Dr A.

EL MESTARI

HEMATOLOGIE

2022

MYELOME MULTIPLE
I. DEFINITION :
• Appelé Maladie de Kahler
• Gammapathie monoclonale
• Une hémopathie maligne lymphoïde B
• Caractérisée par:
 Une prolifération monoclonale d'une lignée plasmocytaire médullaire tumorale.
 La sécrétion d'une immunoglobuline unique appelée Ig monoclonale détectable dans le sang et/ou les urines
II. EPIDEMIOLOGIE :
• Etiologie inconnue
• Facteurs incriminés: radiations ionisantes, benzène, solvants organiques, herbicides et insecticides
• Cas familiaux ont été rapportés
• Notion de prédisposition (gammapathie monoclonale de signification indéterminée: MGUS)
• Incidence: 4/100 000 H/an. 2% des cancers, 10% des hémopathies.
• Âge : moyen au diagnostic: 65 ans, 3% sont < 40 ans, jamais chez l’enfant.
• Sexe : prédominance masculine.
III. PHYSIOPATHOLOGIE :
1. Origine de la cellule myélomatose:
• Mal connue: centrogerminative ou post centrogerminative du ganglion.
• Présente une ou des anomalies acquises de son génome, mais reste apte à migrer dans la moelle osseuse et à se
différencier en plasmocyte.
2. La maladie est liée à 2 éléments importants:
 Anomalies du génome plasmocytaire: sont
• Acquises et quasi constantes au diagnostic de MM
• Anomalies cytogénétiques sont nombreuses (5-15 anomalies différentes chez le même patient)
• Plusieurs anomalies ont un intérêt pronostique (délétion 17p, del 1p, del 1q, translocation (4,14), t(14,16)
 Plasmocytes tumoraux:
• Forment un clone, qui sécrète la même Ig, parfois seulement une chaîne légère, voire aucune Ig (= variant du
MM).
• Plasmocytes secrètent ou induisent la sécrétion par le microenvironnement de cytokines (IL6, TNFα, IL1b,
MIP 1a) qui stimulent la croissance plasmocytaire mais également la croissance et le recrutement des
ostéoclastes.
L’activation des ostéoclastes entraine une hyperrésorption osseuse (OAF: osteoclast activating factors) et une
inhibition de l’ostéoformation.
La prolifération plasmocytaire est responsable d’une suppression de l’hématopoïèse
• Modification de réponse immune: Inhibition de la production d’Ig normales (polyclonales)
Ce qui explique les signes et complications de la maladie:
 Insuffisance médullaire
 Insuffisance rénale (précipitation de chaines légères d’Ig dans les tubules rénaux)
 Lésions ostéolytiques
 D’autres manifestations liées aux propriétés physicochimiques de l’Ig [dépôt de chaines légères dans
divers organes : amylose AL, maladie de Randall et activité de cryoglobuline]
IV. ETUDE CLINIQUE :
1. Circonstances de découverte:
• Manifestations osseuses: douleurs osseuses, fractures spontanées (pathologiques), tumeurs osseuses
• Altération de l’état général
 • Syndrome anémique
• A l’occasion d’une complication: Insuffisance rénale, infection, compression médullaire
• Découverte fortuite: biologique (anémie à l’hémogramme, Pic à l’EDP sérique, VS accélérée) ou radiologique
(lésions ostéolytiques)
• 10% de MM après suivi d’un MGUS
2. Tableau clinique:
• Signes osseux: 70% des cas
 Douleurs osseuses: souvent révélatrices, dominantes (80%)
-Siège : rachis, cage thoracique, bassin
-Caractère : fixes, sourdes, profondes avec des paroxysmes, tenaces, rebelles aux antalgiques, à recrudescence
nocturne.
-Réveillées à la pression des os.
-Algies radiculaires sont rares
Craindre une compression médullaire.
 Tumeurs osseuses: rares (10%)
-sur les os plats (maxillaire inf.), crâne, gril costal.
-molles, élastiques, parfois crépitant
-douloureuses
 Fractures spontanées: (40%)
-provoquées par un traumatisme minime
-siège idem + tassements vertébraux
• Syndrome anémique: peut être bien toléré
• Altération de l’état général: asthénie, amaigrissement, anorexie
• Syndrome d’hyperviscosité: lié à l’hyperprotidémie , se manifeste par des céphalées, bourdonnements
d’oreilles, épistaxis, trouble de la vision.
• Infections à répétition: lié à une hypogammaglobulinémie avec diminution des Ig polyclonales (infections
bactériennes à germes encapsulés)
• Atteinte rénale: (20%), cause majeure de morbi-mortalité, liée à la sécrétion d’immunoglobuline (Ig) et plus
particulièrement de chaînes légères libres (CLL)
V. ETUDE BIOLOGIQUE :
1. Manifestations hématologiques :
1. Hémogramme: peut être normal
• Anémie fréquente au diagnostic (75%), normocytaire normochrome arégénérative.
• Leucopénie et thrombopénie sont exceptionnelles.
• Mécanisme:
 Insuffisance médullaire
 Hémolyse
 Hémodilution
 Insuffisance rénale
 Déficit en érythropoïétine par l’IL6
 Iatrogène
2. FSP :
• Aspect d’hématies en rouleaux
• On peut noter des plasmocytes circulants
3. Myélogramme:
• Essentiel au diagnostic
• Os mou (aspect de sucre mouillé)
• Infiltration plasmocytaire ˃ou = 10% (normaux ou dystrophiques)
4. BOM: si moelle non concluante + étude immunohistochimique
5. Phénotypage plasmocytaire: les plasmocytes sont CD 38+, CD 138+
2. Anomalies protidiques :
 Sang:
 1. Vitesse de sédimentation(VS):
• accélérée >100mm/heure
• Peut être normale en cas de : MM à chaines légères, MM non secrétant, MM avec cryoglobulinémie
2. Electrophorèse des protéines sériques (EDP):
• Hyperprotidémie (60-130g/l)avec hypoalbuminémie
• Pic monoclonal à base étroite en position γ ou β, rarement α
• Ou une hypo γglobulinémie en cas de MM à chaines légères
3. Immunofixation (immunoEDP): précise le type d’Ig (une classe de chaine lourde et un type de chaine légère) :
Ig G ou A, rarement D ou E ou M
4. Dosage pondéral : élévation de l’Ig monoclonale, et effondrement des autres classes.
VN : IgG = 8-16 g/L ; Ig A = 1.5 -4 g/L ; IgM = 0.9 - 3 g/L]
5. Dosage des chaines légères libres sériques(FLC): rapport des chaines légères libres impliquées sur les non
impliquées (N 0,26-1,65)
 Urines :
1. EDP et Immunofixation urinaire : pic monoclonal (chaine légère kappa ou lambda)
2. Protéine de BENCE JONES : composée de chaînes légères kappa ou lambda, reconnue par sa propriété de
précipitation à 56° et sa thermo dissolution à 100°
3. Autres bilans : à visée pronostique et recherche des complications
 Bilan phosphocalcique: hypercalcémie
 Bilan rénal (créatininémie, clairance à la créatinine, acide urique)
 Bilan d’hémostase : troubles de la coagulation
 Etude cytogénétique des plasmocytes tumoraux (FISH): délétion du chromosome 13, anomalies du
chromosome 14…
 Dosage de la β2 microglobuline, CRP, LDH.
VI. SIGNES RADIOLOGIQUES :
1. Radiographies du squelette (F+P): peut être
• Normales
• Lésions ostéolytiques à type de géodes: lacunes rondes à l’emporte pièce sans condensation périphérique
• Déminéralisation osseuse diffuse
• Tassement vertébral
• Fractures pathologiques
• Aspect de tumeur osseuse.
2. TDM Low dose et IRM corps entier:
-Utiles pour détecter des lésions ostéolytiques infra radiologiques
-Suspicion de compression médullaire (IRM rachidienne) ou radiculaire
3. PET- Scanner: récemment introduit dans le diagnostic du MM, montre des foyers hypermétaboliques
Contre-indication d’injection des produits de contraste
VII. CLASSIFICATIONS PRONOSTIQUES :
1. Classification Salmon et Durie :

STADE I : MM de faible masse tumorale

 Hémoglobine>10g/dl
 Calcémie< ou =110 mg/l
Tous les critères suivants sont présents  Absence de lésions osseuses ou lésion unique
 Ig G<50g/l, Ig A <30g/l ou excrétion de chaines
légères urinaires < 4g/24heures
STADE II : MM de masse tumorale intermédiaire
Ne réponds à la définition ni du stade I ni du stade III
STADE III : MM de forte masse tumorale
 Hémoglobine< 8,5 g/dl
Présence d’au moins 1 des critères suivants  Calcémie >110 mg/l
 Lésions osseuses multiples
  Ig G > 70g/l, Ig A >50g/l ou excrétion de chaines
légères urinaires >12g/24heures
SOUS CLASSIFICATION
Stade A : Créatininémie ≤ 20 mg/L
Stade B : Créatininémie > 20 mg/L

2. Classification ISS :

STADE CRITERES MEDIANE

I Β2 Microglobuline < 3,5mg/l et 62 Mois
Albumine sérique> 35g/l
II Ni I ni III 44 Mois
III Β2 Microglobuline > 5,5mg/l 29 Mois

3. Classification ISS-R (Revisité)

STADE I STADE II STADE III

Β2 Microglobuline < 3,5 mg/l 3,5-5,5 <3,5 mg/l >5,5 mg/l
Albumine sérique > ou = 35g/l - >35g/l -
Anomalies chromosomiques Risque standard - Haut risque
LDH Normale - > normale
Médiane de survie 62 Mois 44 Mois 29 Mois

VIII. EVOLUTION ET COMPLICATIONS :

Le MM est une affection hétérogène, avec des survies allant de quelques jours à plus de 10 ans.
Hémopathie maligne incurable
L’évolution est émaillée de complications :
 Complications liées à l’atteinte osseuse : fracture pathologique, tassement, lyse osseuse
 Complications neurologiques: compression médullaire, syndrome de la queue de cheval
 Complications métaboliques: Hypercalcémie maligne, hyperuricémie
 Insuffisance médullaire.
 Complications liées à l’Ig monoclonale : néphropathie (insuffisance rénale, tubulopathie, syndrome
néphrotique) ; neuropathie périphérique ; tendance aux hémorragies ; Amylose, hyperviscosité rare.
NB : L'hypercalcémie, la déshydratation, l'infection et les agents néphrotoxiques peuvent aggraver l’atteinte
rénale
 Complications liées au déficit immunitaire: hypogammaglobulinémie responsable d’infection à
répétition
Facteurs Pronostiques du MM de haut risque :
• Facteurs liés au patient: âge, comorbidités, patients fragiles (limitent l’accès aux traitements agressifs)
• Facteurs liés à la tumeur :
-Anomalies cytogénétiques de mauvais pronostic (t(4;14), t(14;16), del 17p, gains1q, del 1p)
-Masse tumorale : LDH élevée, stade III (ISS et R-ISS), stade III (Salmon et Durie)
-Présence de plasmocytes circulants
-Maladie extra médullaire
-Défaut de réponse au traitement (= résistance tumorale)
IX. DIAGNOSTIC POSITIF :
Forme habituelle :
• Signes osseux cliniques +/- syndrome anémique
• Lésions lytiques radiologiques
• Présence d’une Ig monoclonale sérique et/ou urinaire
• Infiltration médullaire>ou =10% de plasmocytes sur MO ou BOM ou Plasmocytome extra-médullaire
• L’atteinte organique (présence de 1 ou plusieurs critères CRAB définit le MM symptomatique
-C hypercalcémie >ou =110mg/l
 -R insuffisance rénale créatininémie > ou =20 mg/l ou clairance de la créatinine sérique < 40 ml/min
-A anémie <10g/dl ou <2g/dl limite inferieure
-B >ou =1 lésion osseuse lytique > 5 mm, ostéopénie sévère ou fracture pathologique
• SLIM CRAB: présence d’1 ou plusieurs biomarqueur de malignité:
- Plasmocytose médullaire> ou = 60%
-FLC > ou = 100
- >1 lésion focale à l’IRM (diamètre > 5 mm)
X. DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL :
 MGUS (gammapathie monoclonale de signification indéterminée):
• Fréquente 60% des pics monoclonaux découverts fortuitement
• 3 critères doivent être présents:
- Aucun signe clinique du MM (absence de critère CRAB)
- Présence d’un pic monoclonal sérique IgG ou IgA (< 30 g/L)
- et Plasmocytose médullaire clonale < 10%.
• Surveillance indéfinie (6 -12 mois): risque de transformation en MM de 1% par an
 Maladie de Waldenström: voir cours (MM à IgM)
 Lésions osseuses: ostéoporose bénigne, métastases osseuses d’un cancer ostéophile
 Plasmocytose réactionnelle: au cours des cancers ou infections sévères (< 10%)
XI. FORMES CLINIQUES :
 MM symptomatique : voir diagnostic positif
 MM asymptomatique : (indolent ou smoldring myeloma):
• 2 critères suivants doivent être présents:
- Absence de signes cliniques et de signes d'amylose (absence de critère CRAB)
- Pic Ig G ou Ig A ≥ 30 g/L ou protéine monoclonale urinaire ≥ 500 mg / 24 heures et/ou Plasmocytose
médullaire comprise entre 10 et 60%
• Risque de progression de 10% par an vers un MM symptomatique
• Surveillance très étroite (3 à 4 mois)
 Plasmocytome solitaire : osseux ou extra-osseux isolé sans signe de dissémination.
 Leucémie à plasmocytes : d’emblée ou en fin d’évolution: plasmocytes circulants > 20%, de mauvais
pronostic
 POEMS syndrome (myélome condensant) : Polyneuropathie, Organomégalie, Endocrinopathie, pic
Monoclonal, signes cutanés (Skin changes) ; les lésions osseuses sont ostéocondensantes.
 Formes immunologiques :
-Ig G : 60-65% des cas
-Ig A : 20% des cas
-Chaînes légères : 2/3 sont Kappa et 1/3 Lambda: 15%
-Ig D, E, M rares
-MM non secrétant: intérêt du dosage FLC
-MM non excrétant (Ig intra cytoplasmique): mise en évidence par l’immunohistochimie
XII. TRAITEMENT :
1. Buts:
-Obtenir une rémission complète
-Prévenir et traiter les complications
-Améliorer le confort du malade.
2. Moyens:
A. Traitement symptomatique:
 Hyperhydratation alcaline +hypouricemiant (Zyloric 10mg/kg/j)
 Traitement de l’insuffisance médullaire :
-Transfusion de CG phénotypés et filtrés(tenir compte de l’hémodilution)
-Erythropoïétine (EPO)pour l’anémie
-Corticoïdes si AHAI
-Transfusion de CUP si Sd hgique ou thrombopénie sévère
 Traitements des lésions osseuses :
 Douleur osseuse : antalgiques majeurs, radiothérapie antalgique, les Biphosphonates, ou le Dénosumab
• Compression médullaire : geste chirurgical (laminectomie décompressive)
• Hypercalcémie : réhydratation + corticoïdes + Biphosphonates (contre-indiqués si clairance de la créatinine
< 30 ml/mn, risque d’ostéonécrose de la mâchoire(ONM) ou Dénosumab
- Les Biphosphonates sont des ralentisseurs du remodelage osseux agissent par inhibition de l’activité
ostéoclastique
- Le Dénosumab anticorps monoclonal anti-RANK ligand, utilisé dans la prévention des événements osseux et
l’hypercalcémie maligne, chez les patients atteints de MM avec atteinte rénale. Par ailleurs, il induit une
hypocalcémie et ONM.
 Infections : Antibiotiques non néphrotoxiques, Immunoglobulines polyclonales.
 Insuffisance rénale : hydratation suffisante, correction des troubles métaboliques, traitement des infections
urinaires. Une hémodialyse est mise en place si nécessaire.
Attention aux injections iodées et éviter les médicaments néphrotoxiques (aminosides, AINS).
 Hyperviscosité: plasmaphérèse
B. Traitement spécifique: en fonction de l’âge, stade, comorbidités
o Stade I: abstention et surveillance
o Stade II et III symptomatique
 Sujet jeune ≤ 65 ans:
 Chimiothérapie d’induction s/f de triplette associant un inhibiteur du protéasome (Bortezomib=Velcade®), un
IMID (thalidomide ou Revlimid) ou cyclophosphamide et dexamethasone
Protocoles: VRD, VTD, VCD
1 cure/21 jours à raison de 4 à 6 cures.
Si RC, TBRP ou RP >50%:
 Intensification thérapeutique par Melphalan haute dose suivie d’une autogreffe de cellules souches
périphériques
 Consolidation puis entretien par un IMID
 Sujet âgé > 65 ans: inéligible à l’autogreffe de CSP
 Chimiothérapie selon si patient Fit ou Unfit de type Rd, MPT, VMP, VCD hebdomadaire, MP à raison de 8 à
12 cures
 Pas d’autogreffe de cellules souches périphériques
 Nouvelles thérapies: Carfilzomib (inhibiteur du protéasome), pomalidomide (IMID), AC monoclonaux anti
CD 38 (Daratumumab…)
o Plasmocytome osseux solitaire: radiothérapie