CONCEPTOS GENERALES

DE LOS ANTIBIOTICOS y
PENICILINAS:
DR. JULIO W. JUAREZ
FARMACOLOGIA II
URL
 conc

Farmacocinética
t

La respuesta farmacocinética (FC) - medida de la concentración de

fármaco a distintos tiempos - se analiza mediante modelos de
regresión no lineal: el modelo FC; que se caracteriza por un
conjunto de parámetros denominados Parámetros FC.

Estos parámetros FC cuantifican la FC del fármaco:

aclaramiento plasmático de fármaco (CL)
volumen de distribución (Vd)
área bajo la curva - tiempo (ABC)
biodisponibilidad (F).
Otras medidas FC habitualmente empleadas son:
concentración máxima / mínima (Cmáx / Cmín)
tiempo al que se alcanza la Cmáx (Tmáx)

Yuh L et al. Biometrica 1994.

D.Soy – Palma Mallorca – 03/07.
 efecto

Farmacodinamia
conc

La Farmacodinamia (FD) es el estudio de los efectos

biológicos resultantes de la interacción entre fármacos y
sistemas biológicos.

En el caso de los antimicrobianos, los parámetros FD

relacionan la capacidad de los fármacos para matar o
inhibir el crecimiento del microorganismo causante de la
infección.

Uno de estos parámetros FD es:

La Concentración Inhibitoria Mínima (CIM)

D.Soy – Palma Mallorca – 03/07.

 Conceptos generales:
 CIM: Es la concentración del antibiótico requerida
para impedir el crecimiento bacteriano a partir de la
incubación de 10 5-6 bacterias en fase de crecimiento
rápido, en un medio libre de proteínas con pH 7.2,
aerobio, durante un periodo de incubación de una
noche
 En el ser vivo el medio es mas acido y anaerobio, el
inoculo puede ser mayor y no estar en la fase de
crecimiento rápido
 CBM: concentración del agente antibiótico
necesaria para producir una disminución del
tamaño original del inoculo bacteriano en un
porcentaje mayor o igual al 99.9%.
 Importante diferenciar entre efecto bactericida
y bacteriostático, el primero produce una
disminución en el número bacteriano, mientras
el segundo impide su crecimiento
 EPA: Se refiere a la supresión persistente del
crecimiento bacteriano posterior a una
exposición breve a antibiótico.
Importante en aminoglucósidos, fluoroquinolonas,
tetraciclinas, menos en inhibidores de pared celular
 INOCULO Y EFECTO INOCULO:
Es mejor tratar al inicio de la infección
 Los parámetros farmacocinéticos son
expresados en función de la CIM:
 Cmáx/CIM
 AUC/ CIM
 T > CIM (tiempo sobre la CIM).
 ANTIBIOTICOS SEGUN SU PATRON DE ACTIVIDAD

Concentración-dependiente y
efecto post-antibiótico (EPA) largo

La eficacia depende de la
concentración de fármaco en Parámetros relacionados con la
eficacia
el lugar de la infección.
aminoglucósidos INDICE FC/FD
quinolonas ABC/CIM
metronidazol Cmáx/CIM
azitromicina Se usan a altas dosis, y el prolongado
telitromicina EPA permite utilizar intervalos de
dosificación amplios (una dosis diaria).

Andrés Canut Blasco . Análisis farmacocinético-farmacodinámico en microbiología: herramienta para evaluar el

tratamiento antimicrobiano. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2015;33(1):48–57
 Farmacodinamia de antimicrobianos con acción concentración dependiente
Independientemente de que las concentraciones caigan posteriormente por debajo de la CIM, no
se alcanza a producir recrecimiento bacteriano significativo (efecto post-antibiótico )
 ANTIBIOTICOS SEGUN SU PATRON DE ACTIVIDAD

Tiempo - dependiente y escaso

efecto post-antibiótico (EPA)
Eficacia depende de la duración
de la exposición

EPA mínimo: EPA moderado:

-lactámicos vancomicina
macrólidos synercid
clindamicina telavancina

INDICE FC/FD
INDICE FC/FD
ABC/CIM
T> CIM
T> CIM

Parámetros relacionados con la

Jacobs MR. Clin Microbiol Infect 2001; 7: 589-596.
D.Soy – Palma Mallorca – 03/07.
eficacia
 El objetivo de la terapia es conseguir una larga exposición
al antibiótico. Para los antibióticos incluidos en este
grupo, el tiempo durante el cual las concentraciones
permanecen por encima de la CMI (T > CMI) es el
parámetro relacionado con la erradicación bacteriana y la
respuesta microbiológica

Farmacodinamia de los antimicrobianos con acción tiempo dependiente.

Los antimicrobianos que actúan sobre la pared celular como β-lactámicos la actividad
bactericida es máxima con Cmáx 4 veces sobre la CIM y no aumenta con concentraciones
mayores.
 La administración de antibacterianos debe considerar
niveles plasmáticos alcanzados y la CIM de las
bacterias susceptibles a manera de asegurar la
máxima eficacia
 En infecciones sobre órganos con baja penetración
estas consideraciones adquieren máxima importancia
 En SNC los antimicrobianos lipofílicos no ionizados
 La concentración sérica no siempre se correlaciona
con la cnc en el sitio de infección
 ESTRUCTURA DE LAS
BACTERIAS:
 PARED CELULAR:  MEMBRANA
1. Membrana externa CITOPLASMICA
2. Porinas
 CITOPLASMA
1. Estructuras citoplásmicas:
3. Lipopolisacaridos
nucleoide, ribosomas (70s
4. Lipoproteinas formado por 50s y 30s),
5. Peptidoglucano endosporas, plasmidos
6. Espacio Periplasmico
Bacterias Gram Negativas
Bacterias Gram Positivas:
 PENICILINAS NATURALES:
 Aisladas de Penicillium notatum por Alexander
Fleming en 1928
 Introducida a la clínica en 1941 por Florey y Chain
 Penicilina G (bencilpenicilina) tiene varias sales que
la hacen mas estable: G sódica muy soluble; G
potasica; G procaína; G benzatinica y penicilina V o
fenoximetil penicilina (uso por vía oral)
Mecanismo de acción: (en la última fase
de la síntesis de la pared bacteriana)

 Esqueleto PG repetición de moléculas de acido

N-acetilmuramico y N-acetilglucosamina
 Los precursores se sintetizan en citoplasma y son
transportados a través de la membrana
citoplasmática hacia la pared celular
 Los pentapéptidos deben perder uno de los
aminoácidos terminales para formar tetrapéptido
 Para ello se necesitan enzimas localizadas en
espacio periplásmico (transpeptidasas)
 Luego el acido muramico fija cadenas de
tetrapéptidos formando una malla
 El anillo betalactámico tiene similitud estructural
con la región del pentapéptido sustrato de la
transpeptidasa, uniéndose a ellas covalentemente
 Impide así la formación de la pared celular,
conduciendo a lisis por ruptura osmótica
 Por ello a las transpeptidasas se les llama PBP
(penicillin binding protein)
SINTESIS DE LA PARED CELULAR BACTERIANA
MECANISMO DE ACCION DE LAS PENICILINAS Y TODOS
LOS B-LACTAMICOS
B-lactamasa:
 Espectro antimicrobiano:
 Cocos gram +: SBHGA, EBHGB, S.
Pneumoniae, S. Viridans; S. aureus es resistente
 Cocos anaerobios gram+: Peptococcus,
Peptostreptococcus
 Bacilos gram +: Corynebacterium diphteriae,
Bacillus anthracis, lactobacilos
 Bacilos anaerobios gram+: Clostridium tetani,
Clostridium perfringens, Clostridium botulinum,
Actinomyces
 Cocos gram-: Neisseria meningitidis, N
Gonorrhoeae (>50% resistencia)
 Bacilos anaerobios gram-: Fusobacterium,
Leptotrichia, Bacteroides melaninogenicus
 Treponema pallidum, Leptospira, Pasteurella
multocida (no todas las cepas), Spirillum
minum, Streptobacillus moniliformis
 Borrelia burgdorferi (es de 2ª línea y si meningitis con
ceftriaxona), Borrelia hermsii (fiebre recurrente por
garrapatas)
 Absorción, distribución,
metabolismo, y eliminación:
 P. Benzatinica vía IM
vida ½ de 7-9 días
 Procainica IM, pico a
las 2 h cnc adecuada
12h, terapéutica 24h
 Penicilina V potasica
(fenoximetilpenicilina):
Se absorbe oral 60%
 Penicilina G Sodica y
Potasica: uso IV
 La penicilina G sódica y potásica tiene alta
solubilidad en agua, se puede administrar oral
pero la destruye el acido (absorción del 20%)
 Por vía IM a 50,000 UI/Kg se detectan valores
luego de 4-6 h y en RN persisten a las 12 h
 Por vía IV el pico máximo es inmediato
 Luego de la carga rápida hay variaciones de
concentración desde 400ug/ml en 5 minutos
hasta 45ug/ml en 1h y 3ug/ml en 4h
 El goteo continuo mantiene concentraciones
estables de 12-20ug/ml
 Se distribuye en todos los líquidos y tejidos,
menor en LCR y baja en secreciones
bronquiales, en esputo 5-20% de la sérica
 Difunde fácil en empiema y en liquido ascítico,
sinovial y pericárdico
 30% se metaboliza en hígado; eliminación 65-
70% por secreción tubular y 3-5% por la bilis,
vida ½ 30 minutos
 Indicaciones terapéuticas:
 Infecciones por SBHGA  Infecciones
amigdalitis, escarlatina, meningococcicas
celulitis, impétigo, sensibles
choque toxico  Endocarditis por S.
 Infecciones por S. viridans
pneumoniae sensible  Gangrena gaseosa
como NAC  Tétanos
 Neumonía por  Ántrax
aspiración de la
comunidad
 Difteria
 Sífilis Profilaxis en:
 Leptospirosis  Fiebre reumática

 Actinomicosis  Endocarditis por

 Mordeduras procedimientos orales

 Anemia células
 Botulismo
falciformes o asplenia
 Enfermedad de Lyme
 Brotes de SBHGA
(2ª línea a ceftriaxona y
 Profilaxis intraparto
doxiciclina si hay
meningitis) para Streptococcus
grupo B
 Toxicidad:
 Reacción alérgica inmediata o anafilaxia:
1/25,000 tratamientos, mortalidad 10%
1/250,000 tratamientos
 Ocurre en 2-30 minutos luego de la dosis
 Nausea, vomito, sudoración, taquicardia,
bronco espasmo, alteración conciencia, choque
 Otras; edema angioneurotico y urticaria aguda
 Sin choque: adrenalina 0.2-0.5 ml 1:1,000 SC
cada 15 minutos hasta recuperación
 Choque: adrenalina IV lenta 1ml solución
1:10,000 y si persiste dopamina o adrenalina
infusión, antihistamínicos y corticoides IV
 Reacción urticaria acelerada: ocurre 1-72h
luego administración, urticaria,
broncoespasmo; antihistamínico y si grave
adrenalina SC
 Reacción alérgica tardía: enfermedad del suero
(2% de los ptes., aparece 7-10º día, fiebre,
malestar, urticaria, artralgia, adenopatía
dermatitis exfoliativa, dar antihistamínicos)
 Otras reacciones tardías: Anemia hemolítica,
trombocitopenia
 Nefritis intersticial (6-8º día hay fiebre,
erupción, eosinofilia, albuminuria, aumento
BUN)
 Reacción de Jarisch-Herxheimer: malestar, tos
paroxística, cefalea, taquicardia por destrucción
masiva de bacterias o espiroquetas
 Reacción a la procaína: inyección accidental IV,
microémbolos a pulmón y cerebro, hiperventilación,
dilatación pupilar, convulsiones, coma, precedido por
alucinaciones visuales, hipertensión, taquicardia,
responde a diazepam
 Toxicidad en el SNC: dosis masivas hiperreflexia,
mioclonias, convulsiones y coma por efecto directo
 AMINOPENICILINAS:
 Derivados sintéticos acido  Con excepción de
6-aminopenicilanico amoxicilina y bacampicilina
 Ampicilina y amoxicilina que poseen actividad
intrínseca, todas se
 Mayor capacidad para
hidrolizan y se convierten
penetrar la pared de algunos
en ampicilina
BGN
 Amoxicilina tiene un grupo
 Amplían el espectro de la
hidroxilo que incrementa
penicilina natural para gram
absorción oral usándose C/8
negativos pero ya hay
horas
mucha resistencia

Ampicilina y amoxicilina vienen para uso oral e IV. En Guatemala Amoxicilina solo
se consigue oral y Ampicilina ya casi solo IV
 Espectro antimicrobiano:
 Cocos gram+: SBHGA, S. pneumoniae, S. milleri,
estreptococos grupos B, C, G, enterococus fecalis; (E.
faecium resistente)
 S. Aureus resistente
 Bacilos gram+: listeria monocytogenes
 Cocos gram -: Neisseria meningitidis, (N.
gonorrhoeae es resistente)
 Pasterurella multocida sensible
 Anaerobios: actinomyces, clostridium (no difficile),
peptostreptococcus
 Absorción, distribución,
metabolismo, eliminación:
 Absorción oral amoxicilina 80%, ampicilina
50%
 Unión 20% a proteínas, buena difusión a LCR
(13-14% alcanzando niveles terapéuticos allí)
 En bilis 100-3000%, llega a humor acuoso y
liquido amniótico
 Oído medio buena concentración con
amoxicilina
 Las aminopenicilinas se excretan por vía renal
 Amoxicilina tiene mejor T> CIM que otros b-
lactamicos orales y con índice terapéutico
suficientemente alto contra S. Pneumoniae que
tenga CIM a penicilina <2ug/ml en otitis
media y sinusitis agudas
 Dosis 80-90mg/kg/día otitis o sinusitis elimina
aun cepas con sensibilidad intermedia CIM 4
 Indicaciones terapéuticas:
 Amoxicilina: Otitis ½ aguda, sinusitis, NAC,
bronquitis faringitis estreptocócica, fiebre
tifoidea (estado portador)
 Ampicilina: NAC, sepsis neonatal (combinada
con aminoglucósido)
 Alternativa en fiebre tifoidea, shigellosis (solo
si es sensible) y Bordetella pertussis
 Elección en infección por Listeria combinada
con aminoglucósido
 Toxicidad:
 Diarrea 3-8% de los pacientes con Ampicilina
y 1-3% con Amoxicilina
 Colitis por C. Difficile (raro)
 Exantema maculopapular 1-5% que
desaparece 12-24 h después de suspender
 En pacientes con EBV la ampicilina produce
exantema en 60-100% y 15-20% en quienes
toman alopurinol
 Nefropatía, incremento de transaminasas,
hipertensión intracraneal benigna
 Agranulocitosis, eosinofilia, trombocitopenia,
prolongación de tiempos de coagulación,
nausea, vómitos
 Convulsiones (cifras plasmáticas >800ug/ml),
cristaluria, fiebre, prueba de Coombs positiva
SEGUNDA PARTE
 PENICILINAS RESISTENTES A
PENICILINASA de S. Aureus:
 Dicloxacilina  Elaboración semi
 Oxacilina sintética obtenida por
 Cloxacilina desaminación de
penicilina G y
 Flucloxacilina agregación de un radical
 Meticilina isoxazolilo
 Nafcilina  Su cadena lateral se
conforma por un grupo
acil que inhibe la acción
de la B-lactamasa
Términos SARM y SASM
 Son resistentes a la acción del acido gástrico
 Son menos activas que penicilina G contra
microorganismos sensibles a ella (estreptococos)
 Su uso debe limitarse al TX de infecciones por
SA productor de penicilinasa meticilino sensible
 Mecanismo de acción igual
 Espectro solo contra gram +
 Absorción, distribución,
metabolismo, eliminación:
 Se absorben muy bien en duodeno e íleon
 Es mejor en ayuno
 Unión a proteínas 90-96%
 Buena concentración en hueso, articulaciones,
liquido pleural (cuando hay inflamación),
 Bilis, liquido amniótico, cruzan la barrera
placentaria
 Penetran erráticamente al LCR, humor acuoso
y sudor (la mejor oxacilina)
 Se eliminan por orina por filtración glomerular
(90%), y excreción tubular (10%), pequeño
porcentaje por la bilis
 Principal indicación terapéutica: infecciones
por SA (neumonía necrotizante con empiema,
artritis, celulitis, osteomielitis)
 Toxicidad:
 Hipersensibilidad, nausea, diarrea,
 Hepatotoxicidad (oxacilina), opacidad corneal,
neurotoxicidad (dosis de 18grs/día/IV)
 Meticilina: fiebre, exantema, anemia, eosinofilia,
nefropatía, cistitis hemorrágica, Coombs +
 Neutropenia y gastroenteritis (nafcilina,
oxacilina), anemia, hematuria, nefritis
(oxacilina)
 En Guatemala oxacilina (IV), dicloxacilina (IV,
y capsulas, suspensión)
 PENICILINAS
ANTISEUDOMONA
 Carboxipenicilinas:  Actividad
Carbenicilina, ticarcilina principalmente contra P.
 Ureidopenicilinas: Aeruginosa
Apalcilina, azlocilina,  También enterobacterias
furazlocilina, mezlocilina,
piperacilina, sulbenicilina
 Cadenas moleculares
laterales que facilitan su
 Mecanismo acción igual,
con afinidad por la PBP-3 paso a través de porinas
y menos para PBP-1 de la pared de gram-
 Son degradadas por B-
lactamasas
 Organismos sensibles:

 E. Coli, Proteus mirabilis, Klebsiella, Enterobacter,

Serratia, Citrobacter, Salmonella, Shigella, otras
especies de Pseudomona
 Bacterias anaerobias gram –: Bacteroides
melaninogenicus, Fusobacterium
 Bacilos gram + anaerobios: Peptococcus, Clostridium,
Actinomyces, Propionibacterium, Arachnia propionica
 Poco eficaces contra cocos gram + incluyendo
Enterococcus fecalis
 Absorción, distribución,
metabolismo, eliminación:
 Su absorción por vía IM es rápida, cnc pico en
1 hora pero se administran por vía IV
 45-50% se une a proteínas plasmáticas
 Adecuada difusión en sangre, pleura,
peritoneo, bilis
 Difusión al SNC inadecuada
 Se excretan por la orina por secreción tubular
y filtración glomerular y poco por vía biliar
 Indicaciones Terapéuticas:
 Septicemia, endocarditis, neumonía, otitis
externa maligna, endoftalmitis, mastoiditis,
osteomielitis causadas por Pseudomona
Aeruginosa, o los gérmenes sensibles descritos
 Neutropenia febril, infecciones intraabdominales
 Las CIM grandes para P. Aeruginosa limitan su
eficacia monoterapia, usar con aminoglucósido
 Vienen combinadas con IBL; ej. Piperacilina-
Tazobactam; Ticarcilina-acido clavulanico
 Toxicidad:
 Reacciones de hipersensibilidad como fiebre
(0.5%), exantema (2%), eosinofilia (2.5%)
 Hipernatremia:
 1g de piperacilina = 1.98 mEq de Na
 1g de ticarcilina = 5.2 mEq de Na
 Hipokalemia, acidosis metabólica
 Neurotoxicidad dosis altas en pacientes IRC
 Neutropenia luego de 2ª semana, disfunción
plaquetaria, interferencia activación fibrinógeno
 Si se usa heparina o anticoagulante oral vigilar
 Elevación TGO TGP y FA reversible; 1% con
mezlocilina y 3% de bilirrubina con piperacilina
 Aumento del bloqueo neuromuscular por
vecuronio con piperacilina
 CEFALOSPORINAS DE 1ª Y 2ª
GENERACION:
PRIMERA SEGUNDA
 Cefadroxilo  Cefuroxima y acetil cefuroxima
 Cefalexina  Cefaclor
 Cefaloglicina  Cefamandol
 Cefaloridina  Cefatrizina
 Cefalotina  Cefmetazol
 Cefapirina  Cefonicid
 Cefazolina  Ceforanida
 Cefradina  Cefotetan
 Cefroxadina  Cefotiam
 Ceftezol  Cefoxitina
 Cefuranida
 Loracarbef
 Moxalactam
 Cefprozil

Derivados del hongo Cephalosporium acremonium aislado por Brotzu en el

mar en 1948 en la costa de Cerdeña
 Semejantes a las penicilinas
por tener un anillo B-
lactamico con
modificaciones en las
posiciones R1, R2, R7
 La posición 1 del anillo de
dihidrotiazina le proporciona
resistir las b-lactamasas
 Dos cadenas laterales en
posición 3 y 7 afectan la
farmacocinética y el espectro
antibacteriano
 Cefalosporinas de 1ª generación:
 Espectro contra  A veces sensibles
estafilococos y Escherichia coli, Proteus
estreptococos beta mirabilis, y Klebsiella
hemolíticos del grupo A pneumoniae
y B y alfa hemolíticos  Resistentes: Pseudomona
 Clostridium, Bacillus Serratia, Bacteroides
subtilis, fragilis, Haemophilus
Corynebacterium influenzae, Salmonella,
difteriae Acinetobacter, Bacteroi-
 Neisseria gonorrhoeae y des, Enterococcus
Actinomyces israelii
 Absorción, distribución,
metabolismo y eliminación:
 Cefaloglicina, cefalexina y cefadroxil se
administran por vía oral, cefradina oral y
parenteral, el resto por vía parenteral
 Unión con proteínas es baja por lo que su
difusión es adecuada
 Su vida media es de 30 a 120 minutos
 Buena difusión en todos los tejidos excepto en
LCR, humor acuoso y vítreo
 Eliminación renal y poco por vía biliar
 Indicaciones terapéuticas:
 Alternativa para infecciones causadas por
microorganismos gram +, en especial SASM
 Infecciones de piel y tejidos blandos y faringitis
 Acompañadas con aminoglucósido para pacientes con
inmunodeficiencia y fiebre sin foco
 De elección para profilaxis perioperatoria en
procedimientos ortopédicos, vasculares, cardiacos, y
neuroquirurgicos
 Toxicidad:
 Poca toxicidad
 Reacciones de hipersensibilidad similar a las
penicilinas; reacción cruzada en un 3 a 5%
 Reacciones en el sitio de aplicación como
flebitis
 Informes de trastornos renales, prueba de
Coombs +, leucopenia, trombocitopenia
reversibles
Cefalosporinas de 2ª generación:
 Mayor espectro para gram negativos como
Haemophilus influenzae b; Klebsiella
pneumoniae, Proteus, Enterobacter, Citrobacter
 Resistentes: P. Aeruginosa, Serratia, Bacteroides
fragilis, enterococo
 Cocos gram +: SASM, SBHGA, pero menos
efectivas que las de 1ª generación
 Neumococo sensible a penicilina (no mejor que
amoxicilina a altas dosis)
 Absorción, distribución,
metabolismo y eliminación:
 Cefaclor, acetil-cefuroxima, y cefprozil se
pueden administrar por vía oral, el resto IV
 Se distribuyen bien en todos los tejidos a
excepción del SNC (la única que alcanza
concentraciones adecuadas es cefuroxima pero
ya no se recomienda para meningitis )
 Loracarbef estructura idéntica a cefaclor
 Eliminación es por vía renal
 Indicaciones terapéuticas:
 Infecciones por Gram+ y Gram – sensibles
 NAC causada por Haemophilus influenzae B,
SASM, S. Pneumoniae sensible a penicilina
 Otitis ½ aguda, sinusitis, (la mejor cefuroxima)
 Faringoamigdalitis, infecciones de piel y tejidos
blandos
 Cefaclor tiene escasa actividad frene a SA y S.
Pneumoniae resistente a penicilina
 Cefprozil (Procef) estable ante b-lactamasas de
SA y HIB
 Mayor actividad que cefalexina y cefaclor
contra SA, HIB, N. gonorrhoeae,
Streptococcus faecalis (50%), E. coli,
Klebsiella (50-75%)
 Todas tienen toxicidad similar a la descrita con
1ª generación
FIN