Chimiotherapie Antivirale

Traitement des infections
virales
Dr. ILES FZ
I. Introduction:
Premiers traitements antiviraux: annes 1960

Vaccination antivariolique: 1796
Dveloppement lent et difficile de la chimiothrapie antivirale
dfaut dtre virulicides, les antiviraux sont virostatiques
inhibant la multiplication des virus
Sites de rplication virale

Les virus dpendent troitement de la cellule hte, ce ne sont pas des entits
viables par elles mme; le virus exploite le mtabolisme de la cellule, les voies
mtaboliques sont donc identiques.
Sites cellulaires de rplication variables : ADN noyau (sauf pox, irido); ARN
cytoplasme (sauf retro, orthomyxo, borna, delta)
Cytoplasme
Virus ARN (sauf Rtro,
Orthomyxo)
Et Pox
Mixte
Rtro
Et
Hpad
na
Noyau
Virus ADN (sauf Pox)

Et
Orthomyxovirus
Des dcouvertes progressives

2007 : Maraviroc / Raltgravir (HIV)
2006 : Tlaprevir (HCV)
2001 : Tnofovir (HIV - HBV)
1997 : Enfuvirtide (HIV)
1996 : Cidofovir (CMV)
1995 : Saquinavir (HIV) / Lamivudine (HIV-HBV)
1993 : Zanamivir (influenza) / PMPA (HIV)
1990 : Nevirapine (HIV)
1987 : AZT (HIV)
1977 : Acyclovir (HSV)
1972 : Ribavirine
1964 : Amantadine
II- Cibles de la chimiothrapie antivirale

Les diffrentes tapes de la multiplication virale sont des
cibles potentielles pour les antiviraux.
1- Inhibiteurs dentre:
Attachement, Fusion-pntration
2- Dcapsidation
3- Rplication: Transcriptase reverse , ADN polymrases,
ARN messagers, Integrase
4-Etapes finales de la multiplication: protases
5- Libration
Cibles potentielles des antiviraux

Pntration
Dcapsidation
Rplication
Fixation
Transcription
Maturationassemblage
Libration
III- Les diffrentes classes dantiviraux
1-Inhibiteurs dentre:
a- Attachement:
la surface des membranes cellulaires des structures complexes
servent de rcepteurs ou co-rcepteurs spcifiques pour
lattachement des virus. les plus tudis sont les rcepteurs CD4
et les co- rcepteurs CCR5 et CXCR4 qui fixent le VIH par
lintermdiaire de la GP120.
77
Maraviroc : mode daction

Le maraviroc est un inhibiteur allostrique du
rcepteur CCR5
Puissante activit antivirale in vitro et in vivo sur les
virus CCR5 tropiques, y compris ceux multi-rsistants
aux autres classes dARV, mais pas sur les virus
CXCR4 ou de tropisme dual/mixte
gp120
Rcepteur
libre
Site de liaison du
gp120 sur le CCR5
Haute affinit
MVC ( )
li au
CCR5
Site de liaison
bloqu par MVC
Trs faible affinit
Blocage
entre du virus
Dorr P, Antimicrob Agents Chemother 2005;49 :4721-32; Mosley M, CROI 2006, Abst. 598
b- Inhibiteurs de fusion
l'enfuvirtide= T20
Cette molcule bloque la fusion entre
lenveloppe virale du VIH et la
membrane cellulaire, qui se fait grce
la GP 41
Le mcanisme d'action de l'enfuvirtide
est de se fixer sur la gp41 et empchant
ainsi le virion d'amorcer la squence de
fusion-lyse, qui en temps normal
aboutit la pntration de la capside du
VIH dans le cytoplasme de la cellule.
2- dcapsidation:
Rappel: virus de la grippe
Les inhibiteurs de dcapsidation:

Deux molcules: Amantadine, Rimantadine
Traitement prventif de la grippe A, inactif sur la grippe B
(absence de protine M2)
Ils agissent sur la pompe proton de la protine M2 des virus de
la grippe A et empche lacidification de lintrieur du virus
empchant leur dcapsidation et par consquent la libration du
gnome.
Lmergence rapide de mutants rsistants ces molcules limit
leur utilisation.
3- Inhibiteurs de lintgration:
Pour le VIH: bloquent ltape de transfert du brin dADN vers
lADN cellulaire=Virion
Ex: Raltegravir
4-Les inhibiteurs de la rplication:

En fonction des familles de virus , la synthse des
acides nucliques viraux ncessite des enzymes prsents
uniquement dans les cellules infectes et codes par le
gnome viral, cest le cas de :
L ADN polymrase
La Transcriptases inverse
Rappel: nucloside-nuclotide
Un nucloside correspond un sucre+une base.
Il est phosphoryl en nuclotide par des kinases au niveau du
cytoplasme
base.
sucre
Les dsoxyribonuclotides triphosphates des quatres

bases(A-T-C-G) sont des substrats des ADN polymrases.
3.1 Analogues nuclosidiques

modification de leur sucre ou de leur base purique ou
pyrimidique.
Comme les nuclosides , ils doivent tre phosphoryls pour tre
actifs.ils sont donc triphosphoryls pour exercer leur activit
antivirale.
Phosphorylation:
- Cellulaires: (kinases )
- Virales: (tymidine kinase HSV, VZV), Phosphotransfrase
(CMV)
Cest la premire phosphorylation qui est assure par les
enzymes virales, la deuxime et troisime est assure par les
kinases cellulaires.
Mode daction des IN

Il se fait de diffrentes faons, souvent additives:
- Comptition avec le substrat naturel
- Blocage de llongation par incapacit de fixer un autre
nucloside sur lanalogue artificiel
Les diffrentes classes d'inhibiteurs

nuclosidiques
Analogue nucleosidique par substitution du sucre.+++++
Analogue nucleosidique par substitution de la base.
Analogues nucleosidiques par

substitution de sucre:
Molcules anti HSV, VZV et CMV
Acycloguanosine:Aciclovir
Ganciclovir
Molcules anti VIH (reverse transcriptase)
Zidovudine,=Azidothymidine
Molcules anti VIH et anti hpatite B (HBV)

Lamivudine
Molcules anti VHB
Entcavir
Aciclovir : mcanismes d'action

G
Spcificit
Aciclovir: spcificit
Exemples d'analogues nuclosidiques

G
Valaciclovir
Valganciclovir
Zidovudine
Lamivudine
Entecavir
Valopicitabine
Analogue nucleosidique par substitution de la base

(Ribavirine)
La ribavirine est un analogue de ribonucloside : la base drive
de la guanine, mais le sucre reste le ribose.
Cet analogue doit tre triphosphoryl pour agir.
La ribavirine est utilise dans le traitement des infections lies
des virus ARN :
Virus de lhpatite C (VHC).
Virus respiratoire syncytial (VRS).
Virus des fivres hmorragiques (fivre de lassa, fivre
hmorragique avec syndrome rnal FHSR).
La ribavirine est toxique pour les globules rouges : (Anmie
hmolytique) elle est contre-indique au cours de la grossesse.
On l'utilise dans le traitement de l'hpatite chronique C, en
association avec l'interfron .
3.2 Analogues nuclotidiques :

Adfovir (analogue de ladnosine) VIH+VHB
Tnofovir (analogue de ladnosine) VIH+VHB
Cidofovir (analogue de la cytosine) CMV
Adfovir : la voie des phosphonates
Exemples d'analogues nuclotidiques

(phosphonates)
3.3 Analogues non nuclosidiques de la RT:

Ex: Nevirapine
Ces molcules agissent de manire non comptitive sur la RT.
Les inhibiteurs non nuclosidiques de la transcriptase
inverse (INNTI) sont des molcules qui se lient directement
des acides amins hydrophobes proches du site catalytique de
la rtro transcriptase, sans transformation pralable.
Leur activit est importante.
Agissent uniquement sur le HIV-1 mais cause de
l'apparition rapide d'une rsistance (croise avec toutes les
autres molcules), ces produits ne sont utiliss qu'en
association avec des inhibiteurs nuclosidiques et/ou des
antiprotases.
Les analogues non nuclosidiques de la RT
Pauwels, Current Opinion in Pharmacology 2004, 4:437446
3.4 drivs des pyrophosphates:

Acide phosphonoformique=foscarnet
Le foscarnet est un analogue de pyrophosphate, inhibant

lADN polymrase du CMV, sans tre mtabolis dans la
cellule.
il forme un complexe avec lADN polymrase au site de

fixation du pyrophosphate empchant ainsi la sparation entre
pyrophosphate et nucloside triphosphate et inhibant
lextension.
Indication : Utilis en perfusions, dans les infections CMV,

et HSV et VZV devenus rsistants l'acyclovir chez les
patients immunodprims.
Effets secondaires : toxicit rnale, hypocalcmie
Foscarnet
PFA, sel trisod de lacide phosphonoformique (1987)
Antiviral
large spectre
inhibant la
multiplication
de tous les
herpesviridae
ADN polymrase
UL54
dNTP
O
HO-P-C
ADN + HO-P-O-P-OH
OH OH
pyrophosphate
PFA
OH
OH
Fixation non comptitive, slective et rversible, sur le site de

liaison du rsidu pyrophosphate prsent sur lADN polymrase
P
Dsoxyribonucloside
5phosphate
Dsoxyribonuclotide
triphosphate
PFA
P
pyrophosphate
5- Les inhibiteurs de la maturation

Anti protases:
La protase du HIV pour rle de cliver des prcurseurs
protiques pour gnrer des protines actives ; sans ce clivage
les particules virales produites ne sont pas infectieuses.
Les inhibiteurs de la protase (les IP) sont des
peptidomimtiques de synthse qui se logent dans le site actif
de lenzyme (protase du VIH), et bloque son activit.
Saquinavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Lopinavir
Inhibition action
de la protease
6- Les inhibiteurs de la libration

Rappel: Virus de la grippe: Libration
Inhibiteurs de la neuraminidase du virus de la grippe

(influenzae A et B)
La neuraminidase intervient en fin de cycle pour cliver les
rsidus dacide sialique qui sont des rcepteurs au virus
Elle libre les virions noforms aprs leur bourgeonnement
Les inhibiteurs de la neuraminidase empche le dtachement des
virions noforms en restant attachs aux rcepteurs (acide
sialique)
- Zanamivir
- Oseltamivir
Action prventive et curative sur les virus de la grippe A et B.

Mutants rsistants rares
Action des inhibiteurs de neuraminidase
Moscona NEJM 353;13 september 29, 2005
Linterferon
IV-mthodes dtude de la sensibilit aux

antiviraux
1-Mthodes phnotypiques :
A- Mesure in vitro de lactivit inhibitrice dun antiviral :
Calcul de la concentration inhibitrice CI50 pour lherpes virus

ou CI90 pour lHIV.
Des cultures de cellules permissives sont infectes par un

inoculum viral de concentration connue en prsence de
concentrations croissantes dun antiviral..
Phnotype : tude de la rplication

d'une souche in vitro
Mise en culture du virus en
prsence de concentration
croissante d'antiviraux
Srum
0,001 100 M
de 3TC, ADV ou TDF
Dtermination des EC50

Virus "sauvage"
Production Virale (%)

100
Virus rsistant
Sauvage
Rsistant
Facteur de
rsistance
0.05
20
80
60
50
40
20
0
0,001
0,01
0,1
10
100
1000
Concentration antiviral (M)
B- Mesure in vivo de la dcroissance de la charge

virale :
Lefficacit virologique dun traitement est value in
vivo par la dcroissance de la charge virale sous
traitement par rapport la charge virale initiale.
Laugmentation des charges virales sous traitement
bien conduit doit faire suspecter une mergence de
souches de virus rsistantes qui chappent au
traitement.
2- Mthodes gnotypiques :
Gnotype de rsistance :
Dtermination de la squence nuclotidique dune rgion du

gnome viral implique dans les mcanismes de rsistance.
Ex1 (VIH ): dtermination de la squence de la polymrase
virale (reverse transcriptase).
Ex2 (VHB):gne de rsistance la lamivudine.
Rsistance: identification des mutations associes la

rsistance
Polymrase
178
TP
336
Spacer
Domaines
680
Transcriptase inverse
G F
RNAse H
83
2
B C D E
GGVFLVDKNPHN TTESRLVVDFS
25
36 37
47
SNLSWLSLDVSAAFYHI VLGFRKIPMGVGLSPFLLAQFTSAICS AFSYMDDVVLG SLGIHLNPNKTT LNFMGYVIGSW

* *
*
*
* * *
* *
*
* *
*
*
* *
75
91
Lamivudine :
rt L80V/I
ETV :
163
189
rt V173L
rt L180M
rt I169T
rt T184S
ADV :
LdT :
rt L80V/I
rt A181T/V
200
210 230
241 247
257
rt M204V/I/S
rt S202G
rt I233V
rt M204I
rt M250L
rt N236T
V- limites de la chimiothrapie antivirales :
Cytotoxicit :
Lmergence de mutants rsistants:
La latence
Spectre dactivit trs troit :
Conclusions
Plus la variabilit virale est importante plus le risque de slectionner une
souche rsistante prexistante est grand.
Plus la molcule est efficace plus le risque de rsistance diminue.
L'observance au traitement s'avre tre un paramtre cl dans la prvention de

la rsistance (tolrance, rythme des prises sont des critres cls).
La combinaison d'antiviraux peut se rvler indispensable pour des virus ayant

un niveau de rplication et un taux de mutations levs. Cette ncessit se
rvlera indispensable pour des traitements de longue dure.
L'utilisation irraisonne de molcules antivirales conduit inexorablement vers

la slection de virus rsistants pouvant se rvler encore plus nfastes que la
souche initiale.

Chimiotherapie Antivirale

Transféré par

Droits d'auteur :

Formats disponibles

Chimiotherapie Antivirale

Transféré par

Informations du document

Description originale:

Titre original

Copyright

Formats disponibles

Partager ce document

Partager ou intégrer le document

Options de partage

Avez-vous trouvé ce document utile ?

Ce contenu est-il inapproprié ?

Droits d'auteur :

Formats disponibles

Chimiotherapie Antivirale

Transféré par

Droits d'auteur :

Formats disponibles

Traitement des infections

Premiers traitements antiviraux: annes 1960

Sites de rplication virale

Virus ADN (sauf Pox)

Des dcouvertes progressives

II- Cibles de la chimiothrapie antivirale

Cibles potentielles des antiviraux

III- Les diffrentes classes dantiviraux

Maraviroc : mode daction

Rappel: virus de la grippe

Les inhibiteurs de dcapsidation:

4-Les inhibiteurs de la rplication:

Les dsoxyribonuclotides triphosphates des quatres

3.1 Analogues nuclosidiques

Mode daction des IN

Les diffrentes classes d'inhibiteurs

Analogues nucleosidiques par

Molcules anti VIH et anti hpatite B (HBV)

Aciclovir : mcanismes d'action

Exemples d'analogues nuclosidiques

Analogue nucleosidique par substitution de la base

3.2 Analogues nuclotidiques :

Adfovir : la voie des phosphonates

Exemples d'analogues nuclotidiques

3.3 Analogues non nuclosidiques de la RT:

Les analogues non nuclosidiques de la RT

Pauwels, Current Opinion in Pharmacology 2004, 4:437446

3.4 drivs des pyrophosphates:

Le foscarnet est un analogue de pyrophosphate, inhibant

il forme un complexe avec lADN polymrase au site de

Indication : Utilis en perfusions, dans les infections CMV,

Effets secondaires : toxicit rnale, hypocalcmie

Fixation non comptitive, slective et rversible, sur le site de

5- Les inhibiteurs de la maturation

6- Les inhibiteurs de la libration

Inhibiteurs de la neuraminidase du virus de la grippe

Action prventive et curative sur les virus de la grippe A et B.

Action des inhibiteurs de neuraminidase

Moscona NEJM 353;13 september 29, 2005

IV-mthodes dtude de la sensibilit aux

Calcul de la concentration inhibitrice CI50 pour lherpes virus

Des cultures de cellules permissives sont infectes par un

Phnotype : tude de la rplication

Dtermination des EC50

Production Virale (%)

Concentration antiviral (M)

B- Mesure in vivo de la dcroissance de la charge

Dtermination de la squence nuclotidique dune rgion du

Rsistance: identification des mutations associes la

SNLSWLSLDVSAAFYHI VLGFRKIPMGVGLSPFLLAQFTSAICS AFSYMDDVVLG SLGIHLNPNKTT LNFMGYVIGSW

V- limites de la chimiothrapie antivirales :

Plus la molcule est efficace plus le risque de rsistance diminue.

L'observance au traitement s'avre tre un paramtre cl dans la prvention de

La combinaison d'antiviraux peut se rvler indispensable pour des virus ayant

L'utilisation irraisonne de molcules antivirales conduit inexorablement vers

Vous aimerez peut-être aussi