DEFICIENCIA DEL ADA

Integrantes:
Cerpa Paredes Adrian Nelson

Colaborador: Chino Supo Rosmery Nadyn

Diaz Cabrera Harlet
Dr. ngel Medina Olarte Durand Mely Alexandra
Puma Mamani Camila Arly
Velarde Coila Fiorella Rocio
Ventura Calderon Julio Cesar
 Fue la primera enfermedad que se trat mediante terapia
gentica. En 1990, el Dr. William French Anderson Introdujo una
nueva copia de gen, portada en vector retroviral, en una nia de 4
aos de edad que sufra inmunodeficiencia combinada grave
(Enfermedad del nio burbuja). Si bien el paciente an requiri
tomar medicamentos, el gen de remplazo ha permanecido hasta
la adultez.
 La deficiencia de Adenosina Desaminasa (ADA) consiste en un
desorden en el metabolismo de las purinas que conduce a una
inmunodeficiencia combinada grave(ICG), esta ICG es tambin a
causa de la Fosforilasa de Nucletidos de Purina cuyos
padecimientos que se comparte afecta al desarrollo de los
linfocitos T y B, no existe respuesta de anticuerpos de linfocitos T y
tampoco celular.
La falta de actividad enzimtica produce acumulacin de
metabolitos txicos que afectan la o diferenciacin, viabilidad y
funcin de los linfocitos, as como alteraciones en todo en
organismo, como son: problemas de tipo heptico
El Gen ADA

Localizado en 20q12-q13.11. tiene una longitud de 32kb y presenta 23

unidades repetitivas tipo Alu y slo un repetido de la familia O
El gen consta de 12 exones cuya longitud vara de 62 a 325 pares de
bases.
La regin promotora carece de secuencias TATA y CAAT, pero
presenta secuencias ricas en G/C que sirven como sitio de unin para
el factor de transcripcin Sp1.
La elevada concentracin de ADA en los LT es controlada por una
regin amplificadora enhancer de la transcripcin localizada en el
primer intrn, esta regin sirve como sitio de unin a p73 y su unin a
esta regin promueve un aumento en la expresin de ADA dentro de
los linfocitos cuando existe un incremento de dAdo o una deficiencia
de deoxi-nucletidos trifosfatados (dNTPs).
Adenosina (Ado)

La Ado es un precursor metablico de los cidos nucleicos.

Los niveles de adenosina estn regulados por la actividad de la
adenosin deaminasa (ADA), la cual es una enzima del catabolismo
de la purinas que cataliza la desaminacin de Ado y
deoxiadenosina (dAdo) para producir inosina y deoxiinosina
respectivamente, liberndose amonio en el proceso.
La enzima est ampliamente distribuida en el organismo.
Su mayor actividad se encuentra en clulas linfoides, siendo ms
elevada en las clulas T que en las clulas B.
Adenosina Desaminasa (ADA)

La adenosina desaminasa es una enzima que participa en la va

de rescate de la degradacin de las purinas, catalizando la
desaminacin irreversible de la adenosina a inosina.
Su deficiencia provoca una acumulacin de desoxiadenosina y sus
precursores; los cuales tienen efectos toxicos por ejemplo: la
inhibicin de la enzima s-adenosil-homocisteina hidrolasa y por
ende la sntesis de ADN, afectando as a los linfocitos inmaduros.
Los linfocitos tanto B como T an en el nacimiento se encontraran
en valores normales pero bajara su cantidad con el paso de la
edad. Presentando una marcada linfopenia T con compromiso
variable de linfocitos NK.
Adenosina Desaminasa como
Protena/Enzima
ADA es una protena monomrica de 41 kDa cuyo dominio N-
terminal es removido postranscripcionalmente, con lo que se
produce una enzima de 332 aminocidos dependiente de Zinc.
Acta sobre el enlace del carbono y nitrgeno de amidas cclicas,
para convertir a Ado y dAdo en inosina y desoxi-inosina, evitando el
efecto txico de estos metabolitos
ADA es una enzima considerada una ecto-enzima.
ADA forma un complejo con la protena de membrana CD26,
expresada en clulas epiteliales de tbulo proximal de rin,
intestino, conducto biliar y LT.
Estructura y Mecanismo

El producto del gen consta de 363 aminocidos.

La estructura fue elucidada ya hace aos mediante refraccin con
rayos X combinada por mutagenesis, llegando a las siguientes
conclusiones:
A pH 4.2 la enzima muestra un 20% de la actividad total,
presentada a pH 7.
Su estabilidad esta dada por puentes de hidrogeno en su estructura
terciaria.
El mecanismo de catlisis encontramos detalles y procesos clave:
Otros puentes de hidrgeno se forman para enlazar la enzima con
el sustrato.
Descripcin y expresin de la
enzima
ISOFORMAS:
La activacin de los LT cooperadores requiere la seal coestimuladora
ADA-CD26 con las clulas presentadoras de antgeno para aumentar
la respuesta inmune celular de tres a 34 veces.
ADA1, presente en todos los tejidos
ADA2 isoenzima producida por una transicin GA en el nucletido 22
que da como resultado un cambio de Asp8Asn; slo coexiste con
ADA1 en monocitos y macrfagos ambos garantizan la homeostasis de
Ado y dAdo.
ADA1 y 2 tienen la misma afinidad por la Ado, mientras que ADA2 tiene
baja afinidad por dAdo.
Los niveles de dAdo incrementan transitoriamente debido a una sobre
expresin de ADA2, la cual se da cuando los macrfagos son
infectados por microorganismos.
 ADA2 acta sobre receptores de Ado localizados en la superficie
de los LT para inducir la diferenciacin de los monocitos a
macrfagos y estimular la proliferacin de los LT cooperadores y
macrfagos.
Los niveles tisulares de ADA1 varan, con una actividad mayor en el
timo (~800 UI mg/protena) y menor en los eritrocitos (~1
UI/mg/protena).
Adems es relativamente alta en tejido linfoide, clulas epiteliales
del duodeno (570 UI/mg/protena), cerebro, en el intestino
primordial en la regin anterior (las estructuras que derivan de esta
regin son faringe,vas respiratorias inferiores, esfago,
estmago,hgado, vas biliares y pncreas) y placenta.
 En la placenta ADA, modula la implantacin as como la duracin
del embarazo.
En el timo, la expresin de ADA en los LT de la corteza es ms alta
que en los LT de la regin medular y que en LT maduros. Un
descenso en la actividad de ADA1 se ve en el proceso de
maduracin de los linfocitos B.
La expresin de ADA1 durante la espermatognesis, en clulas de
Sertoli, protege a las clulas germinales de los efectos txicos de
dAdo, que causan una fragmentacin de los cromosomas.
La actividad enzimtica de ADA1es la de garantizar bajas
concentraciones de Ado y dAdo.
La Deficiencia del ADA

La deficiencia de ADA (SCID-ADA), provocada por mutaciones en

el gen del cromosoma 20 y al que se le atribuye el 10% de los casos
de la enfermedad.
En ausencia de ADA la transformacin de dAdo es ms limitada,
por lo que se observa una acumulacin de dAdo en orina y
plasma.
Esta enzima que interviene en el metabolismo de las purinas.
Promueve la desaminacin de la adenosina, dando como
resultado inosina la que puede continuar su proceso metablico
transformndose en hipoxantina.
Adenosina + H2O Inosina + NH3
 El dATP acumulado en las clulas B produce rupturas en el ADN,
provocando la expresin de la poli-ADP ribosa polimerasa (P-
ADPRP) y disminucin del NAD, lo que da lugar a la apoptosis.
Por esto ADA cumple una funcin importante en la supervivencia
de las clulas B durante el proceso de maduracin.
Bioqumica y Patognesis de ADA

ADA cataliza la desaminacin de Ado y dAdo en inosina (Ino) y

desoxiadenosina (dIno), para ser excretadas por la orina o heces
mediante la conversin de stos a cido rico.
El ADA es una enzima clave para el reciclaje de purinas, ya que la
sntesis de novo requiere 6 moles de ATP para generar una mol de
nucletido, por ello la reutilizacin de nucletidos, permite
conservar la energa.
 Esta elevacin afecta la respuesta inmune de los pacientes debido al
incremento anormal de dATP e inactivacin irreversible de la S-adenosil
homocintein hidrolasa (SAHH).
El exceso en la concentracin de dATP inhibe la ribonucletido reductasa
(RR), produce un desequilibrio en los niveles de dNTPs y propicia rupturas en
ADN de los LB.
La RR cataliza la reduccin de los ribonucletidos ADP, GDP, CDP y UDP a su
correspondiente desoxi-nucletido (dNTPs). El desequilibrio en los niveles de
dNTPs inhibe la sntesis y reparacin del ADN en los LT.13 Los LB inmaduros
presentes en rganos linfoides experimentan maduracin dependiente de
antgeno.
Asimismo la actividad enzimtica defectuosa en los precursores linfoides
produce acumulacin de dGTP, lo cual se ha demostrado inhibe la divisin
celular. La dAdo se une de forma irreversible a la SAHH43 inhibiendo su
actividad cataltica.
SAHH cataliza la reaccin reversible, adenosil homocisteina (AdoHcy)
adenosina + L-homocisteina, con lo que la inhibicin de SAHH resulta en la
acumulacin de AdoHcy, un potente inhibidor de la Metil transferasa (MT), la
cual realiza las transmetilaciones de cidos nucleicos, protenas y lpidos. La
inhibicin de la MT disminuye la transcripcin del TCR, CD4 y CD8, la cual
ocurre de manera normal en la diferenciacin de los timocitos.
Tratamiento

El tratamiento de los pacientes deficientes de ADA es el trasplante

de medula sea de donantes histocompatibles.
Otro tratamiento alternativo es la administracin de la enzima por
medio de una transfusin de eritrocitos de individuos normales. La
sangre del donador necesita ser irradiada con el fin de destruir los
linfocitos y prevenir una accin de stos en contra del paciente.
Un nuevo tratamiento consisti en administrar la enzima en forma
modificada unindola qumicamente al polietilenglicol,
disminuyendo as su velocidad de degradacin y su antigenicidad.
La enzima modificada es rpidamente absorbida despus de su
inyeccin muscular. Las principales consecuencias bioqumicas
derivadas de la deficiencia de ADA son revertidas, y la actividad
de la SAHH se incrementa hasta alcanzar sus valores normales.