L’organisme humain

organe organe organe organe organe

tissus tissus tissus tissus tissus tissus

cellules cellules cellules cellules cellules cellules cellules

molécules molécules molécules molécules molécules molécules

molécules molécules molécules molécules molécules

Pénétration
les processus
entre les divers toxiques ou
La phase d’exposition les facteurs environnementaux

La phase toxicocinétique

La phase toxicodynamique

Effet toxique
 La phase
toxicocinétique
 Voie
État Voie Voie
Substance respirato
physique cutanée digestive
ire

Acide phosphorique Solide Faible Faible Faible

Alcool éthylique Liquide Oui Faible Oui

Béryllium Solide Oui Faible Faible

Chlorpyrifos Solide Oui Oui Oui

Mercure Liquide Oui Oui Faible

Monoxyde de carbone Gaz Oui Non Non

Toluène Liquide Oui Oui Oui

contamination par des vapeurs, des gaz, des fumées, des poussières, etc.
 le système respiratoire

nasopharyngienne

l’arbre
trachéo-
bronchique

le compartiment
pulmonaire
 Déposition des gaz et des vapeurs dans les voies respiratoires

la concentration, de la durée d'exposition,

les gaz et les vapeurs de la solubilité dans l'eau et les tissus,
de la réactivité et du débit sanguin

les particules des caractéristiques physiques

(ex. : poussières, fibres, fumées, (le diamètre, la forme, etc.)
brouillards,, pollen, spores) et de l'anatomie de l'arbre respiratoire
 La clairance des particules

Nasopharyngienne
et est assurée par une couche mucociliaire
zone trachéo-bronchique

la partie pulmonaire la couche mucociliaire

la phagocytose

la pénétration directe des particules à travers la paroi alvéolaire.

la concentration, de la durée d'exposition,
de la solubilité dans
. – l'eau et les tissus,
Les particules de
de la réactivité et du débitsupérieures
dimensions sanguin à
30 µm pénètrent
rarement dans les voies
respiratoires supérieures.

des caractéristiques physiques

(le diamètre, la forme, etc.)
et de l'anatomie de l'arbre respiratoire
 La clairance des particules

Nasopharyngienne
et est assurée par une couche mucociliaire
zone trachéo-bronchique

la partie pulmonaire la couche mucociliaire

la phagocytose

la pénétration directe des particules à travers la paroi alvéolaire.

 l’oesophage

Absorption

Le gros intestin absorbe

ce qui a échappé à l’estomac
et au petit intestin

l’anus
 l’oesophage
Le débit sanguin drainant le système gastro-
intestinal se déverse directement dans le
foie.
Toutes les substances administrés
les acidesoralement
faibles passent donc au foie avant d’être
distribués en circulation systémique et donc
à leur site d’action. Ce phénomène est très
important pour les agents toxiques qui sont
fortement transformés par le foie et dont les
métabolites sont peu ou pas actifs.
 La peau constitue une barrière efficace entre l'organisme et les
agressions extérieures, cependant quelques substances chimiques
peuvent être absorbées par la peau et produire des effets cutanés.

La peau est constituée de trois couches

 La peau constitue une barrière efficace entre l'organisme et les
agressions extérieures, cependant quelques substances chimiques
peuvent être absorbées par la peau et produire des effets cutanés.

La peau est constituée de trois couches

L’absorption dermique peut se faire selon les mécanismes suivants:

Absorption transépidermale par diffusion à travers la membrane lipidique

Absorption transfolliculaire autour de la tige des follicules pileux

Absorption au niveau des canaux sudoripares

Absorption à travers la peau lésée pour des raisons mécaniques,

thermiques, chimiques ou par suite d’affections cutanées;
 Le taux d’absorption à travers la peau dépend de nombreux facteurs

-physico-chimiques (ex. : pureté, grosseur de la molécule, solubilité)

-individuels (ex. : hydratation de la peau, présence de lésions cutanées)

-anatomiques et physiologiques de la peau en fonction du sexe, de l’âge,

des variations individuelles, des différences de nature ethnique ou raciale
(ex. : endroit du corps mis en contact avec le toxique)

Région Absorption (%)

Front 23,2
Dos de la main 12,5
Paume de la main 5,8

Abdomen 9,4
Plante du pied 6,8

Effet de l'absorption du malathion chez l'humain en fonction du point de contact

 Il existe d'autres voies d'entrée

(parentérales)

d'une importance généralement moindre

et propres à certains milieux de travail,

par exemple les injections accidentelles d'un médicament

et les piqûres d'aiguilles en milieu hospitalier.
 Le phénomène d’absorption est le passage d’un principe actif de son site
d’administration jusqu’à la circulation sanguine.

Pour être absorbé,

un principe actif doit traverser des membranes lipidiques

Diffusion passive Transport actif

Transfert de la majorité des agents Requiert de l’énergie

Forte concentration → Faible concentration Peut se faire contre un gradient de
Ne requiert pas d’énergie concentration (Faible → Forte)
Possibilité de compétition
 Le phénomène d’absorption est le passage d’un principe actif de son site
d’administration jusqu’à la circulation sanguine.

Pour être absorbé,

un principe actif doit traverser des membranes lipidiques

Diffusion passive Transport actif

Transfert de la majorité des agents Requiert de l’énergie

Forte concentration → Faible concentration Peut se faire contre un gradient de
Ne requiert pas d’énergie concentration (Faible → Forte)
Possibilité de compétition

Endocytose
 à travers la double
couche lipidique

La diffusion
à travers les pores

les ionophores

La diffusion facilitée systėme de perméase

 Le transport actif

pinocytose

L’endocytose

phagocytose

L’endocytose par récepteur

les cellules épithéliales du tractus gastro-intestinal et les cellules hépatiques et rénales.

 les toxiques absorbés

la lymphe les autres fluides

corporels

le sang

phase liquide
phase solide
(plasma, 55%) de cellules
sanguines (45%)
des protéines (albumines, globulines, fibrinogène
les érythrocytes
des acides organiques (lactique, glutamique, citrique) les leucocytes
Autres substances (lipides, lipoprotéines, glycoprotéines, les réticulocytes,
enzymes, sels, xénobiotiques, etc.).
les monocytes
les plaquettes
 Les toxiques absorbés

moléculaire ionique

particules colloïdales

liaison physique ou chimique aux éléments du sang, surtout aux érythrocytes

dissolution physique dans le plasma à l’état libre;

liaison à un ou plusieurs types de protéines plasmatiques,

complexés avec des acides organiques ou avec d’autres fractions du plasma.
 les toxiques transportés par les érythrocytes

l’arsenic, le césium, le radium, le sodium et le thorium

Le chrome hexavalent

96% du plomb

Le mercure organique

De petites fractions de béryllium, de cuivre et d’uranium

 les toxiques transportés par le plasma

libres dans le plasma La fraction ionique des toxiques

Les gaz et vapeurs

liés à l’albumine cadmium, cuivre et zinc

dinitro- et ortho-crésols
les dérivés nitrés
les phénols.
halogénés des hydrocarbures aromatiques

liés à La globuline
des toxiques de faible poids moléculaire
(alpha et bêta)
des ions métalliques (cuivre, fer et zinc)
des particules colloïdales
 La distribution des toxiques dans l’organisme

Les ions libres diffusibles et certains complexes et molécules libres

passent facilement du sang aux tissus et aux organes

La distribution d’un toxique du sang vers les tissus et les organes ou, inversement,
dépendent de sa concentration sanguine.
principaux lieux de biotransformation

cerveau

poumon

foie +++
rein
tube digestif
 Les toxiques peuvent être divisés en quatre groupes principaux
selon leur affinité et leur mode prédominant de rétention et d’accumulation
dans un compartiment particulier:

1. Les toxiques solubles dans les fluides corporels sont distribués uniformément
selon la teneur en eau des compartiments.

2. Les toxiques lipophiles montrent une forte affinité pour les organes (SNC)
et tissus (gras, adipeux) riches en lipides.

3. Les toxiques formant des particules colloïdes sont captés par les cellules
spécialisées du système réticulo-endothélial des tissus et organes.

4. Certains toxiques ont une forte affinité pour les tissus osseux et conjonctifs
 L’accumulation des toxiques

dans les tissus riches en lipides; cerveau (SNC) Le tissu adipeux

l’accumulation de toxiques lipophiles.

L’accumulation osseuse
Environ 60 éléments sont identifiés comme éléments ostéotrophiques,
ou «chercheurs d’os»

L’accumulation dans les cheveux et les ongles

capables de chélater les cations métalliques comme le mercure et le plomb.

 deux étapes,
Phase I, réactions de fonctionnalisation
addition d’un groupement
fonctionnel polaire (OH, NH2, COOH, …)
sur les extrémités lipophiles

Phase II, réactions de conjugaisons

conjugaison avec un substrat endogène

en une unité excrétable.
 un processus qui permet la conversion de la molécule-mère
en métabolites

positive les métabolites sont moins toxiques

que la molécule mère
la détoxication de l’organisme

négative les métabolites sont plus toxiques

que la molécule mère
bioactivation.
réactions de fonctionnalisation
oxydations
Réductions
hydrolyses

conjugaisons
glycuroconjugaisons
sulfoconjugaisons
acétylations
Conjugaison au glutathion
 deux étapes,
Phase I, réactions de fonctionnalisation
addition d’un groupement
fonctionnel polaire (OH, NH2, COOH, …)
sur les extrémités lipophiles

Phase II, réactions de conjugaisons

conjugaison avec un substrat endogène

en une unité excrétable.
réactions de fonctionnalisation
oxydations
Réductions
hydrolyses

conjugaisons
glycuroconjugaisons
sulfoconjugaisons
acétylations
Conjugaison au glutathion
 exemples:
oxydations Impossible d'afficher l'image. Votre ordinateur manque peut-être de mémoire po ur ouv rir l'image ou l'image est endommagée. Redémarrez l'ordinateur, puis ouv rez à nouv eau le fichier. Si le x rouge est toujours affiché, v ous dev rez peut-être supprimer l'image avant de la réinsérer.

oxydation aliphatique

 hydroxylation

 N-oxydation oxydation aromatique

 S-oxydation

N-oxydation

S-oxydation
 Réactions de phase I
Réductin

Les toxiques peuvent être réduits par des réductases

Ces réactions sont beaucoup plus intenses chez les bactéries intestinales
que dans les tissus des mammifères

Hydrolyse
Les amidases
Les estérases
différents systèmes enzymatiques sont impliqués
dans la
autransformation des xénobiotiques,
centre de ce dispositif
Cytochrome P 450
 Exemple d’enzyme de phase I : le Cyt P450

Réaction : RH + O2 + NADPH + H+ ROH + H2O + NADP+

H2O
O2 , 2e-, 2H+

P 450

R-H R-OH (toxique hydroxylé)

CYP450 / Mechanisms of metobolic transformations

Impossible d'afficher l'image. Votre ordinateur manque peut-être de mémoire po ur ouv rir l'image ou l'image est endommagée. Redémarrez l'ordinateur, puis ouv rez à nouv eau le fichier. Si le x rouge est toujours affiché, v ous dev rez peut-être supprimer l'image avant de la réinsérer.
 Réactions de phase II

Glycuroconjugaisons
impliquent plusieurs types de métabolites endogènes
pour former des conjugués avec les toxiques eux-mêmes ou des métabolites
Sulfoconjugaisons

Acétylation
Ces conjugués sont généralement plus hydrosolubles
et plus facilement excrétables
Conjugaison au glutathion

Méthylation
 Réactions de phase II

Glucuronoconjugaison

C'est la forme de conjugaison la plus courante et la plus importante

Glucuronoconjugaison d'un substrat

 Réactions de phase II

Glucuronoconjugaison
X R
H
HO CO2H O R
CO2H X
O O N
O
OH OH O OH
OH OH OH O P P O N OH
OH OH OH
Glucose UDP-Glucuronate
HO OH

R R
C O 2H X C O 2H X
O O
RXH OH K id n e y U riv e e x c re tio n OH
OH OH
OH OH

B ile (g a lle ) P o o r r e a b s o rb .

R e a b s o rb R
C O 2H X
O In te s tin e
RXH OH
OH
OH
 Réactions de phase II

•Sulfoconjugaison

Cette réaction est catalysée par des sulfotransférases.

N NH2
HO
Ces enzymes se trouvent dans la fraction cytosolique du foie, du rein et de l'intestin

O O N N
O O
ATP O S O P N S
O O O
O OH

HO3P OH

PAPS (3-phosphoadénosine-5'-phosphosulfate)
 Élimination

L'élimination des toxiques intervient après les phases

d'absorption , de distribution et de biotransformation

ils sont excrétés soit

sous leurs forme initiale

sous la forme de métabolites et/ou de dérivés conjugués

sous les deux formes

Cette “auto-épuration” de l'organisme se quantifie par le paramètre

de clairance
 Réactions de phase II

•Conjugaison au glutathion

Cette réaction importante est catalysée par des glutathion S-transférases

et le glutathion comme cofacteur

O CO2H O CO2H O
R R
R-X + HS N S N CO2H S OH
H CO2H H
HN HN HN
NH2 NH2
O O O
Glutathione conjugate Mercapturic acid der.

métabolites électrophiles facilement excrété

 Réactions de phase II

•Méthylation
La méthylation n'est pas la voie majoritaire de biotransformation
des toxiques

Cette réaction est catalysée par des méthyltransférases.

Le coenzyme est la S-adénosylméthionine (SAM)

HO
C O 2H
N NH2
H 2N HO HO

N N
O
ATP S N H 3C
O
H 3C

HO OH

S A M ( S - a d e n o c y l m e th io n in e )
 Différences d'activités enzymatiques

Différences liées au malade D'origine génétique

D'origine physiologique

D'origine pathologique

Différences liées à la prise de médicaments Inhibition enzymatique

Induction enzymatique
 Élimination

L'élimination des toxiques intervient après les phases

d'absorption , de distribution et de biotransformation

ils sont excrétés soit

sous leurs forme initiale

sous la forme de métabolites et/ou de dérivés conjugués

sous les deux formes

Cette “auto-épuration” de l'organisme se quantifie par le paramètre

de clairance
 La clairance (CL)

organe

+
concentration concentration
des toxiques des toxiques

-
un courant d'entrée un courant de sortie
(flux artériel) (flux veineux).

Elimination la clairance sanguine

ou plasmatique
La salive
Certains toxiques et ions métalliques peuvent être excrétés par la salive,
par exemple le plomb , le mercure, l’arsenic, le cuivre, de même que les bromures
et les iodures, l’alcool éthylique, les alcaloïdes, etc.
Les toxiques sont ensuite ingérés pour atteindre le tractus gastro-intestinal,
où ils peuvent être réabsorbés ou éliminés par les selles

La sueur
De nombreux produits non ionisés peuvent être partiellement éliminés par la sueur:
alcool éthylique, acétone, phénols, sulfure de carbone et hydrocarbures chlorés.

Le lait
De nombreux métaux, solvants organiques et certains pesticides organochlorés (DDT)
sont excrétés dans le lait maternel. Cette excrétion lactée peut représenter un danger
pour les enfants lors de l’allaitement.

Les cheveux
L’analyse des cheveux peut être utilisée comme indicateur de l’homéostasie
pour diverses substances physiologiques. On peut évaluer par ce moyen l’exposition à
certains toxiques, les métaux lourds en particulier.
réabsorption tubulaire:
passive,
forme moléculaire (rôle du
pH urinaire)
la capsule de Bowman
les substances neutres et
liposolubles sont
réabsorbées de façon
passive

pH urinaire:
urinaire :
urines acides
acides:: drogues
alcalines éliminées
urines alcalines
alcalines:: drogues
acides éliminées
sécrétion tubulaire:
transport sélectif,
actif,
consommant énergie
la capsule de Bowman
 Élimination par voie digestive

Excrétion biliaire
Les composés polaires, les dérivés
conjugués liés aux protéines
plasmatiques sont éliminés par le foie.
Une fois dans la bile, où ils sont
rarement réabsorbés dans le sang, ils
sont éliminés dans les selles
Sécrétion intestinale
suivant un gradient de concentration

Sécrétion gastrique
les composés basiques sont sécrétés dans le liquide gastrique
 élimination pulmonaire

L’élimination par les poumons Les gaz et les vapeurs

de faible solubilité dans le sang

L’Alcootest utilisé pour déceler Les solvants organiques absorbés par

et évaluer l’alcoolémie des conducteurs le tractus gastro-intestinal ou la peau

Toxiques accumulé dans le squelette

radon, gaz radioactif, apparaît dans l’air exhalé à la suite de la baisse

du radium accumulé dans le squelette
 DEFINITION

C'est la phase de la toxicologie qui a pour objet l'étude de l'action

des toxiques sur l'organisme

Le fait d’inhaler, de toucher et même d’ingérer des substances chimiques n’entraîne

pas nécessairement un effet toxique

L’effet toxique est lié à la notion de toxicité.

La toxicité englobe l’ensemble des effets néfastes d’une substance chimique

sur un organisme vivant.

L’effet néfaste est lié à la dose, à la voie d’absorption, au type et à la gravité

des lésions ainsi qu’au temps nécessaire à l’apparition d’une lésion.
De l'exposition à l'effet toxique Les toxiques
causant des
effets locaux

Comment survient et évolue un effet toxiquedes

La majorité
toxiques
 La dialyse péritonéale,
l'hémodialyse et parfois
l'exsanguino-transfusion sont
utilisées pour compenser
l'insuffisance rénale.
 Les enzymes

Des biocatalyseurs conditionnent les grandes fonctions de la vie cellulaire

dégradation et biosynthèse

Toxiques peuvent modifier l'activité des enzymes

inhibition activation
 Description des manifestations selon différents types d'effets toxiques

L’allergie (la sensibilisation)

L’allergie est une réaction indésirable de l’organisme à des agents chimiques,

physiques ou biologiques allergènes.

des substances inoffensifs

système de défense peut toutefois se dérégler et en venir à fabriquer

des anticorps contre
De l'exposition à l'effet toxique Les toxiques
causant des
effets locaux

Comment survient et évolue un effet toxiquedes

La majorité
toxiques
L'atteinte toxique

Les organismes fonctionnent dans des conditions relativement constantes

(pH, oxygène, autres)

l'homéostasie ou la constance du milieu intérieur

Maintenir cet équilibre

Les processus d'adaptation perturbation

Dysfonctionnement
c'est l'effet toxique
 MECANISMES D'ACTION DES TOXIQuES

Toxiques

Les enzymes Les médiateurs chimiques

Récepteurs cellulaires
 Récepteurs cellulaires

Les récepteurs existent à l'état naturel et sont stimulés ou inhibés

par des substances endogènes transmetteurs ou médiateurs

Toxiques un effet agoniste

un effet antagoniste
stimulant
bloquant

effet
effet

effet

effet
 Les médiateurs chimiques

Facteurs de croissance neurotransmetteurs

Cytokines hormones

empêchent la synthèse des médiateurs

Toxiques
 Les enzymes

Des biocatalyseurs conditionnent les grandes fonctions de la vie cellulaire

dégradation et biosynthèse

Toxiques peuvent modifier l'activité des enzymes

inhibition activation
 Description des manifestations selon différents types d'effets toxiques

L’allergie (la sensibilisation)

L’allergie est une réaction indésirable de l’organisme à des agents chimiques,

physiques ou biologiques allergènes.

des substances inoffensifs

système de défense peut toutefois se dérégler et en venir à fabriquer

des anticorps contre
Les allergènes aériens (moisissures, poils d’animaux, pollen)

l’écoulement nasal, des éternuements, de la congestion du larmoiement

du picotement et le gonflement des yeux

Les allergènes de contact (nickel)

des éruptions et des démangeaisons.

Les allergènes injectés (morsures, piqûres d’insectes)

des éruptions, de la fièvre, des nausées, des vomissements

et des crampes d’estomac.

Les allergènes ingérés (aliments et leurs constituants, tels que les oeufs

Des éruptions et une manifestation allergique violente

 Description des manifestations selon différents types d'effets toxiques

la reproduction et le développement

La toxicologie de la reproduction s’intéresse aux troubles de la reproduction,

aux effets non héréditaires sur l’embryon et le fœtus, ainsi qu’à ceux pouvant affecter
l’enfant de la naissance à la puberté

La gamme des effets observés peut être sommairement regroupée

les effets sur la fertilité Les malformations congénitales

les effets sur le développement (prénatal et postnatal)

les effets durant la lactation.

comportement sexuel,

la spermatogenèse,

du développement
ovulaire (oogenèse)

de la capacité de
fécondation

َ◌Apparaître à la suite d’une exposition,

avant, pendant ou après la conception

atteintes in utero, telles que des retards

de développement
des troubles fonctionnels de l’embryon
et du fœtus.
Description des manifestations par systèmes biologiques et organes cibles

L’hépatotoxicité La toxicité de l’appareil respiratoire

La néphrotoxicité La toxicité cardiovasculaire

La neurotoxicité

La dermatotoxicité

L’ immunototoxicité
 DEFINITION

l'élimination des toxines présentes dans le corps

avec utilisation une voie enzymatique en deux
phase
Un antidote est une substance ou un élément chimique
pouvant guérir une personne ou un animal d'un poison
ou d'une maladie (pouvant provoquer un
empoisonnement, une maladie...). Le plus souvent,
l'antidote consiste à neutraliser une ou plusieurs
forme(s) donnée(s) d'empoisonnement.

Le terme antidote désigne une substance,

généralement un médicament, qui prévient ou réduit
les effets néfastes d'une autre substance considérée
comme toxique ou d'un médicament le plus souvent
pris en excès, volontairement ou involontairement.
L'antidote est un antipoison. Cet effet antidote peut
être obtenu par divers mécanismes, notamment
l'effet agoniste – antagoniste
 Classification

Antidote d'action Antidote d'action

toxicocinétique toxicodynamique
 Antidote d'action toxicocinétique

-1- Antidote limitant la biodisponibilité du toxique : charbon activé C'est l'effet observé avec le charbon
activé
et divers chélateurs spécifiques administrés par voie orale mais qui ne sont pas absorbés .
La nouveauté a consisté en une révision dans la méthode d'évaluation de l'efficacité de ces
antidotes .
L'efficacité de ces traitements est évaluée en trois temps.
Le premier temps, in vitro, consiste à définir le pouvoir complexant de la substance et
l'influence des conditions extérieures (pH, réplétion gastrique, force ionique du milieu)
sur l'efficacité du produit.
Le deuxième temps, in vivo, étudie les modifications de la cinétique du toxique provoquées
par l'antidote

La dernière phase de l'évaluation de ces traitements consiste à définir le bénéfice qu'en

tire le patient

-2-Antidote favorisant l'élimination du toxique sous forme inchangée,

-- Au niveau pulmonaire : oxygénation pour les intoxications aiguës au monoxyde de carbone,

l'oxygène accroît l'élimination de l'oxyde de
carbone

--Au niveau rénal : déféroxamine pour les intoxications aiguës par le fer,
c'est le mécanisme d'action des chélateurs des métaux lourds Bien choisis et utilisés
selon des protocoles stricts ils sont capables de diminuer la mortalité de ces intoxications