COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

AVIS

15 février 2012

CETRAXAL 2 mg/ml, solution pour instillation auriculaire

B/15 ampoules de 0,25 ml (CIP : 415 134-5)

Laboratoires LEURQUIN MEDIOLANUM S.A.

ciprofloxacine

ATC : S02AA15 (antibiotique de la famille des fluoroquinolones)

Liste I

Date de l'AMM : 01 Aout 2011 (procédure décentralisée)

Motif de la demande : Inscription Sécurité Sociale et Collectivités.

Direction de l’évaluation médicale, économique et de santé publique.

1/8
 1. CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT

1.1. Principe actif

ciprofloxacine

1.2. Indication

« CETRAXAL 2 mg/ml, solution pour instillation auriculaire est indiqué dans le traitement des
otites aiguës externes sans perforation tympanique, dues à des bactéries sensibles à la
ciprofloxacine.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation
appropriée des antibactériens. »

1.3. Posologie

« Adultes et enfants à partir de 1 an :

Instiller le contenu d’une ampoule unidose dans l’oreille atteinte, 2 fois par jour, pendant 7
jours.

Enfants de moins de 1 an :
La sécurité et l’efficacité de CETRAXAL 2 MG/ ML, solution pour instillation auriculaire chez
les enfants de moins de 1 an n’ont pas été établies.

Insuffisance rénale ou hépatique :

En raison des faibles concentrations plasmatiques de ciprofloxacine attendues après
installation auriculaire, aucun ajustement posologique n’est jugé nécessaire pour le patient
insuffisant rénal ou hépatique.

Mode d’administration
Voie locale – instillation auriculaire.
La solution doit être réchauffée en maintenant l'ampoule dans une main pendant quelques
minutes, afin d'éviter des étourdissements pouvant résulter de l'instillation d'une solution
froide dans le conduit auditif.
L’instillation des gouttes doit s’effectuer en position allongée, l’oreille atteinte dirigée vers le
haut, en tirant plusieurs fois sur le pavillon de l’oreille. Cette position doit être maintenue
pendant environ 5 minutes pour faciliter la pénétration des gouttes dans l’oreille. Répéter, si
nécessaire, pour l’autre oreille.
Il doit être recommandé au patient de jeter l’ampoule unidose après utilisation et de ne pas la
conserver en vue d’un usage ultérieur.
Si un Otowick/ tampon est utilisé pour faciliter l’administration, la posologie doit être doublée
pour la première dose uniquement (2 ampoules au lieu de 1) ».

2. MEDICAMENTS COMPARABLES

2.1. Classement ATC (2012)

S: Organes sensoriels
S02 : Médicaments otologiques
S02A : Anti-infectieux
S02AA : Anti-infectieux
S02AA15 : Ciprofloxacine
2/8
2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique

Spécialité (DCI) Indication thérapeutique

CILOXAN 3 mg/ml « Traitement antibactérien chez l’adulte et l’enfant à partir de 1 an :
(ciprofloxacine), solution - des otites externes aiguës,
auriculaire en récipient - des otorrhées purulentes sur cavité d’évidement et sur les otites chroniques
unidose non ostéitiques à tympan ouvert.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation
AMM : 28 novembre 2002, appropriée des antibactériens.»
rectificatif du 14 mai 2008

2.3. Médicaments à même visée thérapeutique

Les médicaments à même visée thérapeutique sont les spécialités à usage local, contenant
un antibiotique seul ou une association d’antibiotique(s) plus corticoïde. Les préparations
contenant un antibiotique de la classe des aminosides (néomycine, framycétine) sont contre-
indiquées en cas de perforation tympanique en raison du risque d’ototoxicité.
Spécialités (DCI) Indications thérapeutiques
POLYDEXA (néomycine 1g soit 650 000 UI/100 ml + Traitement local des otites externes d'origine bactérienne à
polymyxine B 1 000 000 UI/100 ml + tympan fermé, en particulier eczéma infecté du conduit auditif
dexaméthasone 0,1 g/100 ml) externe.
Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de
AMM : 1977 perforation tympanique en raison du risque d'ototoxicité.
Laboratoires BOUCHARA RECORDATI
CORTICETINE (framycétine 630 000 UI/100 ml + Traitement local des otites externes d'origine bactérienne à
dexaméthasone 0,1 g /100 ml) tympan fermé, en particulier eczéma infecté du conduit auditif
externe.
AMM : 1999 Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de
Laboratoire CHAUVIN perforation tympanique en raison du risque d'ototoxicité.
FRAMYXONE (framycétine 0,7 g/100 ml + Traitement local des otites externes d'origine bactérienne à
polymyxine B 700 000 UI/10 ml + dexaméthasone tympan fermé, en particulier eczéma infecté du conduit auditif
0,1g /100 ml) externe.
Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de
AMM : 1996 perforation tympanique en raison du risque d'ototoxicité.
Laboratoires JOLLY-JATEL
ANTIBIO-SYNALAR (néomycine 350 000 UI/100 ml Traitement local des otites externes d'origine bactérienne à
+ polymyxine B 1000 000 UI/100 ml + fluocinolone tympan fermé, en particulier eczéma infecté du conduit auditif
0,025 g /100 ml) externe.
Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de
AMM : 1996 perforation tympanique en raison du risque d'ototoxicité.
Laboratoires JOLLY-JATEL
AURICULARUM (oxytétracycline, polymyxine B, Traitement local :
dexaméthasone, nystatine) · des otites externes d'origine bactérienne et/ou mycosique;
· des otites chroniques :
AMM : 1987 . en préopératoire pour assèchement,
Laboratoires GRIMBERG . en post-opératoire pour les cavités d'évidement pétro-
mastoïdien avec ou sans tympanoplastie.
Contre-indication : perforation tympanique sèche
PANOTILE (néomycine 1g/100 ml + polymyxine B Traitement local des otites externes d'origine bactérienne à
1 000 000 UI/100 ml + fludrocortisone 0,1 g/100 ml+ tympan fermé, en particulier eczéma infecté du conduit auditif
lidocaïne 3,2 g/100 ml) externe.
Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de
AMM : 1996 perforation tympanique en raison du risque d'ototoxicité.
Laboratoire ZAMBON FRANCE

3/8
 3. ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES

La principale étude clinique réalisée à l’appui de la demande l’AMM de CETRAXAL 2 mg/ml

est une étude de phase III (CIPROT III/03 IA 02) contrôlée, randomisée, simple aveugle,
ayant comparé l’efficacité de CETRAXAL 2 mg/ml versus CORTISPORIN (association PNH ;
polymyxine B + néomycine + hydrocortisone)1.

3.1. Efficacité

Etude CIPROT III/03 IA 022

L’objectif principal de cette étude était de démontrer la non-infériorité (seuil delta = -10%) de
CETRAXAL 2 mg/ml administré 2 fois par jour par rapport à CORTISPORIN administré 3 fois
par jour, pendant 7 jours de traitement.
Le critère principal de jugement était la guérison clinique lors de la visite de contrôle entre
J+15 et J+17.
A l’inclusion, les patients devaient être âgés d’au moins 2 ans, être atteints d’une otite aigue
diffuse externe depuis moins de 3 semaines avec un score total des symptômes (somme
des scores individuels « otalgie », « œdème » et « otorrhée ») d’au moins 5 pour au moins
une des oreilles. Les patients ayant une perforation connue du tympan ou ayant eu une
perforation au cours des 6 derniers mois ne pouvaient être inclus dans l’étude.
Un total de 630 patients adultes et enfants a été inclus dans l’étude (CETRAXAL : n=319;
CORTISPORIN : n=309). L’âge moyen était de 27,7 (±18,7) ans et 50,3% étaient des
hommes. Les caractéristiques démographiques et médicales des patients étaient similaires
dans les deux groupes. Pseudomonas aeruginosas et Staphylococcus aureus ont été les
micro-organismes pathogènes les plus fréquemment isolés de l’échantillon prélevé lors de la
visite de randomisation.
Dans l’analyse per protocole (PP), la non-infériorité de CETRAXAL versus CORTISPORIN a
été démontrée en termes de guérison clinique : 86,6% versus 81,1% (différence = 5,6% ; IC
95% de la différence [-0,9% ; +12,1%]). L’analyse en ITT conforte la non-infériorité, avec un
taux de guérison clinique de 81,4% versus 76,7% (IC 95% de la différence : [-1,6 ; +11,1])
Les taux de guérison ont été de 87,5% versus 78,6% pour les patients ayant une culture
positive à P. aeruginosa et de 72,7% versus 75,9% pour ceux ayant une culture positive à S.
aureus.

Autres données cliniques

• Une publication ancienne3 concernant le traitement des otites aigües externes a été
versée au dossier. Dans cette étude prospective, contrôlée, comparant la
ciprofloxacine 2 mg/ml à une association oxytétracycline + polymyxine B +
hydrocortisone chez 30 patients, le taux de succès clinique a été de 87,5% dans le
groupe ciprofloxacine versus 35,7% dans le groupe oxytétracycline + polymyxine B +
hydrocortisone à 7 jours de traitement.

1. La spécialité CORTISPORIN n’est pas commercialisée en France ; toutefois elle a une composition proche de la catégorie
des spécialités commercialisées en France associant deux antibiotiques (aminoside + polypeptide) et un corticoïde, tels que
POLYDEXA et PANOTILE.
2. Drehobl M, Guerrero JL, Lacarte PR, Goldstein G, Mata FS, Luber S. Comparison of efficacy and safety of ciprofloxacin otic
solution 0.2% versus polymyxin B-neomycin-hydrocortisone in the treatment of acute diffuse otitis externa*. Curr Med Res
Opin 2008;24(12):3531-42.
3. Arnes E, Dibb WL., 1993. Otitis externa: clinical comparison of local ciprofloxacin versus local oxytetracycline, polymyxin B,
hydrocortisone combination treatment. Curr Med Res Opin.; 13(3):182-6.
4/8
 • Une revue systématique4 de la littérature, réalisée à partir des études cliniques
évaluant l’efficacité des solutions auriculaires de ciprofloxacine à 0,2%, a également
été fournie. L’analyse des 14 études publiées sélectionnées (dont 6 utilisant des
solutions auriculaires de ciprofloxacine à 0,2%, et 8 utilisant des solutions à 0,2% et
0,3%) a montré une équivalence entre ciprofloxacine et PNH en termes de guérison
clinique. Les auteurs ont également souligné la faible exposition systémique,
l’absence d’ototoxicité et le faible taux d’effets indésirables liés à l’administration de
ciprofloxacine intra-auriculaire.

3.2. Tolérance

Données cliniques
Dans l’étude CIPROT III/03 IA 02, 5,0% des patients du groupe ciprofloxacine (versus 3,6%
du groupe PNH) ont rapporté des évènements indésirables (EI) imputables au traitement de
façon certaine, probable, possible ou dont l’imputabilité n’était pas disponible. La plupart des
effets indésirables rapportés était d’intensité légère. Les effets indésirables les plus
fréquemment rapportés ont été des infections et infestation (otites externes fongique et
candidoses de l’oreille externe). Aucun effet indésirable grave ni aucun effet indésirable
ayant entraîné une interruption prématurée de traitement n’ont été rapportés avec la
ciprofloxacine.

Suivi de pharmacovigilance :
Les laboratoires se sont engagés à effectuer et à communiquer à l’AFSSAPS, dans le cadre
de la transmission des prochains PSURS, la collecte des données d’efficacité et de sécurité
relatives à l’utilisation de CETRAXAL 2 mg/ml chez les nouveau-nés et l’enfant de moins de
un an, ainsi que dans l’otorrhée sur aérateurs transtympaniques chez l’enfant âgé d’au
moins un an (incluant une évaluation chez les patients avec tissu de granulation).

3.3. Conclusion

Dans les otites externes, la ciprofloxacine 2 mg/ml solution auriculaire est au moins aussi
efficace qu’une association fixe aminoside/polypeptide/corticoïde en gouttes auriculaires,
avec des taux de guérison clinique supérieurs à 85% après 7 jours de traitement.
Aucune étude clinique n’a été menée versus ofloxacine (OFLOCET)5 qui représente
l’alternative thérapeutique dans la classe des quinolones.
Cependant, l’activité in vitro6 de la ciprofloxacine vis-à-vis des principaux germes rencontrés
dans ces pathologies (notamment Pseudomonas aeruginosa et Staphylococcus aureus) et
les taux de réponse décrits dans la littérature7 sur l’utilisation de ces 2 quinolones ne plaident
pas en faveur d’une moindre efficacité clinique de la ciprofloxacine.
L’expérience clinique rapportée sur l’utilisation de la solution auriculaire de ciprofloxacine, n’a
pas mise en évidence de préoccupation majeure de sécurité d’emploi de cet antibiotique.

4. Mösges R. et al. Treatment of acute otiits externa with ciprofloxacin otic 0.2% antibiotic ear solution. Therapeutics and
Clinical Risk Management 2011;7 : 325-336
5. OFLOCET (AMM du 21/11/1995), solution auriculaire, dispose d’une AMM dans le traitement des otorrhées purulentes. Il est
également utilisé pour le traitement des otites externes, sans en avoir l'indication explicite.
6. La ciprofloxacine est la fluoroquinolone qui a la meilleure activité sur Pseudomonas aeruginosa.
7. Recommandations de l’AFSSAPS « antibiothérapie locale en ORL » de juillet 2004 : Données d’efficacité des différents
antibiotiques.
5/8
 4. CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

4.1. Service médical rendu

Les otites externes aiguës ne présentent pas de caractère habituel de gravité, mais peuvent
entrainer des complications invalidantes avec un risque de surdité.
CETRAXAL 2 mg/ml, solution pour instillation auriculaire, entre dans le cadre d’un traitement
curatif.
Le rapport efficacité/effets indésirables de CETRAXAL 2 mg/ml est important.
Il existe des alternatives thérapeutiques.

Intérêt de santé publique attendu

En termes de santé publique, le fardeau représenté par les otites externes d’origine
bactérienne est faible, malgré leur fréquence, en l’absence de caractère habituel de
gravité. Elles sont néanmoins sources de consultations nombreuses et d’absentéisme
scolaire.
La prise en charge des otites d’origine bactérienne ne figure pas parmi les priorités de
santé publique établies.
En l’absence de données comparatives versus ofloxacine d’une part et de données dans
les otites externes à tympan ouvert d’autre part, et sur la base d’une seule étude de non
infériorité versus une association fixe de deux antibiotiques (aminoside/polypeptide) et
d’un corticoïde, il n’est pas attendu d’impact supplémentaire de la spécialité CETRAXAL
sur la morbidité dans les otites externes. L’impact de la spécialité CETRAXAL sur la
morbidité dans les otorrhées purulentes ne peut être estimé en raison de la faible qualité
méthodologique des essais cliniques anciens présentés.
En conséquence, il n'est pas attendu d'intérêt de santé publique pour la spécialité
CETRAXAL dans son indication.

Le service médical rendu de CETRAXAL 2 mg/ml, solution pour instillation auriculaire est
important dans l’indication de l’AMM.

4.2. Amélioration du service médical rendu

La Commission de la transparence considère que la spécialité CETRAXAL 2 mg/ml apporte,

au même titre que la spécialité CILOXAN 3 mg/ml, une amélioration du service médical
redu mineure (ASMR IV) dans la prise en charge des otites externes aiguës.

6/8
4.3. Place dans la stratégie thérapeutique

Les antibiotiques locaux à usage auriculaire ne doivent jamais être utilisés en cas
d’otites moyennes aiguës, qu’elle soit congestive ou purulente, ni dans l’otite
séromuqueuse car leur intérêt n’est pas démontré dans ces situations.

La place des antibiotiques locaux à usage auriculaire est codifiée dans les recommandations
de l’AFSSAPS « antibiothérapie locale en ORL » de juillet 2004.
Les antibiotiques locaux à usage auriculaire ont un intérêt au cours de situations bien
définies, otite externe, otorrhée sur otite chronique à tympan ouvert, otorrhée sur aérateurs
trans-tympaniques, dont ils réduisent la durée de la symptomatologie. Cependant, les
présentations auriculaires ototoxiques ne peuvent être utilisées qu’après avoir vérifié
l’absence de perforation tympanique.

Otite externe

L’otite externe est une dermo-épidermite de la peau du conduit auditif externe d’origine
infectieuse. Le traitement de base de l’otite externe est le traitement antibiotique local.
L’antibiothérapie par voie générale peut y être associée dans certaines situations liées au
terrain (essentiellement diabète, otite externe maligne*) ou à l’extension loco-régionale de
l’otite.
Il est souhaitable d’effectuer un examen otoscopique de bonne qualité afin d’éliminer une
perforation tympanique (rare au cours des otites externes) et de réaliser, si possible, un
nettoyage atraumatique du conduit auditif externe. En cas de conduit rétréci, il est
recommandé de mettre en place un tampon expansible dans le conduit, pour permettre une
bonne pénétration des gouttes et le maintien d’une concentration locale d’antibiotiques
élevée.
En raison de la rareté des perforations tympaniques au cours des otites externes, l’utilisation
de préparations contenant des aminosides est licite, hormis chez les patients ayant une
perforation connue ou des antécédents évocateurs de perforation. Dans ce cas, les
fluoroquinolones sont efficaces et bien tolérées.
La durée du traitement est habituellement de 7 jours avec une fréquence de 2 à 4
instillations par jour. Le traitement local comporte aussi un anesthésique voire des
corticoïdes, car il s’agit d’une pathologie douloureuse. En règle générale, un traitement
antalgique par voie générale est nécessaire.

*Cas particulier de l’otite externe maligne8

Il s’agit d’un tableau clinique rare et particulièrement grave de l’otite externe due à P.
aeruginosa qui s’observe essentiellement chez le diabétique, mais aussi chez la personne
très âgée ou l’immunodéprimé. Elle nécessite en urgence une association d’antibiotiques
antipyocyaniques par voie intraveineuse et une intervention chirurgicale spécialisée. Cette
infection met en jeu rapidement le pronostic vital et peut laisser de lourdes séquelles
(paralysie faciale notamment). Le traitement sera prolongé en sachant qu’il existe presque
toujours une ostéite locorégionale.

Place de CETRAXAL dans le traitement de l’otite externe

CETRAXAL 2 mg/ml, solution pour instillation auriculaire, dont le principe actif
ciprofloxacine appartient à la famille des fluoroquinolones, est un médicament de
première intention, au même titre que CILOXAN, dans le traitement de l’otite externe
aiguë d’origine bactérienne.

8. CMIT. Otites. In E.Pilly : Vivactis Plus Ed ; 2010 : pp 157 - 160

7/8

Otorrhée sur otites chroniques à tympan ouvert
L’antibiothérapie locale, associée au nettoyage du conduit auditif externe, constitue la base
du traitement. Les fluoroquinolones représentent le traitement de première intention en
raison d’un spectre d’activité antimicrobienne adapté aux germes le plus souvent rencontrés
dans cette pathologie et de l’absence d’ototoxicité. Les autres molécules peuvent également
être utilisées, à l’exception des aminosides (néomycine, framycétine), contre-indiqués en
raison du risque d’ototoxicité.
Il n’y a pas lieu d’effectuer un prélèvement en première intention.
En cas d’échec, le recours à un ORL est recommandé pour prélèvement bactériologique par
aspiration, plus particulièrement chez l’enfant. Dans ce cas, un traitement par voie générale
peut être instauré.
CETRAXAL 2 mg/ml, solution pour instillation auriculaire n’a pas d’AMM spécifique
dans cette indication.

Otorrhée sur aérateurs trans-tympaniques

Lorsqu’elle est isolée sans signes généraux associés, l’antibiothérapie locale par
fluoroquinolone (seule l’ofloxacine a une AMM dans cette indication) est le traitement de
première intention, après nettoyage du conduit auditif externe.
Les produits ototoxiques ne peuvent pas être utilisés dans cette situation. En cas de
persistance de la symptomatologie ou de présence de signes généraux, il est recommandé
de réaliser un prélèvement bactériologique par aspiration, avant le changement de gouttes
auriculaires ou la mise en route d’une antibiothérapie par voie générale.
CETRAXAL 2 mg/ml, solution pour instillation auriculaire n’a pas d’AMM spécifique
dans cette indication.

4.4. Population cible

Selon les données de l’Observatoire de la Médecine Générale (en 2009) l’otite externe
représente environ 1% des motifs de consultation en médecine générale. En 2009, chaque
médecin généraliste a vu en moyenne 13,2 patients pour 15,1 actes dans l’indication otite
externe9.

Si l’on rapporte ces chiffres au nombre de médecins généralistes (101667 en 2009)10, le

nombre de consultation en médecine générale pour otite externe peut être estimé à environ
1 500 000. Ce chiffre ne prend pas en compte les consultations des médecins spécialistes
(ORL et pédiatres). Par ailleurs, les données ne permettent pas d’estimer la fréquence de
prescription d’un antibiotique au cours des consultations pour otite externe.

4.5. Recommandations de la Commission de la Transparence

Avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux
et sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics
dans les indications et posologies de l’AMM.

La Commission de la transparence souhaite une harmonisation des indications de

CETRAXAL avec celles de CILOXAN ayant le même principe actif (ciprofloxacine).

4.5.1 Conditionnement : il est adapté aux conditions de prescription

4.5.2 Taux de remboursement : 65%

9. Observatoire de la Médecine Générale : Informations épidémiologiques sur les pathologies et leur prise en charge en ville.
http://omg.sfmg.org/
10. INSEE : Professions de santé. Disponible sur : http://insee.fr/fr/themes/tableau.asp?ref_id=NATTEF06103
8/8