Enfermedad de Gaucher

en la edad pediátrica
Cuando sospecharla?

Nicolás Fernández Escobar

Hematología y Oncología Pediátrica
Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez
• Edad 3 años 7 meses. Sexo femenino
• Junio 2006. Consulta al pediatra por cansancio. Examen físico: palidez cutáneo mucosa.
• HMG: anemia (Hb: 9.5 g/dl) plaquetopenia (RP: 91.000/mm3)
• Ecografía abdominal: hepato-esplenomegalia
• Serologías virales: negativas
• Interconsulta con Servicio de Hematología (PAMO: células de depósito)

Fotografías con autorización de la familia de la paciente

Extendido MO
• Dosaje de beta-glucosidasa 0.7 umol/l/h (VN >3)

Diagnóstico de Enfermedad de Gaucher

• 3 años 11 meses comienza TRE a 60 UI/kg

• Se citan hermanos para realizar dosaje de beta-glucosidasa

Comienzo de los Diagnóstico Inicio de tratamiento

síntomas
 Diagnóstico temprano
3 años y 7 meses 3 años y 11 meses 4 años y 2 meses  Inicio tratamiento temprano
 Screening a los hermanos

Catastro familiar 9 años 10 años

(hermano)
 Fecha Edad Adherencia Hemoglobina Plaquetas Bazo Hígado
(g/dl) (/mm3) (MN) (MN)

2006 3 años 100% 10 91.000 Severa Severa

6-01-14 11 años y 6 96% 12 172.000 4.05 1.10

meses
13-01-16 13 años y 6 94% 11.9 212.000 2.48 0.9
meses
Fecha Edad Infiltración Erlenmeyer Necrosis Infarto Dolor óseo
ósea ósea
2006 3 años No No No No No

6-01-14 11 años y 6 No No No No No
meses
13-01-16 13 años y 6 No No No No No
meses
Buena calidad de vida
Sin lesiones óseas
 EG
La EG es una de las enfermedades lisosomales mas frecuentes

Herencia autosómica recesiva. Mutaciones en el gen de la beta-glucosiodasa (GBA1)

Depósito de glucocerebrosidos, predominantemente en el SMM.

Prevalencia:
• 1 in 40.000-120.000 en la población general
• 1 in 800 en la población judío Ashkenazi

Heterogeneidad en el cuadro clínico

Type 1 Type 2 Type 3

(Non-neuronopathic) (Acute Neuronopathic) (Chronic Neuronopathic)

Stirnemann J, et al. Orphanet J Rare Dis. 2012;7:77; Giraldo P, et al. Orphanet J Rare Dis. 2012;7:17; Sidransky E. Disco Med. 2012;14:273-81; Grabowski GA.
Lancet. 2008;372:1263-71; Mehta A. Eur J Intern Med. 2006;17:S2-5; US National Library of Medicine. Medline Plus. www.nlm.nih.gov/medlineplus.
Enfermedades huérfanas Herencia EG
o raras (5.000) Autosómica Enfermedad de Gaucher (3 tipos)
Recesiva
Enfermedades
Lisosomales (40)

Sustrato
Síntesis
enzimática ↓ Hidrolasa

Producto

Enfermedad de Gaucher
Tipo 1 (94%)

Enfermedad de Gaucher Tipos

Tipo 2 (1%)

Enfermedad de Gaucher
Tipo 3 (5%)
GCase: wild – type
LIMP2 Gcase

Es el receptor de la Gcase,
independiente de 6-MP y producto
del gen SCARB2

Encargado del transporte intracelular

desde el RE hasta el lisosoma

2 proteínas con actividad fosfatidil –

kinasa (PI4KIIIβ y PI4KIIα) regulan el
transporte de LIMP2

Gcase – LIMP2
GCase mutada. ERAD
Glucocerebrósidos: síntesis y degradación
BACKGROUND: Enfermedad de Gaucher
Historia
Depósito Natural SIN

....................................
Sustrato: -- TRATAMIENTO
-
- --
- Glucosilesfingosina - --
- -- Enfermedad de Gaucher:
-
--
- --
Carga - -- • Anemia
enfermedad - -- • Trombocitopenia
- --
-- • Esplenomegalia
- -- •
-- Hepatomegalia
- -- • Dolor óseo
--
- -- • Crisis ósea
- --
-- • Necrosis ósea
-
--
- --
-- Tiempo (años)
Fase asintomática Fase sintomática

1. Beutler E, Grabowski GA. Gaucher disease. In: Scriver CR, Beaudet AL, SlyWS, Valle D, eds. The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease. New York, NY: McGraw-Hill; 2001. pp 3635–3668.
2. Mistry P, Germain DP. Phenotype variations in Gaucher disease. Rev Med Interne 2006;27(Suppl 1):S3–S10.
3. Kaplan P, Andersson HC, Kacena KA, Yee JD. The clinical and demographic characteristics of nonneuronopathic Gaucher disease in 887 children at diagnosis. Arch Pediatr Adolesc Med 2006;160:603–608.
BACKGROUND: Enfermedad de Gaucher
Historia
Natural con
Depósito
tratamiento

. . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . .
....................................
Sustrato:
- --
- --
- Mucopolisacaridos - --
--
- Glucoesfingolípidos - --
--
- Gangliósidos - --
Carga --
-
enfermedad - --
--
- - Tratamiento para controlar o revertir síntomas
- --
--
- -- Sin retraso diagnóstico
--
- --
- --
- --
--
- --
-- Tiempo
Fase asintomática Fase sintomática

1. Beutler E, Grabowski GA. Gaucher disease. In: Scriver CR, Beaudet AL, SlyWS, Valle D, eds. The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease. New York, NY: McGraw-Hill; 2001. pp 3635–3668.
2. Mistry P, Germain DP. Phenotype variations in Gaucher disease. Rev Med Interne 2006;27(Suppl 1):S3–S10.
3. Kaplan P, Andersson HC, Kacena KA, Yee JD. The clinical and demographic characteristics of nonneuronopathic Gaucher disease in 887 children at diagnosis. Arch Pediatr Adolesc Med 2006;160:603–608.
BACKGROUND: Enfermedad de Gaucher
Historia
Depósito Natural con
Carga tratamiento

....................................

....................................
Sustrato: enfermedad - --
- --
- --
- Mucopolisacaridos --
- - --
Glucoesfingolípidos --
- Gangliosidos - --
--
- -- Tratamiento para controlar síntomas
- --
-- sin poder solucionar secuelas
- -- Retraso
--
-- diagnóstico Con retraso diagnóstico
- --
--
- --
--
- --
--
- --
-- Tiempo (años)
Fase asintomática Fase sintomática

1. Beutler E, Grabowski GA. Gaucher disease. In: Scriver CR, Beaudet AL, SlyWS, Valle D, eds. The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease. New York, NY: McGraw-Hill; 2001. pp 3635–3668.
2. Mistry P, Germain DP. Phenotype variations in Gaucher disease. Rev Med Interne 2006;27(Suppl 1):S3–S10.
3. Kaplan P, Andersson HC, Kacena KA, Yee JD. The clinical and demographic characteristics of nonneuronopathic Gaucher disease in 887 children at diagnosis. Arch Pediatr Adolesc Med 2006;160:603–60
BACKGROUND: Enfermedad de Gaucher

Muestra de pacientes con Gaucher (136 pacientes naive de TRE con Imiglucerasa):

Edad media al diagnóstico: 28.9 +/- 21.2 años (US)

24.4 +/- 12.1 años (AUS y NZ)

Sexo masculino: 51%

Tpo promedio desde los síntomas al dco: 49 +/- 124 meses (US) (4 años)
36 +/- 73 meses (AUS y NZ) (3
años)

N consultas previo al diagnóstico: media: 3.0 +/- 1.2 (hasta 8)

(internistas, pediatras, hematólogos, gastroenterólogos, genetistas, neurólogos, ortopedistas, reumatólogos)

Síntomas a la consulta Sangrados o hematomas: 51.1 %

Agrandamiento abdomen : 46.7
%
Fatiga: 31.5%
Dolor en los huesos: 26.1%
Retraso de crecimiento: 17.4%
Otros*: 29.%
*4. Mistry
Incluye trombocitopenia, anemia, epistaxis, infección crónica, dolor en miembros, hepatomegalia y/o esplenomegalia
PK, Sadan S, Yang R, Yee J, Yang M. Consequences of diagnostic delays in type 1 Gaucher disease: the need for greater awareness among Hematologists – Oncologists and an opportunity
for early diagnosis and intervention. Am J Hemat 2007.
BACKGROUND: Enfermedad de Gaucher

Conclusión:

Solo el 47% identificaron correctamente a test de funcionalidad enzimática como el método de elección diagnóstica.

El 62% pensó que la PAMO y la BMO formaban parte de las herramientas diagnósticas.

Los pacientes con EG son vulnerables al retraso diagnóstico, lo que resulta en el desarrollo de complicaciones severas atribuibles a esta
enfermedad.

Enfermedad ósea Hipertension

irreversibe Pulmonar
Complicaciones
severas en pacientes Fracturas
Hepatopatía
con diagnóstico patológicas
tardío
Falta de Sangrado por
crecimiento plaquetopenia

4. Mistry PK, Sadan S, Yang R, Yee J, Yang M. Consequences of diagnostic delays in type 1 Gaucher disease: the need for greater awareness among Hematologists – Oncologists and an opportunity
for early diagnosis and intervention. Am J Hemat 2007.
Complicaciones severas en pacientes con
diagnóstico tardío
 Manifestaciones más frecuentes
en EG Tipo 1

100
80
60
40
20
0
lia lia ia eo ia O e r
a a n s m M ey
eg eg pe r ó e
ón
om om to lo An ci nm
t e o a le
le
n
p a aq u D ltr Er
p Pl fi
Es He In
detectadas por simples métodos no detectadas
SMM: defensa inmunológica, metabólica e
inflamatoria
SMM: defensa inmunológica, metabólica e
inflamatoria

Médula ósea

Monocito

M−CSF GM−CSF

Macrófago
SMM: defensa inmunológica, metabólica e
inflamatoria
MØ: (del griego) = Macro (grande) + fago (comer)
SISTEMA MONOCÍTICO MACROFÁGICO
Cerebro:
Células de la Médula ósea
microglía

Pulmón:
Macrófagos
alveolares

Hígado: Bazo:
Cél. de Kupffer Macrófagos
esplénicos Monocito
Riñón:
Macrófagos Sangre:
mesangiales M−CSF GM−CSF
Monocitos
Ganglios
linfáticos: Médula ósea:
Macrófagos CPH
residentes y
recirculantes
Articulaciones: Macrófago
Células sinoviales
 DIAGNÓSTICO EN INDIVIDUOS DE
ORGIGEN JUDÍO NO – ASHKENAZI

(Frecuencia EG 1: 100.000.
Frecuencia enfermedades hematológicas malignas 40: 100.000)

¿Esplenomegalia?

Esplenectomía? Esplenomegalia hipertensiva No Información adicional que avala la

no portal sospecha de Enfermedad de Gaucher:
Historia de:
Cálculos en la vesícula
Realizar primero Plaquetas < 150 K +/- dolor óseo +/- Plaquetas < 150 K + Molestias abdominales
MGUS/poligammapatía en pacientes < anemia +/o dolor óseo Colesterol bajo
ensayo enzimático Hiperferritinemia
en leucocitos 30 años +/o MGUS
Nódulos esplénicos
Trombocitopenia asociada al embarazo
Hemorragia post parto
Excluir enfermedades malignas Dolor óseo
Biopsia en búsqueda de células de Gaucher Gammapatías

Mistry PK et al. A reappraisal of Gaucher Disease.

Ausencia cel. EG Sin maliginidad Cél Gaucher Diagnosis and disease management algorithms. AJH
Educational Material. 2010.

Ensayo β-glucosidasa leucocitaria

 DIAGNÓSTICO EN INDIVIDUOS DE
ORIGEN JUDÍO ASHKENAZI

(Frecuencia EG 1: 800.
Frecuencia enfermedad hematológicas malignas 1: 2.500)

¿Esplenomegalia?

Si No Información adicional que avala la

sospecha de Enfermedad de Gaucher:

Esplenectomía? Historia de:

• ¿Plaquetas bajas? Cálculos en la vesícula
• Tendencia al sangrado inexplicable? Molestias abdominales
Colesterol bajo
• Hiperferritinemia estable inexplicable + saturación Hiperferritinemia
transferrina normal? Nódulos esplénicos
Realizar primero • Marcadores inflamatorias elevados? Trombocitopenia
ensayo enzimático asociada al embarazo
Hemorragia post parto
en leucocitos Dolor óseo
Si a uno o a más Gammaptías

Ensayo β-glucosidasa leucocitaria

Mistry PK et al. A reappraisal of Gaucher Disease. Diagnosis and disease management algorithms. AJH Educational Material. 2010.
 DIAGNÓSTICO DE EG
EN LA POBLACIÓN PEDIÁTRICA
Esplenomegalia +/-
hepatomegalia

Maja Di Rocco et al. Early Diagnosis of Gaucher Disease in Pediatric Patients:

Proposal for a Daignositc Algorithm. Pediatr Blood Cancer 2014;61:1905-1909

Trombocitopenia y/o anemia?

Otras causas de esplenomegalia?
No
No
si
PAMO
Buscar:
• Deformidad en frasco de Erlenmeyer (incluir búsqueda de células
• Estrabismo y/o apraxia oculomotora de Gaucher)
• Retraso o desaceleración en el crecimiento
• Aumento de ferritina si
• Aumento de la TRAP Signos de enfermedad
Enfermedad oncohematológica
oncohematológica?

No
1 o más criterios presentes? si Otras enfermedades
metabólicas
Signos de enfermedad
si No metabólica o infecciosa?
No
No
Pamo ya realizada?
Enfermedad si Déficit enzimático?
si
de Gaucher No
 Caso clínico: ”Dolor óseo”
Paciente (ej: Lautaro) de 5 años de edad (FN: 03/06/99) que comienza hace unas
semanas con dolor en ambas rodillas…

Este dolor es interpretado como dolores de crecimiento (mejor llamados funcionales)

• Calma con analgésicos comunes.
Dolores de crecimiento en miembros inferiores:

• 5-10% de los niños en edad escolar.

• Rango etáreo: 4 – 12 años
• Puede ser vespertino o nocturno.
• Intermitente y de varios meses de evolución.
• Puede alterar el sueño.
• Calma con sencillez (masajes – cuentos).
• No interrumpe juegos.
• Suele ser difuso y errático.
• Coincide con el aumento de la actividad física.
• No presenta otro signo o síntoma

Sports Health. 2017 Mar-Apr; 9(2): 132–138. Published online 2017 Feb
8. doi: 10.1177/1941738117692533
Growing Pains. When to Be Concerned
Patrick J. Lehman, MD† and Rebecca L. Carl, MD, FAAP*†
Interconsulta Traumatología

Sus opciones diagnósticas fueron:

Artritis Dolores de
Osteoma Osteoide Miositis traumática
Reumatoidea crecimiento

Artritis
Osteomielitis Sinovitis transitoria Sarcoma de Ewing
séptica

Enfermedad de
Radiografía de ambos fémures = normal Osteosarcoma
Perthes
Cede con analgésicos.

No HMG, no ECOGRAFIA de abdomen.

CONDUCTA ➜ Seguimiento
Los dolores persisten, son intermitentes y en algunas ocasiones, muy intensos.

En estos casos, motivan la consulta con Traumatología (rodilla derecha):

Examen físico: focalizado (esplenomegalia?)

Articulación de la rodilla derecha tumefacta, caliente,

Dolorosa y menor movilidad.

Sospechas diagnósticas: Artritis

Osteomielitis
séptica

HMG: Hto: 41.3%, Hb: 14 g/dl, GB: 5.530/mm3 (N: 42.5/L:45.8), RP: 97.000/mm3

Conducta: Antibioticoterapia EV + reposo + analgesia

Estas internaciones se repiten en varias oportunidades en los años siguientes

Osteomielitis crónica
recurrente rodilla derecha
Los cuadros de dolor óseo, tumefacción, calor local, diminución de la movilidad persisten por lo que Traumatología
decide realizar biopsia del hueso (24/04/13):

Anatomía patológica: Gaucher

Disease
Dosaje de betaglucosidasa: 1.6 umol/l/hora (VN: mayor de 3)
Dosaje de chitotriosidasa: 1257.6 umol/l/hora (VN: 1.0 – 74.0)

HMG: Hto: 41.3%, Hb: 14 g/dl y RP: 85.000/mm3

Enfermedad de
Gaucher

Radiografía ambos fémures: Deformidad en matraz de Erlenmeyer bilateral

Resonancia volumétrica de abdomen:

Volumen esplénico: 805 cc (10.5 MN)
Volumen hepático: 1.438.6 cc (1.5 MN)

Resonancia coporal total:

Infartos medulares en la región metafisodiafisaria de ambos fémures
Infarto óseo agudo
en la diáfisis
fémur derecho
 Diagnóstico EG

Diagnóstico de la Enfermedad de
Gaucher (EG) en el Laboratorio

Actividad Biomarcadores Estudio Genético

enzimática
 Diagnóstico EG
Procesamiento de muestras
 Diagnóstico EG
Dosaje enzimático en DBS
• Ventajas:
• Simplicidad en el envío y transporte de las muestras: correo a
temperatura ambiente
• Facilidad para la toma de muestra
• Reducción del tiempo de procesamiento y los volúmenes de reacción
• Estudios a gran escala: Screening
• Almacenamiento simple (hasta varios años)

• Limitaciones:
- Confirmar el resultado
- Dosaje enzimático en leucocitos
- Biomarcadores
- Biología Molecular
 EG - Conclusiones
La primera vez que un paciente con EG consulta lo hace por manifestaciones communes
tales como:

• Agrandamiento del abdomen = hepatomegalia y/o esplenomegalia

• Fatiga = anemia

• Hematomas, petequias = plaquetopenia

• Dolor óseo = fenómenos de isquemia ósea en diferentes etapas

Los algoritmos nos permiten hacer diagnósticos tempranos

El screening con la gota de sangre seca es sencillo, accessible y federal.

Los diagnósticos tempranos permiten evitar complicaciones irreversibles

Todavía temenos un importante número de pacientes sin diagnosticar

Glucocerebrósidos:
Ga2 – Gm2 – Gd2 Ga2 – Gm2 – Gd2

Transferasas Hidrolasas

Lac-ceramida Lac-ceramida

Hidrolasas

Glicosil-ceramida Glicosil-ceramida

GC sintetasa GCase

Ceramida Ceramida

Camino de síntesis Camino de degradación

en el Golgi en el lisosoma

MØ
 Fisiología
(Gcase y glucocerebrósidos)

Ceramida + Glucocrebrósido
UDP glucosa s
Glucosilceramida (glicosilceramida
sintetasa ) Beta

GCas
glucocerebrosidasa

e
Ceramida +
H2O
Fisiopatología
(Gcase y glucocerebrósidos)

Glucocrebrósidos
Ceramida +
UDP glucosa (glicosilceramida)
Glucosilceramida
sintetasa Beta
glucocerebrosidasa
GCase

Ceramida +
H2O