Théorie – Pharmacochimie

Comment classer les médicaments :

Classement par « système » ciblé (adrénergiques, histaminergique, …) ou maladies (G-I, SNC,

pathogènes,…) avec une subdivision supplémentaire le cas échéant, selon les classes
chimiques ou pharmacophores = meilleur système pour les pharmaciens.

- Quelles sont les conditions nécessaires pour qu'une molécule puisse devenir un
médicament ?
1. La solubilité dans l'eau → Les molécules insolubles ne se distribuent pas dans l'organisme
2. L'activité in vitro (laboratoire) : si elle n'est pas active in vitro elle ne le sera pas in vivo
exception pour les prodrogues qui sont inactifs in vitro et actif in vivo !
3. atteindre la cible in vivo (récepteur, enzyme… et paramètres ADME)
4. toxicité effets indésirables acceptables
5. activitité in vivo : preuve d'efficacité >< placebo et/ou références

Expliquez quelles sont les différents types de liaisons chimiques que l’on peut retrouver entre un
médicament et sa cible.

Pour chaque liaison, expliquez brièvement entre quels types d’atome elle peut se former et également
quelles en sont les caractéristiques principales.

La liaison peut être :

- une liaison chimique (réversible ou non) : recombinaison des orbitales, distances

courtes

- une interaction (réversible) : phénomènes électrostatiques à plus grande distance

La cible peut être :

- Une protéine
- Un acide nucléique
- Un sucre, un lipide

Pour les liaisons chimiques :

1. Liaison covalente : Alkylation / Acylation / Phosphorylation

2. Liaison datives (complexes ) : complexant de métaux ou dérivés
3. Liaison ionique (avec métaux : a) Ligand non métallique – cible avec métal
b) ligand métallique – cible sans métal
Quels sont les différents types d'interaction entre atome où groupe d'atomes qu'il peut y avoir ?
- Force de Van Der Waals :
a) dipôle permanent-dipôle permanent : forces de Keesom
b) dipôle permanent-dipôle induit : forces de Debye
c) dipôle induit-dipôle induit : forces de London
-Très important pour les
aromatiques : interactions facile
en raison de leur forme plane
- énergies faibles MAIS très
nombreuses !
- Interactions ioniques
- Ponts hydrogène
- Interactions hydrophobes

Les Barrières particulières :

- La barrière hémato-encéphalique ( BHE) : quasi imperméable aux différentes
molécules et substances circulant dans l'organisme, permet un passage sélectif
(transporteur spécifique) lié aux propriétés physico-chimiques, imperméabilité aux
protéines plasmatiques ainsi que de nombreuses grandes molécules, obstacle à la
fuite de neurotransmetteur du cerveau vers le sang

- le liquide céphalo-rachidien (LCR) : quasi imperméable aux différentes molécules

et substances circulant dans l'organisme, permet un passage sélectif (transporteur
spécifique) lié aux propriétés physico-chimiques, imperméabilité aux protéines
plasmatiques ainsi que de nombreuses grandes molécules, obstacle à la fuite de
neurotransmetteur du cerveau vers le sang

- L'épithélium de l'intestin : au contraire de la barrière hémato-encéphalique sa

fonction est de résorber les aliments principalement après digestion, c'est à dire
de réduire la taille des aliments par des enzymes : seules les substances de taille
relativement petites traverse cette épithélium et certains transporteurs peuvent
aider au passage de certaines molécules comme les vitamines sucres acides
aminés…

Que faire si on veut diminuer la vitesse d'élimination d'un médicament ?

- Mettre un substituant encombrant (voir 0.E.3.d. Substituants encombrants et

0.F.3. Soft-Drogues (Soft Drugs))
- Mettre un atome de fluor
Exemple : les fluoroquinolones (antibactérien)
 Métabolites : petites molécules précurseurs qui rentrent dans la construction d’autres
molécules utilisées par le corps pour des fonctions biochimiques (p.ex. précurseurs des bases
d’ADN, des neuromédiateurs) et les petites molécules qui sont produites par ces voies
biochimiques (p.ex. neuromédiateurs => voir plus bas).

Neuromédiateurs : modifications structurales à partir du produit naturel moduler l’activité

(agoniste >< antagoniste) et la sélectivité au niveau des récepteurs (p.ex.: les dérivés
noradrénergiques)

Biotechnologie :
1. Recherche/production de substances actives naturelles par isolement
2. La production de médicaments classique : moins cher et plus simple ou des médicaments
où intermédiaires : hémisynthèse
3. Production de macromolécules biologiques comme agent thérapeutique : impossibilité
de synthèse et où synthèse trop cher

Bioisostérie = isomérie chimique : elle a pour but d'augmenter les chances de trouver un composé
guide par des techniques de chimie plus ou moins au hasard

Activité hybride : coupler 2 médicaments aux activités complémentaires du point de vue

pharmacologique et/ou médicale

Hybride structurelle : structure active similaire -> chimères

Homologation : le but est de définir une distance optimale qui sépare les groupes se fixant sur la
cible, on peut faire ça avec des chaînes qui contiennent parfois des cycles aromatiques, des ponts
éther, amine ou thioéther . Les molécules doivent être neutre !

Pour les substituts encombrants :

1. on peut transformer un agoniste en antagoniste
2. on peut augmenter l'effet agoniste , antagoniste ou inhibiteur
3. on peut empêcher la métabolisation d'un médicament

Le pharmacophore ( = vecteur d’activité = Qui Porte l’Activité Pharmacologique) peut être défini
comme : l’ensemble des éléments structuraux indispensables pour assurer une activité
pharmacologique sur une cible considérée.

1. le pharmacophore peut être multiple.

2. le pharmacophore peut être fragmentaire.
3. le pharmacophore est une représentation géométrique idéalisée (3D).
Citez les différents types de stéréoisomères que l’on peut retrouver au sein des molécules
médicamenteuses organiques.
- Citez les paramètres pharmacologiques que l’on utilise pour étudier/caractériser les
médicaments et qui peuvent être différents en fonction du type de stéréoisomère que l’on
va administrer à un patient

- Eutamère : stéréoisomères le plus actif, il se fixe le mieux sur le récepteur

- Dystomère : stéréoisomères qui se fixe le moins bien

1. Niveau d’activité sur une même cible différents (quantité)

2. Activités pharmacologiques différentes (qualité) : par des interactions différentes entre ligand et
cible.
3. Effets indésirables et/ou toxicité différents
4. Pharmacocinétiques différentes : ADME

Comment peut-on moduler la solubilité et/ou le P des médicaments ?

!!! sans modifier l’activité pharmacologique de la molécule bien entendu

- Augmenter le hydrophile et/où là solubilité dans l'eau : ajouter une fonction

ionisable , ajouter des groupements hydrophile non ionisable, Former une pro
drogue hydrophile
- Augmenter la lipophilie : placer des groupements lipophile, marquer une fonction
hydrophile en faisant une prodrogue

Qu'est ce qu'une prodrogue ? il s'agit d'un médicament qui sera inactif in vitro et actif in vivo
But :
1. augmenter la pénétration dans certains tissus
2. augmenter la solubilité dans l'eau
3. ciblage cellulaire où tissulaires spécifiques

Les « soft-drogues » (soft-drugs) : définissez la notion et expliquez quels sont les buts poursuivis
par les concepteurs de médicaments quand ils utilisent ce procédé.

Médicament déjà actif in vitro et in vivo : présentant une sécurité élevée in vivo par rapport aux
médicaments de la même classe pharmacologique grâce à des phénomènes de métabolisation
étudiés dans ce but précis

Buts :

1. Permettre d'éviter certains organes où compartiments

2. augmenter la vitesse d'élimination pour diminuer le temps de résidence dans l'organisme
3. diminuer la vitesse d'élimination (métabolisation) pour augmenter le temps d'action du
médicament où diminuer les effets indésirables liés à des métabolites
4. évitez la formation de certains produits toxiques
Les antibiotiques :
Définissez ce qu’est un antibiotique.
Les antibiotiques se définissent comme des molécules capables d'inhiber la
croissance ou même de tuer des bactéries, sans affecter l'hôte (cellules eucaryotes).

Citez les principales cibles des antibiotiques vus au cours cette année.
- L’acide folique
- L’enzyme dihydroptéroylsynthétase
- La dihydrofolate réductase
- Enzyme : transpeptidase
- B-lactamase
- Gyrase / Topoisomérase 4
Citez les moyens utilisés par les bactéries pour lutter contre les antibiotiques
Les quatre principaux mécanismes de résistance sont l'imperméabilité, l'inactivation enzymatique, la
modification de la cible de l'antibiotique et l'efflux actif. La cible des antibiotiques au niveau de la
paroi bactérienne est un constituant indispensable à la bactérie : le peptidoglycane.

La bactérie Helicobacter pylori : pathologie associée, organe principal infecté, moyens de la

traiter).
- Ulcère gastro-duodénal
- Cancer de l’estomac
Bactérie gram - de structure hélicoïdale et présente à la surface de la muqueuse gastrique, car
capable de
survivre et de persister malgré l'acidité gastrique et la forte réponse immunitaire (prix Nobel 2005).
● Agent étiologique des pathologies gastro-duodénales telles gastrites chroniques, ulcères gastro-
duodénaux,
il joue un rôle important dans la genèse des cancers gastriques. L'infection s'acquiert dans l'enfance.
Dans la très grande majorité des cas, elle devient chronique, persiste plusieurs dizaines d'années,
voire
toute la vie. Chez la plupart des individus, la gastrite chronique évolue sans autre conséquence et
reste
asymptomatique. Environ 50 % de la population mondiale est infectée (taux variable d’un continent à
l’autre : plus faibles dans les pays occidentaux 25%), 10 % des personnes infectées développeront
une
maladie ulcéreuse/gastrite et 3 % un cancer de l’estomac.
Yermina Pestis : La peste
Pseudomonas : infection pulmonaire, otite
Salmonella : Fièvre typhoide
Haemophilus : Méningite, Septicémie
Vibrio choléra : Choléra
Clostridium tetani : Tetanos
Bordetella pertussis : Coqueluche
Rickettsia : Fièvre typhoide

- Aminosides : Sucres (dont certains sont aminés) + alcools aminés dérivés du

mésoinositol (streptamine, déoxystreptamine ou streptidine)
Pathogenicité des dermatophytes
Herpes circiné (Tinea corporis) : lésions
rouges-roses avec bordures surélevées – roue
de Sainte-Catherine
● Pied d’athlète : desquamations des espaces
interdigitaux – déformations des ongles
● Onychomycoses : épaississements puis
destructions
● Tinea capitis (teigne) : enfants – taches
dans le cuir chevelu – chutes de cheveux
● Tinea barbae : barbe
● Tinea cruris : cuisse

Pathogenicité des moisissures :

- Aspergillose superficielle : rares
- Aspergillose systémiques ou profondes : boule
Fongique

Pathogenicité des levures :

●Candidoses superficielles : intertrigo –
vulvovaginites – muguet – perlèche (rougeurs
sèches ou avec prurit douloureux ou gênant)
● Candidoses systémiques : endocardite –
septicémie – rétinite (céccité) – méningite –
pneumopathies – osétomyélite : généralement
fièvre avec risque vital en cas de traitement
inefficace
● Pityriasis versicolor

Les antimalariques
► infecte entre 300 et 500 millions de personnes par an et en tue jusqu’à 3000000 par année
malgré réchauffement climatique, ne revient pas en Europe (disparaît de Sicile en 1950)
► malaria ou paludisme (« palu ») protozoaires de type Plasmodium (régions tropicales. Il existe 4
sortes de Plasmodium (Falciparum, Vivax, Ovale, Malariae).
► Les plus dangereux = Plasmodium Falciparum individus sans immunité (n’ayant jamais fait la
maladie) et chez les jeunes enfants (moins de 5 ans).
Cancer (origines, condition de développement, évolution possible). Système parasympathique
(neurotransmetteurs impliqués, rôle, organisation anatomique).
Kératine – Kératinisation – Kératolytique :
La kératine est une scléroprotéine fibreuse que l’on retrouve dans la couche cornée (extérieure) de la
peau.
Elle est aussi très concentrée dans les poils, les cheveux et les ongles. Elle est particulièrement riche
en acides aminés de type cystine et méthionine.
La kératinisation est un processus complexe au cours duquel des cellules de l’épiderme
(kératinocytes) deviennent des cellules cornées (superficielles), riches en kératine. Ce processus est
normal, mais peut aussi
être exagéré et conduire à la formation d’un excès de couche cornée, comme dans les cors aux pieds
ou verrues.
Un kératolytique est un agent susceptible de dissoudre ou faire disparaître l’excès de kératine

é.

Les ganglioplégiques et curarisants :

- Expliquez quelles sont les différences et ressemblances qui existent entre ces deux classes
de composés au niveau des pharmacophores et des modes d’action (récepteurs impliqués,
localisations anatomiques).
Quelles sont les utilisations principales de ces produits en thérapeutique, leurs effets
secondaires et les conditions d’utilisation ?

Citez les différents types de stéréoisomères que l’on peut retrouver au sein des molécules
médicamenteuses organiques.
- Citez les paramètres pharmacologiques que l’on utilise pour étudier/caractériser les
médicaments et qui peuvent être différents en fonction du type de stéréoisomère que l’on
va administrer à un patient

Les antiseptiques et désinfectants.

- Expliquez/définissez ce que sont, en général, les antiseptiques et désinfectants.
- Comment les utiliser en pratique en médecine (indications générales, conseils généraux
d’utilisation, …) ?
 Rôles de l’intégrase :
* L'intégrase est une protéine enzymatique
produite par les rétroéléments à ARN
* L'intégrase catalyse l'intégration, et l'intégration
elle même est une étape indispensable à la
poursuite du cycle réplicatif.
* L'intégrase du VIH est une protéine de 32 kDa
produite par clivage de l'extrémité C-terminale
du produit d'expression du gène pol viral.
* Elle est constituée de 3 grands domaines :
1. un domaine N-terminal avec un motif en
doigt de zinc (de type HH-CC),
2. un domaine central qui assure la plus grande
part de l'activité de catalyse
3. un domaine C-terminal de liaison à l'ADN.
Pommier Y. et al., “Integrase inhibitors to treat
HIV/Aids”, Nat. Rev. Drug Disc. (2005), 4(3), 236-248
I.H.2.e. Médicaments contre les
hépatites
● Les médicaments déjà vus sont les suivants :
- hépatite A : pas de traitement
- hépatite B : entecavir, peginterféron α-2a, lamivudine,
adéfovir, ténofovir
- hépatite C : peginterféron α-2a et ribavirine en
combinaison (seulement 50 % de réponses avec de
nombreux effets indésirables) + médicaments
suivants …

TumeurAmas de cellules qui se forme par multiplication anarchique.

Cancer : Tumeur maligne causée par une multiplication anarchique de cellules.
Néoplasme – Néoplasie : Tumeur cancéreuse.
Bénin : Sans conséquence grave.
Malin / Malignité : Se dit d'une maladie grave, d'une tumeur, pouvant se
généraliser et entraîner la mort (opposé à bénin)

Métastases : Foyer secondaire éloigné d'un foyer initial ( spécialement à propos

du cancer)

Cytostatique : Se dit d'une substance ayant la propriété de bloquer la

multiplication cellulaire et employée dans le traitement des tumeurs.

Cytotoxique : Se dit d'une substance toxique pour une espèce de cellule.

Chimiothérapie : Traitement par des substances chimiques.
 Oncogènes : Qui favorise le développement des tumeurs.
Cancérogène : Substance à l'origine de l'apparition de cancers chez les
organismes vivants. Synonyme de carcinogène, cancérigène et oncogène.

Mutagène : Mutagène - Dictionnaire environnement

Agent susceptible de provoquer des mutations de l'ADN (étape initiale de la
cancérogenèse) à condition que cette mutation porte sur des gènes impliqués
dans le processus de cancérogenèse. Les agents dits cancérogènes directs sont
également mutagènes.

Apoptose - nécrose
Cellule souche : Les cellules souches sont les cellules « mères » à partir
desquelles toutes les autres cellules sanguines (globules rouges, globules blancs et
plaquettes) se développent. La moelle osseuse constitue l'usine qui produit les cellules
souches.