Complejo de esclerosis tuberosa

Patricia Smeyers Durá(1), M.ª Teresa de Santos(2)

Área de Epilepsia Infantil. Sección de Neuropediatría. Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia
(1)

(2)
Unidad de Neuropediatría. Hospital Clínico San Carlos. Madrid

Smeyers Durá P, De Santos MT. Complejo de esclerosis tuberosa. Protoc diagn ter pediatr. 2022;1:353-359.

1. INTRODUCCIÓN pérdida del control proliferativo por activación

permanente del receptor de la rapamicina en
El complejo de esclerosis tuberosa (CET) es una los mamíferos (mTOR).
enfermedad de origen genético, caracterizada
por una predisposición para la formación de La mutación se define como patogénica cuando
tumores benignos (hamartomas) en múltiples claramente inactiva la función de TSC1 o TSC2.
órganos. Los órganos más comúnmente afecta- El gen TSC1 causa la enfermedad en un menor
dos son el cerebro, la piel, los riñones, la retina, porcentaje de casos y está asociado a las formas
el corazón y los pulmones. más benignas de esta, mientras que el fenotipo
asociado a mutaciones en el gen TSC2 es más
La enfermedad afecta por igual a ambos sexos grave. Dos tercios de los pacientes presentan
y a todos los grupos étnicos, con una incidencia mutaciones esporádicas, un tercio muestra
de 1 caso por cada 5800 recién nacidos y una mutaciones heredadas y en un 10-25% de los
prevalencia estimada de entre 6,8 y 12,4 casos pacientes no se encuentra la mutación.
por cada 100 000 habitantes.

3. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
2. ETIOPATOGENIA
3.1. Criterios clínicos
La herencia del CET es autosómica dominante
y es debida a mutaciones en los genes TSC1 (si- La enfermedad se diagnostica en base al cum-
tuado en el cromosoma 9q34) y TSC2 (situado plimiento mínimo de criterios clínicos consen-
en el cromosoma 16p13), los cuales codifican suados. Como habitualmente hay una amalga-
por las proteínas hamartina y tuberina, respec- ma de síntomas y órganos afectados, se habla
tivamente. Estas dos proteínas son clave en la de complejo de esclerosis tuberosa (CET).
cascada de señales PI3K/PKB (Akt)/mTOR/S6K,
que regula la captación de nutrientes, el tama-
3.1.1. Criterios mayores
ño celular y la proliferación celular. Las muta-
ciones que ocasionan la ausencia o disfunción • Máculas hipopigmentadas (≥ 3 de al menos
de la hamartina o la tuberina dan lugar a una 5 mm de diámetro).

353
©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.
Protocolos actualizados al año 2022. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
ISSN 2171-8172
 Protocolos • Complejo de esclerosis tuberosa

• Angiofibromas (≥ 3) o placas fibrosas cefá- 3.2. Diagnóstico genético

licas.
Está indicado en todos aquellos pacientes con
• Fibromas ungueales (≥ 2). diagnóstico clínico de CET, para su confirma-
ción y determinación del perfil genético de
• Placas de Shagreen (lesiones cutáneas en afectación. El estudio genético se realizará
forma de piel arrugada y gruesa). con la siguiente técnica: extracción de ADN a
partir de sangre periférica. Análisis de la región
• Hamartomas retinianos múltiples. codificante de los dos genes implicados en la
enfermedad, TSC1 y TSC2, por secuenciación
• Displasias corticales. de nueva generación (NGS, por sus siglas en
inglés). Las variantes identificadas susceptibles
• Nódulos subependimarios.
de ser patológicas se confirman mediante am-
plificación por PCR con primers específicos y
• Astrocitoma subependimario de células
posterior secuenciación por Sanger.
gigantes.
En los casos en los que no se encuentren muta-
• Rabdomioma cardiaco.
ciones mediante secuenciación, se realizará un
• Linfangioleiomiomatosis pulmonar. análisis por MLPA (Multiplex ligation-dependent
probe amplification) para la detección de gran-
• Angiomiolipomas renales. des reordenamientos (grandes deleciones/du-
plicaciones) no detectables por secuenciación.

3.1.2. Criterios menores

Se establecen las siguientes situaciones en las
que se hará una ampliación del diagnóstico
• Lesiones de piel “en confeti”.
genético:
• Manchas en el esmalte dentario.
• Caso índice en paciente pediátrico. El estu-
• Fibromas intraorales. dio genético se realizará a los padres y, si
estos son negativos, no será necesario hacer
• Manchas acrómicas retinianas. el estudio a los hermanos a menos que pre-
senten clínica.
• Quistes renales múltiples.
• Gestación en padres no portadores de la
• Hamartomas no renales. mutación identificada en un hijo. Se ofre-
cerá diagnóstico prenatal mediante am-
Diagnóstico definitivo clínico: dos criterios ma- niocentesis por el riesgo de mosaicismo en
yores o uno mayor y con ≥ 2 criterios menores. línea germinal (3%).

Diagnóstico posible clínico: o uno mayor o ≥ • Caso índice en paciente adulto. Los adultos
2 menores. positivos tienen un riesgo de transmisión

354
©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.
Protocolos actualizados al año 2022. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
ISSN 2171-8172
 Protocolos • Complejo de esclerosis tuberosa

a la descendencia del 50%, por ello se les • Ofrecer diagnóstico genético mediante
ofrecerá diagnóstico prenatal o diagnóstico amniocentesis si la edad gestacional (EG)
genético preimplantacional. es adecuada (estudio de genes TSC1 y
TSC2).

4. MANEJO Y TRATAMIENTO • Ofrecer resonancia magnética (RM) fetal

DE LAS MANIFESTACIONES CLÍNICAS para estudio neurológico si la EG es avan-
POR ÓRGANOS zada y no es posible la amniocentesis (tercer
trimestre).
El CET presenta una cronología de aparición
sintomática relacionada con la edad que puede
4.1.2. Valoración cardiológica posnatal
ser detectada prenatalmente y que se resume
en la Figura 1.
Los rabdomiomas cardiacos son tumores be-
nignos que tienden a desaparecer. No requie-
4.1. Cardiológicas
ren ningún tipo de tratamiento salvo cuando
producen obstrucción significativa en senos
4.1.1. Valoración cardiológica prenatal de entrada o tractos de salida ventriculares, o
arritmias no benignas.
Detección de tumoraciones cardiacas con sos-
pecha de rabdomiomas (realización de ecocar- Si existe diagnóstico inicial de tumoraciones
diografía fetal) y: cardiacas compatibles con rabdomiomas:

Figura 1. Cronología de aparición sintomática en CET.

Prenatal Neonato Lactante Escolar Adolescente Adulto

Pediatras de Atención Primaria

Genetistas Ginecólogos Neuropediatras Neuropediatras Neuropediatras Neuropediatras Neumólogos

Cardiólogos Dermatólogos Oftalmólogos Nefrólogos Urólogos
Neuropsicólogos Psiquiatras
Rabdomiomas

Túberes corticales

SEGAs

Manifestaciones dermatológicas

Hamartomas retinianos

Angiomiolipomas

LAM

355
©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.
Protocolos actualizados al año 2022. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
ISSN 2171-8172
 Protocolos • Complejo de esclerosis tuberosa

• Ecocardiografía y electrocardiograma (ECG) Electroencefalograma (EEG)

como métodos de screening, especialmente
en pacientes < 3 años. En edad pediátrica se recomienda realizar un
registro electroencefalográfico de vigilia y
• Si no hay afectación cardiaca, controles a su- sueño al diagnóstico y cada 2 meses hasta los
gerir desde la unidad de Neuropediatría y ECG 24 meses. Si hay dudas acerca de la existen-
cada 3-5 años en pacientes asintomáticos cia clara de crisis epilépticas o la presencia de
para detectar trastornos del ritmo cardiaco. trastornos neuropsiquiátricos asociados a CET
(TAND), se debe realizar vídeo-EEG de 24 horas
4.2. Cerebrales para descartar crisis subclínicas.

Los síntomas principales son crisis epilépticas Estudios con RM cerebral

(80-90%), que en más del 60% son farmacorre-
sistentes, trastornos neurocognitivos (80%) y
• Se recomienda realizar RM al diagnóstico de
alteraciones del sueño.
sospecha de CET para valorar el cumplimien-
to de criterios diagnósticos mayores.
4.2.1. Epilepsia
• Posteriormente, en pacientes asintomáticos
• Espasmos infantiles. El debut de la epilepsia y con el objetivo de detectar precozmente
en el CET puede ser con espasmos infantiles, el astrocitoma subependimario de células
que pueden ocurrir hasta en 1/3 de los ca- gigantes (SEGA por sus siglas en inglés), se
sos. El fármaco de elección en estos casos es recomienda realizar RM en periodos entre 1
la vigabatrina; si este fracasa, se debe pro- y 3 años (en función de la evolución clínica)
bar con ACTH. hasta la edad de 25 años. A partir de esta
edad ya no se recomienda realizar RM ce-
• Se recomienda adiestramiento de los padres rebrales de forma rutinaria en ausencia de
en la detección precoz de crisis sutiles y es- nueva clínica neurológica, siempre y cuando
pasmos infantiles. no presenten un SEGA.

• Otro tipo de crisis epilépticas deben tratarse • Los pacientes con SEGA asintomático duran-
según las pautas habituales para crisis. te la infancia deben hacerse controles perió-
dicos (cada 3 años) de RM cerebral durante
• Existe una recomendación con respecto a las la edad adulta para asegurarse que no hay
alteraciones electroencefalográficas del tipo crecimiento.
de descargas ictales sin correlato clínico claro:
iniciar tratamiento con antiepilépticos en los
2 primeros años de vida de forma preventiva. 4.2.2. TAND (TSC-associated neuropsychiatric
disorders)
• En caso de presentar una epilepsia refrac-
taria se recomienda derivar el paciente a la Se denomina TAND a la existencia de altera-
unidad especializada de epilepsia. ciones de conducta, trastorno del espectro au-

356
©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.
Protocolos actualizados al año 2022. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
ISSN 2171-8172
 Protocolos • Complejo de esclerosis tuberosa

tista (TEA), discapacidad intelectual, trastornos 4.3. Renales

psiquiátricos o alteraciones neuropsicológicas
y del aprendizaje asociados a CET. La aparición de angiomiolipomas renales ocurre
de forma característica en la adolescencia. Pre-
• Se recomienda que todos los pacientes sean viamente, lo usual es la aparición de quistes re-
evaluados con la TAND-check list (versión es- nales. No obstante, hay que establecer una vigi-
pañola). lancia nefrológica durante toda la etapa infantil.

• Seguimiento por imagen. Ecografía abdomi-

• Todos los pacientes pediátricos diagnosti-
nal al diagnóstico y anualmente durante la
cados de CET, deben de ser evaluados psi-
edad pediátrica. Si en la ecografía aparecen
cológicamente para tener una exploración
alteraciones, hacer RM basal aprovechando
neuropsicológica basal.
un control de RM craneal. En la edad adulta,
realizar ecografía anual y RM cada 3 años. En
• Signos TAND-like pueden también presen-
aquellas lesiones > 3 cm se recomienda rea-
tarse en pacientes con CET que presentan
lizar un angio-TAC para el estudio vascular y
SEGA, epilepsia refractaria o fallo renal. Por
posteriormente seguimiento individualizado.
tanto, ante sintomatología neuropsiquiá-
trica, se deben descartar este tipo de pro- • Para angiomiolipomas (AML) con riesgo de
blemas. sangrado (≥ 3 cm) se debe valorar el inicio
de tratamiento con everólimus como primera
• Evaluaciones neuropsicológicas en los casos opción terapéutica. La actitud conservadora
de CET para el despistaje de TAND. Se reco- en AML por encima de 3 cm es una opción
miendan evaluaciones neuropsicológicas de para discutir con el paciente, dado el riesgo
forma periódica: que conlleva de sangrado espontáneo. La em-
bolización es la técnica de elección en caso de
– A la edad de 3-4 años para el diagnóstico sangrado agudo. Si no se dispone de medios,
de TEA. se realizará nefrectomía parcial o total.

– A la edad de 7-8 años para despistaje de • Control periódico de la tensión arterial (TA)
trastornos de aprendizaje / valoración y control anual de la función renal.
psicométrica.
• En los casos en que haya duda diagnóstica
– En el adolescente y previa al alta para va- con lesiones neoplásicas tras las pruebas de
loración de alteraciones conductuales/ imagen, se debería valorar la posibilidad de
psiquiátricas/neuropsicológicas. realizar una biopsia.

4.4. Pulmonares
4.2.3. Trastornos de sueño
• Los pacientes con riesgo de presentar lin-
Son muy frecuentes y contribuyen a empeorar fangioleiomiomatosis (LAM) son mujeres
el pronóstico cognitivo y social. > 18 años. En estas pacientes se recomien-

357
©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.
Protocolos actualizados al año 2022. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
ISSN 2171-8172
 Protocolos • Complejo de esclerosis tuberosa

da realizar estudio de función pulmonar y 5. TRATAMIENTO ESPECÍFICO

TAC de alta resolución al diagnóstico y cada
5-10 años si la paciente permanece asinto- Existe actualmente indicación de tratamiento
mática, o en el momento en que presente con inhibidores de vía mTor, concretamente
síntomas. everólimus en angiomiolipoma (AML) renal
asociado con complejo de esclerosis tuberosa
• En pacientes no de riesgo (varones y mujeres (CET), en astrocitoma subependimario de cé-
< 18 años), estas pruebas deben realizarse lulas gigantes (SEGA) asociado con CET y en
en caso de presentar síntomas. epilepsia no controlada en terapia añadida a
otros fármacos antiepilépticos.
4.5. Dermatológicas
5.1. Posología
• Varias lesiones dermatológicas constitu-
• AML renal asociado con CET. La dosis reco-
yen criterios diagnósticos mayores y sue-
mendada de everólimus es de 10 mg, una
len ser el síntoma guía más frecuente en
vez al día.
la detección del CET. Las manchas hipopig-
mentadas típicas pueden estar presentes
• SEGA asociado con CET. Las dosis oscilan
al nacimiento o con más frecuencia en el
entre 2,5 mg y 7,5 mg, dependiendo de la
primer mes de vida. Alrededor de la puber-
superficie corporal con controles de niveles
tad comienzan a aparecer angiomiofibro-
deseables de 5-10 µg/ml.
mas faciales.

• En epilepsia refractaria, los niveles deben es-

• El examen dermatológico debe hacerse al
tar en 5-15 µg/ml hasta conseguir el control
diagnóstico y anualmente.
de la crisis.

• El tratamiento de elección para angiomiofi- 5.2. Controles durante el tratamiento

bromas faciales es el sirólimus tópico.
Hay que controlar función renal proteinuria,
4.6. Oftalmológicas glucosa, lípidos en sangre y hemograma, al
inicio y de forma seriada, así como los niveles
Evaluación oftalmológica con fondo de ojo al en sangre.
diagnóstico. Posteriormente valorar evalua-
ción periódica según la sintomatología y los
hallazgos. 6. MANEJO EN ATENCIÓN PRIMARIA

4.7. Odontológicas El niño con CET es un paciente complejo plu-

ripatológico que requiere siempre un manejo
Examen odontológico al año de vida y cada multidisciplinar hospitalario y en Atención
6 meses. A la edad de 7 años, ortopanto- Primaria. Es necesario el conocimiento de los
grafía. problemas específicos en su evolución que

358
©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.
Protocolos actualizados al año 2022. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
ISSN 2171-8172
 Protocolos • Complejo de esclerosis tuberosa

puede sufrir este paciente, entre los que des- and frontiers in imaging. Am J Roentgenol.
tacan tres: 2008;190:W304-9.

• Convulsiones febriles y afebriles. • Krueger DA, Care MM, Holland K, Agricola

K, Tudor C, Mangeshkar P, et al. Everolimus
• Trastornos cognitivo-conductuales. for subependymal giant-cell astrocyto-
mas in tuberous sclerosis. N Engl J Med.
• Trastornos de sueño. 2010;363:1801-11.

Además, aquellos pacientes en tratamiento con • Krueger DA, Northrup H; International Tu-
everólimus, dado su efecto inmunosupresor, berous Sclerosis Complex Consensus Group.
son de especial vigilancia en caso de infeccio- Tuberous sclerosis complex surveillance and
nes intercurrentes. El manejo óptimo de estos management. Recommendations of the
2012 lnternational Tuberous Sclerosis Com-
pacientes debe ser una interrelación Atención
plex Consensus Conference. Pediat Neurol.
Primaria-Atención Especializada permanente,
2013;49:255-65.
con el fin de detectar precozmente exacerba-
ciones clínicas o nueva sintomatología. • Kwiatokowski DJ, Manning BD. Tuberous
Sclerosis: a GAP at the crossroads of mul-
tiple signaling pathways. Hum Mol Genet.
BIBLIOGRAFÍA 2005;14:251-8.

• Camposanto S, Majar P, Halpern E, Thiele

• Northrup H, Koenig MK, Pearson DA, Au
E. Vigabatrin in the treatment of child-
KS, Adam MP, Ardinger HH, et al. Tuberous
hood epilepsy: a retrospective chart review
sclerosis complex. En: Adam MP, Ardinger
of efficacy and safety profile. Epilepsia.
HH, Pagon RA (eds.). GeneReviews® [en lí-
2008;49:1186-91.
nea]. Seattle (WA): Universidad de Wash-
ington, Seattle; 1993-2021. Disponible en:
• Ebrahimi-Fakhari D, Mann LL, Poryo M, Graf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1220/
N, Von Kries R, Heinrich, et al. Incidence of
tuberous sclerosis and age at first diagno-
• Northrup H, Krueger DA; International Tu-
sis: new data and emerging trends from
berous Sclerosis Complex Consensus Group.
a national, prospective surveillance study.
Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic
Orphanet J Rare Dis. 2018:13:117.
Criteria Update: Recommendations of the
• Franz DN, Lawson JA, Yapici Z, Brandt C, Ko- 2012 International Tuberous Sclerosis Com-
hrman MH, Wong M, et al. Everolimus do- plex Consensus Conference. Pediatr Neurol.
sing recommendations for tuberous sclero- 2013;49:243-54.
sis complex–associated refractory seizures.
Epilepsia. 2018;59:1188-97. • Staley BA, Vail EA, Thiele EA. Tuberous scle-
rosis complex: diagnostic challenge, presen-
• Kalantari B, Salamon N. Neuroimaging of ting symptoms, and common missed signs.
tuberous sclerosis: spectrum of pathologic Pediatrics. 2011:9011-17.

359
©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.
Protocolos actualizados al año 2022. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
ISSN 2171-8172