Chimie

SYNTHÈSE ORGANIQUE
COR 501
PROFESSEUR GUILLAUME BÉLANGER
Département de chimie
Faculté des sciences
UNIVERSITÉ DE SHERBROOKE
Automne 2015
SYNTHESE ORGANIQUE COR 501 Professeur Guillaume Bélanger
TABLE DES MATIÈRES
TABLE DES MATIERES ....................................................................................................................... I
PLAN DE COURS ................................................................................................................................ III

P.1 MISE EN CONTEXTE ....................................................................................................................III
P.2 OBJECTIF GÉNÉRAL ....................................................................................................................III
P.3 OBJECTIFS SPÉCIFIQUES ............................................................................................................III
P.4 PLAN DE LA MATIÈRE .................................................................................................................. IV
P.5 MÉTHODES PÉDAGOGIQUES....................................................................................................... VI
P.6 ÉVALUATION .............................................................................................................................. VII
P.7 BIBLIOGRAPHIE ......................................................................................................................... VII
P.8 PLAGIAT ...................................................................................................................................VIII
CHAPITRE 1 : SYNTHÈSE ORGANIQUE ......................................................................................... 1

1.1 IMPORTANCE DE LA SYNTHESE ORGANIQUE ................................................................................. 1
1.2 LES PRINCIPAUX ELEMENTS EN SYNTHESE ORGANIQUE ............................................................... 1
1.2.1 Progrès en synthèse organique ...................................................................................... 1
1.2.3 Types de réactions .......................................................................................................... 2
1.3 STRATEGIE DE SYNTHESE ............................................................................................................. 2
1.3.1 Approches générales en stratégie de synthèse ............................................................... 2
1.3.2 Types de chemins synthétiques ....................................................................................... 3
1.4 FACTEURS A CONTROLER DANS UNE REACTION CHIMIQUE .......................................................... 3
1.5 METHODES POUR LA FABRICATION DE MOLECULES CHIRALES .................................................... 6
CHAPITRE 2 : LES GRANDES CLASSES DE RÉACTIONS CHIMIQUES.................................. 8

2.1 ACYLATION................................................................................................................................... 8
2.2 ADDITION 1,2 ............................................................................................................................... 8
2.3 ADDITION 1,4 ............................................................................................................................... 9
2.4 ADDITION SUR OLEFINES/ALCYNES .............................................................................................. 9
2.5 ALKYLATION ............................................................................................................................... 10
2.6 ANNELATION .............................................................................................................................. 11
2.7 CYCLOADDITION ........................................................................................................................ 11
2.8 FRAGMENTATION ....................................................................................................................... 12
2.9 MANNICH/KNOEVENAGEL .......................................................................................................... 12
2.10 OLÉFINATION ........................................................................................................................... 13
2.11 OXYDATION .............................................................................................................................. 13
2.12 REARRANGEMENT .................................................................................................................... 15
2.13 REDUCTION ............................................................................................................................. 16
i
SYNTHESE ORGANIQUE COR 501 Professeur Guillaume Bélanger
2.14 SUBSTITUTION NUCLEOPHILE .................................................................................................. 17
CHAPITRE 3 : GROUPEMENTS PROTECTEURS EN SYNTHÈSE ORGANIQUE ................. 18

3.1 PARTICULARITES D'UN GROUPEMENT PROTECTEUR (G.P.) ....................................................... 18
3.2 GROUPEMENTS PROTECTEURS. .................................................................................................. 19
3.2.1 Pour la fonction alcool ................................................................................................. 19
3.2.2 Pour la fonction diol .................................................................................................... 22
3.2.3 Pour la fonction cétone ................................................................................................ 24
3.2.4 Pour la fonction amine ................................................................................................. 25
CHAPITRE 4 : EXEMPLES DE SYNTHÈSE .................................................................................... 27

4.1 1-MÉTHYLTRICYCLO[5.2.2.02,6]UNDÉC-2(6)ÉN-8-ONE (DESLONGCHAMPS) ............................ 27
4.1.1 Analyse rétrosynthétique .............................................................................................. 28
4.2 -EUDESMOL (MARSHALL) ........................................................................................................ 31
4.4 -EUDESMOL (HEATHCOCK) ..................................................................................................... 32
4.5 (+)--CYPÉRONE (HOWE ET MCQUILLIN)................................................................................. 33
4.6 (+)--CYPÉRONE (PIERS) .......................................................................................................... 34
4.7 AGAROFURANE (MARSHALL) ...................................................................................................... 35
4.8 AGAROFURANE (DESLONGCHAMPS) .......................................................................................... 36
4.9 AGAROFURANE (BÜCHI) ............................................................................................................ 37
4.10 (+)-AMPULLICINE ET (+)-ISOAMPULLICINE (BERMEJO) .......................................................... 38
4.11 TRIQUINACÈNE (WOODWARD) ................................................................................................. 42
4.12 TRIQUINACÈNE (DESLONGCHAMPS) ........................................................................................ 43
4.13 TRIQUINACÈNE : SYNTHÈSES COMPAREES ................................................................................ 44
4.14 RYANODOL (DESLONGCHAMPS) ............................................................................................... 45
4.14.1 Rétrosynthèse 1 .......................................................................................................... 46
4.14.2 Rétrosynthèse 2 .......................................................................................................... 47
4.14.3 Rétrosynthèse 3 .......................................................................................................... 48
4.14.4 Plan de synthèse ......................................................................................................... 49
4.14.5 Synthèse du diène ....................................................................................................... 50
4.14.6 Modèle 1 ..................................................................................................................... 51
4.14.7 Modèle 2 ..................................................................................................................... 53
4.14.8 Modèle 3 ..................................................................................................................... 54
4.14.9 Synthèse totale ............................................................................................................ 55
4.15 16-MÉTHOXYTABERSONINE (OVERMAN) .................................................................................. 62
4.15.1 Rétrosynthèse ............................................................................................................. 62
4.15.2 Synthèse ...................................................................................................................... 62
ii
SYNTHESE ORGANIQUE COR 501 PLAN DE COURS
PLAN DE COURS
P.1 MISE EN CONTEXTE

La synthèse totale est un art. Elle requiert une bonne compréhension de plusieurs concepts de base,
mais surtout elle exige de les mettre en application pour le design et l’accomplissement d’une synthèse
de produit naturel visé. Ce cours servira donc à utiliser – et revoir au besoin – plusieurs concepts de
base de la chimie organique appliqués à la compréhension de synthèses publiées, ainsi qu’au design
d’une synthèse théorique à proposer (voir évaluation : poster).
P.2 OBJECTIF GÉNÉRAL

Apprendre à connaître et à utiliser les méthodes et stratégies de la construction moléculaire en chimie
organique basée sur une connaissance des mécanismes de réaction. Développer un esprit critique dans
l'élaboration et l'appréciation d'une synthèse.
P.3 OBJECTIFS SPÉCIFIQUES

I. Comprendre les mécanismes réactionnels classiques sur la base de notions fondamentales en
chimie organique et appliquer cette compréhension à la proposition de mécanismes pour des
transformations en contexte varié.
II. Analyser, comparer et critiquer des synthèses de produits naturels et non naturels.
III. Approfondir et maitriser des notions utiles à la synthèse organique, pour ensuite les utiliser comme
outil de prédiction, telles :
- la stéréochimie;
- l’analyse conformationnelle;
- le contrôle cinétique et thermodynamique;
- l’acidité;
- les effets stéréoélectroniques;
- la chimiosélectivité;
- la régiosélectivité;
- la diastéréosélectivité;
- l’énantiosélectivité.
IV. Appliquer ces notions dans le développement de stratégies de synthèse et l'analyse
rétrosynthétique.
V. Pouvoir proposer des synthèses plausibles de produits cibles.
iii
P.4 PLAN DE LA MATIÈRE

Périodes Contenu
Jeudi 27 août : Activités étudiantes (levée des cours de 8 h 30 à 22 h)
Introduction (2 h)
1. 1-Méthyltricyclo[5.2.2.02,6]undéc-2(6)-én-8-one (2 h)
•Réactions expliquées: addition de Michael, aldol intramoléculaire, alkylation intra- et inter-
Semaine 1
24 au 28 août moléculaire, décarboxylation , déalkoxycarbonylation, estérification, formation de nucléofuge,
formation d’orthoester, -halogénation de carbonyle, hydrolyse d’ester/orthoester, oxydation de
Jones, réduction de carbonyles, réaction de Wittig.
•Thèmes et notions développés: analyse conformationnelle, catalyse acide/basique, chimie des -
cétoesters, contrôle cinétique/thermodynamique, contrôle stéréoélectronique, diastéréosélectivité,
facteurs influençant la vitesse d'hydrolyse de cétals, pKa, régiosélectivité, sélectivité chimique.
Semaine 2
31 août au 4 sept. 1. 1-Méthyltricyclo[5.2.2.02,6]undéc-2(6)-én-8-one (4 h) …suite
Semaine 3 Lundi 7 septembre Fête du travail : congé universitaire

7 au 11 septembre 1. 1-Méthyltricyclo[5.2.2.02,6]undéc-2(6)-én-8-one (4 h) …suite
Mardi 15 septembre : date limite de choix ou de modification des activités pédagogiques
1. 1-Méthyltricyclo[5.2.2.02,6]undéc-2(6)-én-8-one (~1 h) …suite

2. -Eudesmol (deux synthèses) (~3 h)
Semaine 4 •Réactions expliquées: annélation de Robinson, épimérisation, formation de réactif de Grignard,
14 au 18 septembre formation d’ester d’énol, réaction de Grignard sur acide/ester, halogénation d’alcool, hydratation
d’alcène (hydroboration, oxymercuration), réduction de carbonyles, saponification de nitrile.
•Thèmes et notions développés: diastéréo-, régio- et énantiosélectivité dans hydroboration, réactifs
chiraux, stabilité d'espèces épimérisables, calcul d’énergie de conformations, principe de Curtin-
Hammet, réduction sélective, contrôle stérique/cinétique/thermodynamique, assistance anchimérique,
inversion-rétention de configuration.
2. -Eudesmol (deux synthèses) (~2 h) …suite
3. -Cypérone (2 synthèses) (~2 h)
Semaine 5 •Réactions expliquées: annélation de Robinson, carbonatation, élimination réductrice, hydrogénation
21 au 25 septembre catalytique, oxydation d'alcool allylique (DDQ, MnO2), pyrolyse de carbonate, réduction chimique.
•Thèmes et notions développés: contrôle cinétique vs thermodynamique, intermédiaires et état de
transition, hémisynthèse, modification de structure ou de groupes fonctionnels, épimérisation cis-
trans décaline, réduction catalytique sélective.
Mardi 29 septembre au samedi 10 octobre : Examens périodiques avec poursuite des cours
3. -Cypérone (2 synthèses) (~3 h) …suite
4. Agarofurane (3 synthèses) (~1 h)
Semaine 6 •Réactions expliquées: Baeyer-Villiger, réduction de Birch et de Clemmensen, cyclisation sur
28 sept. au 2 oct. carbocation, déshydratation, Diels-Alder avec O2, époxydation d’alcène et d’énone, halogénation
d’alcool, isomérisation photochimique d'oléfine, réduction de carbonyle, réduction d’époxyde,
réduction d’halogénure, réduction de Wolff-Kishner.
•Thèmes et notions développés: facteurs influençant la vitesse d'addition d'électrophile sur les doubles
liaisons, peracides forts et doux, sélectivité d'époxydation et de Baeyer-Villiger.
Semaine 7 Mardi 29 septembre au samedi 10 octobre : Examens périodiques avec poursuite des cours
5 au 9 octobre 4. Agarofurane (3 synthèses) (~2 h) …suite
iv
RELÂCHE DES ACTIVITÉS PÉDAGOGIQUES

Semaine 8
12 au 16 octobre Lundi 12 octobre : Action de grâces. Congé universitaire
Mardi 13 au vendredi 23 octobre : Entrevues de stage (aucune évaluation entre 8h30 et 17h00)
Semaine 9 Lundi 13 au vendredi 23 octobre : Entrevues de stage (aucune évaluation entre 8h30 et 17h00)
19 au 23 octobre 4. Agarofurane (3 synthèses) (~4 h) …suite
5. Ampullicine (4 h)
•Réactions expliquées: alkylation intramoléculaire, halogéno-lactonisation, isomérisation d’oléfine,
Semaine 10 ozonolyse, protection et déprotection de silyléthers, réarrangement Ireland-Claisen, réduction
26 au 30 octobre d’halogénure.
•Thèmes et notions développés: stéréosélectivité dans les réarrangements, réduction radicalaire, choix
des bons groupements protecteurs.
Vendredi 6 novembre : Date limite de remise des résultats des évaluations partielles
6. Triquinacène (2 synthèses) (4 h)
Semaine 11 •Réactions expliquées: alkylation sur époxyde, amination réductive (réaction d’Eschweiler-Clarke),
2 au 6 novembre clivage oxydatif, dégradation d'acides (Hoffmann, Curtius, Schmidt), élimination de N-oxyde,
halogénation d’acide, réaction de Diels-Alder avec l’acide de Thiele, réaction photochimique des
carbonyles, réduction de carbonyles, pyrolyse.
•Thèmes et notions développés: efficacité et contrôle des réactions intramoléculaires
Dimanche 15 novembre : Date limite d’abandon des activités pédagogiques du trimestre
7. Ryanodol (1 synthèse) (4 h)
•Réactions expliquées: réduction chimique (Birch), rétro-époxydation, déshydratation, alkylation
Semaine 12 électrophile aromatique, acylation de Friedel-Crafts, fragmentation de Grob, ozonolyse de la fonction
9 au 13 novembre acétal, oxydation par NBS, réaction de Diels-Alder asymétrique, aldol intramoléculaire et
transannulaire, époxydation, rétro-Prins, cyclisation réductrice, élimination.
•Thèmes et notions développés: analyse rétrosynthétique, contrôle stéréoélectronique dans les
réactions d'hydrolyse, énantiosélectivité, réactions intramoléculaires et transannulaires, réduction
sélective dirigée par groupe voisin, synthèse asymétrique.
Semaine 13
16 au 20 novembre 7. Ryanodol (1 synthèse) (4 h) …suite
8. 16-Méthoxytabersonine (3 h)
•Réactions expliquées: formation de carbamate, formation d’énamine, formylation d’aromatique,
oxydation de thioéther, préparation et réactivité des cyanohydrines, préparation et réactivité des
Semaine 14
23 au 27 novembre iminiums, réaction de Knoevenagel, réaction de Mannich intramoléculaire, réaction de Prins, réaction
rétro-ène, réarrangement aza-Cope, réarrangement d’époxyde, réarrangement pinacolique.
•Thèmes et notions développés: contrôle de diastéréosélectivité par réactions intramoléculaires,
réactions en cascade.
Semaine 15
30 nov. au 4 déc. Révision
Semaine 16 Mardi 8 décembre : Fin des cours et des travaux pratiques

7 au 11 décembre Mercredi 9 au dimanche 20 décembre : Examens de fin de trimestre
Mercredi 9 au dimanche 20 décembre : Examens de fin de trimestre
Semaine 17
14 au 18 décembre Dimanche 20 décembre : Fin des activités pédagogiques
Mardi 12 janvier 2016 : Date limite pour produire les résultats du trimestre d’automne
* La faculté fera l’horaire des examens périodiques. Les examens devront se tenir sur les plages de cours. Les grands
groupes et les cours multiprogrammes ou multi-groupes pourront être mis à l’horaire des examens intras à une autre période
que celle du cours, notamment le soir ou le samedi.
v
P.5 MÉTHODES PÉDAGOGIQUES

Les synthèses de produits naturels et non naturels sont présentées, analysées et comparées en classes
dans des cours magistraux et lors de l’évaluation des affiches (voir plus bas).
Les mécanismes réactionnels classiques sont détaillés en classe de façon interactive (discussion des
concepts applicables pour la compréhension et la prédiction).
Les nouvelles transformations, ou la consolidation de mécanismes réactionnels, sont travaillées en

exercices à faire à la maison, puis discutés et argumentés en classe, sur une base régulière
(hebdomadaire).
Les analyses conformationnelles et la compréhension de sélectivités (observées ou prédites) sont

appuyées d’outils de visualisation tridimensionnelle (Chem3D et des modèles moléculaires).
L’analyse rétrosynthétique et le développement de stratégies de synthèse sont d’abord vus en

comparant des synthèses différentes de mêmes produits naturels ou non naturels. Ils sont aussi
approfondis à travers un travail de proposition de synthèse totale d’un produit naturel de complexité
moyenne. Ce travail est présenté sous forme d’une affiche (dimension maximale de 9 feuilles format
lettre). Quatre semaines sont allouées pour ce travail. Les produits naturels sont assignés par
l’enseignant avant la semaine de relâche, et la séance par affiche a lieu vers les 11e ou 12e semaines.
Ces affiches seront présentées durant une séance de cours à laquelle les professeurs et les étudiants de
tous les cycles au département de chimie seront invités à assister. L’affiche doit être auto-explicative:
les gens doivent rapidement comprendre les justifications seulement en lisant l’affiche. Cette dernière
est divisée en deux parties pratiquement égales :
 Partie 1: analyse rétrosynthétique

- Présenter une analyse rétrosynthétique détaillée de la molécule assignée d’au moins trois voies
différentes (ou l’équivalent);
- Justifier chaque stéréocentre créé (expliquer la diastéréosélectivité);
- Expliquer les raisons pour votre choix de la voie retenue, incluant les raisons pour le rejet des
voies non retenues (seulement les points majeurs).
 Partie 2: proposition de synthèse

- Détailler une synthèse théorique suivant la voie rétrosynthétique retenue dans la partie 1. Les
conditions de réaction (réactifs et solvants usuels), les groupements protecteurs et les
nucléofuges doivent être précisés. Les produits de départs et réactifs doivent être
commercialement disponibles (voir les sites web des fournisseurs dans la bibliographie)
- Tenir compte des chimio-, régio- et diastéréosélectivités à chaque étape applicable (avec
explications au besoin, conformations 3D ou autre).
La session par affiche servira aussi d’exercice d’analyse, de comparaison et de critique puisque chaque
étudiant a à évaluer l’affiche de plusieurs autres collègues dans la classe. L’évaluation utilise les
notions utiles à la synthèse organique (voir objectifs spécifiques) pour valider les prédictions faites et
en déterminer la valeur. Toutes les évaluations par les pairs d’une même affiche comptent pour la
moitié de la note pour cette affiche, l’autre moitié provenant de l’évaluation de l’affiche par
l’enseignant.
vi
P.6 ÉVALUATION
1. Moyens a) Examen intratrimestriel
d'évaluation b) Affiche
c) Examen final cumulatif
2. Types a) Questions à développement

d’évaluation b) Évaluation par les pairs et par l’enseignant
c) Questions à développement
3. Pondération a) 30%
b) 25%
c) 45%
4. Moments a) Semaines prévues par le calendrier facultaire

prévus pour b) Séance par affiche vers la semaine 11-12
l'évaluation c) Semaines prévues par le calendrier facultaire
5. Critères a) Connaissance, compréhension et utilisation des notions en synthèse

d'évaluation organique et mécanismes réactionnels
b) 50 pts assignés par l’enseignant et 50 pts assignés par les pairs (moyenne
des évaluations par les pairs), ramenés à 25% de la note finale :
- Développement de trois voies rétrosynthétiques différentes ou
l’équivalent (10 pts)
- Explications du choix de la voie retenue et de l’abandon des autes (10 pts)
- Longueur de la synthèse, transformations indirectes limitées (5 pts)
- Stéréochimie correctement installée et avec un bon contrôle théorique
(7 pts)
- Respect de la chimiosélectivité (8 pts)
- Plausibilité de la synthèse (10 pts)
c) Connaissance, compréhension et utilisation des notions en synthèse
organique et mécanismes réactionnels
P.7 BIBLIOGRAPHIE
 Ressources en ligne :
- Sigma-Aldrich : www.sial.com
- Acros Organics : www.acros.be
- ChemACX : www.chemacx.com
 Notes de cours
 Livres:
- J. March, Advanced Organic Chemistry. Reactions, Mechanisms, and Structures, 5ième
éd., John Wiley & Sons, 2001.
vii
- F.A. Carey and R.J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, 3ième éd., Parts A and B,
Plenum, 1990.
- I. Fleming, Frontier Orbitals and Organic Chemical Reactions, John Wiley & Sons,
1994.
- P. Deslongchamps, Stereoelectronic Effects in Organic Chemistry, Organic Chemistry
Series. Vol. 1, Pergamon Press, 1983.
- R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989.
- T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ième éd., John Wiley & Sons,
1999.
P.8 PLAGIAT
Un document dont le texte et la structure se rapporte à des textes intégraux tirés d’un livre, d’une
publication scientifique ou même d’un site Internet, doit être référencé adéquatement. Lors de la
correction de tout travail individuel ou de groupe une attention spéciale sera portée au plagiat, défini
dans le Règlement des études comme « le fait, dans une activité pédagogique évaluée, de faire passer
indûment pour siens des passages ou des idées tirés de l’œuvre d’autrui. ». Le cas échéant, le plagiat est
un délit qui contrevient à l’article 8.1.2 du Règlement des études : « tout acte ou manœuvre visant à
tromper quant au rendement scolaire ou quant à la réussite d’une exigence relative à une activité
pédagogique. » À titre de sanction disciplinaire, les mesures suivantes peuvent être imposées : a)
l’obligation de reprendre un travail, un examen ou une activité pédagogique et b) l’attribution de la note
E ou de la note 0 pour un travail, un examen ou une activité évaluée. Tout travail suspecté de plagiat
sera référé au Secrétaire de la Faculté des sciences.
viii
SYNTHESE ORGANIQUE COR 501 CHAPITRE 1
CHAPITRE 1 : SYNTHÈSE ORGANIQUE
1.1 IMPORTANCE DE LA SYNTHESE ORGANIQUE

Applications pratiques
a) En synthèse de produits naturels et dérivés non-naturels, pour étudier leur activité biologique,
surtout dans les cas où ils ne sont pas abondants dans la nature (souvent plus facile de les
fabriquer en laboratoire que de les extraire de la nature).
b) En chimie pharmaceutique, pour la fabrication de médicaments et pour l’étude de sites actifs

d’enzymes-cibles (Structure Activity Relationship)
En recherche fondamentale
a) Pour inventer de nouveaux outils, de nouvelles réactions pour la construction des molécules
ciblées.
b) Pour inventer de nouvelles stratégie de synthèse.
Synthèse idéale
Simple (au point de vue du plan de synthèse et de l'exécution des opérations).
Courte (nombre d'étapes minimum).
Abordable (produits de départ et réactifs bon marché).
Efficace (rendements élevés).
1.2 LES PRINCIPAUX ELEMENTS EN SYNTHESE ORGANIQUE
1.2.1 Progrès en synthèse organique

a) Développement de nouvelle stratégies de synthèse:
Le développement de stratégies de synthèse se fait en général par une analyse
rétrosynthétique de la molécule-cible. Dans une rétrosynthèse, il s’agit d’imaginer des
disconnections du squelette de la molécule-cible pour la simplifier, conduisant à des
intermédiaires-clés appelés synthons. L’agencement de ces synthons, lors de la synthèse, se
fera par transformations de groupements fonctionnels et la création de nouveaux liens.
Ainsi, dans une analyse rétrosynthétique, on fera généralement des disconnections autour
des groupements fonctionnels. Enfin, idéalement, une bonne stratégie de synthèse
comportera une étape-clé originale, qui pourra être utilisée à la construction d’autres
molécules-cibles.
b) Développement de nouvelles conditions de réactions:

Modification et améliorations de réactions connues, mise au point d’une version catalytique
et/ou chirale de la réaction à modifier (méthodologie).
c) Développement de nouvelles réactions:

Invention de transformations chimiques jusqu’alors inconnues.
1
1.2.3 Types de réactions

a) Transformation directe:
Transformation qui conduit directement à des éléments que l'on retrouve dans la molécule-
cible (squelette, groupe fonctionnel, stéréochimie).
b) Transformation indirecte:
Transformation (nécessaire) qui ne conduit pas à des éléments que l’on retrouve dans la
molécule-cible, mais qui servira à introduire ces éléments par après.
Incluses: protection de groupement fonctionnel.
déprotection de groupement fonctionnel.
activation de groupement fonctionnel.
1.3 STRATEGIE DE SYNTHESE
1.3.1 Approches générales en stratégie de synthèse

a) Réaction intermoléculaire (hautement dissymétrique).
R R
E E
+
b) Réaction intramoléculaire de niveau 1.
O O
c) Réaction intramoléculaire de niveau 2 (transannulaire).
2
1.3.2 Types de chemins synthétiques
a) Synthèse linéaire:
90% 90% 90% 90% 90% 90%

A B C D E F
(54g)
90% 90% 90% 90% 90%
G H I J K L
(29g) (17g)
b) Synthèse convergente:
Offre de meilleurs rendements globaux et moins d’étapes (on tient compte de la séquence la
plus longue). Fabrication parallèle des synthons (une réaction problématique n’affecte pas
autant le reste de la synthèse que dans une approche linéaire).
90% 90%
A B C
(10g) (8.1g) 90% F
90%
G
90% (14g)
D E (15g) 90% 90%
(9g) K L
(10g)
90% 90% (19g) (17g)
H I J
(10g) (8.1g)
1.4 FACTEURS A CONTROLER DANS UNE REACTION CHIMIQUE
A) CHIMIOSÉLECTIVITÉ
Réaction sur la groupement fonctionnel désiré sans affecter les autres groupements fonctionnels
présents sur la molécule.
B) RÉGIOSÉLECTIVITÉ
Contrôle de l’approche du réactif.

e.g. :
H
i) B
9-BBN OH
+
ii) H2O2, NaOH
99:1 OH
N.B. 2:1 avec BH3
3
C) STÉRÉOCHIMIE
a) Diastéréosélectivité:
Contrôle de la création de la création d’un centre asymétrique relativement à un autre. Ce peut
être le contrôle d’un nouveau centre asymétrique sur une molécule déjà chirale, ou de la
stéréochimie relative de plusieurs centres asymétriques créés dans une même réaction. On utilise
généralement syn/anti (chaîne aliphatique étalée), thréo/érythro (projection de Fisher) ou
D/L/méso (déviation de la lumière) pour décrire la stéréochimie relative de deux centres contigus
et cis/trans pour la stéréochimie relative des substituants sur un cycles.
e.g.
i- O O OH O O
O Bu2BOTf
N O Et3N R N O
produit syn majoritaire
R H CH2Cl2
Ph Ph
ii- Addition de RCHO
b) Énantiosélectivité
Contrôle de la création d’un centre asymétrique sur une molécule achirale. On utilise
généralement R/S (rectus, sinister) pour la description du centre asymétrique, D/L (en relation
avec les sucres en projection de Fisher) et +/- pour le sens de déviation de la lumière.
e.g.
Ph Ph
H
OH
O
O cat.
N
B
BH3, ³ 1 eq. 96% e.e.
Réaction stéréospécifique:
Formation du seul stéréoisomère possible.
Réaction stéréosélective:
Formation d’un mélange de stéréoisomères possibles, dont un est majoritaire.
CONTRÔLE CINÉTIQUE ET THERMODYNAMIQUE.
Un contrôle thermodynamique donnera majoritairement le produit le plus stable (conditions dans

lesquelles un équilibre thermodynamique est rendu possible).
Un contrôle cinétique donnera majoritairement le produit formé le plus rapidement, soit celui ayant
l’état de transition le plus bas en énergie, et de manière irréversible (pas à l’équilibre).
4
a) Principe de Curtin-Hammet:
Le ratio des produits formés est indépendant du ratio des produits de départ (ou du ratio des
conformations du produit de départ).
‡ ‡
Gb -Ga
Énergie
Ga
‡
Gb
‡
B
A Gc
PA PB
Coordonnée de réaction
B A Kc = [A]
––
Kc = constante d’équilibre
[B]
Vitesse de formation de PA : dPA = ka[A] = kaKc[B] ka et kb = ctes de vitesse

––
dt
Vitesse de formation de PB : dPB = kb[B]

––
dt
Ratio des vitesse de formation de produits PA / PB :

dPA/dt = kaKc[B] = kaKc
––––– ––––– –––
dPB/dt kb[B] kb
D’après la théorie des états de transitions:

kr = kT e–G /RT Kc = e–(–Gc )/RT
‡
––– et
h
Donc, ratio des vitesse de formation de produits PA / PB :
(kT/h) e–Ga /RT eGc/RT
‡
= e(–Ga +Gb +Gc )/RT = e(Gb -Ga )/RT

‡ ‡ ‡ ‡
–––––––––––––––––
(kT/h) e– Gb /RT
 ‡
5
b) Postulat de Hammond:
- Réaction endothermique: état de transition tard qui ressemble au produit formé.
- Réaction exothermique: état de transition tôt qui ressemble au produit de départ.
endothermique exothermique
E.T. E.T.
Énergie
Coordonnée de réaction
1.5 METHODES POUR LA FABRICATION DE MOLECULES CHIRALES
PAR RÉSOLUTION CINÉTIQUE D'UN MÉLANGE RACEMIQUE

(voie chimique ou enzymatique)
OAc OAc OAc OH

enzyme
+ +
R1 R2 R1 R2 R1 R2 R1 R2
Mélange racémique Énantioenrichi
EN PARTANT D'UN PRODUIT (NATUREL) DE DÉPART CHIRAL
O O
(+)-Carvone (+)-Cypérone
6
PAR SYNTHÈSE ASYMÉTRIQUE

a) Désymétrisation
Acétylcholinase
AcO OAc d'anguille électrique AcO OH
Méso Chiral
(OAc énantiotopiques) 96% e.e.
b) Utilisation d’un réactif chrial
i) BH2
H
IpcHB ii) H2O2 HO
c) Utilisation d’un réactif achiral et d’un catalyseur chiral

Ph Ph
H
OH
O
O cat.
N
B
BH3, ³ 1 eq. 96% e.e.
d) Utilisation d’un auxiliaire chiral
O OMe O OMe
Ph
O O 1) Base; MeI
HO
O O
2) MeOH
Ph
O phénylmenthol O O
majoritaire
O
7
CHAPITRE 2 : LES GRANDES CLASSES DE RÉACTIONS

CHIMIQUES
2.1 ACYLATION
O
R X O
Nü
R Nu
ACYLATION D’ALCOOLS, AMINES
Voir Chapitre IV, Groupes protecteurs en synthèse organique
ACYLATION AVEC CARBONE NUCLÉOPHILE
a) aromatique (type Friedel-Crafts)
O O
R' R'
R X R
AlCl3
MeO MeO
b) énolate de cétone, d’aldéhyde ou de lactone

c) énolate d’ester intermoléculaire: condensation de Claisen
d) énolate d’ester intramoléculaire: condensation de Dieckmann
O O
MeO O
O OMe
MeO MeONa
2.2 ADDITION 1,2

O
OH
R R'
Nü R R'
Nu
AVEC UN ALKYL-MÉTAL
a) Grignard: Nü = R’’MgX
b) Nü = R’’-Li
8
AVEC UN ÉNOLATE
a) Aldol: addition d’un énolate (de cétone, ester, lactone, -cétoester, malonate) sur un aldéhyde
ou une cétone O
O- O OH
R' R''
R R R'
R''
b) Réformatsky: addition d’un énolate d’ester préparé in situ (par insertion oxydative de zinc (0)
sur une -halogénocétone) sur un aldéhyde ou une cétone
O
O O OH
R' R''
OR RO R'
Zn0 R''
Br
2.3 ADDITION 1,4

O
O
R
Nü Nu R
AVEC UN ALKYL-MÉTAL
a) Cuprate: Nü = (R’’)2CuLi, généralement préparé in situ à partir de 2R’’Li + CuI
b) Lithien «mou» (e.g. RS-Li+)
AVEC UN ÉNOLATE
a) Michael: addition d’un énolate (de cétone, ester, lactone,…) sur une énone ou un énal
O
O- O O
R'
R R R'
2.4 ADDITION SUR OLEFINES/ALCYNES

CYCLOPROPANATION
N2CHCO2R CH2I2, Zn-Cu
RO2C
DIDYDROXYLATION
a) Syn
OsO4 HO
ou KMnO4
ou PhCO2Ag (1 éq.) HO
+ I2 (1 éq.)
9
b) Anti (Prévost-Woodward)
PhCO2Ag (2 éq.) BzO HO
+ I2 (1 éq.); H 2O
H 2O BzO HO
ÉPOXYDATION
Avec peracides
O
OH
R O
O
HALOGÉNATION
Passe habituellement par un cation chloronium, bromonium ou iodonium, puis est ouvert pour
donner le produit d’addition trans.
+ X
BrX
Br -X
X = Br, OH,... Br
HYDROBORATION
Addition syn.
H H
R2BH NaOH
R 2B H 2O2 HO
OXYMERCURATION
Passe habituellement par un cation mercurium, puis est ouvert pour donner le produit d’addition
trans.
+ AcO AcO
Hg(OAc)2 NaBH4
Hg - OAc
OAc AcOHg
2.5 ALKYLATION
ATTAQUE D’UN NUCLÉOPHILE SUR UN ALKYLE ÉLECTROPHILE
e.g.
O O O O
NaH, MeI BuLi; RI
OMe OMe S S
S S
10
2.6 ANNELATION
ROBINSON
Addition de Michael (addition 1,4) suivi d’un aldol (addition 1,2)
- H2O
+
O O O
2.7 CYCLOADDITION
CYCLOADDITION [2+2]
De cétènes (X=O) ou d’allènes (X= CR2)
X X
CYCLOADDITION [3+2]
Avec 1,3-dipoles
e.g. R R
R' N+ + R' N
O- O
CYCLOADDITION [4+2]
a) Diels-Alder
e.g. R R
+
H
H
+
b) Réaction «ène»
e.g.
CO2R
CO2R
+
H
H H
11
2.8 FRAGMENTATION
DÉCARBOXYLATION (équivalent d’un «rétro-ène»)

e.g. O O
OH

O
DÉALKOXYCARBONYLATION (Conditions de Krapcho)

e.g. O O
O
NaCl, DMSO
OMe

FRAGMENTATION DE GROB
e.g. H O H
H Base O
+ + BH+Cl-
R Cl
H R
H
H
Cl
Base
O O
H
FRAGMENTATION DE HUNSDIECKER
e.g.
O Br2
R Br + CO2 + AgBr
R OAg
2.9 MANNICH/KNOEVENAGEL
MANNICH
Addition d’un nucléophile stabilisé, généralement un énol, sur un iminium généré in situ par
condensation d’une amine sur un aldéhyde.
e.g. O
N
O
+ MeNH2 + O
Tropinone
O (Robinson, 1917)
12
KNOEVENAGEL
Condensation d’un aldéhyde ou d’une cétone sur un carbanion stabilisé de type ZCH2Z’ (Z, Z’ =
CHO, COR, CO2H, CO2R, CN, NO2, SOR, SO2R, SO3R), généralement catalysée par une amine
secondaire.
e.g. O O
O O O Et2NH
+ OEt
OEt Ph 0oC
Ph
2.10 OLÉFINATION
WITTIG
a) non stabilisé: génère un alcène cis
Ph
O
+ Ph P Alkyl
Alkyl
Ph
b) stabilisé: génère un alcène trans

O CO2R
O
+ RO P CO2R
RO
PETERSON
Addition d’un R3SiC(R2)- sur un aldéhyde ou une cétone pour produire un -hydroxysilane, lequel
peut éliminer de manière syn en milieu basique ou anti en milieu acide.
OH2+
R1 R3
O R1 R3
R2 R4
OH acide R2 R4
R1 R2 SiMe3
R1 R3
+ R4
R2
R4 - R3 SiMe3 O-
base R1 R4
R1 SiMe3
SiMe3 R2
R2 R3
R4R3
2.11 OXYDATION
ARGENT
a) Ag2O (oxyde d’argent)
b) Ag2CO3 - Célite
[Réactif de Fétizon. Compt. Rend. 267, 900 (1968); Fieser & Fieser. Vol. 2, p. 363;
Mécanisme: Tetrahedron Lett., 4445 (1972)];
Oxydation d’alcools primaires, secondaires et allyliques.
13
CÉRIUM
CAN: Ce(NH4)2(NO2) 6 (ceric ammonium nitrate)
CHROME
a) CrO3 [Fieser: Reagents: Vols 1-15].
Oxydant fort. Oxyde les alcools encombrés plus rapidement.
b) Réactif de Jones (H2CrO4) [J. Chem. Soc., 39 (1946)]
CrO3 (70 g), H2O (500 mL), H2SO4 (61 mL).
Oxydation par addition lente du réactif à une solution du substrat dans l'acétone.
Modification: H.C. Brown: Solvant éther, solution biphasique.
c) Réactif de Kiliani [Ber. 34, 3562 (1901)]
Na2Cr2O7◌ּ 2H2O (60 g), H2SO4 (80 g), H2O (270 g).
Cette solution contient 10% H2CrO4.
d) Réactif de Sarett: CrO3◌ּ pyridine dans la pyridine
[J.A.C.S. 75, 422 (1953)] N
e) Réactifs de Corey: CrO3◌ּ DMP (trioxyde de chrome - diméthyl pyrrazole) NHCrO3
[Tetrahedron Lett., 4499 (1973)].
Fabriqué et utilisé in situ dans CH2Cl2. O
f) PCC (pyridinium chlorochromate)
+-
[Tetrahedron Lett., 2647 (1975)]. Solide orange. NH O Cr Cl
Solvant CH2Cl2. Tampon NaOAc.
g) PDC (pyridinium dichromate): (C5H5N+H) 2Cr2O7-2 O
[Tetrahedron Lett., 399 (1979)].
Solvant CH2Cl2, DMF. Neutre. O
DÉSHYDROGÉNATION Cl CN
a) dichlorodicyanobenzoquinone (DDQ):
b) SeO2
c) Pd/C, Ni Cl CN
ÉLECTROLYTIQUE O
Utilisation d’électrodes au potentiel d’oxydation dans une solution du substrat et d’électrolyte.
HALOGÈNES
a) Br2
b) NBS (N-bromosuccinimide)
c) NCS (N-chlorosuccinimide)
d) HOBr
e) I2
f) NaClO2, NH2SO3H: oxydation d’aldéhyde en acide
[Acta Chem. Scand. 27, 888 (1973)]
Solvant t-BuOH ou H2O/dioxane.
g) XIO4 (X = H, Na,…): clivage oxydatif de diols en dicarbonyles
MANGANÈSE
a) KMnO4: pour dihydroxylations surtout
b) MnO2: oxydation d’alcool allylique en énone.
MERCURE
Hg(OAc) 2: Oxymercuration
Oxydation d’oléfine en alcool le plus substitué.
OSMIUM
OsO4 (tétraoxyde d’osmium): dihydroxylation d’oléfines
Toxique!
14
OXYGÈNE
a) O2.
b) O3, ozonolyse.
PEROXYDES (ROOH) ET PERACIDES (RCO3H)
Époxydation d’alcènes (riches), Baeyer-Villiger.
a) CH3CO3H
b) CF3CO3H
c) m-ClC6H4CO3H (mCPBA).
Époxydation d’énones (alcènes pauvres).
d) H2O2, NaOH
PLOMB
Pb(OAc) 4.
SÉLÉNIUM
SeO2: oxydation d’allyles en alcool allyliques.
SWERN ET DÉRIVÉS
a) DMSO-(COCl) 2 [Swern Tetrahedron 34, 1651 (1978); J. Org. Chem. 43, 2480 (1978);
Synthesis, 297 (1978)].
b) DMSO-DCC (C6H11-N=C=N-C6H11) [Pfitzner et Moffatt, J. Am. Chem. Soc. 85, 3027 (1963)].
2.12 REARRANGEMENT
N.B. La plupart des réarrangements sont couvert dans le cours COR401 (Chimie organique IV)
RÉARRANGEMENT SIGMATROPIQUE [3.3]
a) Cope
b) Oxy-Cope HO HO O
+ +
c) Aza-Cope NH NH
d) Claisen
O O
15
EXPANSION DE CYCLE
e.g. O H O
Base R
R
Cl H
H
CONTRACTION DE CYCLE
e.g.
O H O
R Base
Cl R
H
H
2.13 REDUCTION
CATALYTIQUE
Catalyseur métallique, avec ou sans ligand, en présence d’hydrogène moléculaire ou d’une autre source
d’hydrogène. Tous ces catalyseurs peuvent être plus ou moins "empoisonnés" (avec quinoléine ou
autre) pour réduire leur réactivité et augmenter ainsi leur sélectivité (références générales: Fieser,
Reagents for Organic Synthesis, Vols 1 à 15; Rylander, Aldrichimica Acta 12, 53, 1979).
a) sources d’hydrogène les plus communes:

H2 gazeux
Cyclohexadiène (génère H2 + benzène)
Acide formique (H-COO-H CO2 + H2)
b) Nickel de Raney (W-2: Org. Synth. Coll. 3, 181, 1955; W-5: J. Am. Chem. Soc. 70, 695, 1948).
Solvants: Éthanol le plus souvent, THF
Réduction d'aromatiques, nitriles, azotures, sulfures, halogènes.
c) Palladium: réduction d’alcène, alcynes, aromatiques, alcools benzyliques [Mozingo, Org.
Synth. Coll. Vol. 3, 685, (1955)]
Solvants usuels: MeOH, EtOH, EtOAc, THF, cyclohexane, AcOH.
- Pd(OH)2/C (Pearlman)
- Pd, 1%, 5% ou 10% sur C, Al2O3, BaCO3, BaSO4 ou CaCO3
- Pd, 5% sur CaCO3 empoisonné au PbO (Lindlar): réduit les alcynes en alcènes, mais pas les
alcènes en alcanes [Lindlar: Org. Synth. Coll. Vol. 5, 880 (1975)].
- Pd - polyéthylèneimine [J. Org. Chem. 45, 268 (1980)].
d) Platine: réduction d’alcène, aromatiques, carbonyles, imines
Solvants usuels: MeOH, EtOH, EtOAc, AcOH, cyclohexane
- Pt, 5%, 10% sur C, Al2O3 ou CaCO3
- PtO2 cryst. (Adams) (noir de Platine)
- Pt(OH)2 (amorphe, brun) (Adams).
e) Rhodium: réduction d’alcènes, aromatiques, nitriles
Solvants usuels: EtOH, THF, etc.
- Rh, 1%, 5% sur Al2O3 ou C
- Tris(triphénylphosphine)chlororhodium (Ph3P)3RhCl: catalyseur homogène de Wilkinson
(soluble en solvant organique) [Wilkinson, Chem. Commun., 131 (1965); Org. React. 24, 1
(1976)]
- Rh2O3◌ּ PtO2: catalyseur de Nishimura [Bull. Chem. Soc. Jpn 33, 566 (1960)].
f) Ruthénium: réduction d’alcènes, cétones (sensible à encombrement d'oléfine)
- Ru, 5% sur Al2O3 ou C.
16
DIIMIDE
H-N=N-H, habituellement pour insaturations non-polarisée (alcènes isolées)
Mécanisme de cycloaddition [4+2]
Généré in situ à partir de:
- KO2CN=NCO2K, MeOH, AcOH
- TsNHNH2, NaOAc, H2O, THF ou TsNHNH2, chaleur
- NH2NH2, H2O2 ou NH2NH2, O2, Cu(II)
- NH2OSO3-, NH2OH
ÉLECTROLYTIQUE
Utilisation d’électrodes au potentiel de réduction dans une solution du substrat et d’électrolyte.
HYDRURE
a) LiAlH4 (LAH) ,LiAlH2 (OR) 2, LiAlH(OR) 3
b) MBH4 (M = Li+, Na+, K+, R4N+, Zn++, etc)
c) NaBH3CN
d) Borohydrure d'alkyle MBHR3
e) AlH3, AlR2H, AlRH2, DIBAL-H
f) BH3 ou B2H6 (diborane)
g) Meerwein-Pondorf-Verley: (i-PrO)3Al, i-PrOH
CHIMIQUE (métal/NH3, avec ou sans ROH)
a) Birch: Li, Na ou Ca, solvant aminé (NH3, MeNH2,…), avec ou sans ROH
réductions d’énones, de diènes, de carbonyles et d’aromatiques
b) Clemmensen: Zn, H+
réduction d’imines en amines
c) Na(Hg): réduction d’-hydroxycétones, de dithiocétals
d) Ni de Raney: réduction de dithiocétals en méthylène
WOLFF-KISHNER / SHAPIRO
Réduction de cétones au méthylène
Wolff-Kishner: NH2NH2, KOH, chaleur
Shapiro: TsNHNH2, LiAlH4 ou NaBH3CN
2.14 SUBSTITUTION NUCLEOPHILE
GROUPE PARTANT
a) Dans l’ordre décroissant de réactivité pour une substitution nucléophile sur carbone saturé:
N2 > OTf– (OSO2CF3) > OTs– > I– > Br– > Cl– > NR3 > RCO2–
b) Dans l’ordre décroissant de réactivité pour une substitution nucléophile sur carbonyle:
Cl– (chlorure d’acide) > RCO2– (anhydride) > OH– (acide) > OR– (ester) > NH2– (amide)
NUCLÉOPHILE
a) Dans l’ordre décroissant de réactivité pour une substitution nucléophile sur carbone saturé:
SH– ~ CN– ~ I– > RNH2– > OH– > N3– > Pyr ~ Br– > AcO– ~ Cl– > F– > H2O
17
CHAPITRE 3 : GROUPEMENTS PROTECTEURS EN SYNTHÈSE

ORGANIQUE
3.1 PARTICULARITES D'UN GROUPEMENT PROTECTEUR (G.P.)

TYPES DE GROUPEMENTS PROTECTEURS (G.P.):
- endogène: intramoléculaire
e.g.
O O
BnO NH OH HN O
Base
- exogène: intermoléculaire (le plus répandu et utilisé).
ÉLÉMENTS À TENIR COMPTE POUR UN BON CHOIX DE GROUPEMENT PROTECTEUR:
a) Introduction et clivage
- sélectivité des conditions (par rapport aux autres G.P. ou fonctions sur la molécule).
- bon rendement.
- choix de clivage: direct: réaction chimique propre
assisté: 1° modification  2° clivage
b) Ajouter le minimum de fonction pour minimiser l’utilisation de groupements protecteurs.
c) Éviter de créer de centres asymétriques.
e.g.: un THP génère deux diastéréoisomères si la molécule comporte déjà un centre
asymétrique (complique les séparations et interprétations de spectres).
(DHP)
O
BnO * OH APTS, CH2Cl2, t.p. BnO * O * O
d) Stabilité / compatibilité aux conditions de réactions ultérieures projetées.
18
3.2 GROUPEMENTS PROTECTEURS.

tiré de T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1981
3.2.1 Pour la fonction alcool
a) ALKYL ÉTHERS: R-OH  R-O-R’.
Me (méthyl, R-O-CH3)
Protection: NaH, MeI, THF
Me2SO4, NaOH, Bu4N+I-
CF3SO3Me, CH2Cl2, pyr.
MeI, KOH/DMSO
CH2N2, gel de silice, 0-10°
Clivage: BCl3 ou BBr3, CH2Cl2
Me3SiI, CHCl3
AlCl3, RSH
Stabilité: H+, base, H2, H•
t-Bu (t-Butyl, R-O-C(CH3)3)
Protection: H+ solvant anhydre, CH2=C(CH3)2
BF3, CH2=C(CH3)2
Clivage: HBr, AcOH
CF3CO2H
Me3SiI
Stabilité: H+ faible, B-, H-, H2
All (allyl, R-O-CH2CH=CH2)
Protection: NaH, MeOH, Br(Cl)CH2CH=CH2
Clivage: en une étape avec Pd/C, MeOH, H2O, APTS cat. ou HClO4 cat.
en deux étapes: 1° isomérisation de la double liaison (en R-O-CH=CHCH3)
t-BuOK, DMSO, 100oC ou
(Ph3P)3RhCl, DABCO, EtOH, reflux ou …
2° clivage de l’éther d’énol
O3 ou
HCl, acétone-eau ou
KMnO4, NaOH, H2O ou …
Bn (benzyl, R-O-CH2Ph)
Protection: BnBr, NaH, Bu4N+I-, THF
BnX (X=Cl, Br), Ag2O, DMF, t.p. (neutre)
Clivage: H2, Pd/C, EtOH
Na, NH3, EtOH
Me3SiI
BCl3, CH2Cl2
Réduction Électrolytique -3.1 V, R4N+F-, DMF
19
PMB (para-méthoxybenzyl, R-O-CH2(p-CH3O)Ph)

Protection: PMBBr, NaH, DMF
Clivage: DDQ, CH2Cl2, H2O (ne déprotège pas R-O-Bn)
voir aussi méthodes utilisées pour Bn
Tr (trityl, R-O-CPh3)
Sélectivité: alcool primaire>>secondaire
Protection: TrCl(Br), pyr., DMAP, DMF
Tr-pyr+BF4-, CH3CN, pyr
Clivage: H3O+ faible
SiO2, PhH
H2, Pd/C, EtOH
Na, NH3
Stabilité: H-, B-
b) ACÉTALS, CÉTALS, THIOCÉTALS: R-OH  R-O-C-O-R’ ou R-O-C-S-R’.
MOM (méthoxyméthyl, R-O-CH2OCH3)

Protection: ClCH2OCH3 (MOMCl), NaH, THF
Clivage: HCl, MeOH
BF3·Et2O, RSH
Ph3C+BF4-, H2O
MTM (méthylthiométhyl, R-O-CH2SCH3)
Protection: ClCH2SCH3, NaH, DME
Clivage: HgCl2, CH3CN, H2O
AgNO3, THF, H2O
MeI, acétone, H2O, NaHCO3
Stabilité: H+, B-, H-
BOM (benzyloxyméthyl, R-O-CH2OCH2Ph)
Protection: BnOCH2Cl, i-Pr2NEt
Clivage: H2, Pd/C
Na, NH3, EtOH
Stabilité: B-, H-, [o]
SEM (2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyl, R-O-CH2OCH2CH2Si(CH3)3)
Protection: SEM-Cl, i-Pr2NEt, CH2Cl2
Clivage: F- (Bu4N+F-, LiBF4, CsF)
Stabilité: B- faible, [o], H-, H3O+ faible
THP (tétrahydropyranyl, )
RO * O
Protection: DHP ( ), APTS ou PPTS, CH2Cl2
O
Clivage: H3O+ (PPTS, AcOH,…) MeOH ou EtOH
Stabilité: H-, B-, [o] douce, RLi, R2CuLi, H2.
Particularité: introduction d’un centre chiral
EE (éthoxyéthyl, R-O-CH(CH3)OCH2CH3)
Protection: EVE (éthylvinyléther, CH3CH2OCH=CH2), H3O+ anhydre
Clivage: H3O+ doux (5% AcOH, PPTS, HCl 0.5N…)
Particularité: introduction d’un centre chiral
20
c) SILYL ÉTHERS: R-OH  R-O-SiR3.

En général:
Labilité (F-, H+): TMS  TES  TBDMS  TIPS  TBDPS
Stabilité: Wittig, H-, R2CuLi, [o]
Instables: F-, B- aq. fort, H3O+, Me3SiI; Ph3C+BF4-
TMS (triméthylsilyl, R-O-Si(CH3)3)
Protection: TMSCl, Et3N (pyr), CH2Cl2
TMS-NEt2 (protège sélectivement un alcool équatorial p/r axial)
Clivage: H3O+ doux
K2CO3, MeOH
F- (Bu4N+F- ou HF)
Stabilité: tertiaire  secondaire  primaire
TBDMS (tert-butyldiméthylsilyl, R-O-SiMe2t-Bu)
Sélectivité: alcool primaire > secondaire  tertiaire
Protection: TBDMS-Cl, imidazole, DMF.
TBDMS-Cl, Et3N, DMAP, DMF
TBDMS-OTf, 2,6-lutidine, CH2Cl2
Clivage: H3O+ (AcOH; TFA, CH2Cl2; APTS, THF, H2O; PPTS, EtOH)
F- (Bu4N+F-, THF; HF aq; BF3·Et2O, CHCl3; LiBF4, CH2Cl2; pyr·HF, THF)
Stabilité: 104 fois plus stable à l’hydrolyse que TMS
B- douce, H-, [o], H2
TIPS (triisopropylsilyl, R-O-Si(i-Pr)3)
Protection: TIPS-Cl, imidazole, DMF
TIPS-Cl, imidazole, DMAP, CH2Cl2
TIPS-OTf, 2,6-lutidine, CH2Cl2
Clivage: H3O+ (HCl 0.01N, EtOH; AcOH 80%)
F- (Bu4N+F-, THF; HF aq. CH3CN)
TBDPS (tert-butyldiphénylsilyl, R-O-SiPh2t-Bu)
Protection: TBDPS-Cl, imidazole, DMF
TBDPS-Cl, Et3N, DMAP, CH2Cl2
Clivage: H3O+ (HCl 3%, MeOH)
F- (Bu4N+F-, THF; HF aq., CH3CN; pyr·HF, THF)
NaOH 5N, EtOH; KOH 10%, MeOH
Stabilité: H-, H3O+ modéré, [o], B- modérée,H2
primaire >> secondaire >> tertiaire; eq. > ax.
d) ESTERS: R-OH  R-O-COR’.

Formate (R-O-CHO)
Protection: HCO2H
CH3CO2CHO, pyr
Clivage: KHCO3, H2O, MeOH
NH4OH dilué (formate hydrolysé 100 fois plus rapidement que Ac ou Bz)
Ac (acétate, R-O-C(=O)CH3)
Protection: Ac2O, pyr
AcCl, Ac2O, pyr, DMAP
Clivage: K2CO3, MeOH, H2O
Lipases (PPL), tampon pH 7
21
Piv (pivaloate, R-O-C(=O)t-Bu)

Sélectivité: primaire > secondaire
Protection: Piv-Cl, pyr
Clivage: Bu4NOH
MeNH2, H2O
NaOH, EtOH, H2O
MeLi, Et2O
Stabilité NH3
Bz (benzoate, R-O-C(=O)CH2Ph)
Sélectivité: primaire > secondaire, éq. > ax.
Protection: BzCl (ou Bz2O), pyr
BzCl, Bu4N+Cl-, NaOH 40% (par transfert de phase)
Clivage: NaOH, MeOH
NH3, MeOH, H2O
Stabilité: [o], H3O+
Variantes: p-NO2Bz:plus cristallin, plus facile à cliver
e) CARBONATES: R-OH  R-O-CO2R’

Me (méthyl, R-O-CO2CH3)
Protection: CH3OCOCl, CH2Cl2
Clivage: K2CO3, MeOH
f) SULFONATES: R-OH  R-O-SO2R’

Ms (mésylate ou méthaneslfonate, R-O-SO2CH3)
Protection: MsCl, Et3N, CH2Cl2
Clivage: Na-Hg, i-PrOH (ne déprotège pas les benzyl éthers)
Ts (tosylate ou toluènesulfonate, R-O-SO2-(p-CH3)Ph)
Protection: TsCl, pyr
Clivage: Na-Hg, MeOH
3.2.2 Pour la fonction diol

a) ACÉTALS / CÉTALS CYCLIQUES:
R1 R2 R1 R2
O O O O
Général 1,3-dioxolane: cycle à 6 1,3-dioxane: cycle à 5
Acétal (de aldéhyde): R1 = H, R2 = alkyle

Cétal (de cétone): R1, R2 = alkyles
22
Pour un polyol, la préférence dioxane/dioxolane dépend des conditions.

Les conditions cinétiques favoriseront le dioxane.
Les conditions thermodynamiques favoriseront le dioxolane pour une acétalisation (Rax
= H) et le dioxane pour une cétalisation (R1, R2 = alkyles).
R1
Rax O
OH HO
HO R2 O
O Req ou O R1
O HO O
OH HO R2
1,3-dioxolane 1,3-dioxane 1,3-dioxane
Clivage: H3O+
Cétals: Acétals:
O O O O
R1 R1 R R
>> >>
R2 R2 H H
O O O O
Stabilité: RLi, R2CuLi, H-, [o], B-, H+ faible

réagit à NBS(•);O3 (pour les acétals); Ph3C+BF4-; Me3SiI
Méthylène (R1, R2 = H)
Protection: paraformaldéhyde, H3O+
DMSO, NBS
CH2Br2, NaH, DMF
Clivage: BCl3, CH2Cl2
HCl 2N
Les méthylènes acétals sont les plus durs à cliver de tous!
Éthylidène (R1 = CH3, R2 = H)
Protection: CH3CHO, CH3CH(OCH3)2, H+ anhydre
Clivage: AcOH 80%
O3
Isopropylidène ou acétonide (R1, R2 = CH3)
Sélectivité: cycle à 5 (dioxane) > cycle à 6 (dioxolane)
Protection: CH3C(OCH3)=CH2, H+ anhydre, CH2Cl2
Me2C(OMe)2, APTS ou PPTS, DMF
Clivage: H3O+
H+/ROH
BCl3.
Benzylidène (R1 = Ph, R2 = H)
Sélectivité: cycle à 6 (dioxolane) > cycle à 5 (dioxane)
Protection: PhCHO, H+ anhydre, DMSO
Clivage: H2, Pd/C, AcOH
H3O+
Na, NH3
23
O
b) CARBONATES:
HO OH O O
n n
Protection: Cl2CO (phosgène), pyr
Im2CO, PhH, reflux
Clivage: OH-
Stabilité: H3O+
R OR'
c) ORTHOESTER: HO OH O O
n n
Méthoxyéthylène (R, R’ = CH3)
+
Protection: MeC(OMe)3, H anhydre
Clivage: AcOH
plus sensibles à H3O+ que les acétonides
Stabilité: B-, H-, RLi R2CuLi
plus labiles/H+ que acétals/cétals
R R
Si
d) SILYL ÉTHERS: HO OH O O
DTBS (di-t-butylsilylène, R = t-Bu) n n

Protection: (t-Bu)2SiCl2, Et3N, HOBT, MeCN
(t-Bu)2Si(OTf)2, 2,6-lutidine, CHCl3
Clivage: F- (HF, PyrHF)
3.2.3 Pour la fonction cétone

a) CÉTALS ACYCLIQUES: R2CO  R2C(OR’)2
Cétals acycliques
Protection: R’OH, H+ anhydre (HCl, APTS), avec ou sans (R’O)3CH
Clivage: H3O+ (avec ou sans acétone)
b) CÉTALS / DITHIOCÉTALS CYCLIQUES: . n n

O
O O ou S S
Cétals cycliques
Protection: diol, APTS, PhH, reflux R R R R R R
Bis(TMS)diol, TMS-OTf, CH2Cl2, -78°C
Rapidité de formation:HOCH2C(CH3)2CH2OH > HO(CH2)2OH > HO(CH2)3OH
Clivage: voir acétals et cétals cycliques dans 4.2.2, a.
H3O+ (avec ou sans acétone)
Dithiocétals cycliques
Protection: dithiol, BF3Et2O, CH2Cl2
Clivage: Hg(ClO4)2, MeOH, CHCl3 (ne clive pas les acétonides)
AgNO3, EtOH, H2O
MeI, H2O, MeCN ou MeOH
24
3.2.4 Pour la fonction amine

a) ALKYL AMINES: R-NH2  R-NH-R’.
Bn (benzylamine, R-NH-CH2PH)
Protection: BnCl, K2CO3, H2O (dibenzylation, R-NBn2)
BnBr, Et3N, MeCN (dibenzylation, R-NBn2)
PhCHO, CH2Cl2, puis NaBH4 ou H2-Pd/C (monobenzylation, R-NHBn)
Clivage: Na, NH3
Pd/C, HCOOH, MeOH
b) AMIDES: R-NH2  R-NH-COR’.

Formamide (R-NH-CHO)
Protection: HCO2H, Ac2O
HCO2H, DCC, pyr
Clivage: HCl, H2O, dioxane
H2, Pd/C, HCl, THF
NaOH, H2O, reflux
Ac (acétamide, R-NH-COCH3)
Protection: Ac2O ou AcCl, avec ou sans base
Clivage: HCl 2N, reflux
NH2NH2, H2O
TFA (trifluoroacétamide, R-NH-COCF3)
Protection: (CF3CO)2O, pyr, CH2Cl2
Clivage: K2CO3 ou Na2CO3, MeOH, H2O, t.p. (ne clive pas les méthyl esters!)
NaBH4, EtOH
c) CARBAMATES: R-NH2  R-NH-CO2R’.
Boc (t-butyloxycarbonyl ou t-butyl carbamate, R-NH-CO2t-Bu)
Protection: Boc2O, NaOH, H2O
Clivage: HCl 3M, EtOAc
TFA, brut ou dans CH2Cl2
  150°C
Stabilité: nucléophiles, B-
Alloc (allyloxycarbonyl ou allyl carbamate, R-NH-CO2CH2CH=CH2)
Protection: AllOCOCl, pyr
Clivage: Pd(PPh3)4, Bu3SnH, AcOH
Cbz (benzyloxycarbonyl ou benzyl carbamate, R-NH-CO2CH2Ph)
Protection: BnOCOCl, Na2CO3, H2O
(BnOCO)2O, dioxane, H2O, NaOH ou Et3N
Clivage: H2 (ou autre donneur de H2), Pd/C, EtOH
BBr3, CH2Cl2
H3O+ fort
Na, NH3
25
Troc (2,2,2-trichloroéthoxycarbonyl ou 2,2,2-trichloroéthyl carbamate, R-NH-CO2CH2CCl3)

Protection: Cl3CH2OCOCl, pyr ou NaOH
Clivage: Zn, THF, H2O (ne déprotège pas les Boc, Bn ou TFA)
d) SILYL AMINES: R-NH2  R-NH-SiR’.

Protection, clivage et stabilité relative: voir silyl éthers dans IV.2.1, c.
Noter qu’en général, les silyl amines sont passablement plus labiles que les silyl éthers!
e) SULFONAMIDES: R-NH2  R-NH-SO2R’.

Ts (tosylamide ou toluènesulfonamide, R-NH-SO2-(p-CH3)Ph)
Protection: (p-CH3)C6H4SO2Cl (ou TsCl), pyr ou Et3N, CH2Cl2
Clivage: Li ou Na, NH3
HBr, AcOH, 70°C
26
CHAPITRE 4 : EXEMPLES DE SYNTHÈSE
4.1 1-MÉTHYLTRICYCLO[5.2.2.02,6]UNDÉC-2(6)ÉN-8-ONE (DESLONGCHAMPS)
CO2CH3 H3CO2C CO2CH3 1) H2SO4 2N, CO2CH3

1) NaH
* dioxane H
CO2CH3 O
O 2) O
2) CH2N2,
Cl
O éther O
O O
(90%)
(80%)
1 2 3
OMe
CO2CH3 1) LiAlH4, éther (95%)
1) (CH2OH)2, PTSA,
benzène (80%) 2) CrO3.pyr, CH2Cl2 (90%)
O O
2) NaH, DME, MeI 3) Ph3PCH2OCH3Cl,
(82%) O NaH, DMSO (63%) O
4 5
OH OMs
1) PTSA, H2O 1) CH3SO2Cl, pyr,
acétone (95%) CH2Cl2 (95%)
2) LiAlH4, O 2) HCl 3N, acétone

éther (90%) (100%) O
O
6 7
NaH, DME,
EtOH cat.
O H
8
Mercier, Addas et Deslongchamps Can. J. Chem. 50, 1882, 1972.
27
4.1.1 Analyse rétrosynthétique

X
rétroalkylation
O O O
Cl
O O O
O O O
rétro-aldol H
O O O
H H
O O O
rétro-Claisen O O O
O O O
rétro-Michael O O O
H
O O O
O O O
H
O O O
28
O 8
O O O
X
X
O
O A
O O
GF GF
O +
O B O
O
C
GF
O O D
29
GF GF
1
+
O O O O
D
GF
Cl
+
O O
H
GF
+ + GF
O CH2 O
Cl
COOCH3
+ CN
CH3
O O
GF
H GF H
2
H
+
O O O O
D
GF
GF
+
O CHO
O O
(GF = groupe fonctionnel)

30
4.2 -EUDESMOL (MARSHALL)
1) (CH2OH)2, APTS CrO3, H2SO4,

toluène o
acétone, 0 C
O
O 2) B2H6, THF; (53%)
NaOH, H2O2, MeOH O
(quant.) OH
1 2
APTS, toluène 1) Ph3P=CH2

reflux, 19h DMSO (83%)
O O
(65%, E/Z=3:1) 2) HCl, acétone-eau
O H O (44%)
O O
3 4
LiAlH4 1) TsCl, pyridine

éther
2) NaCN, N-méthyl-
O (83%) OH pyrrolidinone, 90oC CN
H H (64%) H
5 6 7
KOH, (CH2OH)2 1) CH2N2, Et2O

o
160 C, 16h
2) CH3Li, Et2O
65% CO2H (80%)
H H OH
8 9
Marshall et al. J. Org. Chem. 31, 2933, 1966.
31
4.4 -EUDESMOL (HEATHCOCK)
PhCOCl NaBH4,
hexane EtOH
O 10h,  OBz (95%) OH

(63%)
1 2 3
PCl5
90 min. Mg, THF,  ; 1) HSO4, MeOH
(72%) CO2 2) MeMgI, Et2O

Cl CO2H
(95%)
4 5
1) B2H6, THF; CH3ONa

H2O2, NaOH CH3OH;
2) CrO3, H2SO4 cristallisation

OH acétone H OH
(90%) O
6
7 (/ = 2:1)
Ph3PCH3Cl
NaH, DMSO
H OH H OH
O
8 ( maj.) 9
Heathcock et al. Tetrahedron 24, 1801, 1968.
32
4.5 (+)--CYPÉRONE (HOWE ET MCQUILLIN)
Zn/NaOH, H2O, +1.22 V

ou Zn/Acide, +0.76V
O ou O
1) BnNH2, APTS, PhH
1 (+)-carvone 2) t-BuOK, diglyme, 30 min.
2
3) H3O+, AcOH, 25oC
i- NaNH2, Et2O
+
+ -
ii- EtCOCH2CH2N(Et)2Me I , O O
o OH
Pyr, 6h, 0 C; 5h, reflux
3 cétol 4 (+)--cypérone
(80%) (3%)
Howe et McQuillin J. Chem. Soc. 2423, 1955.
33
4.6 (+)--CYPÉRONE (PIERS)
Zn, AcOH,
HCl, DMF (anh.) 15min, reflux
H H
O 90oC, 3.5h; O (85%)
25oC, 18h H
O O
(63%)
O O
1 (-)--santonine 2
1) CH2N2, Et2O LiAlH4, Et2O
O 2) (Ph3P)3RhCl, O (95%)
H H2, PhH, 25oC, 9h H
CO2H (96%) CO2Me
3 4
DDQ, dioxane (anh.), ClCO2Me, Pyr,

25oC, 4h 25oC, 23h
HO O
H (81%) H (81%)
OH OH
5 (b/a = 4:1) 6
Pyrolyse,
400oC
O O
H (84%)
OCO2Me
7 8
Piers et al. Can. J. Chem. 46, 377, 1968.
34
4.7 AGAROFURANE (MARSHALL)
MeONa, MeOH m-CPBA, CHCl3,

100h, reflux 25oC, 24h
O (95%) O (98%)
OH
1 cétol 2
1) LiAlH4, Et2O, 0oC Li, NH3
O 2) Ac2O, Pyr AcO (70%)

O (100%) OH
3 4
m-CPBA, PhH,
25oC, 10h SOCl2, Pyr, 0oC
(80%) (94%)
OH O
HO
5 6
h, t-BuOH,
toluène
O 7/8 = 3:7 O
7 -agarofurane 8 -agarofurane
Marshall et al. J. Org. Chem. 33, 435, 1968.
35
4.8 AGAROFURANE (DESLONGCHAMPS)
i- Hg(OAc)2, THF, MeONa, MeOH

H2O, 0oC, 5min 4j, reflux
O ii- NaBH4, NaOH 3N O (81%)
OH OH OH
(75%)
1 cétol 2
1) TsNHNH2
APTS, PhH MeOH, reflux,
(3/4 = 3:7) 30 min
O O 2) NaBH4,
OH O O
reflux, 1h
(70%)
3 4 5 isodihydro-
agarofurane
LiAlH(Ot-Bu)3, Et2O, 0oC, 4h
(100%) H2, PtO2, AcOH
(65%)
APTS, PhH
o
25 C, 1h
HO +
OH (7: 20%; OH O
8: 80%)
6 7 8 -agarofurane
h, t-BuOH,
toluène O H2, PtO2, AcOH O
8/9 = 3:7
(Marshall)
9 -agarofurane 10 dihydroagarofurane
Deslongchamps et al. Can. J. Chem. 46, 2817, 1968.
36
4.9 AGAROFURANE (BÜCHI)
LiAlH4, Et2O POCl3

0oC, 7h pyridine
O (81%) HO (3: 25%; 4: 75%,

séparation CPV)
1 épi--cypérone 2
4, h, O2,
PhH, EtOH O
+ O
(62%)
3 4 5
O Al2O3 (acide) O
Al2O3 (basique)
Et2O, 25oC, 20h PhH, 75oC, 10h
(84%) OH (72%) O
6 7
Cl LiAlH4, Et2O,
1) NaBH4, MeOH 25oC, 10h +
o
2) SOCl2, Et2O, 0 C (58%, 9/10 = 1:1)
O O O
8 9 10 -agarofurane
Büchi et al. J. Am. Chem. Soc. 89, 5665, 1967.
37
4.10 (+)-AMPULLICINE ET (+)-ISOAMPULLICINE (BERMEJO)
HO OEt
CH3C(OEt)3, EtCO2H NaOH, MeOH,
140oC, 24h reflux, 2h
O
(85%) (75%)
(+)-trans-Carvéol 1 2
O O
O O
OH Br
NBS, acétone n-Bu3SnH, AIBN
O 0oC, 1h THF, 55oC, 1h
(85%) (95%)
3 4 5
O O
O O
o
i- O3, CH2Cl2, -78 C m-CPBA, NaHCO3,
ii- Me2S, 25oC, 15h CH2Cl2, 25oC, 2j
(85%) (85%)
O
O
6 O 7
Bermejo et al. J. Org. Chem. 66, 8287, 2001.
38
O
O O
O TBDMSCl,
MeONa, MeOH O imidazole, O
0oC, 45 min DMF, 25oC
(75%) (100%)
O
OH OTBDMS
O 7 8 9
O
O
i- LDA, HMPA, 1) TBAF, THF, 25oC, 30 min
THF, -78oC (85%)
ii- AllBr 2) TsCl, pyr, DMAP,

(85%) CH2Cl2, 25oC, 15h
OTBDMS (90%)
10
O
O O
LDA, HMPA, O
-78 à 25oC
(90%)
OTs
12
11
39
O O
O RhCl3·xH2O, EtOH, O i- O3, CH2Cl2, -78oC
reflux, 1.5h ii- Me2S, 25oC, 3h
(100%) (100%)
12 13
O O
O (EtO)2OP N O
O TFA, CH2Cl2,
O Boc 0oC, 30 min
N O
NaH, THF, 25oC, 2h Boc (95%)
(80%)
14 15
O O O
I2, CHCl3,
O O HN
reflux, 5h
N O
(100%)
H
17 (+)-Isoampucilline
16 (+)-Ampucilline
17 (+)-Isoampucilline
40
Boc2O, THF, i- LDA, THF, -78oC

reflux ii- PhSeCl
N O N O
H (95%) (85%)
Boc
1 2
PhSe
AcOH, H2O2 NBS, AIBN, CCl4
o
80 C, 3h
N O N O
(90%)
(100%)
Boc Boc
3 4
P(OEt)3,
140oC, 1h
Br N O (EtO)2OP N O
(100%)
Boc Boc
5 6
41
4.11 TRIQUINACÈNE (WOODWARD)
OH 1) CrO3, O O t-BuOK, CrO3,

HO O
pyridine Et2O, THF H2O,
2) CH3CO3H, Et2O
1 AcOH, NaOAc, 2 3
CH2Cl2
1) MeOH, 1) MeONa,
HO O OH Pb(OAc)4, O O O reflux CO2Me MeOH
MeO2C
PhH, reflux 2) CH2N2 2) NaOH,
MeOH
4 5 6
1) SOCl2 LiAlH4,
2) NaN3, PhMe THF,
3)  MeO2C N reflux
HO2C HO2C 4) MeOH HN CO2Me MeHN MeHN
H
7 8 9
CH2O, H2O2 30%,

HCO2H H2O, NaOH 
Me2N Me2N -O N+ N+ O-
10 11 12
Woodward et al. J. Am. Chem. Soc. 96, 3162, 1964.
42
4.12 TRIQUINACÈNE (DESLONGCHAMPS)
1) COCl2, CH2Cl2
2) NaN3, acétone, H2O
HO2C 3) H2O, DME, 80oC O h, MeOH
ou
1) NaN3, H2SO4, CF3CO2H O
1 CO2H 2
OHC
HCl 3N, acétone OH CrO3, H2SO4, O
25oC, 2h acétone
O
O O
3 4 9
LiAlH4, Et2O LiAlH(Ot-Bu)3,

Et2O
MsCl, MsCl,
OH Pyr OMs OMs Pyr OH
OH OMs OMs OH
5 8 12 10
NaH, CS2, Al2O3, CH2Cl2 NaH, CS2,

MeI MeI
OCS2Me   OCS2Me
OCS2Me OCS2Me
6 7 11
Deslongchamps et al. Synth. Comm. 161, 1973,
Deslongchamps et al. Tetrahedron 37, 4385, 1981.
43
4.13 TRIQUINACÈNE : SYNTHÈSES COMPAREES
Woodward et al. J. Am. Chem. Soc. 96, 3162, 1964.
OH O O
oxydations cyclisation O clivage
HO
(alkylation) oxydatif
1) épimérisation 1) réduction
MeO2C CO2Me
2) dégradation 2) amination
de Curtius réductive
NH HN CO2Me Me2N Me2N
CO2Me
1) oxydation
2) élimination
Triquinacène
Deslongchamps et al. Synth. Comm. 161, 1973,

Deslongchamps et al. Tetrahedron 37, 4385, 1981.
OHC
dégradation réarrangement
de Curtius photochimique
O
HO2C O
O
CO2H
acide de Thiele
1) aldol 1) activation
OH
2) réduction 2) pyrolyse
OH
44
4.14 RYANODOL (DESLONGCHAMPS)
Deslongchamps et al. Can. J. Chem. 45, 297, 1967;

Deslongchamps et al. Pure and Appl. Chem. 49, 1329, 1977;
Deslongchamps et al. Can. J. Chem. 68, 186, 1990.
HO HO
OH OH
HO HO
HO HO
HO  ou H
+
H O H O
RO HO
HO
O
Ryandol : R = H
O H
Anhydroryandol
N
Ryanodine : R =
diterpène pentacyclique
6 OH (3 alcools tertiaires, 2 secondaires, 1 hémicétal)
11 centres asymétriques contigus
dont 8 sont quaternaires
45
4.14.1 Rétrosynthèse 1
HO OH HO OH
HO HO HO HO
HO
H O H O
RO HO
HO
O
1 Ryandol 2 Anhydroryandol
OH OH
X HO X HO
V W
+ Y Y
O
Z
O
3 4 5
O OH O O
X X
X
Y Y
Z Z Z
Y
6 7 8
X Z
+
Y
9 10
46
HO HO
OH OH
HO HO V
HO HO
H O O
HO W
O O
2 Anhydroryandol 11
HO HO
OH O OH
HO HO HO
V V
W Z W Z
12 13
HO O
O
HO
V HO
HO
W Z V Z
14 W 15
X Z
X +
Z Y
Y
8 9 10
47
HO HO
OH OH
HO HO V
HO HO
H O O
HO W
O O
2 Anhydroryandol 11
HO HO O
OH OH
HO HO HO
Z Z
W W
16 17
HO HO
HO
Z O Z
W W
18 19
X Z W
O Z W +
O Y
20 9 21
48
4.14.4 Plan de synthèse
MeO CHO
O HO
1 D-carvone 3 vaniline
6 étapes 5 étapes
O O
O
6 étapes
O
O +
O
2 O 4
HO OH
O
O HO HO
24 étapes HO
O
H O
H H RO
O
H OMe HO
OMe 5 6 Ryandol
49
4.14.5 Synthèse du diène
1) Me2SO4, H2O, NaOH (86%)

MeO CHO 2) CH2(CO2H), pyr, 50oC (73%) MeO
3) H2, Ra-Ni, EtOH
HO MeO
4) PPA, 40 à 80oC (90%)
1 vaniline 5) Zn-Hg, HCl 2
MeO
BBr3
CH2Cl2
MeO
Cl2CHOMe (80%,
CHO HO
SnCl4 2 étapes)
3 1) BrCH2COBr, pyr
2 HO
MeO 2) K2CO3, THF
CHO 36h, reflux
BBr3
1) Br2, CCl4 5 (80%)
CH2Cl2
2) Mg, HC(OEt)3 HO
3) H3O+
CHO
4
O O NH2NH2, O O O
KOH, H2O, 1) NaOH
O
O (CH2OH)2 O 2) NBS
(80%) (90%) O
CHO
7 O
6 8
50
4.14.6 Modèle 1
O
O
O O
O 2
O O
o O + O
O 25 C, 1h H H
O
O 1 O O
O
3 4
1) Et2O,
NaOH 1N, O
NaOH 1N NaOH, THF
5 min O THF, 2h, 25oC HO 2h, 25oC
3+4
2) HCl 1N O H O (77%,
O 2 étapes)
5 6
1) Ac2O, pyr, 100oC, 30 min (91%) AcO

6
2) (CH2OH)2, APTS, PhH, reflux (91%) O O
O
7
51
Ac2O, pyr,
AcO LiBH4, Et2O HO 25oC
O O (76%) (100%)
O
O OH O
1 2
O
O
1) O3, MeOH
HO 2) H2, Pd/C HO
O 3) Pyr, reflux O
OAc O (57%) OAc O
3 4
HO O OH O O O
H H
AcO COCl2, pyr, PhH AcO

O O (86%) O O
5 6
52
4.14.7 Modèle 2
O
O
O H
O
1
NaOH, THF
(60%,
endo/exo = 2:1)
HO HO
+
O O
Me O Me O
2 3
endo exo
O O
H Me
OH O OH O
Me H
2 3
endo exo
53
4.14.8 Modèle 3
O CrO3, pyr,
OH OH O CH2Cl2
APTS, PhMe, HO O (60%)

1 reflux, 24h 2
1) CH2=CHBr,
O Mgo, THF (93%) O O
O O 2) CrO3, H2SO4, O
3 acétone (91%) 4
O
O
O 4, PhH, reflux, 15h
O
O
( 98%) O
O O H
O
O O
5 6
HO HCl 3N, acétone,

NaOH 1N, THF, reflux, 3h HO
O HO
(71%) (25%)
O
H O
O OHC
O 7 8
54
4.14.9 Synthèse totale
H2/PtO2,
EtOAc i) O3, AcOEt
O (99%) O ii) H2, Pd/C O

O OH
1 D-carvone 2 3
1) (CH2OH)2, APTS, PhH,

Dean-Stark, reflux, 16h O O CH2N2, Et2O (95%)
2) NaOH 1N, 65oC, 4h ou
HO O
(99%) MeI, K2CO3,
4
acétone (90%)
i) LiH, THF, 80oC, 2h

ii) CH2=CHLi, 55oC, 1h
(78% corrigé)
1) LAH
O O 2) PDC O O
MeO O 3) CH2=CHLi O
4) Jones
5 6
55
O
O O O
O + O
O
rac-1 2
PhH, reflux, 16h

(99%)
O O
O O O
O +
O O
H H O
O
O O O O
3 4
NaOH 1N, THF, 15h

(71%)
i) AcOH, H2O
OH HO 70oC, 1h HO
ii) NaOH 1N HO
O + O H
O O (33%) O
H
CHO
O O
O O 7 (provient de 6
5 6 seulement, 5 dégrade)
56
1) Cl2CO, pyr, AcO2H,

PhH (68%) AcOH
HO O
O
HO 2) APTS, MeOH, O
H HC(OMe)3, reflux,
H O 17h (98%) O
CHO CH(OMe)2
1 2
O 1) O3, MeOH,
CH2Cl2, APTS;
O WCl6, n-BuLi, THF O Me2S (95%)
O O
O O
(80%) 2) LDA, BEt3; MeI
O O
(70%)
MeO O MeO O
OMe OMe
3 4
O O O
O O OH 1) NaBH4, THF, O O
MeO O MeOH (97%) MeO O HO
i-Pr i-Pr
MeO 2) CH3OCH2Cl, NaH, MeO
O O THF (94%) O O
5 6
57
O O O O
LiAlH4, THF, CrO3, pyr,
O O
O 25oC, 15h O CH2Cl2, -20oC
MeO O HO MeO O HO
i-Pr (95%) i-Pr (76%)
MeO MeO
O O HO HO H
1 2
O O O O
O O O O n-BuLi,
MeO O HO CH3SO2Cl, pyr MeO O Y DMSO
i-Pr (89%) i-Pr
MeO MeO
O OH O OH
3 4 Y = OMs
O O O
O O O OH
MeO O HBF4, H2O, THF MeO O
i-Pr (97%) i-Pr
MeO MeO
O O
5 O 6 O
58
O O
O OH CF3CO3H, O O OH
MeO O Na2HPO4, MeO O NaOH,
i-Pr (CH2Cl)2 i-Pr DME, H2O
MeO MeO
O (98%) O (77%)
1 O 2 O
O O
OH
O OH 1) p-(NO2)C6H4COCl, O O OH
MeO O pyr (95%) MeO O
i-Pr i-Pr
MeO 2) CrO3, pyr, CH2Cl2
O MeO O
HO (78%)
PNBO
3 O 4 O
O
1) LiBH4, THF, -30oC OH
MeO O AcO
(75%)
i-Pr
2) Ac2O, pyr MeO O
(96%) PNBO
5 O
59
O O
O O OH
OH
MeO O AcO O AcO
PhH, , APTS 1) O3,CH2Cl2; Me2S
i-Pr i-Pr
MeO O MeO O 2) Ac2O, AcONa, 95oC
PNBO PNBO (65%, 3 étapes)
1 O 2 O
O O
O OH DBN, PhH O OH NaBH4, THF,

O AcO reflux, 2h O AcO MeOH, 0oC, 2h
(83%) (95%)
AcO O O
PNBO O
3 O 4 O
O
NaOH,
O THF, H2O, HO OH HO OH
OH
O AcO 0oC, 20h HO HO HO HO
H H
(62% de 6 O HO
O
+ 20% de 7)
HO HO O
5 O O O
6 anhydroryanodol 7 épi-anhydroryanodol
60
HO OH HO OH CF3CO3H, Na2HPO4,
HO HO HO HO (CH2Cl)2
H
(85%)
O HO
HO O
O O
1 anhydroryanodol 2 épi-anhydroryanodol
HO OH HO OH
O HO HO O HO HO
HO O
O OH
O O
3 4
HO OH
HO
HO
Li, NH3, THF HO
O
(60%) H
HO
HO
5 ryanodol
61
4.15 16-MÉTHOXYTABERSONINE (OVERMAN)
4.15.1 Rétrosynthèse
N N
MeO N MeO N
H
CO2Me
1 16-Méthoxytabersonine 2
HN O CO2Me O
H
HO N
+
MeO NR2
H2N
4 5
OMe 3
CO2Me
O I
N Br
MeO NH2
SPh
SPh
7 6 9
8 Overman et al. J. Org. Chem. 48, 2685, 1983.

62
4.15.2 Synthèse
Cl
NaI, CH3CH2COCH3
OSiMe3 O Cl reflux, 22h
PhS Cl
ZnBr2, CH2Cl2,
t.a., 1h
(84%) SPh
1 2
CO2Me
i-NH3, CHCl3, t.a., 2h
O I ii-PhNEt2, ClCO2Me, N m-CPBA, CHCl3,
PhMe, t.a., 14h -40oC, 1.5h
(68%)
SPh SPh
3 4
CO2Me O CO2Me
O H
N o-dichlorobenzène, N
CaCO3, 165oC, 12h
(44%)
SPh
O
5 6
63
O
i-MeLi, THF, t.a., 2h;
Br ii-PivCl, -78oC, 15 min; KCN (cat), TMSCN
iii-t-BuLi, -78oC, 1h; O éther 18-couronne-6,
iv-DMF, t.a. 2h CHCl3, t.a., 30 min
MeO NH2 MeO N
(71%) H (88%)
7 8
O
i-n-BuLi, THF, -78oC, 30 min
N
OTMS O H CO2Me
N O
o
ii- , -78 C, 1h, O
CN puis 0oC, 1h H
H
COt-Bu 6 O N
MeO N
H iii-HCl 3N, Et2O, t.a., 1h
9
iv-LiOH, MeOH, t.a., 12h
(80%)
OMe 10
HN
1) i-Ph3PCH3Br, n-BuLi, HO
THF, t.a., 15 min; H
ii-10, t.a., 36h (97%)
H2N
2) KOH, MeOH, H2O,
reflux, 8h (96%)
OMe 11
64
HN N
HO O
i- -(CH2O)-, Na2SO4,
PhMe, t.a., 1h
H2N H2N
OMe 11 OMe 12
i- LDA, THF, -78oC, 8h

ii- reflux, 6h ii- ClCO2Me, -78oC, 1h
MeO N
(31%, 2 étapes)
13
MeO N
H
CO2Me
14
65

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SYNTHÈSE ORGANIQUE

PROFESSEUR GUILLAUME BÉLANGER

TABLE DES MATIÈRES

TABLE DES MATIERES ....................................................................................................................... I

PLAN DE COURS ................................................................................................................................ III

CHAPITRE 1 : SYNTHÈSE ORGANIQUE ......................................................................................... 1

CHAPITRE 2 : LES GRANDES CLASSES DE RÉACTIONS CHIMIQUES.................................. 8

2.14 SUBSTITUTION NUCLEOPHILE .................................................................................................. 17

CHAPITRE 3 : GROUPEMENTS PROTECTEURS EN SYNTHÈSE ORGANIQUE ................. 18

CHAPITRE 4 : EXEMPLES DE SYNTHÈSE .................................................................................... 27

P.1 MISE EN CONTEXTE

P.2 OBJECTIF GÉNÉRAL

P.3 OBJECTIFS SPÉCIFIQUES

P.4 PLAN DE LA MATIÈRE

Semaine 3 Lundi 7 septembre Fête du travail : congé universitaire

1. 1-Méthyltricyclo[5.2.2.02,6]undéc-2(6)-én-8-one (~1 h) …suite

RELÂCHE DES ACTIVITÉS PÉDAGOGIQUES

Semaine 16 Mardi 8 décembre : Fin des cours et des travaux pratiques

P.5 MÉTHODES PÉDAGOGIQUES

Les nouvelles transformations, ou la consolidation de mécanismes réactionnels, sont travaillées en

Les analyses conformationnelles et la compréhension de sélectivités (observées ou prédites) sont

L’analyse rétrosynthétique et le développement de stratégies de synthèse sont d’abord vus en

 Partie 1: analyse rétrosynthétique

 Partie 2: proposition de synthèse

2. Types a) Questions à développement

4. Moments a) Semaines prévues par le calendrier facultaire

5. Critères a) Connaissance, compréhension et utilisation des notions en synthèse

CHAPITRE 1 : SYNTHÈSE ORGANIQUE

1.1 IMPORTANCE DE LA SYNTHESE ORGANIQUE

b) En chimie pharmaceutique, pour la fabrication de médicaments et pour l’étude de sites actifs

b) Pour inventer de nouvelles stratégie de synthèse.

1.2 LES PRINCIPAUX ELEMENTS EN SYNTHESE ORGANIQUE

1.2.1 Progrès en synthèse organique

b) Développement de nouvelles conditions de réactions:

c) Développement de nouvelles réactions:

1.2.3 Types de réactions

1.3 STRATEGIE DE SYNTHESE

1.3.1 Approches générales en stratégie de synthèse

b) Réaction intramoléculaire de niveau 1.

c) Réaction intramoléculaire de niveau 2 (transannulaire).

1.3.2 Types de chemins synthétiques

90% 90% 90% 90% 90% 90%

1.4 FACTEURS A CONTROLER DANS UNE REACTION CHIMIQUE

Contrôle de l’approche du réactif.

BH3, ³ 1 eq. 96% e.e.

CONTRÔLE CINÉTIQUE ET THERMODYNAMIQUE.

Un contrôle thermodynamique donnera majoritairement le produit le plus stable (conditions dans

Vitesse de formation de PA : dPA = ka[A] = kaKc[B] ka et kb = ctes de vitesse

Vitesse de formation de PB : dPB = kb[B]

Ratio des vitesse de formation de produits PA / PB :

D’après la théorie des états de transitions:

= e(–Ga +Gb +Gc )/RT = e(Gb -Ga )/RT

1.5 METHODES POUR LA FABRICATION DE MOLECULES CHIRALES

PAR RÉSOLUTION CINÉTIQUE D'UN MÉLANGE RACEMIQUE

OAc OAc OAc OH

EN PARTANT D'UN PRODUIT (NATUREL) DE DÉPART CHIRAL

PAR SYNTHÈSE ASYMÉTRIQUE

b) Utilisation d’un réactif chrial