Cátedra de Farmacología

Inmunosupresores
Fármacos Inmunosupresores
 CICLOSPORINA
 Química  Farmacodinamia

Antibiótico Aislado del Inhibir la activación y

hongo: Tolypocladium proliferación de
inflatum gams
los LT-CD4+
 Mecanismo de acción
 Suprime las respuestas citotóxicas mediadas por
células.
 Bloque la trascripción de IL-2 y otras

 Bloqueo de las respuestas citotóxicas mediadas

por células: rechazo de transplantes e injertos,
algunas enf. Auto inmunes
 Mecanismo de Acción
 Para que sea eficaz se debe administrar
antes de que las células T sean activadas.

 500 ng-ml en fase temprana

 3000 ng-ml cuando se activaron las Cel T

 Farmacocinética
 Administración: VO – IV
 UP: 98%
 Concentraciones 2-10X Hígado, riñón,
bazo, medula ósea, ganglios
 Metabolizacion Hepática (P-450) mas de 30
metabolitos
 Excreción Biliar en gran parte
 Orina, leche en pequeña cantidad
 Reacciones Adversas
 Carece de acción mielodepresora
 No frena el crecimiento óseo en los niños

 Nefrotoxicidad (dosis dependiente)

IRA o IRC
 HTA (50%)
 Convulsiones en niños
 Hepatoxicidad ligera
 Indicaciones
 Transplantes: riñón ,corazón, hígado,
pulmón, páncreas en forma Profiláctica y
terapéutica

 Enfermedades autoinmunes: uveitis,

psoriasis grave, artritis reumatoidea
 Tacrolimo (FK506)
 Origen

Hongo Streptomyces tsukubaensis

 Química

Macrolido
Lipofilico
Insoluble en agua
 Tacrolimo
 Farmacocinética

Administración: VO . IV
Absorción: 25% (interferido por comidas y Antiácidos)
Metabolismo: Hepático
Excreción: Biliar
VM: 6-12 hrs
 Tacrolimo
 Interacciones
Absorción: alimentos y antiácidos

Conc. Plasma: eritromicina, claritromicina,

ketoconazol, danazol

Conc. Plasma: rifamicina

 Tacrolimo
Reacciones Adversas
Nefrotoxico
Hepatotoxico
Neurotoxico
HTA
Susceptibilidad a infecciones
 Tacrolimo
 Indicaciones

 Transplante

 Enfermedad Auto inmune: (psoriasis

uveitis)
 Sirolimus (Rapamicina)
 Son macrólidos de estructura similar al
tacrólimus.

Producido por Streptomyces hygroscópicus.

Molécula liposoluble e hidrófoba, muy inestable

en soluciones acuosas, lo que ha hecho compleja
la preparación de formas medicamentosas.
 Acciones Farmacológicas y
Mecanismos de Acción
 Actividad inmunodepresora y antiproliferativa.

 Impiden que la célula progrese de la fase G1 a la

fase S.

 En linfocitos B inhiben la síntesis de anticuerpos

promovida por interleuquinas y en células no
inmunológicas (fibroblastos, endotelio o
hepatocitos) inhiben la producción de factores de
crecimiento.
 Características Farmacocinéticas
 Se absorben por vía oral, aunque su biodisponibilidad es
baja y variable, ya que la absorción intestinal es
incompleta y disminuye con los alimentos.
 Metabolismo intestinal y hepático.
 Circulan en los eritrocitos, 3,1% es plasmático y de esto
solo un 2,5% en forma libre.
 Amplia distribución tisular, se concentran en páncreas,
riñón, bazo, cerebelo, pulmones.
 Se excretan por bilis y en un 2,2% por orina. Mayor
aclaramiento en niños.
 Reacciones Adversas
 Hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia.
 Trombocitopenia, leucopenia.
 Anemia.
 Alteraciones gastrointestinales: diarrea.
 Hepatotoxicidad.
 Ototoxicidad.
 Reacciones cutáneas.
 Rara vez: pancreatitis, anemia hemolítica y reacciones
psicóticas.
 Indicaciones Terapéuticas
 Prevención del rechazo del transplante renal y otros tipos
de transplante, en asociación con ciclosporina y corticoides
durante los 2 a 3 primeros meses. Posteriormente en
ausencia de rechazo se puede retirar la ciclosporina.

 Por su actividad antiproliferativa se está probando su uso

en los stents coronarios para prevenir la reestenosis.
 Azatioprina
Derivado 5-imidazólico de la 6-mercaptopurina.

Mecanismo de acción:

Profármaco →6-mercaptopurina →6-tioguanina

Efecto antiproliferativo sobre los linfocitos inhibiendo la síntesis del

ADN. Los linfocitos T son más sensibles que los B.

Su uso debe ser simultáneo con el de otros fármacos porque su efecto

tarda varios meses en manifestarse.
Farmacocinética:

 Se absorbe bien por vía oral

 Biodisponibilidad del 85-90%
 tmáx de 30-60 minutos
 Sufre procesos de desulfuración, metilación y oxidación
 Eliminación renal, tanto en forma original como en forma de 6-
mercaptopurina, por lo que la insuficiencia renal también produce
acumulación.

Interacciones:

La administración de alopurinol inhibe particularmente su metabolismo y

aumenta la actividad del fármaco.
Reacciones adversas:

 Toxicidad de la médula ósea: granulocitopenia

 Hepatitis, urticaria y aumento del riesgo de infecciones
 Carcinogénesis y teratogénesis

Indicaciones:

 Trasplante de riñón y otros órganos.

 Enfermedades autoinmunes: artritis reumatoidea, púrpura

trombocitopénica idiomática, anemias hemolíticas, vasculitis.

 Dermatosis ampollosas, dermatosis neutrófilas,

conectivopatías, dermatitis papuloescamosas y sarcoidosis.
 Micofenolato mofetilo
 Indicado para la prevención del rechazo de organos
transplantados
 Inhibe la respuesta inflamatoria mediada inmunológiccamente
inhibe

Ac. micofenólico inosina monofosfato inhibe síntesis de

deshidrogenasa nucleót. de guanina
formación de Ac.

↓ linfocitos T
↓ linfocitos B

Previene glicosilacion de proteinas de adhesion y migracion de leucocitos a

sitios de inflamacion y rechazo de injertos
 Farmacocinetica
 Rapida absorcion oral
 Recirculacion entero-hepatica
 Alta union a albumina plasmatica
 Metabilizado por glucuronil transferasa y eliminado
por via renal en un 93% y fecal en un 6%
 Vida media: 18hs
 Concentracion plasmatica aumentada en insuficiencia
renal cronica o severa
Efectos colaterales
 Anemia
 Dolor de pecho
 Tos aumentada
 Disnea
 Hematuria
 HTA
 Infecciones
 Edema periférico

Contraindicaciones
 Embarazo
 Lactancia
 Dental
 Interacciones medicamentosas
 Aciclovir o ganciclovir
 Antiacidos que contengan Al(OH)3 o Mg
 Colestiramina
 Inmunosupresores
 Probenecid
 CICLOFOSFAMIDA
Propiedades y características farmacocinéticas
Es un profármaco que en el organismo se
convierten en productos con actividad citotóxica
alquilante mediante el sistema de oxidasas mixtas
dependientes de P-450. La ciclofosfamida se
transforma en 4-hidroxiciclofosfamida (4-OHCF) y
aldofosfamida, la cual produce espontáneamente
acroleína. Los principales efectos alquilantes y
citotóxicos se deben a la 4-OHCF y a la mostaza
fosforamida.
La biodisponibilidad de la ciclofosfamida por vía
oral es superior al 75%. Se unen muy poco a
proteínas plasmáticas y tienen una semivida de
terminación muy variable, entre 4 y 14 horas.

Menos del 20% de la ciclofosfamida y se elimina

como tal por el riñón, pero en caso de
insuficiencia renal aumenta la semivida de
eliminación. La ciclofosfamida atraviesa la
barrera hematoencefálica .
 Mecanismo inmunológico

Su efecto sobre la repuesta inmunitaria es

complejo. Todas las células linfoides son
sensibles a la ciclofosfamida cuando ésta se
administra en el momento de máxima división
celular durante la fase primaria, pero las células
B son más sensibles a la ciclofosfamida que las
T, tanto si se administra unos días antes como
en el momento de la inmunización.
 Reacciones adversas

Producen toxicidad aguda en forma de

nauseas y vómitos; puede ocasionar reacciones
anafilactoides, borrosidad de visión y
confusión; producen también cistitis
hemorrágicas, alopecia, disminución de la
secreción antidiurética con retención hídrica e
hiponatremia.
 METOTREXATO
Fármaco análogo del Ácido Fólico, derivado
N- metilado de la aminopterina; con gran
similitud estructural con el ácido dihidrofólico.
El Metotrexato inhibe la dihidrofólico
reductasa y otras enzimas cuya actividad
depende de la presencia de folato y que
intervienen en la síntesis de purinas y
pirimidinas.
 METOTREXATO
Farmacocinética
 Se absorbe en el tracto gastrointestinal, puede ser inactivado
parcialmente en el intestino y en el hígado, contribuyendo así
a que la biodisponibilidad sea baja.
 Se distribuye por todo el organismo y penetra en las
colecciones líquidas (líquido pleural, ascítico y LCR).
 El fármaco se elimina sin modificar en el 90% por la orina.
 El salicilato y el sulfisoxazol desplazan al metotrexato de su
unión a proteínas, y el salicilato y la probenecida reducen su
excreción renal.
 METOTREXATO
Aplicaciones Terapéuticas
 El metotrexato se puede dar a dosis bajas
convencionales en la psoriasis, la artritis
reumatoidea, el coriocarcinoma, la leucemia
linfocítica aguda, el carcinoma de mama. Las
dosis altas se emplean en el linfoma maligno, el
sarcoma osteogénico, el carcinoma epidermoide
de cabeza y cuello y el carcinoma de pulmón de
células pequeñas.
 METOTREXATO
Reacciones Adversas
 Los principales efectos tóxicos son la
mielosupresión, la mucositis gastrointestinal y la
hepatitis. Otros efectos tóxicos dependen de la
forma de administración: cirrosis, neumonitis
intersticial, osteoporosis, alopecia e
inmunodepresión se han relacionado con la
administración crónica de dosis bajas, mientras
que alteraciones renales, vómitos y dermatitis
descamativa se han observado con altas dosis.
 Mizoribina
Es un nucleósido imidazólico. Se activa por
fosforilación en el interior de la célula.
Acción: Inhibe la actividad de la inosina-
monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) y
por la tanto la síntesis de purinas.
Se utilizó en reemplazo a la azatioprina porque
producía menos mielotoxicidad.
 Excreción renal.
 Semivida de 4,7 horas.
 Efectos adversos: Alteraciones
gastrointestinales, leucemia.
 Brequinar
Es un antimetabolito que inhibe la actividad
de la dihidro-orotato deshidrogenasa y la
citidina desaminasa interfiriendo en la
síntesis de novo de pirimidinas y en
consecuencia la síntesis de ADN.
Es selectivo para linfocitos y monocitos.
Repercute sobre la síntesis de anticuerpos.
Se absorbe bien por vía oral; su eliminación
depende del metabolismo hepático.
Efectos Adversos: Intolerancia
gastrointestinal y aumento de infecciones.
 GLUCOCORTICOIDES

 Hormona esteroidea.
 Origen y síntesis → corteza suprarrenal
 Control → eje Hipotálamo- Hipofisiario.
 Efectos → interacción con dos tipos de receptores
nucleares:
- Receptor glucocorticoide (GR o de Tipo II)
- Receptor mineralocorticoide (MR o de Tipo I).
 GLUCOCORTICOIDES

 Acción →
- Glucocorticoidea
- Mineralocorticoidea

* INMUNODEPRESORA
a) Cinética de circulación de leucocitos
b) Capacidad funcional propia de leucocitos
c) Mediadores solubles de la inflamación.
 GLUCOCORTICOIDES
FARMACOCINETICA

 El cortisol se absorbe bien por vía oral

 Existen sales y ésteres solubles e insolubles que permiten la
inyección parenteral por diversas vías:
- administración rectal
- aplicación tópica en forma de aerosol, enemas, cremas o
soluciones.

 90 % del cortisol plasmático se halla unido a proteínas: el 10-15 % a

la albúmina - 75-80 % a la transcortina.

 A las concentraciones normales de cortisol se encuentra ligado a la

transcortina, pero cuando aumentan (por estrés, ACTH o
administración exógena) se eleva la fracción unida a la albúmina y la
fracción libre; sólo ésta pasa a los tejidos y es activa.

 Semivida plasmática: 90 min

 Semivida biológica : 12 horas.
 GLUCOCORTICOIDES
 Aplicaciones Clínicas:
- Doble papel, profiláctico y terapéutico, en el
transplante de órganos.
- En terapia combinada: del rechazo y de la
enfermedad del injerto contra el huésped.
- En terapia de sustitución, como: insuficiencia
suprarrenal aguda y crónica, hiperplasia
suprarrenal congénita
 GLUCOCORTICOIDES
 En terapéutica de enfermedades no endocrinas:
enfermedades alérgicas, vasculares del colágeno,
miastenia grave, alteraciones hematológicas y
oncológicas, enfermedades oculares,
gastrointestinales, hepáticas, hipercalcemias
agudas, enfermedades neurológicas, pulmonares,
afectaciones dermatológicas, enfermedades
renales, cardiovasculares, artritis reumatoidea e
infiltraciones tópicas.
 ANTICUERPOS Y
RECEPTORES SOLUBLES
1) Anticuerpos Policlonales

Preparado que contiene Ig. producidas por múltiples

clones de linfocitos B, los cuales reconocen un mismo antígeno
o un mismo subtipo celular.
Los primeros preparados de Ac. empleadas para prevenir el rechazo
de órganos fueron las gammaglobulina antilinfocitaria y
gammaglobulina antitimocítica.

2) Anticuerpos Monoclonales(AcMo) y Receptores Solubles

Los AcMo contienen una mezcla de Ig, todas ellas idénticas,

producidas por linfocitos B originarios de una misma clona que reconocen el
mismo epitopo antigénico.
 2.1) Muronab CD3 (OKT3)
Son AcMo. Anti-CD3 que producen la eliminación elevada
de linfocitos T y bloqueo del TCR en aquellos que
sobreviven.

Características Farmacocinéticas: Vía intravenosa, dosis única por día

durante 2-.3 semanas y su VM 18 hrs.

Reacciones Adversas: con la primera dosis todos los pacientes

experimentan un cuadro seudogripal con fiebre, temblor, escalofríos,
disnea y sibilancias.
Otros efectos son edema pulmonar, HTA, hTA, trombosis e
infecciones.

Aplicaciones Terapéuticas: tratamiento del rechazo renal, cardiaco y

hepático.
 2.2) Infliximab y Etarnecpt
Son fármacos empleados para bloquear el TNF, citoquina
producida principalmente por las células del linaje
monolitos/macrófagos.

Infliximab utilizado para boquear el TNF-α

Etarnecpt utilizado para bloquear el receptor p75 del TNF y una IgG1
capaz de unirse a TNF-α y TNF-β

Características Farmacocinéticas: Vía intravenosa, VM 8-10 hrs. No se

recomienda su uso en menores de 18 años.

Reacciones Adversas: Infecciones respiratorias y lupus inducido por

medicación (0,5%)

Aplicaciones Terapéuticas: Formas agresivas de Artritis Reumatoidea y en la

Enfermedad de Crohn.
 2.3) Anakinra
Utiliza para inhibir la IL-1, que es una citocina proinflamatoria que
tiene acción sinérgica con el TNF- α
Un inhibidor natural de la IL-1 es la IL-1Ra que es secretada por
diversos tipos célulares (monocitos, neutrófilos, etc.). El hallazgo de
niveles bajos de IL-1Ra en la cavidad articular de pacientes con artritis
reumatoidea sugirió que podía tener un potencial terapéutico.

Características Farmacocinéticas: Vía SC, biodisponibilidad 95%, VM 4-6 hrs.

Reacciones Adversas: reacción inflamatoria en el sitio de inyección, baja

incidencia de neutropenia y infecciones graves cuando se combina con los
inhibidores de TNF, por lo que no se aconseja la asociación de ambos tipos de
tto.

Aplicaciones Terapéuticas: Artritis Reumatoidea y enfermedades inflamatorias

granulomatosas del pulmón y intestino.
 2.4) Basiliximab y Daclizumab
Inhiben a la IL-2 que es esencial para la activación de
linfocitos T y B, alterando fundamentalmente la repuesta inmunitaria
adaptativa, la cual tiene un papel central en la sensibilización frente a
los aloantígenos del transplante.
Una de las ventajas que se quiere buscar con el empleo de estos
AcMo es eliminar o minimizar el uso de corticoides.

Características Farmacocinéticas: Vía intravenosa, la 1ra dosis 2 hrs.

antes del transplante y la 2da 4 días después del transplante.

Reacciones Adversas: leucopenia

Aplicaciones Terapéuticas: prevención de rechazos de órganos

alogénicos.
 3) Inmunotoxinas
Son AcMo que se conjugan con toxinas celulares. Esta
maniobra permite aumentar la eficacia citolítica y disminuir
la dosis de Ac.

Las toxinas utilizadas con mayor frecuencia son las

derivadas de las plantas y de las bacterias.

Todas ellas lisan células por un mecanismo enzimático ,

actuando sobre el factor de elongación ribosómico, lo cual
altera la síntesis proteica.

La principal desventaja de la terapia con inmunotoxinas

son la capacidad inmunogénica de la propia toxina, que
provoca el desarrollo de Ac. en el huésped y la frecuente
hepatotoxicidad.