FARMACODINAMIA

DR JOSE FRANCISCO CORREA OVIS R1A

Frmaco
Dosis

Concentracin
en fluidos
biolgicos
Variabilidad
Farmacocintica

Concentracin
en
biofase

Efecto
farmacolgico

Variabilidad
Farmacodinmica

DEFINICIONES

Farmacodinamia: parte de la farmacologa que

estudia el mecanismo de accin de los frmacos

Mecanismo de accin: conjunto de acciones y

efectos que generan una modificacin molecular

al unirse un frmaco, txico o medicamento con
su estructura blanco.

Efecto: consecuencia final de esa unin, que es

clnicamente apreciable y a veces cuantificable

Modo de accin: serie de eventos que enlazan el

mecanismo de accin con el efecto

DIANAS MOLECULARES DE LOS

FRMACOS.

Receptores.

cidos Nucleicos

Enzimas.
Molculas portadoras.
Canales Inicos.
Dianas peculiares (metales pesados, protenas del
surfactante)

TEORA DE RECEPTORES

Los efectos teraputicos y txicos de un frmaco

se dan por sus interacciones con molculas

La mayora de los frmacos actan mediante la

asociacin con molculas especficas, alterando

sus actividades biolgicas

Receptor:
Componente de una clula que interacta con una
molcula, iniciando una cadena de eventos bioqumicos
que generan efectos moleculares de respuesta. Son el
principal objeto de estudio de la farmacodinamia

RECEPTORES FARMACOLGICOS
Un Frmaco se puede unir a una molcula produciendo una
modificacin en ella y originar cambios en la actividad
celular, ya sea estimulando o inhibindola.

Los RECEPTORES FARMACOLGICOS son:

las molculas con que los frmacos son capaces de
interactuar selectivamente, generndose como consecuencia
de ello una modificacin en la funcin celular

TEORA DE RECEPTORES
La interaccin con los receptores es la base del mecanismo de

accin farmacolgico:
Los receptores determinan las relaciones cuantitativas entre la dosis o la

concentracin de un medicamento y sus efectos farmacolgicos

Los receptores son responsables de la selectividad del efecto de un
medicamento
Los receptores median las acciones de los frmacos agonistas y
antagonistas

La mayora de los receptores son polipptidos, con diferentes

formas y cargas elctricas

TEORA DE RECEPTORES

Los receptores farmacolgicos pueden ser:

Protenas reguladoras (neurotransmisores, homronas,

autacoides y agentes teraputicos)
Enzimas (p. ej. dihidrofolato reductasa)
Protenas de transporte (p. ej. Na/K ATPasa)
Protenas estructurales (p. ej. tubulina)

Las interacciones entre un frmaco y un receptor

pueden darse por:
Enlaces inicos, puentes de hidrgeno, interacciones
hidrofbicas o uniones covalentes

TEORA DE RECEPTORES
Las interacciones frmaco receptor generan una respuesta
molecular, la cual es diferente segn el tipo de unin:
Agonista completo
Agonista parcial
Antagonista competitivo (reversible)
Antagonista no competitivo (irreversible)
Agonista inverso
Antagonista qumico

TEORA DE RECEPTORES
Tipos de agonistas:

Agonista completo: aquel que se une a un receptor

especfico e induce una respuesta mxima
Agonista parcial: aquel que acta sobre un receptor
especfico induciendo una respuesta submxima.
Acta como antagonista de un agonista completo
Agonista inverso: frmaco que desestabiliza el
sistema llevndolo a un nivel de actividad por debajo
del basal

AGONISTA

Produccin de una respuesta mediante la interaccin

farmacolgica de un frmaco con un receptor.
La produccin de un estado activado del receptor es la
respuesta molecular a un frmaco agonista.
Esta respuesta es amplificada a nivel intracelular y traduce
efecto final.

CARACTERSTICAS DEL AGONISMO

Respuesta celular mxima se logra con un pequeo numero

de mximas respuestas celulares posibles para esa clula.
Origina que no se ocupen todos los receptores (receptores
de reserva).
A esto se le llama Agonismo total o simplemente Agonismo.

AGONISTA PARCIAL

Frmaco que en cada interaccin con un receptor origina

una respuesta celular menor a la mxima.
Respuesta molecular relativamente ineficaz, menor o
ninguna respuesta.
Debe ocupar ms receptores para poder responder de
manera similar que un agonista parcial (menos receptores
de reserva)

AGONISTA INVERSO

1.
2.
.

Frmaco que unido a un receptor libre lo inactiva.

Respuesta adquiere dos modalidades:
Inactivacin del receptor.
Estabilizacin de receptor en forma inactiva.
Estado inactivado.

ANTAGONISTA

Unin de una frmaco a un receptor que impide la aparicin

de respuesta a un agonista.

Son frmacos que bloquean las respuestas al estimulo de

agonistas.

Tipos de antagonistas:
Antagonista no competitivo: Frmaco que
evita
que
el
agonista
en
cualquier
concentracin produzca un efecto
Antagonista competitivo o superable:
frmaco que evita que el agonista acte sobre
el receptor especfico dependiendo de la
concentracin del agonista

CLASES DE ANTAGONISMO

Antagonismo Competitivo:
union.

Antagonismo no Competitivo: modifica el sitio de union del

agonista.

comparten el mismo sitio de

TEORA DE RECEPTORES

Potencia y Eficacia

AFINIDAD
1.

Capacidad de unin o fijacin del frmaco al

receptor.

2.

Depende de propiedades moleculares de la

droga.

3.

Receptores estn en constante produccin y

recambio.

EFICACIA.
1. Capacidad para producir la accin fsicofarmacolgica despus de la fijacin o
unin del frmaco.
2. Las caractersticas qumicas que determina
la eficacia de la droga son diferentes a las
que determina la eficacia por el receptor.
3. Por ejemplo, puede un frmaco poseer
afinidad pero carecer de actividad
especfica.

AFINIDAD
Afinidad es la tenencia a unirse a receptores.
Eficacia:

relacin

receptores

entre

ocupacin

capacidad

de

de

iniciar

respuesta.
Actividad Intrnseca

capacidad de un slo

complejo frmaco-receptor para evocar una

FARMACODINAMIA
VARIABILIDAD DE LOS MEDICAMENTOS EN LOS HUMANOS:
(Campana de Gauss)

Hiperreactivos hiporreactivos
Tolerancia-

taquifilaxia

INTERACCIN
FARMACO-RECEPTOR

26

TIPOS DE INTERACCIONES F-R

Los tipos de interacciones entre un FRMACO y su RECEPTOR son
del tipo:

INTERACCIONES COVALENTES.
INTERACCIN ELECTROSTTICA:
INTERACCION INICA.
INTERACCIN IN-DIPOLO.
INTERACCIN DIPOLO-DIPOLO.

INTERACCIONES DE VAN DER WAALS.

INTERACCIONES HIDROFBICAS.
27

INTERACCIONES ELECTROSTTICAS

28

INTERACCIONES DE VAN DER WAALS

29

ESPECIFICIDAD

30

ENANTIOSELECTIVIDAD

31

 Para que un FRMACO pueda interactuar con un receptor

debe poseer una cierta estructura espacial que le permita

unirse al receptor.

En una mezcla racmica, ambos estereoismeros poseen

diferente eficacia.

32

 La clula expresa cierta cantidad de receptores segn su

funcin.

El numero de estos Receptores y su reactividad son

susceptibles de MODULACIN.

Los 4 tipos de Receptores para mensajeros qumicos son:

Receptores
Receptores
Receptores
Receptores

asociados a canales inicos (ionotrpicos)

asociados a protenas G (metabotrpicos)
asociados a tirosina-quinasa
con afinidad por ADN (esteroides)
33

FARMACODINAMIA
Receptores como

enzmas.
Canales inicos.
Receptores acoplados a
protenas G.
Receptores citoslicos.

RECEPTORES
RECEPTORES

DOMINIOS:

De unin al ligando.
Efector.

FAMILIAS DE RECEPTORES:

Receptores como enzmas.

Canales inicos.
Receptores acoplados a protenas G.
Receptores citoslicos.

RECEPTORES

RECEPTORES
RECEPTORES COMO
COMO ENZIMAS
ENZIMAS

RECEPTORES PROTENCINASA:

Protencinasas ligadas a membranas plasmticas que actan

por fosforilacin de protenas blanco (segundos mensajeros).
Dominios:

Extracelular: de unin al ligando.

Intracelular: Cataltico (protencinasa).

Fosforila resduos de tirosina, serina o treonina especficos.

P. Extracelular
P. Transmembrana
P. Intracelular

RECEPTORES COMO ENZIMAS

RECEPTORES PROTENCINASA:

Tipos:

Estructurales: Contienen la porcin protenquinasa en

su estructura.
Funcionales: No posees dominios intracelulares
enzimticos. Se unen a proteincinasas citoslicas o de
membrana.

Ejemlos:

Receptor de insulina, de factor de cto epidermico, etc.

RECEPTORES NO PROTEINCINASA:

Dominio intracelular: Tiene actividad enzimtica

diferente a proteincinasa: Guanilciclasa,
tirosinfosfatasa, etc.
Ejemplos:

Receptor del pptido natriuretico atrial.

RECEPTORES COMO CANALES IONICOS

Protenas canal reguladas por agonistas/antagonistas.
Selectividad inica en la membrana plasmtica.
Alteran el potencial de membrana y/o la composicin inica

intracelular.
Estructuralmente son protenas con mltiples subunidades
transmembrana.

Ejemplos:
R. Nicotnico de acetilcolina.
R. GABAA.
R. de glicina.

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINAS G

Receptores de membrana que interactan con protenas

efectoras intracelulares (Protenas G).
Estructura:

Receptor: Protena hidrfoba con 7 elementos helicoidales

transmembrana.

Porcin extracelular: Interacta con el ligando.

Porcin intracelular: interacta con las Protenas
G.

Protenas G:

Molculas heterodimricas (, , ).
Se clasifican segn los subtipos .

RECEPTOR
PROTENA G

EFECTOS DE LA ACTIVACION DE
PROTEINA G

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINAS G

Implicados en una transmisin relativamente rpida,
generndose una respuesta en seg.

Ej:

R
R
R
R
R

muscarnicos.
adrenrgicos.
dopaminrgicos.
serotoninrgicos.
de los opioides.
43

44

SISTEMAS DE EFECTORES DE PROTENAS

G

45

SISTEMAS EFECTORES DE
PROTENAS G

46

SISTEMAS EFECTORES DE PROTENAS G

Una vez activadas las protenas G, pueden

activar:

Canales inicos
Sistemas de Segundos Mensajeros
Sistema de la Adenilato Ciclasa (AC)
Sistema de la Guanilato Ciclasa (GC)
Sistema del Fosfolipasa C

47

SISTEMA DE LA AC

48

SISTEMA DE LA PLC

49

RECEPTORES MUSCARNICOS

50

RECEPTOR MUSCARINICO

Es un tipo de R acoplado a Protena G.

Se conocen 5 tipos:

M1, M3 y M5: + AC,

+PLC
M2, M4: - AC

51

RECEPTORES MUSCARNICOS
M1: Gstricos, aumentan la secrecin gstrica (plexos
mientricos del estmago)

M2: Cardacos, - contractibilidad, frec cardaca

M3: M. Liso y Glndulas, + secrecin exocrina, + la

contraccin de la musc lisa bronquial e intestinal (menos el

vascular)

M4: Endotelio y tero, vasodilatacin arterio

M5: no se conoce su ubicacin
52

RECEPTORES ADRENRGICOS

53

RECEPTORES ADRENRGICOS

Se clasifican en 2 grupos:
RECEPTORES :

postsinpticos. Predominan en musculo liso vascular.

presinpticos. Inhiben la liberacin de Catecolaminas.

RECEPTORES

cardacos. Estimulan todas las prop del corazn.

musculo liso. Ej: M liso Bronquial y uterino, libera insulina.
tejido adiposo.
54

RECEPTORES ADRENRGICOS

Pertenecen al grupo de Receptores acoplados a Protena G:

recept
or

Proten Sistem
aG
a
efecto
r

Accin Farmacolgica

Gq

PLC

Contraccin de musculo liso vascular

Gi

AC

Control presinptico de liberacin

Gs

AC

Estimulacin de msculo liso cardaco

Gs

AC

Relajacin de musc liso vascular y

bronquial
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RECEPTORES CITOSOLICOS

Denominados tambin factores de transcripcin.

Son receptores de hormonas esteroideas ( H. Tiroideas, Vit D,
retinoides, etc.)
Son protenas ligadoras de DNA que regulan la trascripcin
de genes especficos.
Estructura: Poseen 3 dominios funcionales

HOOC

NH3
Dominio
ligador de
hormona

Dominio de
unin a
sitios
especficos
del DNA

Dominio de
funcin
desconocida

SEGUNDOS MENSAJEROS
CITOPLASMATICOS

Son intermediarios entre el receptor y el efecto final

especfico.
An no estn totalmente descritos.
Actan en blancos intracelulares especficos.
Vas diferentes de segundos mensajeros pueden tener
puntos en comn.
Ejemplos:

AMPc

Caspasas.

Calcio

Calmodulina.

DAG

Proteinquinasas.

INTERACCIONES ENTRE SEGUNDOS

MENSAJEROS

REGULACION DE RECEPTORES

Los receptores estn sometidos a control homeosttico y

de regulacin.

Desensibilizacin:

Disminucin del efecto debido a exposicin contnua de una

clula a un frmaco.

MECANISMOS DE REGULACIN
En el propio receptor: recambio de proteinas in situ.
Internalizacin de los receptores: giro hacia intracelular y
repotenciacin.

Mecanismos post-receptor: modificacin de respuesta postreceptor.

Up regulation.

REGULACIN DE RECEPTORES
Regulacin homoespecfica: es aquella producida por los
mismos receptores en cuanto a su respuesta.

Regulacin heteroespecfica: es aquella producida en un

receptor por estimulacin de otra familia de receptores.

REGULACIN DE RECEPTORES
Se pueden producir cambios en el receptor si la interaccin
con el frmaco es contnua.

Cambios en la unin qumica y el nmero de receptores, as

como en la afinidad de los receptores.

Down regulation o up regulation

REGULACION DE RECEPTORES
Down Regulation:

disminucion de sensibilidad y respuesta.

Numero y sensibilidad a la interaccin.

Up Regulation:

incremento de la sensibilidad y la respuesta a

la interaccion farmaco-receptor.

ACCIONES NO MEDIADAS POR

RECEPTORES

Algunos frmacos interactan con

sustancias que no son receptores
(macromolculas).

Ejemplos de sitios blanco no

receptores:

cido gstrico (HCL) (anticidos).

(vitaminas
Radicales libres

antioxidantes).
Na+ y H2O (manitol).
Anlogos de purinas (antineoplsicos)

EMENTOS DE LA FARMACODINAM
La farmacodinamia trata desde un punto de vista
cualitativo el sitio y el mecanismo de accin de los
medicamentos y, en forma cuantitativa, la relacin
que existe entre su concentracin plasmtica y la
magnitud de los efectos temporales reflejados en
los parmetros clnicos.

ESTUDIO DE LA BIOFASE O LUGAR DE

ACCIN
El trmino Biofase, inducido
por Ferguson como fase
activa biolgica, se utiliza
para designar el medio en el
cual un frmaco est en
posicin de interactuar con la
clula sin que intervengan
barreras de difusin, es decir,
seala el lugar que el
frmaco ejerce su accin.

lugar
donde los
frmacos interactan con
el
organismo
para
producir
la
accin
farmacolgica.

NIVELES DE ACCION DE LOS

FARMACOS

Ejemplo.
nivel sistmico, el propanolol reduce la
respuesta normal del corazn al aumento de
actividad del sistema nervioso simptico, esto
es, un aumento de la frecuencia cardaca y de
la fuerza de contraccin.
A nivel tisular, el propanolol es inotrpico y
cronotrpico en sentido negativo (reduce la
fuerza contrctil cardaca y la frecuencia
cardaca, respectivamente) como consecuencia
de
bloquear
las
acciones
de
los
neurotransmisores liberados por el sistema
nervioso simptico cardaco.

 Nivel celular, el propanolol impide la

elevacin del adenosina monofosftico
cclico (AMPc) intracelular, la fosforilacin
de protenas, la movilizacin del Ca2+ y el
metabolismo oxidativo inducidos por la
actividad del sistema nervioso simptico.
A nivel molecular, el propanolol acta
mediante
antagonismo
competitivo,
reversible, de la unin de la adrenalina y
noradrenalina a los receptores 1adrenrgicos.

Lo que el frmaco le hace al organismo

1. Modificando el estatus fsicoqumico de los
diferentes medios
o tejidos (pH gstrico y
urinario, diurticos osmticos, reversin de
heparina por protamina, etc.).
2. Actuando sobre los sistemas enzimticos
(inhibidores de las ciclooxigenasas 1 y 2) y sobre los
sistemas trasportadores, como los glucsidos
cardiacos.
3. Ejerciendo su actividad sobre los sitios receptores
especficos de la membrana celular, casi siempre
protenas o glucoprotenas, o bien en estructuras
subcelulares que a su vez forman parte integral de

afinidad intrnseca, que se puede entender

como la facilidad para formar el complejo droga
receptor (DR). 1954 Ariens

eficacia o actividad intrnseca se manifiesta

como la proporcinde receptores ocupados para
obtener una respuesta;
a menor proporcin mayor eficacia y viceversa.
1956 Stephenson

Para que el cambio inducido por la interaccin (DR)

tenga lugar se requieren dos procesos indispensables:
Reconocimiento. Es la capacidad del neurotransmisor o
el frmaco para unirse en forma selectiva a la molcula
sealada, codificada y especfica (capacidad del R para
distinguir entre mltiples pequeas molculas a las que se
encuentra expuesto in situ).
Transduccin. Implica cambios conformacionales en la
protena, dando lugar a una respuesta, segn el siguiente
esquema:

Segn el Dr. JG Bovill, existen cuatro tipos principales

de receptores:
1. Ligados a los canales inicos, cuya zona de unin
est contenida dentro de la estructura bsica del
propio canal.
2. Acoplados a cierto tipo de protena G, vinculada a su
vez con sistemas de segundos mensajeros
intracelulares por la protena guaninnucletido.
3. Receptores citoslicos con actividad intrnseca
enzimtica relacionada con la tirosina quinasa.
4. Receptores nucleares que alteran la transcripcin
del DNA.

MAGNITUD DE LOS EFECTOS

La interaccin de un F agonista con un determinado R da lugar a
una respuesta biolgica mensurable, es decir dosisdependiente,
incluso hasta alcanzar una respuesta mxima en donde
supuestamente todos los R estn activados

Potencia: se determina por el lugar que ocupa en el

eje de la dosis, sealadas de izquierda a derecha con
mayor a menor potencia;

Es posible establecer tambin en esta curva las

dosis o concentraciones requeridas para obtener
50% del efecto mximo (Ec50)

Eficacia (actividad intrnseca): es la propiedad de

algunos frmacos para producir el efecto mximo
(Emx50). en tal caso el medicamento es
sealado como agonista puro o total

Agonistas parciales no son capaces de procurar

el Emx aun cuando todos los R estn ocupados

Pendiente o inclinacin : se interpreta como el

nmero de R que se debe ocupar para que se
produzca un efecto que puede estar entre nulo y
mximo;

Antagonismo: es la caracterstica por la cual los

frmacos son capaces de unirse al R pero no de
generar una respuesta biolgica; previene o
modifica los efectos farmacolgicos de los
agonistas.

Antagonista
competitivo
no
reversible
o
insuperable se disocia lentamente de los sitios
receptores, generalmente porque estn acoplados por
uniones
qumicas
ms
estables,
seguramente
covalentes, o bien porque desorienta o distorsiona la
molcula receptora

Agonistas inversos. Son compuestos con afinidad para el

receptor pero con actividad intrnseca negativa, es decir,
producen efectos farmacolgicos opuestos al del agonista y
pueden competir tanto con agonistas como con
antagonistas.

Antagonismo no competitivo, en ocasiones referido como

antagonismo fisiolgico, en el que el efecto antagonista no ocurre
en el R correspondiente y el efecto modificador se origina en
sitios diferentes o bien por interacciones qumicas o

Variabilidad individual. Se muestra reflejada en la curva

por la varianza y el error estndar del EC50 entre diferentes
individuos de una poblacin

RECEPTORES DE RESERVA
El fenmeno se interpreta cuando la respuesta al
medicamento no es lineal, dado que la mxima se
produce con menos de la totalidad de receptores
activados.

Su existencia tambin se manifiesta en la intensidad del efecto en

relacin con hormonas, otros neurotransmisores y pptidos en su
capacidad para amplificar la magnitud y la duracin de la respuesta.

Desensibilizacin (tolerancia)
Corresponde a una disminucin en la respuesta
farmacolgica a la aplicacin repetida o continua de
un medicamento o bien por incrementos sucesivos
en las dosificaciones para obtener el efecto deseado.

Desensibilizacin crnica (resistencia)

Se desarrolla con ms lentitud, no es fcilmente
reversible y se explica como prdida y secuestro de R por
fenmenos de endocitosis tambin llamado fenmeno de
internalizacin

Supersensibilidad
La deprivacin de los sistemas celulares a la
estimulacin normal de hormona o
neurotransmisor da lugar a un incremento en la
poblacin de R (up regulation)

MARGEN
DE
TERAPUTICO

SEGURIDAD

NDICE

Es un parmetro que relaciona la dosis efectiva 50

(DE50), que hace referencia a la dosis requerida para
producir un determinado efecto teraputico en 50% de
los sujetos de una poblacin en comparacin con una
poblacin donde fallecen 50% de los animales de
experimentacin (DL50)

Este parmetro tambin se establece en la curva

correspondiente en la dosificacin, con la que se produce
50% del efecto requerido. Estos ndices son una medida de
seguridad para los diferentes farmacos, ya que cuanto ms
amplio es el valor, mejor indicar que las dosis efectivas
estn ms lejanas de las txicas.

Interacciones
Cuando dos agonistas se administran conjuntamente
puede haber varios resultados, segn la magnitud de
los efectos.
a. Simple suma de efecto o adicin (1 + 1 = 2)
b. Un efecto mayor a la suma algebraica corresponde
a sinergismo (1 + 1 = 3).
c. La interaccin de un frmaco sin efecto agonista y
otra con efecto agonista le confiere actividad biolgica
a la primera y se le seala como efecto de
potenciacin (0 + 1 = 2).

Idiosincrasia. Corresponde a un efecto diferente al esperado.