Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation 33 (2014) 436–443

Club de l’Anarlf

Œdème cérébral : nouvelles pistes thérapeutiques§,§§

Cerebral oedema: New therapeutic ways
H. Quintard, C. Ichai *
Service de réanimation médicochirurgicale, hôpital Saint-Roch, CHU de Nice, université de médecine de Nice Sophia-Antipolis, 5, rue Pierre-Dévoluy,
06006 Nice cedex 1, France

I N F O A R T I C L E R É S U M É

Historique de l’article : On distingue classiquement 4 types d’œdèmes cérébraux (OC). L’œdème vasogénique et cellulaire
Disponible sur Internet le 20 juin 2014 (cytotoxique) sont les plus fréquemment rencontrés en cas de lésions cérébrales. L’OC osmotique est
observé en cas d’hypotonie plasmatique et l’OC hydrostatique peut apparaı̂tre en cas de forte augmentation
Mots clés : de pression hydrostatique. Malgré des mécanismes physiopathologiques de formation, une localisation et
Agression cérébrale une composition différentes, l’OC cellulaire et vasogénique s’aggravent mutuellement. Ils sont le plus
Œdème cérébral souvent présents de façon concomitante ou successive après l’agression cérébrale. Les conséquences de l’OC
Thérapie osmotique
sont doubles : à court terme décès par mort encéphalique en rapport avec une hypertension intracrânienne
(HTIC) et à plus long terme séquelles neuropsychiques dont la sévérité est largement corrélée aux lésions
d’ischémie. De ce fait, diminuer l’OC pour éviter la mort encéphalique et l’ischémie reste un objectif
thérapeutique majeur. En pratique clinique, l’osmothérapie (par mannitol ou sérum salé hypertonique)
reste le traitement de première intention. Les progrès technologiques des dernières années, tant sur le plan
de la biologie cellulaire que de l’imagerie, ont permis de déterminer avec beaucoup plus de précision les
mécanismes physiopathologiques responsables de la formation des OC. Loin des simples mouvements
physicochimiques d’eau au sein du cerveau ou avec le système vasculaire, le rôle des substrats
énergétiques, des canaux à eau (aquaporines), des transporteurs ioniques et de la neuroinflammation ne
cesse d’être souligné. Ces données ouvrent de nouvelles cibles thérapeutiques. Le lactate, substrat
énergétique approprié pour le cerveau lésé, a été administré avec succès en clinique chez le traumatisé
crânien, induisant une réduction du nombre et de l’importance des poussées d’HTIC et une meilleure
récupération neurologique. Toutes les autres thérapies, orientées sur la modulation des aquaporines, des
transporteurs transmembranaires ioniques, et sur l’inflammation neurogène (modulation des métallo-
protéases, de la bradykinine, de la claudin-5, la progestérone et l’érythropoiétine) n’ont été étudiés
qu’expérimentalement. Leur efficacité clinique reste à démontrer.
ß 2014 Société française d’anesthésie et de réanimation (Sfar). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous
droits réservés.

A B S T R A C T

Keywords: Cerebral oedema (CO) after brain injury can occur from different ways. The vasogenic and cytotoxic
Brain injury oedema are usually described but osmotic and hydrostatic CO, respectively secondary to plasmatic
Cerebral oedema
hypotonia or increase in blood pressure, can also be encountered. Addition of these several mechanisms
Osmotherapy
can worsen injuries. Consequences are major, leading quickly to death secondary to intracerebral
hypertension and later to neuropsychic sequelae. So therapeutic care to control this phenomenon is
essential and osmotherapy is actually the only way. A better understanding of physiopathological
disorders, particularly energetic ways (lactate), aquaporine function, inflammation lead to new
therapeutic hopes. The promising experimental results need now to be confirmed by clinical data.
ß 2014 Société française d’anesthésie et de réanimation (Sfar). Published by Elsevier Masson SAS. All
rights reserved.

§
Texte présenté lors de la Journée du club de l’Association de neuro-anesthésie-réanimation de langue française (Anarlf), congrès Sfar 2013.
§§
Ce texte est publié sous la seule responsabilité des auteurs et n’a pas fait l’objet d’une évaluation par le bureau éditorial des Afar.
* Auteur correspondant.
Adresse e-mail : [email protected] (C. Ichai).

http://dx.doi.org/10.1016/j.annfar.2014.05.007
0750-7658/ß 2014 Société française d’anesthésie et de réanimation (Sfar). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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1. Introduction oncotique vasculaire favorise donc le transfert d’eau du secteur

vasculaire vers le cerveau quand la BHE est intacte. Lorsque la BHE
Toutes les lésions cérébrales s’accompagnent d’un œdème est lésée, l’atteinte des cellules endothéliales capillaires aboutit à
cérébral (OC) dont les conséquences immédiates peuvent être la une ouverture des jonctions étroites avec accumulation d’eau,
mort encéphalique par hypertension intracrânienne et les d’électrolytes et de protéines (exsudat) dans le secteur interstitiel
séquelles neurologiques psychomotrices à plus long terme. L’enjeu cérébral en provenance des capillaires. Ces lésions de la BHE peuvent
du traitement de l’œdème cérébral est donc capital. Les être secondaires à des lésions mécaniques (lors du traumatisme) et/
connaissances récentes, concernant les mécanismes physiopatho- ou à des phénomènes inflammatoires. Dans ces situations, le
logiques de l’OC, ont apporté une grande complexité dans la contrôle des échanges hydriques et moléculaires par la BHE n’existe
compréhension de cette complication, mais en même temps elles plus, de sorte que les variations de pression hydrostatique dans les
ouvrent des nouvelles voies thérapeutiques futures. L’objet de échanges ont un impact notable sur ces échanges. Ceci explique la
cette revue est de décrire les éléments récents importants de nécessité de ne pas administrer de solutés hypotoniques et de
physiopathologie de l’œdème cérébral et les nouvelles cibles contrôler la pression de perfusion dans ces situations [6–8].
thérapeutiques qui en découlent.
2.3. Œdème hydrostatique et l’œdème osmotique
2. Physiopathologie – classification
L’œdème hydrostatique résulte d’une augmentation de pression
L’OC se définit par une augmentation nette du contenu en eau hydrostatique comme on l’observe dans les hydrocéphalies ou les
du cerveau qui peut atteindre le secteur extra- et/ou intracellulaire. élévations de pression hydrostatique vasculaire au-delà du seuil
Selon le mécanisme physiopathologique, on distingue classique- d’autorégulation cérébrale (encéphalopathie hypertensive). L’œdème
ment plusieurs types d’OC [1–5]. Les deux plus fréquemment osmotique résulte d’un déséquilibre de pression osmotique entre
rencontrés sont l’œdème cellulaire (autrefois appelé cytotoxique) secteur intracellulaire-extracellulaire et vasculaire du cerveau. Il
et l’œdème vasogénique. Les œdèmes hydrostatique et osmotique survient en cas de baisse de l’osmolalité plasmatique (hyponatrémie
s’observent dans des situations particulières. hypotonique avec encéphalopathie hyponatrémique) ou d’augmenta-
tion de l’osmolalité cérébrale (ischémie cérébrale). Néanmoins, le
2.1. Œdème cellulaire cerveau possède des moyens de régulation de son volume face à de
telles variations d’osmolalité : c’est l’osmorégulation cérébrale. Les
L’œdème cellulaire se caractérise par une accumulation d’eau cellules cérébrales régulent leur volume malgré la persistance de
dans les cellules cérébrales (neurones, astrocytes, cellules gliales et valeurs anormales de tonicité plasmatique [9,10]. En cas d’hypotonie
endothéliales), préférentiellement dans la substance blanche du plasmatique, après une augmentation transitoire, le volume cellulaire
fait de la disposition des fibres par rapport à la substance grise. Cet va décroı̂tre rapidement : c’est le mécanisme de régulation par
œdème est dû essentiellement à un déficit énergétique avec diminution de volume ou regulatory volume decrease (RVD). En cas
dysfonctionnement de la pompe Na/K/ATPase ou anomalie de d’hypertonie plasmatique c’est le mécanisme inverse de regulatory
perméabilité membranaire conduisant à un enrichissement de la volume increase (RVI). Ce phénomène fait appel à des modifications du
cellule en substances osmotiques. Il apparaı̂t rapidement en contenu intracellulaire en substance osmotiques actives. Dans le cas
30 minutes et prédomine au niveau astrocytaire. Il est constitué d’une régulation de volume rapide, les molécules impliquées sont des
d’eau et d’électrolytes, mais est dépourvu de protéines. électrolytes qui permettent une régulation rapide mais incomplète.
Ainsi, en cas d’hypotonie aiguë, le contenu intracellulaire cérébral en
2.2. Œdème vasogénique électrolytes va rapidement diminuer, ce qui va atténuer le gradient
osmotique transmembranaire et limiter l’importance de l’œdème
L’œdème vasogénique est la conséquence d’une altération de la cérébral. Bien que rapide, ce phénomène ne permet qu’une adaptation
barrière hémato-encéphalique (BHE). La BHE normale représente incomplète du volume cérébral. En cas de variation de tonicité
l’interface sang/cerveau. Sur un plan anatomique, elle est plasmatique lente (chronique), la régulation du volume cellulaire fait
constituée des cellules endothéliales capillaires qui sont recou- appel à des modifications de contenu intracellulaire en osmoles
vertes et donc au contact direct des pieds astrocytaires. Ces cellules organiques appelées osmoles idiogéniques ou osmolytes, aboutissant
endothéliales capillaires sont assemblées entre-elles de façon au maintien quasi normal du volume cérébral. Il s’agit de 3 familles
étroite par des zones de jonctions (tight junctions) qui assurent une biochimiques incluant les acides aminés (glutamate, glycine, alanine),
étanchéité sélective et un contrôle total des échanges liquidiens et des polyols (myoinositol, sorbitol) et des triéthylamines. L’inversion de
moléculaires entre les vaisseaux et le cerveau. La perméabilité de la ces phénomènes (retour à un contenu normal intracellulaire en
BHE aux différentes substances est conditionnée par leur poids osmoles) est plus lente que la normalisation de la tonicité plasmatique
moléculaire, leur forme et leur liposolubilité. Ainsi, les petites par traitement actif, ce qui expose à la création iatrogène d’un gradient
molécules liposolubles passent librement la BHE, alors que les osmotique inverse. Ceci explique la nécessité d’un traitement agressif
grosses molécules hydrosolubles ne peuvent pas diffuser libre- dans les hyponatrémies aiguës symptomatiques pour lutter rapide-
ment, de sorte que leur passage nécessite des systèmes de ment contre l’œdème cérébral, alors que le traitement des hypona-
transport ou des canaux spécifiques. Lorsque la BHE est intègre, les trémies chroniques asymptomatiques doit se faire lentement.
échanges hydriques répondent à la loi de Starling modifiée, c’est-à- L’efficacité de cette osmorégulation cérébrale est affectée par plusieurs
dire qu’ils dépendent des gradients de pression hydrostatique, facteurs. La rapidité d’installation de l’hypotonie plasmatique en est le
oncotique et osmotique transmembranaire selon la formule : Q facteur dominant. L’hypoxie aggrave l’œdème cérébral. Ce phénomène
(mL/100 g par minute) = K  [DP hyd t D Ponc t D P osm est également moins efficace chez les femmes en période d’activité
(mmHg)], K étant le coefficient de filtration de la paroi capillaire et génitale du fait d’une sensibilité moindre des osmorécepteurs.
t le coefficient de réflexion osmotique. Ainsi, plus la pression
hydrostatique capillaire augmente, plus l’eau traverse la BHE des 3. Conséquences de l’œdème cérébral
vaisseaux vers le cerveau. Le coefficient de réflexion des protéines
et des ions est égal à 1, ce qui témoigne de l’imperméabilité de la L’OC a 2 types de conséquences. En cas d’œdème localisé, il peut
BHE à ces substances. Toute baisse de pression osmotique ou aboutir à un engagement cérébral qui peut être sus-tentoriel
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unilatéral (sous-falciforme, central descendant de l’uncus) ou que d’un OC. Ce sont les techniques de diffusion en IRM
sous-tentoriel (amygdalien = transforaminal). Ce dernier peut développées récemment qui permettent une évaluation assez
conduire à l’arrêt total de la circulation cérébrale et donc à la précise de l’OC en clinique [13]. L’imagerie de diffusion permet la
mort encéphalique. L’OC diffus retentit également sur la circula- mesure immédiate des mouvements des molécules d’eau dans les
tion cérébrale et est responsable d’une ischémie cérébrale qui va tissus. La mesure du coefficient de diffusion apparent (ACD) permet
aggraver l’hypertension intracrânienne. Il se crée ainsi un cercle de quantifier les mouvements d’eau dans le cerveau, indépendam-
vicieux d’auto-aggravation entre l’ischémie cérébrale et l’hyper- ment de la séquence utilisée et de l’amplitude du champ magnétique
tension intracrânienne. C’est principalement l’ischémie cérébrale global. De façon schématique, une augmentation de l’ACD indique
qui détermine l’importance des séquelles neurologiques à moyen l’existence d’un œdème vasogénique avec atténuation du signal
et long terme. (images noires ou rouge en couleur), alors qu’une diminution de
l’ACD traduit la présence d’un œdème cellulaire (comme dans une
zone d’ischémie) avec un hypersignal (image blanche ou bleu en
4. Principales causes et cinétique des œdèmes cérébraux
couleur). Les techniques de Doppler et d’échographie cérébrale en
cours de développement, sont plutôt des techniques d’évaluation de
En fonction de la pathologie initiale, l’OC peut être diffus ou
l’hypertension intracrânienne. Elles ont l’avantage de la simplicité,
localisé. De plus, les différents types d’œdèmes cérébraux
de pouvoir être réalisées et répétées au lit du patient.
précédemment décrits s’associent le plus souvent entre-eux avec
des cinétiques d’apparition variables selon la cause [11,12]. Les
pathologies focalisées telles qu’accidents vasculaires (AVC) isché-
6. Traitements classiques de l’œdème cérébral
mique, hémorragique ou tumeurs sont responsables tout au moins
au début et en l’absence de facteurs d’aggravation systémiques,
6.1. Traitements généraux
d’un œdème focalisé périlésionnel. Toutes les atteintes cérébrales
diffuses entraı̂nent le développement d’un OC diffus.
La première ligne de traitement passe par le contrôle des
En cas d’ischémie cérébrale totale, l’OC est biphasique. Dès la
agressions cérébrales secondaires d’origine systémiques (ACSOS).
première heure apparaı̂t un œdème cellulaire. Si l’ischémie persiste,
Il est donc capital de lutter contre l’hypotension artérielle,
la BHE devient perméable au-delà de 3 à 6 heures d’ischémie et un
l’hypoxie, l’hypo- et l’hypercapnie, l’hyperglycémie et l’hyperther-
œdème vasogénique va alors se constituer. Ce phénomène est
mie. Classiquement, il est recommandé de maintenir une pression
particulièrement présent et accentué lors de la reperfusion associé à
de perfusion cérébrale (PPC)  60 mmHg. Cependant le niveau
une hypertension intracrânienne. En cas d’ischémie incomplète,
optimum de PPC n’est probablement pas le même pour tous les
l’œdème cellulaire se développe dans les 4 à 12 heures suivant
patients. Il dépend avant tout du maintien ou non de l’autorégula-
l’ischémie. En l’absence de reperfusion l’œdème vasogénique reste
tion cérébrale. Lorsque celle-ci est préservée comme dans l’œdème
modéré et se développe progressivement et tardivement.
cellulaire, il est logique de privilégier une PPC élevée de façon à
Au cours du traumatisme crânien, l’OC peut évoluer pendant plus
induire une vasoconstriction cérébrale, diminuer la pression
de 3 semaines. Les contusions hémorragiques focales se caractéri-
intracrânienne (PIC), et ainsi favoriser l’oxygénation cérébrale :
sent par du tissu nécrotique central. Dans les 2–3 jours, un œdème
c’est le concept de Rosner. Lorsque l’autorégulation cérébrale est
cellulaire va progressivement se développer vers la région péri-
altérée comme dans l’œdème vasogénique, il est plutôt logique de
focale sans réelle atteinte de l’intégrité de la BHE : c’est la zone de
limiter la PPC pour diminuer la pression hydrostatique capillaire et
pénombre. Le traumatisme crânien avec lésions diffuses induit une
donc la PIC et limiter la formation de l’OC : c’est le concept de Lund.
atteinte de la BHE qui s’ouvre dès les 6 premières heures suivant le
En pratique, le choix de la best PPC doit se faire individuellement
traumatisme et entraı̂ne l’apparition d’un œdème vasogénique. Au-
pour chaque patient en testant l’autorégulation (administration de
delà de ce délai, c’est l’œdème cellulaire qui va dominer et durer
noradrénaline, test au Doppler transcrânien). L’hypercapnie n’a pas
environ 7 jours. La présence d’une ischémie surajoutée avec baisse
d’effet direct sur l’OC, mais elle augmente le volume sanguin
du débit sanguin cérébral ou autre facteur aggravant accroı̂t
cérébral et donc le risque d’hypertension intracrânienne. L’hypo-
l’œdème cellulaire et peut faire réapparaı̂tre l’œdème vasogénique,
capnie, en réduisant le débit sanguin cérébral expose au risque
ce qui conduit à prolonger l’OC pendant 3 à 4 semaines.
d’ischémie cérébrale et donc d’aggravation de l’OC. Le drainage
veineux cérébral doit aussi être favorisé en maintenant la tête droite
5. Moyens d’évaluation des œdèmes cérébraux et surélevée (10 à 308) sans compression autour du cou. Le maintien
d’une normovolémie est également un objectif général. L’adminis-
La méthode la plus précise n’est qu’expérimentale. Elle consiste tration de solutés hypotoniques est évitée car ils aggravent l’œdème
à mesurer le contenu en eau du cerveau par gravimétrie spécifique. cellulaire. L’impact de la baisse de pression oncotique secondaire
Elle s’exprime soit en valeur absolue soit en pourcentage à partir du aux perfusions par des cristalloı̈des reste débattu dans ces situations
rapport eau totale/poids sec. Ainsi, une diminution de la valeur de et il dépend de l’importance de l’atteinte de la BHE [6–8].
gravimétrie ou une augmentation du pourcentage par rapport au
poids sec indiquent une augmentation de l’eau tissulaire. Mais 6.2. Traitements spécifiques
cette technique ne permet pas de distinguer œdème cellulaire
d’œdème vasogénique. L’intégrité de la BHE, témoin d’un œdème 6.2.1. Traitements de première intention
vasogénique, s’évalue par le classique marquage au Bleu Evans : en L’osmothérapie reste le traitement de première ligne de l’OC, en
cas d’altération de la BHE, le Bleu Evans diffuse. particulier traumatique [14]. Il diminue l’OC grâce au gradient
En clinique, les 2 méthodes d’évaluation les plus utilisées sont le osmotique qu’il induit au niveau de la BHE, créant un transfert
scanner et l’IRM. Le scanner rapide et facile à pratiquer ne donne d’eau du cerveau vers le secteur vasculaire. Du fait de son
qu’une mesure très peu précise et fiable de l’importance de l’OC. coefficient de réflexion à 0,9, le mannitol reste dans le secteur
L’OC est diagnostiqué sur des signes indirects témoignant déjà d’un vasculaire, à condition que la BHE soit intacte. Il provoque ainsi le
œdème important : disparition ou atténuation des sillons passage d’eau du cerveau vers les capillaires. L’efficacité de cette
corticaux, dé-différentiation substance grise/substance blanche, molécule est largement démontrée et admise [15]. Les recom-
déviation de la ligne médiane ou disparition des citernes de la base mandations proposent une utilisation en bolus intraveineux de
qui indique la présence d’une hypertension intracrânienne plus 0,7 à 1 g/kg en 15 minutes en cas d’HTIC, à répéter une 2e fois si
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nécessaire. Le mannitol agit en 15 à 20 minutes pendant environ ment, les nouvelles connaissances physiopathologiques insistent
2 heures. Dans tous les cas, il ne faut pas omettre de compenser les sur :
pertes volumiques induites par la polyurie osmotique avec un
remplissage vasculaire. Il est également recommandé de ne pas  le rôle de certains substrats énergétiques du cerveau tels que le
administrer trop souvent le produit de façon à limiter les effets lactate ;
secondaires et les risques d’hyperosmolalité plasmatique induite.  le rôle des canaux à eau ou aquaporines dont le fonctionnement
Le non-respect de ces règles d’utilisation du mannitol expose à la est modifié lors des lésions cérébrales ;
survenue de complications telles qu’hypotension artérielle,  le rôle des canaux et/ou transporteurs-cotranporteurs d’ions, en
hypovolémie, insuffisance rénale, rebond d’HTIC. Les solutés salés particulier du sodium et du chlore ;
hypertoniques (3 %, 7,5 %) ont été introduits plus récemment. Leur  le rôle de l’inflammation « neurogénique » qui induit un
efficacité pour faire baisser la PIC est également démontrée. Ils sont dysfonctionnement des échanges à travers la BHE et les
le plus souvent utilisés en bolus intraveineux (comme le mannitol). membranes cellulaires.
Certaines équipes l’administrent en continu de façon à maintenir
une natrémie et donc une osmolalité plasmatique élevée et
prévenir la survenue de poussées d’HTIC pendant la période à 7.1. Œdème cérébral et lactate
risque [16]. Cependant cette technique demande une expérience,
un contrôle strict et expose au risque d’hypernatrémie incontrôlée Pendant de nombreuses années, il a été admis que le glucose
et d’insuffisance rénale aiguë. De plus la normalisation secondaire était le seul substrat énergétique utilisable par le cerveau. Des
de la natrémie reste une période délicate avec risque d’aggravation données expérimentales et cliniques apportent de nombreux
de l’OC [17–19]. Dans tous les cas, il n’existe à ce jour aucune étude arguments contre cette hypothèse, suggérant largement que le
randomisée montrant une supériorité des solutés hypertoniques lactate est un substrat possible et même parfois obligatoire pour le
sur le mannitol, administrés en curatif ou préventif à dose cerveau en situation de crise énergétique. À partir de données
équiosmotique sur l’hypertension intracrânienne et le devenir expérimentales, Magistretti et al. [25,26] ont développé le concept
neurologique à 6 mois [20–22]. du « couplage d’activité astrocytes-neurones » dont le fonctionne-
L’évacuation de liquide céphalorachidien (LCR) constitue un ment repose sur l’existence du système navette cellule-cellule du
traitement efficace et facile à maı̂triser. Sa difficulté de généralisation lactate. Dans ce concept, la cellule intelligente est l’astrocyte qui
tient à la nécessité de mise en place d’un système d’évacuation par les détecte l’activité synaptique du neurone et transmet aux
neurochirurgiens, technique pas toujours réalisable en d’œdème capillaires pour assurer le couplage énergétique entre sang et
cérébral diffus avec écrasement des ventricules latéraux. Par ailleurs, neurones. En jouant le rôle de navette, le lactate assure les besoins
cette technique expose au risque d’infection du LCR et ne doit pas énergétiques de la façon suivante :
être maintenu sur de longues périodes.
 l’activation des neurones libère du glutamate dans la fente
6.2.2. Traitements de deuxième intention synaptique ;
L’administration des barbituriques reste possible dans les HTIC  ce dernier doit être rapidement recapté par les astrocytes grâce à
réfractaires. Ils agissent en diminuant le métabolisme cérébral. un co-transporteur glutamate-sodium qui fait entrer 3 sodium
Mais leur mécanisme d’action précis reste discuté. Leur utilisation dans l’astrocytes ;
doit se faire avec prudence en monitorant de façon précise la  cette entrée active à son tour la pompe Na-K-ATPase pour
pression artérielle et la PPC. Son administration peut se faire en expulser le sodium et équilibrer les charges ;
bolus ou en continu mais sur des périodes limitées pour éviter les  la production d’ATP glycolytique permet le fonctionnement de
hypotensions artérielles et l’augmentation du risque infectieux. cette pompe avec production simultanée de lactate et permet la
L’hypothermie thérapeutique n’est pas à proprement parler un synthèse de glutamine qui sera recaptée par les neurones.
traitement de l’OC, mais plutôt de l’HTIC. Son efficacité sur la PIC
semble admise. Néanmoins, l’impact de ce traitement sur le Le lactate issu de la glycolyse de l’astrocyte est alors recapté par
devenir neurologique des patients reste controversé [22,23]. Une les neurones pour être oxydé en pyruvate et rejoindre le cycle de
revue systématique récente conclut que l’hypothermie thérapeutique Krebs. L’énergie nécessaire à l’activation des neurones est alors
doit faire partie de la stratégie de prise en charge de l’HTIC réfractaire apportée grâce à l’ATP de l’oxydation phosphorylante. Des
[24]. Les modalités de réalisation de ce traitement sont variables dans transporteurs monocarboxylate transporters (MCT) du lactate
la littérature avec des objectifs de température compris entre 32 et facilitent les échanges entre ces cellules, MCT-1 pour la sortie du
34 8C, pendant 1 à 14 jours. Les deux problèmes pratiques liés à ce lactate des astrocytes, MCT-2 pour son entrée dans les neurones
traitement sont la difficulté d’obtenir un refroidissement du cerveau [27,28]. Au total, dans ce couplage neurone-astrocyte, la première
au niveau souhaité, éviter les effets délétères liés une hypothermie partie de la glycolyse se produit dans l’astrocyte sans O2, alors que
systémique trop profonde, et surtout éviter le rebond d’hypertension l’oxydation du lactate et la phosphorylation oxydative se
intracrânienne au moment du réchauffement. Pour ces raisons, il est produisent dans les neurones en présence d’O2.
conseillé de ne pas appliquer d’hypothermie en-dessous de 33 8C, de Le métabolisme du glucose et du lactate a été évalué au niveau
la maintenir jusqu’à obtention de 48 heures de PIC stable  20 mmHg de l’hippocampe cérébral de rats soumis à une période d’ischémie
et de réchauffer progressivement sans dépasser une élévation de plus suivie d’une période de reperfusion [29–31]. Leurs résultats
de 0,25 8C par heure. montraient que le lactate permettait une production énergétique
satisfaisante lors de la reperfusion (ou réoxygénation), production
qui était supérieure à celle obtenue avec du glucose. Ceci
7. Nouveautés physiopathologiques et thérapeutiques de aboutissait à une meilleure récupération fonctionnelle synaptique
l’œdème cérébral exprimée par l’activité électrique de potentiels de membrane. Les
mêmes auteurs ont confirmé le rôle majeur des cellules gliales
De nouvelles données soulignent la complexité physiopatho- dans la production de lactate lors de l’hypoxie. En bloquant le
logique du développement des œdèmes cérébraux. Réduits transport astrocytaire de lactate, ils ont montré que la récupération
pendant de nombreuses années à une simple vision mécanique fonctionnelle synaptique était plus altérée (15 %) et retardée que
de mouvement d’eau à travers des membranes lésées anatomique- dans le groupe témoin (78 %) [30]. Ces données suggèrent
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fortement que le lactate est le substrat énergétique nécessaire à la Le rôle des co-transporteurs NKCC a été étudié dans un modèle
récupération fonctionnelle lors de la reperfusion post-ischémique. de traumatisme crânien par percussion liquidienne. Les cultures
Ainsi, la production anaérobie de lactate par le cerveau en période cellulaires astrocytaires exposées au traumatisme montrent une
d’ischémie ou d’hypoxie n’est pas délétère, mais plutôt un moyen augmentation significative de l’activité du co-transporteur
de protection ou même de survie. D’autres études expérimentales NKCC1 dès les 3 heures suivant le traumatisme. L’inhibition de
ont montré que la perfusion de lactate de sodium sur des modèles ce co-transporteur par du bumétanide réduit de 60 % l’œdème
de rats traumatisés crâniens graves améliorait la récupération des vasogénique [43]. Des résultats similaires ont été mis en évidence
fonctions neurologiques cognitives [32,33]. sur un autre modèle de traumatisme crânien avec inhibition de ce
Une étude randomisée chez des patients traumatisés crâniens même co-transporteur par du bumétanide au niveau des plexus
graves a comparé les effets du mannitol versus ceux du lactate de choroı̈des [44]. En résumé, NKCC1 est clairement impliqué dans la
sodium administré à dose équiosmotique lors des poussées régulation du volume cérébral. Ce mécanisme est modulé et régulé
d’hypertension intracrânienne [34]. Les résultats montraient que différemment selon les pathologies cérébrales et en interaction
le lactate de sodium était plus efficace que le mannitol pour faire avec les acides aminés neuroexcitateurs. Ces notions ouvrent des
baisser la pression intracrânienne et s’associait à une meilleure voies de recherche thérapeutiques cliniques, en particulier
récupération neurologique des patients à 1 an. Les mêmes auteurs concernant l’intérêt du bumétanide.
ont récemment montré que l’administration préventive de lactate
de sodium semi-molaire pendant les 48 premières heures post- 7.3. Œdème cérébral et aquaporines
traumatique réduisait de 50 % le nombre de poussées d’hyperten-
sion intracrânienne [35]. Dans ces 2 études, aucune modification Les aquaporines (AQP) représentent un groupe fonctionnel de
significative de l’osmolarité plasmatique n’était observée, ce qui protéines transmembranaires fortement impliquées dans les
implique un (des) mécanisme(s) d’action différent(s) du seul effet mouvements d’eau. Il s’agit de molécules ubiquitaires constituées
osmotique. Parmi ceux-ci, plusieurs études supportent l’hypothèse de 2 paires d’hélices alpha transmembranaires associées à
d’un effet bénéfique possible du lactate par le biais d’un meilleur 2 boucles d’acides aminés intra-membranaires [45,46]. Selon le
apport énergétique au cerveau et d’une utilisation préférentielle du degré de glycosylation du domaine extracellulaire, il existe plus de
lactate comme substrat énergétique lors des agressions cérébrales 10 types d’AQP. Selon leurs caractéristiques de perméabilité à l’eau,
[36,37]. Les données de la littérature permettent également on distingue 3 classes d’AQP. Le groupe des AQP1, 2, 4, 5, 6 ont une
d’émettre l’hypothèse d’effets bénéfiques par le biais d’une perméabilité sélective à l’eau ; celui des AQP3, 7, et 8 ont une
vasodilatation cérébrale [38], mais aussi d’une redistribution perméabilité non sélective à l’eau, le glycérol et l’urée, d’où leur
transmembranaire du chlore et de l’eau induite par l’entrée de nom d’aqua-glycéroporines ; les AQP9 et 10 sont des canaux
lactate dans les cellules [35]. perméables à différents solutés neutres comme l’eau, le glycérol,
mais aussi les purines ou pyrimidines. Cependant, des données
7.2. Œdème cérébral et canaux Na/Cl récentes infirment l’existence de sélectivité initialement décrite et
font évoluer cette classification. Les AQP1, 2, 3, 4, 7 sont exprimées
Le chlore via des canaux voltage-dépendants appelés ClC, au niveau rénal. L’AQP2 est exprimée sur les membranes apicales
semblent jouer aussi un rôle majeur dans la régulation du volume des cellules du tube collecteur sous l’effet de l’ADH, d’où son rôle
cellulaire [39,40]. Les échanges de chlore et de sodium à travers des majeur dans le contrôle de la réabsorption-excrétion rénale d’eau.
canaux sont réalisés sous la forme de co-transports avec d’autres Le cerveau est riche en AQP1, 4 et 9 [47–50]. Les AQP1 sont
anions ou cations. Les plus connus sont les Na+/Cl (NCC), les K+/ localisées au niveau des cellules épithéliales des plexus choroı̈des
Cl (KCC), et les Na+/K+/Cl (NKCC). NCC et NKCC facilitent l’entrée et des vaisseaux systémiques. Elles jouent probablement un rôle
de sodium, potassium et chlore dans les cellules, et sont inhibés par dans la formation du LCR. Les AQP4 sont fortement exprimées au
une augmentation du chlore intracellulaire. Plusieurs études niveau des espaces péri-vasculaires des cellules gliales et des
expérimentales confirment le rôle du chlore et des co-transpor- membranes apicales des astrocytes au niveau de la zone de contact
teurs NKCC, NCC et KCC sur la régulation du volume cellulaire de avec les vaisseaux sanguins et les espaces sous-arachnoı̈diens,
divers organes tels que cerveau, rein ou endothélium [41,42]. mais aussi dans les noyaux supraoptiques. Elles semblent jouer un
L’hypotonie plasmatique active le co-transporteur KCC3 qui rôle primordial dans la formation de l’OC cellulaire osmotique
extrude le K+ et Cl de la cellule. C’est le mécanisme du RVD qui [48,51–55]. Ainsi, les animaux déficients en AQP4 ont une
atténue l’œdème cérébral. À l’inverse en cas d’hypertonie diminution marquée de l’OC osmotique et de mortalité en cas
plasmatique aiguë, le RVI passe par l’activation du co-transporteur d’hyponatrémie [51]. L’inhibition précoce de l’expression des
NKCC1 qui enrichit la cellule en Na+, K+ et Cl et donc atténue la AQP4 réduit l’œdème cérébral, améliore les lésions neurologiques
déshydratation cellulaire cérébrale [41]. Expérimentalement, ainsi que la récupération des fonctions comportementales post-
l’arginine vasopressine, en stimulant les récepteurs V1R, active traumatiques [56]. D’autres études expérimentales ont montré que
les NKCC, contribuant au développement de l’œdème cérébral l’effet anti-œdémateux cérébral du sérum salé hypertonique
post-ischémique. L’augmentation du volume astrocytaire secon- passait par ces AQP4 périvasculaires [52,55]. Mais les
daire à un stress hypertonique est sévèrement altéré chez les souris AQP4 permettent aussi des mouvements hydriques inverses,
knockout NKCC1 / ou lors de l’inhibition de ce co-transporteur par notamment l’élimination de l’œdème vasogénique en cas de
du bumétamide. Toutes ces données suggèrent fortement un rôle tumeur cérébrale ou de traumatisme [56,57]. Ces travaux
majeur des mouvements du chlore et du potassium dans les soulignent la dualité d’action de ces AQP4 dont les effets peuvent
mécanismes de régulation de volume cellulaire. Le déclenchement être bénéfiques ou délétères selon le type de lésion cérébral et le
de RVD passe par une activation des neurones osmosensibles qui délai : les AQP4 auraient un effet bénéfique dans l’œdème
s’hyperpolarisent et abolissent les décharges. La détection des vasogénique en facilitant l’élimination de l’eau extracellulaire et
variations osmotiques par des neurones dédiés (neurons osmosen- en réduisant l’activation des processus proinflammatoires et au
sing) fait intervenir des canaux cationiques du groupe des contraire un effet délétère dans l’œdème cellulaire [58,59]. Les
récepteurs transitoire de potentiel (transient receptor potential AQP9 sont surtout exprimées au niveau des astrocytes, des
ou TRP), tout particulièrement les TRP 4 et TRP 1. neurones catécholaminergiques et des cellules endothéliales. Elles
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joueraient un rôle dans le métabolisme énergétique cérébral et la BHE en cas de lésions cérébrales plutôt que de s’orienter sur les
régulation du volume hydrique cérébral [60]. molécules « neuroprotectrices ».
En résumé, expérimentalement, les inhibiteurs des
AQP4 diminueraient l’OC cellulaire secondaire à l’ischémie 7.4.3. Bradykinines
cérébrale et au traumatisme. En revanche, l’activation de ces Le système kinine-kallicréine est une des voies de l’inflamma-
AQP4 réduirait l’œdème vasogénique. Il n’existe à ce jour pas de tion les plus importantes et activée lors des lésions tissulaires. La
réelles données cliniques. Aucune forme galénique d’AQP n’est bradykinine, peptide issu de cette cascade, agit en se liant à des
disponible pour la clinique à ce jour et l’utilisation d’un tel récepteurs (B2) conduisant à une vasodilatation et une augmenta-
traitement s’avère difficile du fait des effets variables selon le type tion de perméabilité vasculaire. Au niveau du cerveau, cette liaison
de lésions et sa localisation. aggrave l’œdème et l’ischémie cérébrale. Sur un modèle de
traumatisme crânien chez le rat, la concentration cérébrale de
7.4. Œdème cérébral et inflammation neurogénique bradykinine augmente les 2 premiers jours post-traumatisme [64].
Ces modifications sont associées à un accroissement de l’expres-
L’inflammation neurogénique, déclenchée en cas de lésions sion des récepteurs cérébraux B2. Alors qu’il n’y a pas de récepteurs
cérébrales conduit à la libération de médiateurs de l’inflammation B2 dans la zone de contusion, ceux-ci sont présents dans la zone de
susceptibles de modifier la perméabilité de certaines membranes. pénombre dès la 6e heure post-traumatisme. Les rats knockout
pour ces récepteurs B2 ont des volumes de contusion et un contenu
7.4.1. Métalloprotéinases (MMP) en eau cérébrale significativement plus faible que les rats sauvages.
Les métalloprotéinases de la matrice (MMP) sont des endopep- Quelques études cliniques ont été réalisées chez le traumatisé
tides zinc-dépendantes. Présentes sous forme de précurseurs crânien. Aucune d’entre-elle n’a montré à ce jour de bénéfice en
inactifs, elles sont exprimées dans le tissu cérébral sain (essen- termes de mortalité de l’administration d’antagonistes de la
tiellement la MMP2 et MMP9) au niveau des pieds astrocytaires bradykinine [65].
[61]. Des données expérimentales ont montré que l’ischémie/
hypoxie au niveau astrocytaire activait des médiateurs proin- 7.4.4. Progestérone
flammatoires (TNF alpha, IL-1), eux mêmes responsables de La progestérone, hormone bien connue pour ses propriétés de
l’activation des MMP2 et 9. Ce phénomène conduit à une altération reproduction, est synthétisée et sécrétée dans le système nerveux
du tissu extracellulaire et une dégradation de la membrane basale central. Plusieurs études expérimentales confirment l’effet pro-
de la BHE avec ouverture des jonctions étroites. Expérimentale- tecteur de l’administration préventive de progestérone sur le
ment, l’administration d’inhibiteurs de ces MMP diminue la cerveau [66–69]. Cependant, le mécanisme précis de ces effets
perméabilité à l’eau du tissu cérébral ischémique de rats reste mal connu associant une réduction de la production de
[59,62]. Cependant, cet effet bénéfique précoce est contrebalancé radicaux libres, une inhibition de l’apoptose cellulaire et de
par une altération importante des capacités de récupération à long l’œdème cérébral. Une étude récente réalisée sur un modèle de rats
terme. L’activation des MMP9 aggrave l’OC vasogénique en altérant en période néonatale soumis à une ischémie hypoxique, montre
l’intégrité de la BHE [59,61]. En résumé, les données expérimen- que l’administration préventive de progestérone réduit les lésions
tales montrent que les MMP ont un effet biphasique sur le cerveau. de la BHE et l’œdème cérébral en réduisant l’expression de la
Initialement, elles augmentent les lésions cérébrales œdéma- MMP9 et des aquaporines 4 (cf. infra) [66].
teuses, mais elles stimulent la neurogenèse, le remodelage
neurovasculaire et la récupération neurologique. L’administration 7.4.5. Érythropoı̈étine
d’inhibiteurs de ces MMP en pratique clinique s’avère, de nos jours, Dans des études expérimentales réalisées sur des modèles de
difficile du fait de l’absence d’inhibiteurs spécifiques et solubles, rats soumis à une ischémie cérébrale ou un traumatisme crânien,
mais aussi de l’impossibilité de définir le bon moment pour les l’érythropoı̈étine recombinante humaine (rhEPO) ou l’EPO carba-
débuter et les arrêter. mylée (CEPO) a conduit à des effets protecteurs sur le tissu cérébral
[67–75]. Sur un modèle de traumatisme crânien avec œdème
7.4.2. Claudin-5 cérébral diffus, Bouzat et al. [73] ont montré que l’administration
La claudin-5 est un composant des pores des jonctions des de CEPO diminuait l’œdème cellulaire dès la première heure post-
cellules endothéliales de la BHE. Cette protéine transmembranaire traumatique. La même équipe sur le même modèle a montré que
joue un rôle dans la sélectivité de passage des molécules à travers l’administration de rhEPO 30 minutes après le traumatisme
la BHE. L’expression de cette protéine est accrue au cours des permettait le maintien de l’oxygénation cérébrale et la réduction
traumatisés crâniens expérimentaux [63]. Il est possible expéri- de l’œdème cellulaire cérébral à h2 suivant le traumatisme [74]. Le
mentalement de moduler l’expression de la claudin-5 en injectant mécanisme précis d’action de l’EPO reste controversé. Une des
de manière systémique du RNA-anticlaudin-5, ce qui conduit à la hypothèses est la réduction de phosphorylation des protéines
formation du complexe claudin-5-siRNA et donc à une baisse kinases mitogènes ERK 1-2 responsable de modifications tran-
d’expression de claudin-5. Chez des rats soumis à une ischémie scriptionnelles qui induisent des lésions cellulaires [73].
focale cérébrale par cryogénie, la formation de ces complexes
conduit à une diminution significative de la perméabilité de la BHE
et une diminution du contenu en eau au niveau de la zone lésée 8. Conclusion
(zone de pénombre). Un tel traitement administré dans les 6 ou
24 heures post-ischémie diminue également le volume de la Les nouvelles données physiopathologiques concernant
lésion, ainsi que le nombre de cellules mortes. Enfin, ce traitement l’œdème cérébral confirment la complexité de cette complication.
améliore également le devenir neurologique des animaux, évalué à En effet, il est de nos jours bien acquis qu’il n’existe pas un mais
24 heures et 1 semaine. Ces données ne sont bien sûr pas plusieurs types d’œdèmes cérébraux dont les mécanismes de
applicables en pratique clinique. Cependant, elles soulignent le survenue ne sont pas identiques, qui s’associent souvent et dont la
rôle majeur du fonctionnement de la BHE dans le développement chronologie dans le temps varie après l’agression cérébrale. Les
de l’OC avec des mécanismes et des cinétiques différentes selon le œdèmes cérébraux ne se réduisent pas à un simple passage
temps écoulé après les lésions. Tous ces éléments ouvrent sur des mécanique d’eau d’un secteur à l’autre, mais font intervenir des
recherches thérapeutiques visant à modifier la perméabilité de la modifications métaboliques cérébrales, des canaux à eau appelés
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