
[20] Dubois M., Deme B., Gulik-Krzywicki T., Dedieu J.C., Desert S., Perez E., Sabatier, 118 route de Narbonne, 31062 Toulouse Cedex.
Zemb T., Nature, 2001, 411, p. 672. Tél. : 05 61 55 62 70. Fax : 05 61 55 68 08.
[21] Kaler E.W., Murthy A. K., Rodriguez B. E., Zasadzinski A.N., Science, Courriel : [email protected]
1989, 245, p. 1371.

Trèfles « porte-bonheur » dans l'eau : vue au microscope d'une phase lamellaire. © Laboratoire IMRCP.

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