BAC3 Médecine - MEDIG3311

Immunologie fondamentale:
Introduction
Stanislas Goriely, stanislas [email protected]

Arnaud Marchant, [email protected]

• Livre de référence:
Immunobiologie de Janeway

• Test intermédiaire: Novembre; Questions ouvertes; 10% de la note

• Session de Janvier: Questions ouvertes
 Le système immunitaire et la santé humaine
(VRAI ou FAUX):
• Les réponses immunes sont impliquées dans la réponse au SARS-CoV2 et aux vaccins.
• Les maladies allergiques (asthme, eczéma,…) ont une origine immune.
• Le système immunitaire représente une barrière à la transplantation d’organe et la transfusion sanguine.
• On traite le cancer en ciblant le système immunitaire.
• Les cellules immunitaires jouent un rôle clé dans la reproduction.
• Le diabète de type I est une maladie immune.
• Les processus immuns sont centraux dans les maladies métaboliques telles que le diabète de type II,
l’obésité et l’athérosclérose.
• Les maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson ou d’Alzheimer impliquent les cellules
de l’immunité.
• Les effets indésirables des médicaments peuvent être d’origine immune.
• La cirrhose du foie est causée par des processus immunitaires.
• Le système immunitaire influence notre comportement social, le développement neuronal et est impliqué
dans l’autisme.
Robert Koch Louis Pasteur

Avec la découverte des germes, les chercheurs de la fin du XIXème siècle

développent des vaccins contre un nombre croissant de pathogènes. Le
système immunitaire est alors inconnu. Louis Pasteur pense que la vaccination
épuise les réserves nécessaires à la prolifération des microbes chez l’hôte .
 Anticorps Phagocytes

Paul Ehrlich et Emil Von Behring Elie Metchnikoff

Peu après, Emil Von Behring et Paul Ehrlich découvrent les anticorps et Elie
Metchnikoff découvre la phagocytose. Deux écoles s’affrontent sur le rôle
prépondérant de l’immunité humorale ou de l’immunité cellulaire. Le rôle
essentiel et complémentaire des deux types d’immunité est reconnu en 1908
par l’attribution du Prix Nobel de Physiologie ou de Médecine à Ehrlich et
Metchnikoff.
 Système immunitaire
(latin immunitas, -atis, de immunis, exempt)

Ensemble des organes, tissus, cellules et molécules assurant les

mécanismes de défense d'un organisme contre les éléments étrangers à
l'organisme, en particulier les agents infectieux (virus, bactéries ou
parasites).
Larousse encyclopédique
Le système immunitaire protège l’organisme contre les agents infectieux présents
dans notre environnement
Les fonctions du système immunitaire se limitent-elles à la
défense contre les agents infectieux?
Le système immunitaire est la principale interface entre l’hôte et la flore
symbiotique et maintien l’équilibre de cette relation
Le système immunitaire régule les processus physiologiques de l’organisme en
préservant l’intégrité et les fonctions des tissus
Système immunitaire : Système permettant de maintenir ou de rétablir l’intégrité et
la fonctionnalité des tissus et de l’organisme (homéostasie/robustesse):

Homéostasie: Stabilité des systèmes biologiques face aux perturbations internes ou

externes.

Inflammation: réponse à des perturbations qui excèdent les capacités

homéostatiques du système.
 Deux stratégies de réponses immunes qui fonctionnent
de manière coordonnée
Immunité innée: ensemble de processus ayant été sélectionnés au cours de
l’évolution pour leurs capacités à répondre à des perturbations et ne nécessitant
pas de contact préalable pour être opérationnels.

Immunité adaptative: réponses se développant au cours de la vie d’un individu vis-

à-vis d’antigènes spécifiques. Elles nécessitent une phase « d’apprentissage » et
d’amplification pour être efficaces.
Un système complexe et robuste impliquant un large
nombre d’acteurs cellulaires spécialisés
La robustesse d’un système biologique depend:

- Mécanismes de contrôle (rétrocontrôles positifs et négatifs)

- Mécanismes alternatifs: redondance et diversité
- Plasticité de ses composants
- Modularité: La fonction dépend des interactions entre des
composants plutôt que de composants isolés
 Le système immunitaire utilise des modules
composés de détecteurs (sentinelles) et d’effecteurs
 Les cellules du système immunitaire
perçoivent des signaux exogènes et endogènes de « danger »
PERTURBATIONS SIGNAUX MOLECULAIRES

PAMPs (Pathogen-associated molecular patterns)

Structures moléculaires conservées au cours de l’évolution et spécifiquement
associées aux micro-organismes (lipopolysaccharide, peptidoglycan, ARN viral, ADN
bactérien…)

DAMPs (Damage-associated molecular patterns)

Molécules endogènes libérées lors de stress/mort cellulaire

MAMPs/LAMPS (Metabolism/Life-style-associated molecular patterns)

Métabolites présents en excès (LDL oxydés, Acides gras libres, cristaux de
cholestérol, acide urique…) associés au mode de vie et souvent persistant.
Ces perturbations sont détectées par des cellules « sentinelles » spécialisées
présentes dans les tissus
Les cellules sentinelles expriment un ensemble de récepteurs permettant de
discriminer la nature et la localisation des signaux
Ces récepteurs sont également impliqués dans la détection des signaux
endogènes de stress/lésions tissulaires ou de perturbation métabolique
 Les cellules de l’immunité produisent des médiateurs
qui leur permettent de communiquer entre elles sur la nature de la
perturbation

Signalisation autocrine, paracrine/juxtacrine, locale ou systémique

Recrutement et organisation tissulaire

Les signaux émis permettent le déclenchement
d’une réponse adaptée à la perturbation initiale
La phagocytose: un mécanisme ancestral
Inflammation aigue en réponse à un agent infectieux
Inflammation stérile en réponse à des lésions tissulaires
La coordination des réponses immunitaires est assurée par des « intégrateurs »
 L’inflammation est suivie par une phase de résolution
permettant de retourner à l’homéostasie

Il s’agit d’un processus actif, nécessitant des acteurs et des signaux distincts
Les réponses immunes sont-elles toujours bénéfiques pour
l’organisme?
 Les mécanismes de défense présentent généralement
un coût pour l’organisme
• Diminution des fonctions non-vitales (anorexie, léthargie, perte
libido..)
• Dommages collatéraux: lésions tissulaires, atteintes systémiques,
fibrose…)
 Les réponses immunitaires
peuvent être pathologiques
Lorsque:

• Elles sont activées de manière inappropriée.

• Elles sont excessives en amplitude et/ou en durée, rendant les
mécanismes de résolution inopérants:

ØLa perturbation se maintien malgré l’induction d’une réponse.

ØLa réponse induit des dégâts collatéraux responsables
d’inflammation.
 La réponse ne contrôle pas la
perturbation qui persiste et stimule la
réponse de manière prolongée
La réponse induit des dégâts collatéraux
responsables d’inflammation
• Le système immunitaire nous protège contre les agents infectieux.

• Une réponse immune peut être induite par des substances « non-infectieuses ».

• Le système immunitaire a une fonction de maintien de l’intégrité des tissus et de

l’organisme.

• Une réponse immune peut provoquer des dommages aux tissus sains et être
responsable de la maladie.
D’où proviennent les cellules du système immunitaire?
L’établissement d’un système biologique complexe ne nécessite
pas la destruction des outils primitifs pré-existants mais dépend
de leur préservation au cours de l’évolution et d’une organisation
à partir des meilleurs d’entre-eux.
 La phagocytose: un mécanisme ancestral
Internalisation de bactéries à partir du milieu extracellulaire

v Source essentielle de nutriments

v Système de reconnaissance (Récepteur)

Co-évolution avec les procaryotes

v Les bactéries acquièrent des mécanismes de résistance

à la prédation

v Développement de mécanismes effecteurs

Dictyostelium discoideum (Amibe)

 Le système immunitaire rudimentaire
des amibes sociales: les cellules sentinelles

Cellules sentinelles produisant

des ROS (espèces réactives de l’Oxygène)
 Evolution de la phagocytose

Nutrition Développement et morphogénèse

Remodelage et réparation tissulaire
Défenses immunes
Cellules spécialisées et diversification
 Les macrophages sont les principaux phagocytes résidents et
remplissent des fonctions multiples
Spécialisation fonctionnelle:

Angiogenèse
Remodelage et réparation tissulaire
Thermogénèse
Lipolyse
Métabolisme de l’hème et du Fer
Soutien des fonctions cognitives
Capture des micro-organismes
Activité microbicide
Formation de granulome
Intégrité des barrières
…

• Les macrophages dérivent initialement de précurseurs embryonnaires/fœtaux. Au cours de la vie et en fonction des
organes, ils sont remplacés par des monocytes circulants qui dérivent des cellules souches de la moelle et qui se
différencient dans les tissus.
• Les macrophages intègrent un ensemble de signaux qui dictent leur identité cellulaire et leur fonction.
Diversité des phagocytes professionnels
chez les vertébrés
• Les composants cellulaires les plus anciens constituent ce que l’on appelle le
système immunitaire inné.
• Ils dérivent majoritairement de cellules souches hématopoiétiques présentes dans
la moelle osseuse, circulent dans l’organisme et/ou résident dans les tissus où ils
exercent des fonctions multiples essentielles pour l’organisme.
• Il existe une grande diversité d’acteurs spécialisés qui intègrent un ensemble de
signaux et détectent les perturbations internes ou externes.
• L’activation des réponses immunitaires innées repose sur des récepteurs invariants
(PRR) capables de reconnaître des motifs structurels conservés.
 L’évolution du système immunitaire

Aujourd’hui
Millions d’années

Gnathostomes
-450

Complément
-700 Invertébrés Peptides anti-microbiens
Diversification des PRR invariants Immunité
innée

Protozoaires Phagocytose
-1000
D’après Yatim et al, CJASN 2015
 L’évolution du système immunitaire

Lymphocytes

Aujourd’hui

Big Bang

Immunité
Millions d’années

Gnathostomes Récepteurs hypervariables

-450 aux microbes adaptative

-700 Invertébrés

-1000 Protozoaires

D’après Yatim et al, CJASN 2015

L’immunité adaptative est basée sur l’expression de récepteurs hypervariables
se liant spécifiquement aux microbes et à leurs composants

Pathogène A

Pathogène B
Comment peut-on générer des récepteurs reconnaissant
spécifiquement n’importe quel pathogène?
L’immunité adaptative est basée sur l’expression de récepteurs hypervariables
se liant spécifiquement aux microbes et à leurs composants

1 2 3 1 2 1 2 3

Mille milliards de récepteurs !? Recombinaison somatique

1 2 1 aléatoire de segments de gènes
Microbe A codant pour le récepteur

Récepteur A

1 2 3 1 2 1 2 3

Microbe B 2 1 3

Récepteur B
- La structure reconnue par le récepteur hypervariable est appelée « antigène »
- Un microbe est formé de multiples molécules pouvant chacune être reconnues
comme antigène
- Un antigène est formé de multiples « épitopes » pouvant chacun être
reconnu par des récepteurs différents
Immunité innée: Immunité adaptative:

- Récepteurs invariants codés au niveau - Récepteurs hypervariables générés par

germinal. recombinaisons somatiques.

- Reconnaissance de motifs - Reconnaissance d’antigènes de structures

moléculaires conservés. variées.

- Réponse primaire rapide (heures) - Réponse primaire retardée (jours)

entrainant le recrutement d’effecteurs nécessitant une différenciation et une
pré-programmés. expansion clonale des lymphocytes.

- Réponse secondaire non amplifiée - Réponse secondaire accélérée et amplifiée

(réponse stéréotypée) (mémoire immunologique).
L’immunité innée et l’immunité adaptative sont intégrées et complémentaires
La réponse du système immunitaire adaptatif repose sur les mêmes
principes que la réponse immunitaire innée
 La réponse du système immunitaire adaptatif repose sur les mêmes
principes que la réponse immunitaire innée

Détection d’une infinité d’antigènes Effecteurs capables de contrôler une infinité de germes
microbiens différents possédant des propriétés biologiques différentes
Les anticorps peuvent-ils contrôler tout type de pathogène?
Pour prévenir le développement de pathologies, le système immunitaire
adaptatif doit être capable de tolérer les antigènes du soi.
es present such a discovery, one that the end of the Devonian 360 million years ago.
ve to have far-reaching implications Their heads and shoulder girdles are covered in
understanding of early vertebrate bony armour; plates of bone also form the biting
n. For the second time in lessAu
than a surfaces
cours of the jaws, sometimes
de l’évolution, flat and
le système covered
immunitaire adaptatif
est apparu en même temps que la viviparité

NATURE | Vol 453 | 29 May 2008

Today
Immunité adaptative Apparition de la viviparité au Dévonien
chthyans:
nternal Osteichthyans:
a Neural arches
on; many Récepteurs spawning is the ancestral
Million years

Big Bang
bearers. hypervariables mode; some have evolved
aux microbes internal fertilization and
live birth.
Lymphocytes
‘Acanthodians’: Haemal arches
-450 mode of reproduction 1 cm
PRO
unknown. Adult AL
Anterior
C
c
Materpiscis attenboroughi. Long et al,dNature 2008 e Ce
Gnathostomes b PRO
‘Placoderms’: neur Ifg
at least some
were live-bearers. Sgn
La tolérance immunitaire est essentielle à la survie
des individus et des espèces
Une réponse immunitaire vis-à-vis d’antigènes non infectieux peut
provoquer de l’immunopathologie
La tolérance immunitaire vis-à-vis de cellules cancéreuses (soi altéré)
permet le développement non contrôlé des tumeurs
Comprendre les bases de l’immunité et de la tolérance
immunitaire permet de comprendre, de prévenir et de traiter un
large nombre de maladies.
Origine des cellules immunitaires adaptatives
Les lymphocytes se développent et sont « éduqués » dans les organes lymphoïdes primaires et
rejoignent ensuite les organes lymphoïdes secondaires pour acquérir leurs fonctions effectrices
Les organes lymphoïdes secondaires permettent
les interactions cellulaires à la base de la
réponse immune adaptative
Les circulations lymphatique et sanguine
coopèrent pour assurer la distribution
systémique des lymphocytes mémoires
 Le Système Immunitaire

• Un système complexe impliquant un large nombre d’acteurs cellulaires spécialisés

• Un système basé sur des interactions entre détecteurs, intégrateurs et effecteurs

• Un système formé de deux composantes, innée et adaptative, agissant de manière

intégrée et complémentaire

• Un système régulé jouant un rôle central en physiologie et dans un large nombre de

pathologies
 Le système immunitaire et la santé humaine
(VRAI!):
• Les réponses immunes sont impliquées dans la réponse au SARS-CoV2 et aux vaccins.
• Les maladies allergiques (asthme, eczéma,…) ont une origine immune.
• Le système immunitaire représente une barrière à la transplantation d’organe et la transfusion sanguine.
• On traite le cancer en ciblant le système immunitaire.
• Les cellules immunitaires jouent un rôle clé dans la reproduction.
• Le diabète de type I est une maladie immune.
• Les processus immuns sont centraux dans les maladies métaboliques telles que le diabète de type II,
l’obésité et l’athérosclérose.
• Les maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson ou d’Alzheimer impliquent les cellules
de l’immunité.
• Les effets indésirables des médicaments peuvent être d’origine immune.
• La cirrhose du foie est causée par des processus immunitaires.
• Le système immunitaire influence notre comportement social, le développement neuronal et est impliqué
dans l’autisme.