LEUCEMIAS Y LINFOMAS

Walter Espino Saavedra

Médico anatomopatólogo
Universidad de San Martin de Porres – Filial norte
2019
Leucemia son neoplasias
(linfoides o mieloides) que se
presentan con afectación
generalizada de la Médula ósea,
usualmente acompañada por la
presencia de un gran número de
células tumorales en la sangre
Linfoma se usa para
describir
proliferaciones linfoides
originadas como masas
tisulares delimitadas
 MIELOIDES

AGUDAS
(elementos
inmaduros:
blastos)

LINFOIDES
LEUCEMIAS

MIELOIDES

CRÓNICAS
(elementos
maduros)

LINFOIDES
6
 Las leucemias agudas tienen las
siguientes características:
Inicio Dolor y
Signos y síntomas sensibilidad en
brusco y clínicos relacionados huesos, como
florido con la supresión de la consecuencias
función medular de la expansión
medular y de la
infiltración
Manifestaciones del sistema subperióstica
nervioso central, con
cefalea, vómitos y parálisis
nerviosas, como Linfoadenopatía
consecuencia de la generalizada,
diseminación meníngea. (> esplenomegalia y
en niños que en adultos y en hepatomegalia (> en la
la LLA que en la LMA) LLA que en la LMA)
Resultados de laboratorio en las
leucemias agudas
El diagnóstico de la En ocasiones, la sangre
leucemia aguda se basa periférica no contiene blasos
en la identificación de (leucemia aleucémica) y el La
los blastos diagnóstico se puede
establecer solo después del
neutropenia
estudio de la médula óesa es otro
hallazgo
La cifra de leucocitos es frecuente
variable; puede ser mayor de
100.000 células/ul, pero en la La anemia casi siempre
mitad de los casos es menor está presente, y la cifra
de 10.000 células/ul. de plaquetas es menor
de 100.000/ul.
Síndromes Neoplasias linfoides
• Leucemia linfática
mieloproliferativo crónica/linfoma linfocótico
s crónicos de células pequeñas
• Leucemia • Linfoma de zona b
marignal extranodal (malt)
mieloide crónica • Linfoma de células del
• Policitemia vera manto
• Mielofibrosis • Linfoma folicular
• Linfoma de zona b
primaria
marginal nodal
• Trombocitemia • Linfoma de células b
esencial grande difuso
NEOPLASIAS MIELOIDES
LEUCEMIAS
Leucemia mieloide aguda

• La leucemia mieloide aguda

(LMA) es un tumor de
progenitores hematopoyéticos
causado por mutaciones
concogénicas adquiridas que
impiden la diferenciación y
provocan la acumulación de
blastos
• La parada del desarrollo mieloide
conduce al fracaso medular y da
paso a las complicaciones
relacionas con la anemia,
trombocitopenia y neutropenia
• La LMA se presenta en todas las
edad, pero la incidencia aumenta
a lo largo de la vida, alcanzando
su máximo a partir de los 60 años
de edad
• Aunque tiene una utilidad
limitada, la clasificación FAB
es aún utilizada en la práctica
• Dado el papel cada vez
mayor de las características
citogenéticas y moleculares
dirigiendo el tratamiento, un
nuevo cambio hacia la
clasificación genética de la
LMA es tanto inevitable
como necesario
 Morfología
• El diagnóstico de LMA se basa en la
presencia de al menos un 20% de
blastos mieloides en la médula ósea.

Leucemia mieloide aguda sin maduración (subtipo FABM1).

Los mieloblastos tienen una cromatina nuclear delicada,
• Los cuerpos de Auer, gránulos azurófilos circulares distintivos, nucleolos prominentes y gránulos azurófilos finos en el
están presentes en muchos casos y son particularmente citoplasma.
numerosos en la LMA con t(15;17) (leucemia promielocítica
aguda)
• El número de células
leucémicas en sangre
es muy variable.
• Los blastos pueden ser
mayores de 100.000
por mm³, pero son
menores de 10.000
por mm³ en el 50% de
los casos.
Inmunofenotipo
• Puede ser difícil distinguir morfológicamente los
mieloblastos y los linfoblastos, por lo que el
diagnóstico de LMA se confirma realizando
tinciones específicas para los antígenos
mieloides correspondientes
Citogenética
• El análisis citogenético tiene un papel
central en la clasificación de las LMA
• Se detectan aberraciones cariotípicas
en el 50-70% de los casos con las
técnicas estándar, y en el 90%
utilizando bandas especiales de alta
resolución.
• Algunas anomalías cromosómicas se
correlacionan con un cuadro clínico
determinado.
Características clínicas
• La diseminación en el
sistema nervioso central es
menos frecuente en la LLA
• La LMA se presenta en
ocasiones como una masa
localizada en partes
blandas que ha recibido
nombres como
mieloblastoma, sarcoma
granulocítico o cloroma
Pronóstico
Las LMA con
El 60% de los
T(8;21) o Inv (16)
pacientes Pésimo
tienen un
consigue remisión pronóstico a las
pronóstico
completa con QT, LMA que
relativamente
pero solo 15-30% aparecen después
bueno con QT, en
queda libre de de un SMD
particular en
enfermedad
ausencia de c-KIT

El tratamiento dirigido con ATRA y sales de arsénico ha

supuesto una mejoría de la evolución de la leucemia
promielocítica aguda
Leucemia mieloide crónica
• La leucemia mieloide crónica
(LMC) se distingue de otros
trastornos mieloproliferativos
por la presencia de un gen
qúimérico BCR-ABL derivado
de porciones del gen BCR en
el cromosoma 22 y el ABL en
el cromosoma 9
• El gen BCR-ABL dirige la
síntesis de una tirosina cinasa
BCR-ABL
Patogenia molecular
• El componente BCR de la proteína BCR-ABL se
asocia consigo mismo, activando la estructura ABL
de la tirosina cinasa.
• La cinasa ABL fosforila a su vez las proteínas que
inducen la señalización a través de las mismas vías
que favorecen el crecimiento y la supervivencia
que activan los factores de crecimiento
hepatopoyéticos, incluidas las vías RAS, JAK/STAT y
AKT
• Por motivos que se desconcen el complejo BCR-
ABL dirige preferentemente la proliferación de
progeintores granulocíticos y megacariocíticos y
también causa la liberación anormal de formas
granulocíticas inmaduras procedentes de la
médula en la sangre.
 La medula es intensamente hipercelular, debido al
Morfología incremento masivo de precursores granulocíticos en
fase de maduración, entre los que se incluye una
elevada proporción de eosinófilos y basófilos"

Los megacariocitos también

están aumentados o incluyen
Los progenitores eritroides están pequeñas formas displásicas
presentes en cifras normales o
levemente disminuidas
• En sangre se demuestra leucocitosis, a
menudo mayor de 100.000 células/mm³
predominantemente a base de neutrófilos,
cayados, metamielocitos, mielocitos,
eosifnófilos y basófilos.
• Los blastos suponen menos del 10% de las
células circulantes.
• Las plaquetas también están aumentadas.
• El bazo está muy aumentado de tamaño
como consecuencia de la extensa
hematopoyesis extramedular y a menudo
contiene infartos en distintas etapas de
evolución Leucemia mieloide crónica
Frotis de sangre periférica que muestra numerosos
neutrofilos maduros, algunos metamielocitos y un
mielocito"
Características clínicas
• La LMC es una enfermedad
principalmente de adultos,
pero también se presenta en
niños y adolescentes.
• La incidencia máxima se
presenta en la quinta o sexta
décadas de la vida.
• El inicio es insidioso.
 Después de un periodo variable
de 3 años como media, el 50% de
La historia los pacientes entrar en una «fase
natural es la acelerada» maracada por el
progresión Incluso sin aumento de la anemia y la
trombocitopenia, acompañado
lenta tratamiento, la
por el aumento del número de
En un plazo de 6-12
mediana de meses, la fase
supervivencia basófilos en sangre
acelerada termina
es de 3 años. en un cuadro que se
parece a la
leucemia aguda
(crisis blástica)

En el otro 50% de
los pacientes, las En el 70% de las crisis, los blastos son
crisis blásticas de origen mieloide (crisis blástica
mieloide), mientra sque en la
aparecen mayoría de los casos restantes los
bruscamente, sin blastos son de origen prelinfocito B
una fase acelerada (crisis blástica linfoide)
• Imatinib, consigue remisiones
hematológicas mantenidas en más del
90% de los casos
• En los pacientes relativamente
jóvenes el trasplante alogénico de
médula ósea realizado en fase estable
consigue la curación en el 75% de los
casos
Leucemia linfoide aguda
Morfología
La médula es hipercelular y
está llena de linfoblastos,
que reemplazan los
elementos medulares
normales

Los linfoblastos tienen una cromatina más

condensada, unos nucléolos menos llamativos
y una cantidad menor de citoplasma, que
normalmente carece de gránulos
Inmunofenotipo
• La inmunotinción de la
desoxinucleodiltransferasa terminal
(TdT), una ADN polimerasa
especializada que se expresa
únicamente en los linfoblastos pre-B y
pre-T, es positiva en más del 95% de los
casos.
• Las LLBA-B y T se distinguen con
tincionen para los marcadores
específicos para linfocitos B y T
Patogenia molecular
• Aproximadamente el 90% de todas las LLA tienen cambios numéricos
o estructurales en sus cromosomas
• Esas alteraciones se correlacionan con el inmunofenotipo y
pronóstico.
• Muchas de las aberraciones cromosómicas que se van en la LLA
alteran la expresión y la función de los factores de transcripción que
son necesarios para el desarrollo normal de los linfocitos B y T.
• Hasta el 70% de las LLA-T presenta mutaciones con un aumento de
funciones en el gen NOTCH1, un gen que es esencial para el desarrollo
de los linfocitos T
Pronóstico
• La LLA en población pediátrica es uno de los grandes éxitos en la
historia de la oncología.
• Con una quimioterapia agresiva, el 95% de los niños con LLA consigue
la remisión completa y el 75-85% que cura.
• A pesar de esos logros, la LLA sigue siendo la principal causa de
muerte por cáncer en los niños y solo el 35-40% de los adultos alcanza
la curación
Hay varios factores asociados sistémicas Hay varios factores asociados sistémicas
a un peor pronóstico: a un peor pronóstico:
• Edad menor de 2 años, principalmente 1. Una edad de 2-10 años.
por la importante asociación de la LLA
2. Un recuento bajo de leucocitos
infantil con las traslocaciones que
afectan al gen MLL. 3. Hiperploidía
• Presentación en la adolescencia o edad 4. Trisomía de los cromosomas 4, 7 y 10.
adulta. 5. Presencia de una traslocación t(12;21)
• Recuento de blastos en sangre
periférica mayor de 100.000 que
reflejaría una mayor carga tumoral.
• Presencia de aberraciones citogenéticas
particulares como la traslocación t(9;22)
LINFOMAS NO HODGKIN “B”
• Definición: proliferación clonal de céls. B en diversos estadíos
de la maduración que recapitula la diferenciación normal.
FACTORES ETIOLÓGICOS: VIRUS
HTLV-1
• Otros factores:
• La raza, linfoma T/NK tipo nasal,
frecuente en asiáticos.
• Enteropatía por sensibilidad al gluten
y linfoma de células T intersticial
• Iatrogénicos:
• Radioterapia
• Quimioterapia
 LINFOMAS NO HODKING
DIAGNÓSTICO: PARA DETERMINAR EXTENSIÓN

• Examen clínico
• Examen de sangre
• Estudios radiológicos
• Biopsia gnaglionar y MO
• Estudio de IHQ
• Citometría de flujo
• Pruebas moleculares
Biopsia ganglionar y MO
 PRINCIPALES MARCADORES IHQ
CD1 Timocitos corticales e histiocitos de Langerhans
CD3 Timocitos, células T periféricas
CD4 Células T periféricas facilitadores, timocitos medulares
CD5 Células T y un pequeño subgrupo de células B
CD8 Células T periféricas citotóxicas, timocitos medulares
CD10 Células pre-B medulares y células B de centros germinales
CD19 Células pre-B medulares y células B maduras (no plasmáticas)
CD20 Células pre-B medulares y células B maduras (no plasmáticas)
CD21 Receptor VEB, células B maduras, y cél. Dentrítidcas folicular
CD15 Granulocitos, cél. De Reed Sternberg y variantes
CD30 Cél. B activadas cél T, monocitos, cél. Se Reed Sternbgerg
CD56 Cél NK un subconjunto de cél T
 LINFOMAS B MADUROS
Sig Cig CDS CD10 CD23 CD43 CD103 Bc16 CiC11

LDCGB + + - +/- - - - +/- -

LLC + +/- + - + + - - -
CM + + + - + - - +
LF + + - + +/- - - + -
LLP + + - - - - - -
MALT + +/- - - - +/- - - +/-
LFZM + +/- - - - - - - -
LCP + - - - - - + - -
MCP - + - - - - - - -
CITOMETRÍA DE FLUJO
 • Linfoma Linfocítico de células pequeñas
• Linfoma Linfoplasmacítico (inmunocítico)
• Linfoma Nodal de la zona B Marginal
• Linfoma Folicular (Grado I y II)
LNH INDOLENTES • Linfoma MALT
• Leucemia de células peludas
• Mieloma/plasmocitoma
• Linfoma/Leucemia T del adulto tipo smoldering
• Micosis fungoide

• Leucemia prolinfocítica B
• Linfoma de ´células del manto
• LF grado 3
MODERADAMENTE • Leucemia prolinfocítica T
LINFOMAS NO AGRESIVOS • L/LCTA, tipo crónico
HODKIN • Linfoma T/NK (algunos casos)
GRUPOS • Angioinmunoblástico
PRONÓSTICOS
• LDCGB
• Leucemia agresiva NK
• Linfoma T periférico inespecífico
• Linfoma T/NK (algunos casos)
AGRESIVOS • Linfoma T intestinal
• L/LCTA, tipo agudo y tipo linfomatoso
• Linfoma anaplásico de células grandes

• Linfoma/leucemia linfoblástico
ALTAMENTE precursos (B o T)
AGRESIVO • Linfoma de Burkitt 44
LINFOMA FOLICULAR
• Origen: cél. B centro germinal,
CD+, bcl2+ y bcl6+.
• Genotipo t (14, 18) (q32, q21)
afectación gen bcl-2; 3 grados.
• Clínica: adultos mayores,
adenopatía generalizada y MO+
indolente
LINFOMA B DIFUSO DE CÉLULAS
GRANDES
• Origen: Células B centro B
germinal o post centro germinal
• Genotipo: 30% reordenamiento
bcl6 10% t (14, 18);
amnplificación Crel
• Clínica: Frecuente en adultos,
masa única de crecimiento
rápido, 30% extraganglionar,
agresivo
LINFOMA DE BURKITT
• Origen: cél. B centro
germinal, CD10+
• Genotipo: Traslocación.
Afectan C-myc e Ig. T(8,14)
raro; casos endémicos
EBV+.
• Clínica: adolescentes o
adultos jóvenes, masas
extraganglionares
MM/PLASMOCITOMA SOLITARIO
• Origen: cél. Plasmátic. De cel B
post centro germinal
• Genotipo: Diversos
reordenamientos IgH
• Clínica: adultos mayores con
lesiones líticas, fx patológicas,
hipercalcemina, insuficencia
renal, amioloidosis primaria,
plasmocitoma masas en hueso
o tejido blando
CRITERIOS DIAGNÓSTICO MM
• Criterios mayores
• Plasmocitosis medular (>30%)
• Plasmocitoma en biopsia
• Componente M>
• Suero: IgG> 3.5 g/ dl, IgA> 2g/dl
• Orina: >1g/24 horas de proteína de Bence • Criterios menores
Jones
• pLasmocitosis medular (10-30%)
• Componente M: menor
• Lesiones óseas líticas
• Ig normal reducido (<50% normal)
• IgG<600 mg/dl, IgA<100 mg/dl, IgM<50mg/dl
Linfoma de Hodking
Morfología
• La identificación de células de Reed-Sternberg y sus variantes es
esencial para el diagnóstico.
• Las células diagnósticas de Reed-Sternberg son células grandes con
múltiples núcleos o un solo núcleo con múltiples lóbulos nucleares.
• El LH debe distinguirse de otras afecciones en las que se pueden ver
células parecidas a las células de Reed-Sternberg como la
mononuclesosis infecciosa, cánceres de tejidos sólidos y el LNH de
células grandes
Patogenia molecular
• El origen de las células
neoplásicas Reed-Stermberg es
un linfocito B del centro
germinal o poscentro germinal.
• Las células Reed-Sternbgerg del
LH clásico no expresean la
mayoría de los genes
específicos del linfocito B,
El papel del EBV en la generación del fenotipo peculiar de las
incluidos los genes de Ig. células HRS. El EBV infecta preferentemente células B vírgenes
y adapta su expresión génica durante la diferenciación de
células B. Las células HRS se originan a partir de células GC B
preapoptóticas. La expresión de los genes de latencia II en las
células HRS entregan señales de supervivencia, proliferación y
desdiferenciación mediante la activación de varias vías.
• El LH surge en un único ganglio de
cadena ganglionar y se disemina
primerio hacia los tejidos linfoides
contiguos antómicamente.
• El LH también tiene unas características
morfológicas distintivas.
• Se caracteriza por la presencia de unas
células gigantes neoplásicas
denominadas células Reed-Sternberg.
• Es uno de los cánceres más frecuentes
de los adultos jóvenes y adolescentes,
pero también aparece en ancianos
 1. Esclerosis nodular
2. Celularidad mixta Las células de Reed-
Clásico 3. Rico en linfocitos
Sternberg tienen un
inmunofenitipo similar
4. Con depleción
linfocítica

Linfoma
de
Hodgkin

Las células de Reed-

Sternberg tienen un
inmunofenotipo
De predominio
Nodular linfocítico
diferenciado de linfocitos
B que difiere del
encontrado en los tipos «
clásicos»

55
• La activación del factor de transcripción NF-κB es un episodio habitual
en el LH clásico.
• El NF –κB se activa por la infección por el VEB o por algún otro
mecanismo, y activa genes que favorecen la supervivencia y
proliferación del linfocito.
• Las células tumorales VEB+ expresan la proteína 1 latente de
membrana (LMP-1), una proteína codificada por el genoma del VEB
que transmite señales que estimulan el NF-κB
Cracterísticas clínicas
• Mayor frecuencia ocmo una linfadenopatía
indolora.
• Fiebre, sudores nocturnos y pérdida de
peso.
• En la mayoría de los casos pueden
encontrarse anergia cutánea.
• La diseminación del LH sigue un estereotipo
notable: primero la enfermedad gnaglionar,
luego la enfermedad esplénica, luego la
enfermedad hepática y, por último la
afectación de la médula ósea.
• Con los protocoles actuales de
tratamiento, la variable
pronóstica más importante es el
estadio tumoral más que el tipo
histológico.
• La tasa de curación en los
estadíos I y IIA se acerca al 90% .
Incluso en la enfermedad
avanzada (estadíos IVA y IVB), la
supervivencia sin tratamiento a 5
años es del 60-70%
• t(9;22)
Referencias bibliográficas
1.PATOLOGÍA ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL DE ROBBINS. KUMAR,
ABBAS, FAUSTO, ASTER. 8º Ed. Editorial ELSEVIER. España. 2010.
2.PATOLOGÍA ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL DE ROBBINS. KUMAR,
ABBAS, FAUSTO, ASTER. 9º Ed. Editorial ELSEVIER. España. 2015.
3.ROBBINS PATOLOGÍA HUMANA. Vinay Kumar, Jon.C. Aster, Nelson
Fausto and Abul K.Abbas. 9º Ed. Editorial ELSEVIER. España. 2010.
4.PATOLOGÍA, HARSH MOHAN 6º Ed. Editorial Médica Panamericana.
España 2012.

60
 Seminoma Anaplásico
atípico o de alto índice
mitótico
Seminom
as
Seminoma con células
A
sincitiotrofoblásticas

Seminoma
Espermatoc
ítico
LEUCEM Carcinoma
IAS embrionari
o
Tumor del
saco
Tumores no vitelino
Seminomato
sos Coriocarcin
oma

Teratoma
61
Características clínicas
Genética: Traslocaciones y
oncogenes
Proto- Traslocaciones Linfoma Función
oncogenes
C-myc T(8,14) Burkit Proliferación y
diferenciación
Bcl-1 T(11,14) Del manto Regula ciclo
celular
Bcl-2 T(14,18) Folicular Apoptosis
Bcl-6 3q27 Difuso de Diferenciación
células grandes centro
B germinal
Etiología
• Agentes infecciosos
• Virales:EBV-Linfoma de Burkit, HIV-Linfomas de células B-linfomas
cerebrales, HHV8-Linfoma de efusión primario, VHC-Linfoma
linfoplasmacítico, causa por alta carga viral o respuesta inmune defectuosa
• Bacterias: HP-linfoma MALT, B Burgdorferi MAL cutáneo, Chlamydia Pstaci,
C.Pneumoniae y C.Trachomatis en MALT ocular, Campylobacter jejuni-MLALT
intestinal
• Factires anbuebtales: herbicidas y pesticidas en linfoma folicular y
LDCGB
 Linfoma de Burkitt

Linfoma de células B de
Virus inmunosuprimidos
Ebstein
Barr Linfoma de Hodgkin

Carcinoma Nasofaríngeo
65
68