TEMA 17 FARMACOLOGA DE LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS. PRINCIPIOS GENERALES. ANTIBITICOS: Clasificacin, resistencia, seleccin y asociaciones. USO PROFILCTICO.

Procesos Infecciosos: enfermedades producidas por agentes patgenos vivos. Se investiga sobre sustancias que pudieran actuar frente a las infecciones destruyendo o dificultando el desarrollo de estos agentes patgenos. En el siglo XX, el estudio de los frmacos antiinfecciosos ha sido el ms importante. La farmacologa antiinfecciosa se basa en la toxicidad selectiva, es decir, las sustancias que empleamos para el tratamiento de las infecciones son capaces de destruir o lesionar especficamente los agentes patgenos vivos sin presentar efectos txicos sobre el husped. La teraputica antiinfecciosa comienza con la sntesis de las sulfamidas en 1936, hasta entonces la teraputica antiinfeciosa se basaba en el uso o en la accin de los iones metlicos (por ejemplo el mercurio), estos eran nocivos para el agente infectante pero tambin eran txicos para el organismo humano. La edad de oro del tratamiento antiinfeccioso comenz con la produccin de la penicilina en 1941. Antibitico: son sustancias qumicas producidas por varias especies de microorganismos que suprimen el crecimiento de otros microorganismos y que incluso pueden producir su destruccin. Actualmente el trmino antibitico se ha extendido y se incluyen tambin agentes antibacterianos obtenidos por sntesis qumica, como por ejemplo las sulfamidas o las quinolonas. Antimicrobiano: trmino genrico que define tanto a los componentes obtenidos de forma natural o biosinttica como tambin incluye aquellos obtenidos por sntesis qumica. ACTIVIDAD DE UN FRMACO ANTIINFECCIOSO La actividad la definimos por: ESPECTRO ANTIBACTERIANO: conjunto de agentes patgenos que son aceptados por las concentraciones de antibiticos que se pueden alcanzar en el paciente sin que induzcan toxicidad. Antibitico de amplio espectro: aquel antibitico que es capaz de influir sobre muchos tipos de bacterias. Ejemplo: tetraciclnas. Antibitico de espectro reducido: aquel antibitico que slo es capaz de influir sobre unos pocos tipos de bacterias. Ejemplo: penicilina. La inmensa mayora acta sobre numerosas bacterias y numerosas bacterias son afectadas por varios antimicrobianos, esto nos lleva a hacer una seleccin del antibitico con el fin del beneficio del paciente.

Actualmente ha aparecido el problema de la resistencia de los microorganismos a los antibiticos. ACTIVIDAD ANTIINFECCIOSA Los agentes antimicrobianos se comportan como: Bactericidas: producen la muerte de los agentes antiinfecciosos. Beta lactmicos. Aminoglucsidos. Rifampicina. Vancomicina. Polimisinas. Fosfomicinas. Quinolonas. Nitrofurantoinas. Bacteriostticos: inhiben el crecimiento bacteriano pero el microorganismo permanece viable, de forma que una vez suspendido el antibitico el microorganismo puede volver a recuperarse y volver a multiplicarse. Las bacterias sobreviven pero no se multiplican. La eliminacin de las bacterias exige el concurso de las defensas del organismo infectado. Tetraciclnas. Cloranfenicol. Macrlidos. Lincosamidas. Sulfamidas. Trimetropil. El hecho de que acten como bactericidas o bacteriostticos depende del mecanismo de accin y adems de: La concentracin que se alcanza en el sitio de la infeccin. Tipo de germen. Tiempo de accin. Fase de crecimiento de la bacteria. Ejemplos: Beta lactmicos, solamente son bactericidas cuando la bacteria se encuentra en fase de crecimiento. Polimisinas, son bactericidas en cualquiera de las fases. Hay agentes que consideramos bactericidas que en determinadas ocasiones pueden tener efecto bacterioesttico. Concentracin Mnima Inhibitoria (CMI): menor concentracin de antibitico capaz de inhibir el crecimiento de 105 bacterias en 1 ml de medio de cultivo tras 18 a 24 horas de incubacin. Concentracin Mnima Bactericida (CMB): menor concentracin de antibitico capaz de destruir o matar 105 bacterias en 1 ml de medio de cultivo tras 18 a 24 de incubacin. De acuerdo con estos parmetros se clasifica la sensibilidad de un germen frente a un 2

antibitico en funcin de sus respectivos CMI. OBJETIVO DE LA TERAPUTICA ANTIINFECCIOSA Conseguir una concentracin en tejidos del antibitico que supere a las CMI. Desde el punto de vista clnico se considera que una cepa bacteriana es sensible a un antibitico cuando las infecciones causadas por esta bacteria y tratada con las dosis habituales del antibitico responden satisfactoriamente. Resistente: cuando es improbable un buen resultado teraputico con las dosis mximas. Moderadamente sensibles: las cepas bacterianas exigen un incremento de la dosis habitual para conseguir su eliminacin. Junto al factor concentracin vamos a considerar el factor tiempo, es decir, duracin del tiempo de contacto dl antibitico con el germen. Son importantes las propiedades farmacocinticas del antibitico como las constantes de distribucin y eliminacin, estas constantes nos marcarn el ritmo de administracin del antibitico. Es importante tener en cuenta que la inhibicin del crecimiento bacteriano se mantienen durante un tiempo determinado despus de la exposicin del microorganismo al antibitico, este efecto se denomina efecto posantibitico (PAE), se observ poco tiempo despus de haber introducido la penicilina en teraputica antiinfecciosa, se comprob que los estafilococos expuestos a penicilina durante un tiempo y despus transferidos a un medio de cultivo limpio no recuperaban su crecimiento normal hasta que pasaban de 13 horas. Para la mayor parte de antibitico de accin bacteriana en el efecto posantibitico est la base para la administracin de antibitico de semivida de eliminacin corta con intervalos de administracin de 1224 horas. Este efecto parece que se da ms en aquellos antibiticos cuyo mecanismo de accin es la inhibicin de sntesis de protenas bacterianas. CLASIFICACIN (mecanismos de accin): La mayora de los antibiticos actan sobre sistemas enzimticos, estos rigen funciones importantes para las bacterias. Inhibicin de la sntesis de la pared celular en fases diversas de la sntesis: la pared celular bacteriana contiene un mucopptido denominado peptidoglicano que es inhibido por el antibitico, porque inhibe los sistemas enzimticos que intervienen en la sntesis de peptidoglicano. Se fija a la pared y cuando se divide la bacteria aparecen defectos en la pared. El microorganismo sufre osmoticamente, penetra lquido en su interior y se destruye. Penicilina. Cefalosporinas. Bacitracina. Fosfomicina. Cicloserina. Vancomicina. Desintegracin de la membrana citoplasmtica, lo que conduce a la desintegracin celular. 3

 Polimisinas. Anfotericina B. Nistatina. Esta membrana celular hace que existan sistemas enzimticos vitales para la bacteria, la membrana plasmtica rige la entrada de elementos nutritivos. Inhibicin de la sntesis de protenas por actuar sobre los ribosomas. Cloranfenicol. Tetraciclnas. Aminoglucsidos. Eritromicina. Lincosamidas. Interferencia en la sntesis y /o metabolismo de los cidos nucleicos. Rifampicina. Quinolonas. Metronidazol. Antiviricos. Antimetabolitos que bloquean la sntesis de cido flico. Sulfamidas. Sulfonas. Pirimetamina. Trimetoprina. RESISTENCIA DE LOS MICROORGANISMOS A LOS AGENTES ANTIBITICOS Resistencia: es la susceptibilidad disminuida o nula de una cepa bacteriana a un determinado agente bacteriano. Se vio despus del empleo de las sulfamidas y antibiticos y el desarrollo bacteriano a antibiticos, amenaza la salud mundial. Es la principal causa de que hayan aumentado el nmero de bacterias. Podemos decir que la resistencia es el abuso o mal empleo de los antibiticos. Resistencia natural: la presenta cada especie de forma primaria. Ejemplo: micobacterio tuberculosis es insensible a las tetraciclnas. Resistencia adquirida: se produce en especies bacterianas sensibles a un antibitico, se vio que algunas cepas perdan sensibilidad como consecuencia del contacto entre el germen y l antibitico. Resistencia cruzada: aparece 4

simultneamente con el uso de varios antibiticos del mismo grupo con estructura similar. Ejemplo: penicilina (resistente a todas las penicilinas). La resistencia a agentes antimicrobianos puede ser de origen gentico o no gentico: Origen gentico: dos subgrupos; Cromosmica: debida a mutaciones en la secuencia de nucletidos del cromosoma bacteriano, aparicin tarda, son necesarias varias generaciones para que la bacteria adquiera una resistencia real. Extracromosmica: la ms frecuente, mediada por material gentico extracromosmico, plsmidos y transposones y se transmite fcilmente de una bacteria a otra. Este tipo de resistencia se llama en varios o mltiples escalones. Ejemplo: germen estreptococo neumoniae presentaba sensibilidad a la penicilina. El Estafilococo Aureus es resistente a mltiples antibiticos. Plsmidos: pequeas partculas de ADN extracromosmicas, se hayan libres en el citoplasma, se replican de forma autnoma. Pueden integrarse dentro del cromosoma bacteriano, esto es su transmisin. Transposones: fragmentos de ADN ms simple e incapaz de replicarse de forma autnoma. Origen no gentico: aquella que depende de las caractersticas metablicas o estructuras de algunos organismos que pueden hacerlo ms resistente. SELECCIN DEL ANTIBITICO Conocer toxicidad y caractersticas. No nos debe extraar que los antibiticos se utilicen de forma incorrecta, esto favorece a la resistencia de las bacterias, disminuye la eficacia teraputica, aumento de la incidencia de efectos adversos, sobreinfeccin. El costo es mayor porque si conocemos muchos los antibiticos las empresas nos venden lo que quieren. Los factores a tener en cuenta a la hora de la eleccin son: 5

 Etiologa de la fiebre: antes de iniciar el tratamiento con antibiticos es necesario saber la etiologa de la fiebre, a veces puede ser una infeccin no tratada con antibiticos como la vrica. Una vez tengamos confirmada la etiologa, debemos mirar datos bacteriolgicos y clnicos. Una vez establecido el diagnostico de aproximacin y esperamos por los resultados bacteriolgicos, iniciamos el tratamiento emprico con el antibitico ms eficaz y menos txico, valorar la posibilidad de usar una asociacin de antibiticos cuando se considere necesario en las infecciones de ciertos rganos. Cuando ya tengamos los datos bacteriolgicos, vemos la posibilidad de cambiar el antibitico. Si la evolucin del paciente no es favorable tambin debemos cambiar el antibitico. Si el germen es sensible a varios antibiticos, preferentemente usar bactericidas que bacteriostticos, se prefieren antibiticos de espectro reducido, tener en cuenta tambin la toxicidad y precio. Sitio de infeccin: factor ms importante, condiciona la dosis y la va de administracin. Se debe conseguir que las concentraciones de antibitico en el sitio de la infeccin alcancen como mnimo la CMI para el germen productor de esa infeccin. La concentracin que alcanza un frmaco en un determinado tejido depende de la vascularizacin, liposolubilidad, grado de ionizacin, y si se produce o no la inactivacin por la presencia de pus o fibrina. Tener en cuenta que hay antibiticos que atraviesan mal la barrera hematoenceflica como los beta lactmicos, los aminoglucsidos, la eritromicina, vancomicina, etc. En la meningitis la permeabilidad de la barrera aumenta y con algunos de estos antibiticos se alcanzan concentraciones teraputicas como la penicilina G y cefalosporina de tercera generacin. A veces es necesario recurrir a la va intratecal o intraventricular por ejemplo con los aminoglucsidos. Atraviesan bien el cloranfenicol, las sulfamidas, isoniacida, rifampicina y cotrimosazol. La 6

penetracin de la barrera es ms fcil en recin nacidos. Edad: influye modificando las caractersticas farmacinticas del antibitico variando la sensibilidad del paciente frente a determinadas acciones txicas del antibitico. La funcin renal con la edad, en el prematuro y recin nacido disminuye, se normaliza entre los 3 y 3 meses y vuelve a disminuir cuando el organismo envejece. Escasa capacidad metablica del recin nacido. Ejemplo: inactiva el cloranfenicol, con dosis habituales se puede desencadenar el sndrome del nio gris. Tambin las sulfamidas pueden competir con la bilirrubina por la bilirrubina plasmtica, pudindose producir hiperbilirrubinemia (ictericia nuclear). Las tetraciclnas, evitarlas en el embarazo, presentan gran afinidad por el tejido seo y el tejido dentario en formacin, por lo que se pueden afectar el crecimiento y desarrollo de estas estructuras de forma irreversible. Evitar tambin en la infancia. La capacidad metablica del hgado esta reducida en el anciano, la hepatotoxicidad a la isoniacida (para la tuberculosis) aumenta con la edad. La edad contribuye a que haya variaciones en la secrecin cida del estmago, estas variaciones condicionan la absorcin de algunos antibiticos que pueden ser inactivados a pH cido. La acidez gstrica es menor en menores de 3 aos, la aclorhidria se eleva a partir de los 40 aos. Si la penicilina G es inactivada por la acidez, la absorcin de este antibitico y otros betalactmicos por va oral, puede estar aumentada en nios pequeos y tambin en algunos ancianos. Embarazo y lactancia: los antimicrobianos atraviesan en mayor o menor grado la barrera placentaria. Las penicilinas, exceptuando la ticarcilina, las cefalosporinas y la eritromicina, no son teratgenas. El metronidazol (flagyl) y la ticarciclina son teratgenas en animales. Las tetraciclinas no deben usarse en el 7

embarazo porque los nios pueden aparecer con dientes amarillos porque estas se unen al esmalte formando un quelato y este quelato puede producir hipoplasia en el esmalte con hoyos y susceptibilidad a las caries. Deben evitarse despus del quinto mes de embarazo y en nios hasta los 7 aos de edad. Los aminoglucsidos pueden llegar a lesionar la funcin auditiva del feto, aunque solamente se ha demostrado para el caso de la estreptomicina, porque esta se administraba a madres con tuberculosis durante un tiempo prolongado. Los antibiticos pasan a la leche, las concentraciones son menores que las concentraciones del plasma materno, aunque su concentracin sea menor se debe evitar la presencia en la leche de sulfamidas y cido nalidisico porque pueden producir procesos hemolticos en aquellos lactantes que presenten un dficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, evitar el cloranfenicol y el metronidazol en los lactantes porque pueden producir lesiones neurolgicas. Funcin renal: si un antibitico es eliminado por el rin y el paciente padece insuficiencia renal existe peligro de sobredosificacin. Para evitar esto, reducimos la dosis o aumentamos el intervalo entre las dosis. Funcin heptica: en el caso de insuficiencia heptica reducir la dosis de antibiticos que se eliminen por va heptica como el cloranfenicol, los macrlidos y las lincosamidas. La semivida de la rifampicina y de la isoniacida est prolongada en pacientes con cirrosis. Peculiaridades idiosincrsicas: son peculiaridades genticas o metablicas que influyen sobre el comportamiento teraputico o txico del antibitico. Ejemplo: la isonicacida tiene tendencia a producir neurotoxicidad. La administracin intramuscular de antibiticos en el enfermos diabticos presenta una menor biodisponibilidad. Factores locales que pueden impedir una adecuada respuesta al tratamiento: Presencia de pus o tejido 8

necrtico, supone una dificultad para que el antibitico alcance la concentracin suficiente en el sitio de la infeccin, en la mayora de los casos se requiere la limpieza de la zona quirrgica. Presencia de algn proceso obstructivo, dificulta la llegada del antibitico al lugar de la infeccin. Presencia de cuerpos extraos, puede contribuir a mantener la infeccin. Presencia de microorganismos anaerobios o grmenes que puedan reducir la actividad de algunos antibiticos. ASOCIACIONES DE ANTIBITICOS Por principio es preferible un nico antibitico para el tratamiento de una infeccin. Las ventajas de utilizar un nico antibitico son: Se evitan riesgos txicos innecesarios. Se reduce el costo. Disminuye la posible aparicin de resistencias, aunque en casos de resistencia por un solo escaln, puede ocurrir exactamente lo contrario. Ejemplo: tratamiento para la tuberculosis. Situaciones en las que est justificada la asociacin de antibiticos: Para impedir la aparicin de resistencias a antibiticos: la utilidad de antibiticos en casos de infeccin por micobacterias (tuberculosis o lepra) o micobacterias atpicas. Como teraputica inicial: en pacientes inmunodeprimidos, con infecciones graves, o enfermedades con etiologa desconocida para cubrir ampliamente su espectro. En infecciones mixtas: como infecciones peritoneales, plvicas, accesos cerebrales o infecciones en inmunodeprimidos. Para reducir la toxicidad: la dosis completa de un antibitico va a producir un efecto txico. Para reducir el riesgo de toxicidad disminuimos la dosis completando su efecto con otro antibitico. Produccin de sinergias: cuando la combinacin de dos antibiticos es mayor que la suma de ambos por separado. Ejemplo: dos antibiticos 9

bactericidas. PROFILAXIS CON ANTIBITICOS Uno de las principales causas el consumo exagerado de antibiticos es su utilizacin con fines profilcticos. El uso excesivo de antibiticos puede causar problemas de creacin de resistencias o toxicidad, tenemos que plantearnos si va a ser til la profilaxis. Nos debemos hacer una idea del consumo de antibiticos profilcticos, del 30 al 50 % de los antibiticos se dan ms bien para evitar ms que para tratar una enfermedad. Profilaxis quirrgica: prevenir la aparicin de infecciones como consecuencia de una intervencin quirrgica. Ha de hacerse teniendo en cuenta una serie de normas: Si hay un riesgo importante de contaminacin o infeccin postoperatoria. En caso de ciruga limpia y salvo alguna excepcin no est justificada. A la hora de elegir el antibitico se deben tener en cuenta los grmenes que con mayor probabilidad se encuentran en el lugar de la intervencin quirrgica. Es fundamental que en el momento de la IQ existan concentraciones tisulares eficaces del antibitico elegido. El objetivo de la profilaxis es proteger durante la IQ y en el postoperatorio inmediato, la administracin de antibitico debe limitarse al periodo ms breve posible y ms inmediato al comienzo de la IQ. En un IQ larga se recomienda una dosis de antibitico a las 4 horas de la primera dosis. En el caso de ciruga sucia se debe seguir durante 5 o 10 das despus de la IQ. No deben utilizarse profilcticamente los antibiticos ms potentes y ms eficaces en el tratamiento de la profilaxis 10

quirrgica. Es importante que cada hospital tenga protocolos de profilaxis para reducir gastos, evitar resistencias y aumentar la eficacia. Eleccin del antibitico. TEMA 18 ANTIBITICOS BETALACTMICOS El origen data de 1928, cuando Ileming descubri que un hongo de gnero penicilium produca una sustancia, la penicilina, capaz de inhibir el crecimiento del estafilococo aereus. La cefalosporina, origen en 1948, Boteu obtuvo a partir de un hongo (cefaloporium acremonium) una sustancia que era activa frente al Estafilococo Aureus. La cefalosporina es el antibitico ms utilizado en qumica. Su importancia se debe a diversos factores: Potente accin antibacteriana de carcter bactericida. Amplio espectro alcanzado por muchos derivados. Se debe a la existencia de preparados que resisten la inactivacin enzimtica causada por la bacteria, la sntesis de inhibidores enzimticos con o sin actividad bacteriana. Presencia de caractersticas farmacocinticas favorables, buena absorcin oral y buena difusin tisular y algunos alta semivida plasmtica. En general producen pocos efectos adversos. Clasificacin y Caractersticas fsico qumicas: El nombre se debe a un anillo de beta lactmico en la molcula de todos los derivados. En la penicilina, el cido 6 aminopenicilinico es el ncleo responsable de su actividad biolgica. Se asocian cadenas muy variadas dando lugar a otras penicilinas. Ncleo responsable, el cido 7 aminocefalospormico, a l se unen distintas cadenas laterales y dependiendo de la naturaleza 11

de estas tenemos las distintas cefalosporinas. PENICILINA. Clasificacin: Naturales: Penicilinas de accin rpida y corta: sales solubles de metales alcalinos. Penicilina G sdica o bencilpenicilina sdica. Penicilina G potsica o bencilpenicilina potsica. Penicilinas de accin lenta y prolongada: sales insolubles o poco solubles, penicilinas de depsito. Penicilina procana o bencilpenicilina procana. Penicilina G benzatina o bencilpenicilina benzatina. Penicilinas cido resistentes: son inactivadas por hidrlisis en el medio cido gstrico. Se introdujeron modificaciones en su molcula. Penicilinas V o fenoximetilpenicilina: insoluble en medio cido, soluble en medio alcalino. No se destruye por el jugo gstrico. Se absorbe en el intestino delgado y se administra por va oral. Penicilinas que resisten a la accin enzimtica de betalactamasas: estas son producidas por grmenes como E. Coli, pseudomonas aureginosas. Penicilinas que resistieran la accin enzimtica de las beta lactamasas producidas por los grmenes. Meticilina. Penicilinas isosazlicas: cloxacilina y dicloxacilina. Penicilinas con mayor amplio espectro o espectro ampliado: aumenta su espectro a Gram (). Estas se llaman aminopenicilinas. Sus representantes son: Ampicilina. Amoxicilina. Estas penicilinas tienen grandes ventajas farmacocinticas, buena absorcin oral, alta semivida. Otras: Carboxipenicilinas: carbenicilina y ticarcilina. Ureidopenicilinas: azlocilina, mezlocilina, 12

piperacilina. Con ellas se consigui ampliar el espectro, algunas de ellas presentan actividad frente a pseudomonas. Ms penicilinas: penicilinas resistentes a la inactivacin enzimtica por beta lactamasas de muchas bacterias Gram () especialmente enterobacterias. Representante: temocilina (activa frente a beta lactamasas). CEFALOSPORINA. Clasificacin: durante los 80 hubo un crecimiento explosivo de estos antibiticos. Clasificacin por generacin, se basa en caractersticas generales de actividad antimicrobiana. Cefalosporina de primera generacin: activas frente a bacterias Gram (+), actividad similar a penicilinas como la meticilina. Presentan escasa accin a bacterias Gram (). Cefalotina. Cefazolina. Cefalexina. Cefaclor. Cefalosporina de segunda generacin: presentan actividad a grmenes Gram (+) y anaerobios. Resistentes frente a determinadas beta lactamasas. Ceforoxima. Cefonicida. Cefalosporina de tercera generacin: estas presentan espectro antibacteriano frente a grmenes Gram () y pseudomonas aureginosas. Mayor actividad y estabilidad frente a beta lactamasas. Sin embargo son menos activas frente a microorganismos Gran (+). Cefotaxima. Ceftriaxona. Ceftazidima. Cefoperazona. Cefalosporina de cuarta generacin: activas frente a Gram (). No sacrifican la actividad frente a organismos Gram (+) como Estafilococo Aureus. 13

 Cefepina (maxipine). Cefalosporina de larga duracin: aquellas que pueden administrarse una o dos veces al da. Ventajas de administracin e implica una reduccin en coste de trabajo y material. Produce menos trastornos al paciente. Paso ms importante en el desarrollo de estas, se produjo en 1975, la cefotaxima, presenta caractersticas diferenciadas importantes frente a los frmacos anteriores. Estabilidad frente a beta lactamasas. Mayor facilidad de penetracin en las bacterias. Mayor espectro antibacteriano. Cefonicida (segunda generacin). Ceftriaxona (tercera generacin). Las cefalosporinas de tercera generacin presentaban el problema de mecanismos de resistencia. Las cefalosporinas de cuarta generacin el perfil es mucho ms equilibrado porque penetran a mayor velocidad y presentan mayores concentraciones en el espacio periplstico de las bacterias Gram (). MONOBACTMICOS : Aztreonan. Se caracterizan por la presencia de un anillo beta lactmico monocclico, a este anillo se unen diferentes radicales que confieren a la molcula una alta resistencia frente a la inactivacin por beta lactamasas de bacterias Gram () (enterobacterias, pseudomonas). El representante es el Aztreonan. Presenta accin bactericida frente a grmenes aerobios Gram (). El mecanismo de accin es igual que el resto de los beta lactmicos, impide la formacin del ltimo paso de la formacin de la pared bacteriana. Es resistente a la hidrlisis por beta lactamasas. CARBAPENEMES: Imipenem y Meropenem. Estos dos antibiticos son los agentes disponibles ms activos in vitro frente a una gran variedad de bacterias. El Imipenem se comercializa en combinacin 14

con otra sustancia llamada cilastina, la cilastina inhibe la degradacin del Inipenem por una enzima renal, concretamente la dihidropeptinasa renal (DHP 1). El nombre de Imipenem + cilastina es Tienan. El Meropenem, la diferencia est en que le confiere resistencia a la degradacin de DHP 1, no requiere la adiccin de un inhibidor de la DHP 1. INHIBIDORES DE BETA LACTAMASAS: cido Clavulnico, Sulbactan y Tazobactam. Estos componentes presentan una estructura qumica anloga a los beta lactmicos, se comportan como inhibidores competitivos de ciertas beta lactamasas, es decir, pueden unirse a las beta lactamasas y las inactivan, evitando la destruccin de los antibiticos beta lactmicos. Los inhibidores son, el cido clavulnico, el Sulbactan y el Tazobactam. Estos tres componentes presentan escasa o nula actividad antimicrobiana pero son estables frente a beta lactamasas y presentan una afinidad por las beta lactamasas superior a la de los antibiticos beta lactmicos. Estos inhibidores no amplan el espectro antibacteriano sino que restauran una actividad que se haba perdido por la aparicin de enzimas inactivadoras. Este fenmeno ha encontrado una aplicacin clnica: las asociaciones de antibiticos. cido Clavulnico + Amoxicilina = Augmentine. Sulbactan + Ampicilina. Tazobactan + Piperaciclna = Tazocel. Mecanismo de accin de los beta lactmicos: Accin bactericida. Inhiben la sntesis de la pared celular bacteriana, la inhiben en la ltima fase de la sntesis del 15

peptidoglicano de la pared celular. El peptidoglicano presenta una estructura de enrejado altamente entrecruzado, esta estructura confiere una gran rigidez a la pared bacteriana, la pared es esencial para el crecimiento y desarrollo de las bacterias. La pared bacteriana no existe en las clulas humanas. Esta pared rodea a la membrana citoplasmtica y confiere a la bacteria la resistencia necesaria para soportar sin romperse la alta presin osmtica que existe en su interior. Esta pared tiene otras funciones en la bacteria como: Participa en la morfologa y en los procesos de divisin celular. Participa en los procesos de transporte de sustancias. Participa en la capacidad patgena y antignica de las bacterias. Hay endotoxinas incorporadas a algunas estructuras de la pared bacteriana. Mecanismo de Resistencia bacteriana: Produccin de beta lactamasas: Es el mecanismo fundamental en el desarrollo de resistencia a los antibiticos beta lactmicos. Consiste en la sntesis por parte de las bacterias de unas enzimas denominadas beta lactamasas, esta enzimas son de naturaleza proteica e hidrolizan el enlace amida del anillo beta lactmico, como consecuencia el antibitico se inactiva y pierde su eficacia. Otros mecanismos de resistencia: Por alteraciones en las porinas, que originan una reduccin de la permeabilidad de la pared bacteriana a los antibiticos beta lactmicos. Porinas: la membrana externa de la bacteria funciona como una barrera impermeable para algunos antibiticos , hay ciertos antibiticos de carcter hidrfilo que tienen tamao pequeo y difunden por los canales accesos, estos estn formados por protenas 16

denominadas porinas. Algunas cepas de la pseudomona que han presentado resistencia a los betalactmicos la podemos explicar por dficit de porinas, como consecuencia hay una baja permeabilidad de la membrana externa a estos antibiticos. Por modificaciones en los PBP, y en consecuencia, en la afinidad de distintas beta lactmicos. PBP: son protenas fijadoras de penicilinas, son protenas enzimticas que participan en las ltimas fases de la sntesis de peptidoglicano y tienen papeles especficos en la morfologa y en la multiplicacin de las bacterias. La mayora de las bacterias contienen PBP. Los antibiticos no pueden destruirlas ni inhibirlas. Existen varios mecanismos de resistencia que pueden explicarse por modificaciones en los PBP. Actividad Antibacteriana: Gran afinidad de la penicilina G sobre Gram (+) y algunas bacterias anaerobias (exceptuando bacteroides fragilis). Escasa sensibilidad de Enterococus Fecalis a los beta lactmicos. Ninguna cefalosporina presenta sensibilidad frente al Enterococus Fecalis. El amplio espectro que cubren las penicilinas que presentan actividad antipseudomona, como la carbenicilina, la ticarciclina y la ureidopenicilina. Cefalosporinas de primera generacin sobre Gram (+) incluido el Estafilococo Aureus sensible a la cloxacilina. Son la llamadas metilcilinsensibles. Gran actividad que presentan algunas cefalosporinas de tercera generacin sobre pseudomonas aureginosa como por ejemplo la 17

ceptacilina. La de cuarta generacin es la cefepina que presenta esta misma actividad. Muchas penicilinas (la G y antipseudomona) presentan actividad sobre grmenes anaerobios a excepcin del bacteroides fragilis, este es sensible a las ureidopenicilinas y carbapenemes. Cefalosporina de tercera generacin (cefotaxima y ceftriaxona) el espectro es mayor que la dems, est incluido el germen neisseria meningitidis. Actividad de los monobactmicos limitada a las bacterias aerobias Gram (), su espectro es comparable al de los amoniglucsidos. Caractersticas Farmacocinticas: Se administra por va parenteral. Buena absorcin por va oral con la amoxicilina, cloxicilina y cefaclor. Todas las cefalosporinas de larga duracin requieren administracin por va parenteral (IM o IV) y tambin todos los monobactmicos y carbapenemes comercializados hasta el da de hoy. Distribucin: Existen diferencias en el porcentaje de unin a protenas plasmticas que va a repercutir en el paso de frmacos a travs de la membrana por lo tanto repercute en la difusin y eliminacin de estos frmacos. Las cefalosporinas presentan un alto porcentaje de unin. El Aztreonan un 60 % de unin a protenas plasmticas. Es general la distribucin es bastante buena, alcanzan concentraciones altas en pericardio, lquido pleural, lquido sinovial, tracto geniturinario, secreciones bronquiales, bilis, etc. El paso al SNC en condiciones normales es escaso, pero aumenta cuando hay inflamacin menngea (el paso es bueno y 18

se pueden utilizar los beta lactmicos). La cefotaxima, la ceftriaxona y la ceptacidina son tiles para el tratamiento de las meningitis por Gram (). Todos los beta lactmicos atraviesan la barrera placentaria y debido a su escasa toxicidad son los frmacos de eleccin en el caso de infecciones durante el embarazo. Metabolismo y Excrecin de los beta lactmicos: La mayora se eliminan por la orina sin metabolizar. La excrecin renal de las penicilinas se produce por: Procesos de filtracin. Secrecin tubular. En el caso de las cefalosporinas hay variaciones. En el caso de algunos beta lactmicos sufren el proceso de desacetilacin, estos dan ligar a metabolitos y pueden tener diferentes grados de actividad antibacteriana. Ejemplo: cefotaxima desacetilcefotaxima (metabolito que tiene actividad antibacteriana, tiene una semivida plasmtica ligeramente mayor). La eliminacin renal de la ceftazidima (Forton, para el tratamiento de infecciones producidas por pseudomonas) y de la ceftriaxona se produce exclusivamente por filtracin glomerular. Hay beta lactmicos que alcanzan concentraciones superiores a las plasmticas en la bilis. Ejemplo: piperacilina, cefazolina. La ceftriaxona su eliminacin por va biliar es muy importante, las consecuencias es que al eliminarse a travs de la bilis estos beta lactmicos son tiles para infecciones localizadas en vas biliares.

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Los procesos de secrecin son inhibidos por la probenecida, si se administran conjuntamente antibiticos beta lactmicos + probenecida se va a prolongar la semivida plasmtica de los antibiticos beta lactmicos. Hay que tener en cuenta que la probenecida compite con estos antibiticos por los puntos de unin a la albmina plasmtica, por lo tanto, la administracin simultanea, va a aumentar la cantidad libre en sangre del antibitico, y como consecuencia se van a favorecer los procesos de difusin. El Imipenem es hidrolizado por una enzima renal, est localizada en las clulas del tbulo proximal renal, lo que hace es que destruye el anillo beta lactmico, cuando rompe da lugar a un metabolito inactivo que se elimina por la orina. Si administramos simultneamente Imipenem + cilastina (inhibidor de la dipeptidasa renal) se aumenta la recuperacin urinaria del Imipenem. El Meropenem no es inactivado por esta enzima renal, por lo tanto, no requiere que se asocie con cilastina. En cuanto a la dosificacin se dice que el intervalo de administracin de una antibitico deber ser 4 veces la semivida plasmtica en el caso de infecciones graves y de 6 veces la semivida plasmtica para infecciones de gravedad moderada. La semivida plasmtica puede modificarse en diferentes situaciones fisiopatolgicas, a veces van acompaadas de variaciones en los mecanismos de eliminacin, en el caso de una insuficiencia renal hay un aumento de la semivida plasmtica, por ello se recomienda reducir la dosis o aumentar el intervalo de administracin. Ejemplo: en el caso de la ceftriaxona no afecta porque su eliminacin es por va biliar.

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 Reacciones Adversas: En general son antibiticos muy bien tolerados. Aunque se han descritos numerosos efectos adversos: Penicilinas: el efecto secundario ms importante son las reacciones de hipersensibilidad, que pueden ser: Aparicin inmediata: 2 30 minutos despus de la administracin. Aparicin acelerada: entre 1 hora y 72 horas despus de la administracin. Aparicin tarda: despus de la 72 horas de la administracin. Todas son de gravedad variable, puede ocurrir desde una erupcin cutnea hasta una reaccin anafilctica. El porcentaje de pacientes que sufren sensibilidad se sita entre el 1 y el 5 % incluimos todos las reacciones de hipersensibilidad, sin embrago, las reacciones anafilcticas solamente aparecen en el 2 % de los pacientes y las reacciones mortales en el 0, 01 % de los pacientes. Nos podemos encontrar con pacientes que dicen que son alrgicos a las penicilinas, en este caso debemos buscar una alternativa pero antes debemos averiguar la verificacin. Se puede demostrar mediante la relacin de pruebas cutneas, solamente son vlidas para disminuir pero no para descartar totalmente la posibilidad de que se presente una reaccin anafilctica. Siempre que sea posible debe evitarse la administracin de penicilinas, si no hay ms remedio tenemos la posibilidad de sensibilizar al paciente mediante la administracin oral o subcutnea de cantidades pequeas y crecientes de penicilinas y administrarla a los intervalos recomendados. Las penicilinas pueden presentar adems otros efectos secundarios como: Alteraciones intestinales: sobre todo diarrea, que son debidas a una sobreinfeccin por bacterias 21

resistentes (incluido el Clostridium Difficile). Alteraciones hematolgicas: en forma de anemia, neutropenia o alteraciones de la funcin de las plaquetas. Las penicilinas pueden producir una encefalopata manifestada por mioclomas y con convulsiones clnicas o tonicoclnicas que pueden ir acompaadas de somnolencia o estupor como han ocurrido cuando se alcanzan concentraciones en el lquido cefalorraqudeo, es ms probable en el caso de que exista una insuficiencia renal. Cefalosporinas: la reaccin destacada es la hipersensibilidad. Debido a semejanzas estructurales se pueden cruzar las reacciones. Reacciones cruzadas con penicilinas un 510 % de los alrgicos a penicilinas tienen hipersensibilidad a la cefalosporina. Manifestaciones clnicas idnticas a las de la penicilina. Otra reaccin adversa es la nefrotoxicidad, puede producir necrosis tubular, esta reaccin adversa la puede presentar la cefaloridina (con dosis mayores a 4g/da) y tambin la cefaloquina (requiere dosis ms altas). Tener en cuenta la posible potenciacin del efecto nefrotxico cuando se asocian a aminoglucsidos por va parenteral, pueden producir dolor por va intramuscular o tromboflebitis por va endovenosa. Carbapenemes: el Imipenem y el Meropenem tienen escasas reacciones adversas. Pueden dar lugar a reacciones cruzadas con penicilina y cafalosporina. El Imipenem tras la administracin rpida EV puede aparecer nauseas y vmitos en el 1 %. Puede producir con mayor frecuencia convulsiones (ms frecuente con dosis elevadas), aunque la incidencia de 22

convulsiones es mucho ms baja que el Meropenem. Monobactmicos: tienen mayor diferencia estructural que con el resto de los betalactmicos. Tienen menor posibilidad de reacciones cruzadas de hipersensibilidad que el resto. Hasta el momento no se han descrito alteraciones cutneas o reacciones anafilcticas, an con pacientes sensibles a estos. Aplicacin Teraputica: En conjunto es el grupo ms importante en teraputica antiinfecciosa. El uso abusivo creo resistencias. Elevado nmero de resistencia de E.Coli a amoxicilina y ampicilina. Neisseria gonorrhoeae tambin presenta resistencias a penicilinas, el staphylococcus aureus es resistente a la cloxacilina. Se han buscado las soluciones con los inhibidores de las betalactamasas a antibiticos ms activos. cido clavulnico + amixicilina o ticarcilina. Sulbactan a penicilina o tazobactan a piperacilina. Muy tiles en infecciones bacterianas que han presentado resistencias a las betalactamasas. TEMA 19 ANTIBITICOS AMINOGLUCSIDOS Y GLUCOPPTIDOS Los aminoglucsidos constituyen un grupo de antibiticos importante en el tratamiento infeccioso. Actividad frete a enterobacterias (bacilos Gram y otras bacterias Gram como la pseudomona aureuginosa, frecuentemente presentan resistencias). El primer aminoglucsido que se obtiene es la streptomicina (1944) a partir de un hongo (streptomices griseus). Su uso para el tratamiento de las tuberculosis.

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Son: Gentamicina. Amikacina. Canamicina. Momicina. Metilmicina. Tobramicina. Mecanismo de accin de los aminoglucsidos: Actan en condiciones de aerobiosis, ejercen accin bactericida. Sabemos que inhiben la sntesis de protenas bacterianas, para ejercer su accin deben penetrar en el interior de las bacterias (proceso actico porque los antibiticos son compuestos de carcter hidroflico, atraviesan mal las membranas bacterianas por difusin pasiva). FASE I: Para que el antibitico pase al interior de la bacteria se une a unos puntos por enlace inico. Luego por procesos que requieren aporte de energa atraviesan la membrana celular y alcanzan el citoplasma bacteriano. FASE II: Llegan al ribosoma. Estas dos fases dependen del aporte de energa, no se producen en condiciones de anaerobiosis. Cationes Divalentes: Mg y Ca y tambin la hiperosmolaridad y el pH cido reducen la accin bacteriana de los aminoglucsidos porque inhiben el paso de antibitico a travs de la membrana celular. Todos los antibiticos en el interior de la bacteria inhiben la sntesis proteica. En los aminoglucsidos la inhibicin de la sntesis proteica o sistema de protenas anormales no son mecanismos suficientes para explicar porqu se produce la accin bacteriana de estos antibiticos. Cuando slo inhiben la sntesis proteica tienen accin bactericida. Existen mecanismos adicionales para justificar la accin bactericida de estos antibiticos (alteracin de la membrana citoplasmtica, puede haber salida de nutrientes, alteracin en el metabolismo y 24

respiracin celular). Resistencia Bacteriana: Puede producir distintos mecanismos: Alteraciones en los puntos de unin en el ribosoma bacteriano. Disminuye la afinidad del antibitico por el ribosoma. Se da en la streptomicina. Reduccin en el acceso de aminoglucsidos al citoplasma bacteriano debido a alteraciones en el sistema de transporte. Sntesis por parte de bacterias de enzimas inactivadoras de aminoglucsidos. Actividad Antibacteriana: Sobre que tipo de grmenes actan. El espectro es bastante semejante entre ellos. Los aminoglucsidos en general son muy activos frente a bacilos aerobios Gram () (pseudomona aureginosa) .A pesar de todo los aminoglucsidos son imprescindibles para infecciones graves producidas por esta bacteria. Se administran aminoglucsidos + algn betalactmico antipseudomona para obtener efecto sinrgico. Tambin dentro del espectro hay otros grmenes como HIB, salmonella, shigella, klebsiela. Hay otros antibiticos ms activos y txicos frente a bacterias Gram (+) exceptuando el staphylococcus aureus, en general son poco sensibles a aminoglucsidos. Enterococcus, la pared se comporta como barrera imposible de traspasar por aminoglucsidos. Hay que asociar antibiticos inhibidores de la sntesis de la pared bacteriana (betalactmicos o vancomicina) para obtener efecto sinrgico, aumentando la concentracin intracelular del aminoglucsido.

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Canamicina: la actividad es inferior a la gentamicina, metilmicina, tobramicina o amicacina, la canamicina no se debe utilizar en infecciones sistmicas. Streptomicina: es el aminoglucsido ms activo frente a mycobacterium tuberculosis. Se ha restringido para este tratamiento, no se emplea en infecciones por grmenes bacilos Gram () que son sensibles al resto de aminoglucsidos, debido a esto no hay resistencias, se ha vuelto a recuperar la susceptibilidad. Amikacina: es la ms activa frente al mycobacterium aviumintracellulare, tambin frente a 5 mycobacterias atpicas. Paramomicina: presenta accin activa frente a protozoos y algunas tenias. Caractersticas Farmacocinticas: Carcter bsico al pH del estomago e intestino delgado, muy ionizado. Absorcin casi nula, no absorcin por VO. Se administra por va IM y EV, no se unen a protenas plasmticas. La concentracin celular difiere en los distintos tejidos, difiere a las concentraciones plasmticas, las clulas del tbulo renal pueden alcanzar concentraciones superiores a las plasmticas. En el LCR la concentracin est entre 10 20 % de la concentracin plasmtica, esta concentracin es insuficiente para el tratamiento de infecciones del SNC, no es concentracin suficiente en infeccin menngea. Alcanzan concentraciones superiores en la perilinfa del odo interno y endolinfa, existe una relacin entre la toxicidad auditiva y el grado de concentracin que se alcanza en el odo interno. Tambin pueden alcanzar concentraciones en el feto y causar efectos adversos. Los aminoglucsidos no son 26

metabolizados, se excretan por filtracin glomerular por su forma activa, a veces puede sufrir reabsorcin renal. Reacciones Adversas: Los aminoglucsidos presenta toxicidad elevada. Las reacciones adversas son: Ototoxicidad: La ototoxicidad clnica es detectable en el 0.152 % de los pacientes tratados con aminoglucsidos. Alcanzan concentraciones elevadas en semivida (1012 horas), semivida superior a la plasmtica. Se manifiesta por prdida de funcin auditiva, bilateral, gravedad segn la dosis y mayor en tratamientos prolongados. En caso de tratamiento repetido lesin acumulativa, relacionada con la imposibilidad de recuperacin de clulas cocleares destruidas. Toxicidad renal: Efecto nefrotxico: aparece en el 520 % de los pacientes. Esta cifra es difcil de precisar porque los pacientes que lo sufren tienen algn riesgo aadido (edad avanzada, sepsis...). La toxicidad renal es reversible, habitualmente aparece al cabo de varios das del tratamiento, la gravedad es importante, pero puede desaparecer despus de haberlos dejado. Cuando administramos estos antibiticos es imprescindible valorar el aclaramiento de creatinina para ajustar las dosis, es mayor en edad avanzada y en pacientes con funcin renal daada. Bloqueo neuromuscular: Efecto culirizante, este efecto con los aminoglucsidos se alcanza cuando las concentraciones son elevadas en la placa motriz. Se llega a esta concentracin cuando el antibitico se administra por va EV de forma rpida o cuando la absorcin es muy rpida, cuando se administra la concentracin de los 27

antibiticos aumenta en el lquido pleural o peritoneal. Se debe hacer la administracin de estos antibiticos en forma de infusin en un periodo de 2020 minutos, de esta forma las concentraciones en el espacio pleural o peritoneal son ms bajas. Este efecto se manifiesta por una debilidad de la musculatura respiratoria, parlisis flcida y ciclacin de las pupilas. Este efecto puede ser potenciado por algunos frmacos como el in Mg, toxina botulnica y en pacientes con miastenias graves. Se corrige este efecto administrando calcio por va EV. Otros efectos: Reacciones de hipersensibilidad, si la administracin es por va oral se busca una situacin in situ, como molestias gastrointestinales, sndrome de malabsorcin, alteraciones hemticas, accin teratgena por un efecto ototxico o nefrotxico. El uso en embarazadas est restringido en general. Interacciones con los aminoglucsidos: La nefrotoxicidad de los aminoglucsidos se ve potenciada si se asocia a otro frmaco potencialmente nefrotxico. La anfotelicilina B si se junta con los aminoglucsidos se ve potenciado el efecto nefrotxico, igual que la vancomicina tambin con el cisplatino (ciclosporina para evitar el rechazo en trasplantes). La accin de la placa motriz puede verse potenciada utilizando alfabloqueantes de diversa naturaleza (bloqueantes neuromuscular). La neomicina por va oral puede reducir la produccin de la vitamina K por las bacterias intestinales. Se puede producir un aumento de la actividad de los 28

anticoagulantes. Aplicacin Teraputica: Medidas de administracin y dosis. Va parenteral: los aminoglucsidos casi siempre se administra por va IM o EV porque presentan dificultades por VO, con frecuencia se utiliza en infecciones graves complicadas. La dosificacin es alta y el ndice teraputico es muy estrecho. Se corre el riesgo de alcanzar concentraciones nefrotxicas u ototxicas. Existe una relacin estrecha entre la funcin renal y el aclaramiento del frmaco, es fundamental valorar la funcin renal y de acuerdo con esto se establecen las pautas de administracin, para las dosis y tambin los intervalos de administracin. Es conveniente controlar individualmente los niveles plasmticos haciendo una monitorizacin de su concentracin. En los ltimos aos se hacen estudios con el fin de analizar la eficacia y toxicidad, se administra sobre todo la gentamicina en dosis nica diaria y compararla frente a una dosificacin convencional (tres dosis al da). El objetivo de esta nueva administracin es lograr aumentar la eficacia con disminucin de la toxicidad. Algunos autores dicen que estas pautas de administracin de una sola dosis al da produce menos efectos adversos, otros dicen que hay diferencias en cuanto a la eficacia, otros dicen que las dosis nicas deben evitarse en infecciones graves. No hay certeza absoluta sobre lo conveniente. Va oral: se utiliza en la esterilizacin intestinal, previa a una ciruga colorectal. Se da la asociacin de kanamicina + eritromicina. Se administra 1g de 29

cada uno a las 13:00, las 14:00 y a las 11 de la noche del da anterior de la intervencin. La va oral se emplea en enfermos inmunodeprimidos y como heptico se utiliza neomicina (1g c/6h) para reducir el nmero de bacterias que puedan producir amonio en el intestino y se evita una encefalopata. Va tpica: se utiliza en ojo, conjuntiva. Habitualmente se utilizan colirios de neomicina. No se deben administrar en forma tpica sobre quemaduras para evitar el riesgo de formar resistencias. Indicaciones Teraputicas: Se dan en tratamientos de infecciones por bacterias aerobias Gram () (Enterobacterias o pseudomona aureoginosas). Hay una excepcin, que es la streptomicina porque su utilizacin se limita al tratamiento de la tuberculosis, tambin se limita al tratamiento de infecciones estreptoccicas asociada a las penicilinas o brucelosis pero en asociacin con tetraciclnas. Utilidad en meningitis Gram (), pero se trata con betalactmicos hoy en da. Normas generales de utilizacin: No hay preferencia cuando se utiliza la gentamicina, trobamicina, metilmicina o amikacina. La eleccin se basa en patrones de sensibilidad y de resistencia bacteriana a nivel local. En general, la amicaina es el aminoglucsido ms eficaz porque presenta baja susceptibilidad frente a enzimas bacterianas. Se escalona la preferencia: a. Gentamicina, trobamicina, metilmicina. b. Amikacina. Se utiliza en pacientes con alto riesgo o cuando se presentan reacciones a otros aminoglucsidos. Siempre se debe hacer un estudio 30

microbiolgico individual, estudio antibiograma, as se establecen las pautas de administracin. Hay dos antibiticos: la Vancomicina y la Teicoplanina. La vancomicina es un glucopptido que se obtuvo a partir del streptomyces orientales (hongo) en 1956. la importancia de este antibitico ha aumentado en los ltimos aos porque ha habido un incremento en la aparicin de un germen staphylococcus aureus a la cloxacilina. La teicoplanina es un glucopptido, su estructura qumica es igual a la de la vancomicina. Mecanismos de accin: Inhiben la sntesis del pptidoglicano, pero en un paso previo a los betalactmicos, inhibe la sntesis de la pared bacteriana. La vancomicina altera la permeabilidad de la membrana e inhibe la sntesis del ARN. Desde 1960 hasta 1980 no se haba descrito resistencia a la vancomicina, pero ahora ya empieza a aparecer. La resistencia de la vancomicina y la teicoplanina no siempre es cruzada (si un germen es a la vancomicina no es a la teicoplanina), la sensibilidad bacteriana a la teicoplanina no puede deducirse de los resultados de pruebas de sensibilidad a la vancomicina, para demostrar que un germen es sensible a la teicoplanina deben realizarse pruebas de sensibilidad especficas. Actividad Antibacteriana: Los grmenes sobre los que acta son Gram (+), el staphylococcus aureus incluso es sensible a la metilmicilina. Caractersticas farmacocinticas de la Vancomicina: La vancomicina no se administra por VO, no en la cantidad necesaria para el 31

tratamiento para infeccin sistmica, tampoco en el caso de insuficiencia renal. Por va IM, la vancomicina produce dolor local, intenso y necrosis, por lo que esta va no se utiliza. Se utiliza la va EV. La va VO se utiliza para tratar diarreas producidas por bacterias sensibles (E. Aureus, clostridium difficile). La administracin de la vancomicina por EV alcanza concentraciones teraputicas en los lquidos ascticos, pericrdicos, pleural y sinovial, en bilis es muy baja (no sirve para infeccin biliar). Tambin alcanza concentraciones teraputicas en distintos rganos como el rin, hgado, corazn, etc. En el LCR es irregular, en caso de meningitis se alcanzan concentraciones altas a la CMI, se administra por va intratecal o va intraventricular. Se elimina por filtracin glomerular y por va heptica o biliar. Reacciones adversas de la Vancomicina: Es de toxicidad superior, su manejo debe ser cuidadoso. La administracin EV rpida puede producir una alteracin semejante a la histamina. Se produce prurito, eritema, hormigueo, taquicardia, exantema macular eritematoso que afecta a la cara, cuello, tronco hacia arriba, espalda, brazos, pero no al resto del cuerpo, se llama Sndrome del cuello rojo. Este sndrome se ve acompaado de hipotensin y shock, se debe a una depresin de la contractibilidad cardiaca, es dosisdependiente y est medida por la histamina, se puede evitar si el antibitico se administra por va EV lentamente en 1 hora. En tratamientos prolongados se puede producir neurotoxicidad: lesin del nervio 32

acstico y prdida de audicin. La incidencia de nefrotoxicidad es variable, la nefrotoxicidad no es frecuente y es reversible al suspender el tratamiento. Interacciones de la Vancomicina: Puede ser incompatible. No se administra con cloranfenicol ni corticoides. Aplicaciones Teraputicas de la Vancomicina: Para infecciones graves producidas por staphylococcus aureus resistente a la metilcilina, es tambin resistente a la penicilina isosazlica (cloxacilina y dicloxacilina) y a ciclosporinas de primera generacin. A veces hay que asociar un aminoglucsido a la vancomicina, existiendo mayor riesgo de producir ototoxicidad y nefrotoxicidad. Frmaco de eleccin en pacientes alrgicos a penicilinas y que tienen infeccin por staphylococcus aureus y staphylococcus epidermidis. Est indicado en endocarditis por corimobacterium. Tambin para el tratamiento de la colitis pseudomembranosa producida por el clostridium difcile (dosis 125/500 mg c/6h). Obtenida a partir de un hongo (activo planes chomiceticus), distinta estructura respecto a la vancomicina, mayor liposolubilidad y mejor penetracin tisular, su espectro y mecanismo de accin es similar a la vancomicina. No se han demostrado resistencias a la teicoplanina. Su actividad se limita a bacterias Gram (+), streptococcus muy sensibles sobre todo el pneumoniae, pyogenes, epidermidis y streptoccus faecalis, generalmente cuando se tratan de streptococcus faecalis se asocia a aminoglucsidos.

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La teicoplanina tiene mayor actividad que la vancomicina frente al clostridium difcil. No se administra por VO, se pone por va IM y no produce dolor intenso. La va ms frecuente es la EV, se elimina por filtracin glomerular, se deben ajustar las dosis en pacientes con insuficiencia renal. Reacciones adversas de la Teicoplanina: Suele ser un antibitico bien tolerado (IM, EV). No se han observado el sndrome del cuello rojo, tampoco se han observado reacciones adversas cuando se administra la teicoplanina en infusiones cortas (menos de 15 min). Tampoco se han descrito la tromboflebitis, pero si se han comunicado alteraciones auditivas, cutneas y tambin disfuncin heptica (transitoria). Aplicaciones Teraputicas: Es menos txica. Actividad antibacteriana semejante a la vancomicina. Semivida prolongada, permite la administracin cada 24 horas. TEMA 20 ANTIBITICOS MACRLIDOS Y LINCOSAMIDAS Se agrupan en antibiticos con anillo lactmico macrliciclico que se unen a varios desoxiazcares. Prototipo de macrlido: eritromicina. En los ltimos aos han crecido estos antibiticos, se han buscado nuevos objetivos y se han sintetizado nuevas sustancias. Mejorar la actividad antibacteriana de la eritromicina. Mejorar la absorcin oral con finalidad de obtener productos ms estables en medio cido. Prolongar la semivida y aumentar el intervalo entre dosis. Reducir efectos adversos, especialmente 34

los de tipo gastrointestinal. Reducir el nmero y la importancia de interacciones farmacolgicas. Clasificacin: Las que poseen un anillo lactmico de 14 tomos: eritromicina, roxitromicina, claritromicina y diritromicina. Anillo lactmico de 15 tomos: azitromicina. Anillo lactmico de 16 tomos: espiromicina, josamicina y diacetilmedicamicina. Mecanismo de accin: Inhiben la sntesis de protenas bacterianas. Los macrlidos y las lincosamidas compartes sitios de unin superpuestos en los ribosomas y por lo tanto la resistencia a los macrlidos confiere resistencias frente a todos ellos. Accin bactericida o bacterioesttica, dependiendo de la especie bacteriana sobre la que acten, fase de crecimiento de las bacterias y concentracin que alcance el antibitico en la infeccin. Aparicin de resistencias a distintos mecanismos: Hay muchas bacterias Gram () que son intrnsecamente resistentes a la eritromicina. Se debe a la dificultad que presenta el antibitico para atravesar la membrana externa de la pared bacteriana. Mutacin cromosmica. Se han descrito mecanismos de inhibicin enzimtica por las bacterias que sintetizan enzimas como fosforilasa bacteriana y estearasa. La eritromicina provoca resistencias con ms facilidad que las lincosamidas (lincomicina y clindamicina). Actividad Antibacteriana: En general los macrlidos poseen gran actividad antibacteriana sobre la mayor parte de grmenes, coso Gram (+) fundamentalmente frente a flora bacteriana de la boca, bacilos Gram (+). Los bacilos Gram () son intrnsecamente resistentes a los macrlidos. Son activos los streptococcus pneumoniae, 35

por esto, estos antibiticos se usan como frmacos de primera eleccin por bacterias sensibles en pacientes alrgicos a la penicilina. Los neumococo resistentes a las penicilina presenta resistencia a la eritromicina y restantes macrlidos. La claritromicina puede conservar actividad frente a algunas cepas de neumococo. La importancia de la eritromicina y el resto de macrlidos, es que aumenta la fuente de infeccin producidas por bacterias sensibles a estos antibiticos y poco sensibles frente a otros. Infecciones producidas por legionella, micoplasma, clamidia, sobre estos grmenes presentan gran actividad. Caractersticas Farmacocinticas: La eritromicina bsica se inactiva rpidamente en el estmago, se comercializa con cpsula de cubierta entrica, para mejorar la biodisponibilidad se han preparado distintas sales de eritromicina (estreorato, succinato), sales ms estables en medio gstrico. Se ha visto que las concentraciones plasmticas de eritromicina no tienen repercusin clnica. La va IM no se usa porque da dolor, mejor es la va EV. En la va oral se ha mejorado la absorcin, la biodisponibilidad de la claritromicina es ms del doble que la de la eritromicina. Los alimentos en el estmago pueden influir en la biodisponibilidad del antibitico, la azitromicina puede disminuir su biodisponibilidad. La claritromicina tiene mejor biodisponibilidad cuando el estmago est lleno. Distribucin: Proviene de la unin a protenas plasmticas entre el 60 y 90 % se une a 36

alfa2globulina. Alta liposolubilidad. Alcanzan concentraciones superiores en la mayora de los tejidos y lquidos orgnicos. Con algunos macrlidos se han alcanzado concentraciones muy superiores a las plasmticas, adems estas concentraciones persisten durante periodos de tiempo muy prolongado. La concentracin de azitromicina en prstata, amgdalas, pulmn, rin y mucosa gstrica es de 10 a 100 veces superior a la plasmtica. Tambin alcanza concentracin superior a la plasmtica en la mucosa bronquial, esputo. Se ha visto que en la prstata, tejido pulmonar y amgdalas la concentracin de eritromicina se mantiene durante varios das (24 das). La claritromicina se comporta de una forma similar. La concentracin en el LCR es escasa, en caso de meningitis y por va EV se pueden alcanzar concentraciones superiores. La eritromicina atraviesa la barrera placentaria, en el feto alcanza concentraciones plasmticas del 2 % de las concentraciones plasmticas maternas. La macromicina se elimina por la leche materna y alcanza concentraciones del 50 % a las plasmticas. Se metabolizan por el sistema macrosmico heptico. La eritromicina se concentra en el hgado, se elimina por la bilis, si se absorbe por el intestino se elimina por las heces. La eritromicina tiene una semivida plasmtica de 6 a 9 horas, la roxitromicina de 84105 aunque puede llegar a 13 horas, la claritromicina entre 35 y 7 horas, la azitromicina 40 horas. La eliminacin de la claritromicina se 37

produce por metabolismo heptico y uno de sus metabolitos conserva activo el antibitico. La mayor parte del frmaco que se absorbe se elimina por la bilis en forma de frmaco activo. Reacciones adversas de los macrlidos: En general se caracterizan por su escasa toxicidad. Es uno de los grupos ms seguros. Como efectos secundarios pueden aparecer dolor abdominal postadministracin acompaado de nauseas, vmitos y diarrea. Se debe a que tiene un efecto estimulante sobre la motilidad gastrointestinal. Se da en mayor riesgo cuando el anillo lactmico tiene 14 tomos. En algunos pacientes si se hacen determinaciones analticas se ve alteracin como si el paciente tuviera pancreatitis aguda, pero slo aparece cuando se administran grandes dosis. Otro efecto adverso es la tromboflebitis, la incidencia es menor cuando el frmaco se administra diluido en infusin lenta (4060 ml). Todos estos antibiticos no se administran por va IM por producir dolor intenso. Las reacciones alrgicas, fiebre, eosinofilia desaparecen al suspender el tratamiento. Se puede producir una sobreinfeccin, sobre todo en el tracto gastrointestinal, producidas por cndidas o Gram (). Tambin la eritromicina en dosis altas (4g EV/da) puede producir sordera precedida de vrtigos o acfenos. Este efecto se instaura ms rpido y es reversible, desaparecen al suspender el tratamiento. Los pacientes susceptibles con los ancianos o pacientes con insuficiencia renal. Se han observado estos efectos pero con menor intensidad en el resto de los 38

macrlidos. Indicaciones Teraputicas: Frmaco de primera eleccin indicado en escaso nmero de infecciones. Alternativa vlida a la penicilina (en pacientes alrgicos a esta). Son de primera eleccin en neumona por legionella pneumophila y producida por micoplasma pneumoniae. Tambin se usa en tos ferina, difteria, gastroenteritis por campylobacter jejn, y es una alternativa de la tetraciclna en infecciones producidas por clamydia trachomatis, sobre todo cuando las tetraciclnas estn contraindicadas (nios menores de 8 aos y embarazadas). Eritromicina base + neomicina: administracin por VO como profilaxis de ciruga colorectal, disminuye el nmero de complicaciones spticas. Diferencias de los macrlidos desde el punto de vista clnico: La eritromicina es ms eficaz como alternativa a la penicilina en pacientes alrgicos a esta y en el tratamiento de las pariboamigdalitis streptococicas. Tambin es eficaz en infecciones producidas por neumococo. En infecciones respiratorias por haemophilus influenza, la azitromicina es el macrlido ms eficaz. La claritromicina es el frmaco de eleccin en infecciones producidas por mycobacterium avium. Este macrlido es el ms activo frente a helicobacter pilory. Se asocia la claritromicina al omeprazol para el tratamiento de la lcera pptica. Frmacos muy eficaces en otitis media, streptococcus pneumoniae o influenza, el frmaco utilizado es la azitromicina o la claritromicina. Su uso en clnica ha aumentado y se debe a que hay menos derivados con mayor tolerancia y espectro bacteriano mayor a la eritromicina. Este grupo de antibiticos es de primera eleccin en infecciones producidas por grmenes Gram (+), en pacientes con alergia a penicilinas y tambin en infecciones producidas por 39

bacterias que presentan poca sensibilidad a otros antibiticos. Moderacin en su uso para evitar la aparicin de cepas resistentes. Clindamicina: derivado dorado que posee mejor absorcin a nivel gstrico y prcticamente ha sustituido a la lincomicina. Lincomicina. Mecanismo de accin: Inhiben la sntesis proteica. La resistencia a la clindamicina ocurre por mecanismo similar a la eritromicina. La resistencia es cruzada entre ambos antibiticos. Actividad Antibacteriana: Presentan actividad frente a bacterias aerobias Gram (+) y bacterias anaerobias Gram (+) y bacterias Gram (). Pero no tienen actividad frente a bacterias aerobias Gram (). El clostridium difcil es resistente y puede ser seleccionado en el intestino y causar colitis pseudomembranosa. La clindamicina es de 2 a 4 veces ms potente que la lincomicina. Cmo se administra la clindamicina? Por VO no influye la presencia de alimento. Distribucin muy buena, alcanza concentraciones altas en hueso, lquido sinovial, pleural y peritoneal. La clindamicina penetra bien en el hueso y mal en el lquido cefalorraqudeo, pasa la barrera placentaria en el 6095 %. Se elimina por va biliar, se alcanza en bilis niveles altos, eliminacin por va renal escasa. Tanto en la bilis como en la orina se han identificado metabolitos activos. Reacciones Adversas: Clindamicina: antibitico poco txico. Alteraciones locales como dolor en la administracin IM, tromboflebitis EV, en EV rpida hipotensin arterial y colapso cardiovascular. Alteraciones hematolgicas, trombopenia. El efecto adverso ms importante se localiza en el tracto gastrointestinal con dolor 40

abdominal, nauseas, vmitos, diarrea. Aunque de todos ellos el ms importante es la colitis pseudomembranosa producida por el clostridium difcil. Se ha visto como toda sobreinfeccin puede aparecer durante el tratamiento con otros antibiticos. Aparece en pacientes con edad avanzada. Se trata ( la colitis pseudomembranosa) con vancomicina oral o metronidazol (flagyl). Aplicaciones Teraputicas: La clindamicina es un antibitico muy eficaz en el tratamiento de infecciones producidas por anaerobios. Alternativas son el flagyl, cefotaxima, cloranfenicol. til en infecciones producidas por streptococcus aureus. No til en absceso cerebral porque no penetra en el SNC. Indicada en asociaciones con otros antibiticos en infecciones abdominales graves. Tambin por su espectro antibitico puede sustituir a la eritromicina, la clindamicina en pacientes alrgicos a la penicilina. Cuando se administran dos antibiticos antibacterianos se potencia la accin de un antimicrobiano, cuando induce en la bacteria efectos irreversibles como la lisis o muerte celular. Un antimicrobiano es un bactericida cuando produce inhibicin reversible y accin bacteriosttica. Produce efectos aditivos, no se potencian. Casos Clnicos: Paciente de 37 aos, tratamiento con ampicilina EV en el hospital. Infeccin urinaria por enterococo. Presenta buena evolucin clnica y ha permanecido sin fiebre en las ltimas 48 horas. En las ltimas 12 horas incremento de temperatura corporal 375 y 38C. qu causa puede originar este empeoramiento? Flebitis, para ello hay 41

que revisar diariamente las vas de administracin EV. Paciente de 38 aos. Penicilina G EV. Cuadro de neumonefritis, a los 7 das de tratamiento presenta crisis convulsiva, se realizan controles bioqumicos, aumento significativo del nivel de creatinina plasmtica. Se suspende la penicilina. Valorar situacin. Encefalopata relacionada con dosis altas. Insuficiencia renal (los sabemos por la creatinina). La corregimos, elegir un tratamiento antibitico alternativo con frmacos que no se eliminen por va renal, como por ejemplo los macrlidos. TEMA 21 TETRACICLNAS, CLORANFENICOL. OTROS ANTIBITICOS. Las tetraciclnas es un grupo de antibiticos, quiz de los ms antiguos. La primera de ellas fue la Clortetraciclna, se obtuvo en 1948 a partir de los caldos de cultivo de un hongo, el streptomices aureofacis, por esta razn recibi el nombre de aureomicina. Dos aos ms tarde se obtienen la Oxitetraciclna a partir del streptomices rimosus. La estructura qumica es tetraciclica, de ah su nombre. Las diferencias entre las tetraciclnas radican en su composicin farmacocintica, y se suelen clasificar atendiendo a su duracin de accin en tres grandes grupos: De accin corta: Clortetraciclna, Oxitetraciclina, Tetraciclna. De accin intermedia: Demeclociclina, Metaciclina. De accin larga: Doxiciclina, Minociclina. Mecanismo de accin de la Tetraciclnas: Inhiben la sntesis proteica. Efecto bacteriosttico.

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En el caso de que las cepas sean sensibles y en concentraciones altas pueden llegar a tener efecto bactericida. Resistencia: La penetracin de la tetraciclnas en el citoplasma bacteriano se realiza mediante difusin pasiva a travs de los poros de la pared bacteriana, posteriormente interviene un mecanismo de transporte activo que se cree que tiene asociado algn transportador. La alteracin de este sistema de transporte activo es la principal causa de la resistencia de las bacterias a la tetraciclnas. Tambin se han descrito otros sistemas de resistencia como el caso de enzimas inactivadoras. La resistencia puede ser cruzada entre los diferentes frmacos de esta familia, pero hay una excepcin, la Doxiciclna y la Minociclna, estas pueden seguir siendo activas porque tienen un carcter ms lipoflico y por lo tanto pueden penetrar en el interior del citoplasma bacteriano sin la necesidad de un transportador. Actividad Antiinfecciosa: Disminucin notable de la actividad. Hoy en da no existe especie bacteriana que presente sensibilidad en todas sus cepas. En general la Minociclna y la Doxiciclna son las que presentan mayor actividad. Farmacocintica: Tienen importantes diferencias farmacocinticas. La duracin de la accin farmacolgica o la semivida de eliminacin, va a depender: Absorcin: Se absorben en las primeras porciones del intestino delgado, de manera moderada, excepto las tetraciclnas de larga duracin que se absorben en gran cantidad (el 90 % se absorbe). La concentracin mxima 43

se alcanza entre 13 horas despus de su administracin. La administracin puede verse interferida si se administran junto con alimentos o sustancias que contengan catines bivalentes o trivalentes (Ca, Mg, Al), porque el antibitico y el catin forman un quelato que precipita y se altera la estructura qumica de las tetraciclnas y se reduce su absorcin hasta los niveles mnimos. Estas interacciones son menos intensas con las tetraciclnas de larga duracin. Las tetraciclnas en nuestro organismo circulan en el plasma y unidas a las protenas plasmticas, tienen un volumen de distribucin muy alto, es superior al contenido del agua del organismo. Las concentraciones en tejidos llegan a superar a las plasmticas, sin embargo en el LCR es de un 525 % y adems esta concentracin no aumenta aunque exista inflamacin menngea. Excrecin: Se eliminan a travs de la orina, bilis, lagrimas, etc, de forma activa, la principal va de eliminacin es la va renal. Las tetraciclnas de larga duracin su excrecin es a travs de la bilis y heces que sufren circulacin enteroheptica. En el caso de insuficiencia renal afecta por lo tanto de forma diferente a las tetraciclnas, en el caso de las de larga duracin no hay modificacin de su aclaramiento, el resto de las tetraciclnas experimentan una reduccin de aclaramiento, sera necesario hacer un ajuste posolgico. Reacciones Adversas: Aparato Digestivo: nauseas, vmitos, ardor epigstrico, afectan a un 15 % de los pacientes con tetraciclnas. Es relativamente frecuente la aparicin de alteraciones en 44

diversas mucosas. Coloracin negra de la lengua, esta se relaciones con una superinfecin por hongos cuando se administran tetraciclnas. Rin: inhiben las transformaciones de aminocidos en protenas, producen un balance nitrogenado negativo, esto se denomina efecto antianablico. Huesos y dientes: son capaces de depositarse especialmente si se encuentran en fase de desarrollo porque forman un quelato con el calcio. Interfieren en la formacin y maduracin del tejido seo. Cuando se depositan parece que son irreversibles. Si se depositan en el hueso pueden desaparecer a medida que progresa el crecimiento del tejido seo. En los dientes producen manchas de color amarillo o marrn ( a partir del tercer mes y hasta el momento que se produce la calcificacin completa sobre los 78 aos), por lo tanto no deben administrarse tetraciclnas a partir del tercer mes de embarazo y slo a partir de los 8 aos. Piel y mucosas: fotosensibilidad, es muy frecuente, reaccin leve, cursa con eritema o edema, urtericia, exfoliacin. La Demeclocilna es la que produce con mayor frecuencia estas reacciones. La Doxiciclna y la Minociclna las producen excepcionalmente. La Minociclna puede provocar despus de 48 horas nausea, vmitos, anorexia, dolor abdominal, irritabilidad, ataxia, mareos, cuadro parecido al de un vrtigo, desaparece al suspender el tratamiento. La administracin IM produce dolor y la EV puede producir tromboflebitis. Interacciones: Las tetraciclnas estn implicadas en un gran nmero de interacciones : 45

 Por su mecanismo de accin, antagonizan el efecto de antibiticos bactericidas, especialmente a los betalactmicos. La absorcin oral puede disminuir si se administran junto con las comidas, puede formar complejos con catines divalentes o trivalentes, su absorcin se ve reducida, concretamente con frmacos anticidos. Antiepilpticos: carbamacepina, fenitoina, barbitricos, pueden reducir a la mitad la semivida de eliminacin de la demeclociclna, porque aumentan el metabolismo heptico de la demeclociclna. El alcohol tambin puede actuar como inductor enzimtico. Las tetraciclnas reducen el efecto de los anticonceptivos. Las tetraciclnas potencian el efecto de los anticoagulantes orales. Aplicaciones Teraputicas: Actualmente han sido sustituidas por otros antibiticos. Indicadas en las brucelosis, tambin se administran por va oral en el caso del clera y tomar medidas teraputicas de rehidratacin. Las tetraciclnas tambin pueden tener valor profilctico en el clera. Casos Clnicos: Una paciente embarazada de 25 aos, sufre una infeccin urinaria y se le ha recetado amoxicilina. Ha escuchado que los frmacos pueden suponer un riesgo para el feto y decide no tomarla qu le aconsejaras? Convencerla. Los betalactmicos son los ms seguros durante el embarazo. Las infecciones no tratadas suponen un riesgo. Un paciente de 58 aos hospitalizado por neumona, tratamiento con cefuroxima, a las 48 horas de su ingreso se aade 46

gentamicina a dosis nica diaria (240 mg/24h). A la semana del ingreso se observa que la creatinina ha aumentado en una unidad con respecto al control bioqumico que se realiza al ingreso. Deterioro de la funcin renal, lo vemos en el aumento de la creatinina, las reacciones adversas pueden ser encefalopata relacionada con las concentraciones plasmticas alcanzadas por este antibitico, esto lo favorece las dosis altas y el deterioro de la funcin renal. Debemos suprimir el tratamiento, corregir la insuficiencia renal y elegir un antibitico alternativo con frmacos que no se eliminen por va renal, por ejemplo los macrlidos. Paciente de 25 aos, prescribe cefuroxima para el tratamiento de la pielonefritis, est dando a mamar a su hija de 5 semanas. Las cefalosporinas si pueden ser utilizadas durante la lactancia, por lo tanto, debe seguir tomando el tratamiento, advirtindola de que el frmaco puede sensibilizar al nio en posibles utilizaciones del frmaco para este nio. Cloranfenicol Fenicoles Tianfenicol Ambos son derivados del cido dicloroactico. El cloranfenicol se asla en 1947, a travs del cultivo del streptomices benezolae, actualmente se obtienen por sntesis qumica. Su estructura es sencilla, con ncleo nitrobenceno, a este ncleo se le hace responsable de los efectos adversos del cloranfenicol. Mecanismo de accin: Inhibe la sntesis proteica de las bacterias. Su efecto es bacteriosttico, es decir, inhibe la multiplicacin de las bacterias. Mecanismo de Resistencia: Consiste en la elaboracin de enzimas inactivables (son acetiltransferasas), estas 47

son capaces de acetilar al cloranfenicol, para ello utilizan como fuente el acetilCoA y el cloranfenicol se transforma en derivados inactivos. Actividad Antiinfecciosa: Ambos son de amplio espectro, son activos frente a una gran variedad de bacterias (anaerobias, aerobias, Gram , Gram +, incluso frente a microorganismos intracelulares). De los grmenes destacan por su gran sensibilidad frente al cloranfenicol el haemofilus influenzae, la salmonella, bacterias anaerobias y algunas cepas de streptococcus, staphylococcus, vibrium, shigella, etc. Hay algunos grmenes que ofrecen resistencia como algunos bacilos Gram () (enterobacter, pseudomona aureginosa). Caractersticas Farmacocinticas: Se pueden administrar por VO, concretamente el cloranfenicol se puede presentar en dos formas de dosificacin: Como el frmaco activo en s mismo. Como profarmaco inactivo (palmitrato de cloranfenicol), este sufre una hidrlisis en el duodeno gracias a la lipasa pancretica y el cloranfenicol se absorbe. Su difusin es muy elevada, alcanza concentraciones activas en casi todos los rganos y lquidos corporales, en el LCR llega a alcanzar una concentracin entre el 6080 de la concentracin plasmtica aunque no haya inflamacin menngea. La diferencia entre ambos fenicoles radica en el sistema que el organismo utiliza para su eliminacin. El Tianfenicol se elimina en forma activa a travs del rin, lo hace por filtracin glomerular. El cloranfenicol se elimina principalmente a travs de metabolismo heptico mediante la 48

conjugacin con el cido glucornido, interviene la enzima glucuroniltransferasa. La semivida es de 4 horas en condiciones normales, en algunos casos el cloranfenicol puede sufrir un incremento de esta semivida en pacientes que padezcan una insuficiencia heptica, bien sea funcional (neonatos) o bien por enfermedad. Reacciones Adversas: Aunque el cloranfenicol es bien tolerado, debido a la gravedad de algunos de sus efectos txicos se han visto restringidas algunas de sus utilizaciones. Los efectos adversos ms destacables son los hematolgicos, donde destacan dos: Depresin de la mdula sea dosis dependiente: este efecto est relacionado con el efecto inhibidor directo del antibitico sobre la sntesis mitocondrial de protenas. Se manifiesta en forma de anemia, leucopenia y trombopenia, se produce un aumento de la concentracin srica de hierro y una disminucin de la incorporacin de hierro a los hemates. Esto se traduce en una reduccin de la sntesis de hemoglobina. Este efecto aparece durante el tratamiento, es dosis dependiente y es reversible. Toxicidad medular: reaccin idiosincrsica, se manifiesta en forma de aplasia medular, incluso puede llegar a ser mortal. Esta aplasia ocurre incluso semanas o meses despus e haber finalizado el tratamiento o durante la administracin del mismo. No tiene relacin con la dosis. En algunos pacientes se han descrito casos de leucemia en aquellos que haban presentado una anemia aplsica. Tambin tienen efectos txicos neurolgicos que pueden producirse tras la administracin tpica o sistmica. Tras la administracin tpica se han descrito alteraciones del octavo par craneal con prdida de la audicin.

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El cloranfenicol es txico para los recin nacidos, sobre todo los prematuros porque no tienen desarrollados sus sistemas enzimticos hepticos, hay una reduccin de la metabolizacin del cloranfenicol por un dficit de glucuronil transferasa, esto daba lugar al Sndrome del nio gris, que supuso una epidemia en los aos 60, este Sndrome se caracterizaba por cianosis, hipotensin, vmitos, distensin abdominal, shock, coloracin gris de la piel, tiene una elevadsima tasa de fallecimiento. Est contraindicado durante el primer trimestre de embarazo y durante el primer ao de vida. Otros efectos adversos son la anorexia, vmitos, diarrea, nauseas y sobreinfecciones micticos y bacterianas. Aplicaciones Teraputicas: Este antibitico tiene un gran riesgo de toxicidad sobre la mdula sea, debido a esto el uso est muy restringido. Hay una alternativa vlida en algunas infecciones, por ejemplo en el caso de meningitis bacterianas por el haemofilus influenzae resistente a la ampicilina, aunque hay otros antibiticos vlidos que son las cefalosporinas de tercera generacin (ceftriaxona, cefotaxima). En este caso el cloranfenicol sera til en pacientes alrgicos a los betalactmicos. Es vlido en infecciones por anaerobios, incluso al bacteroide fragilis, aunque hay otros antibiticos como la clindamicina, metronidazol y la cefoxitina. En la salmonelosis tambin es til, aunque tambin hay otras alternativas como la amoxicilina y la ampicilina. En el caso de la brucelosis el cloranfenicol es una alternativa a las tetraciclnas. La mupirocina es un antibitico cuya estructura qumica es totalmente diferente al resto de los antibiticos, obtenido por fermentacin a partir de pseudomonas 50

fluorescens. La primera indicacin fue para el tratamiento de las infecciones cutneas, tiene una excelente actividad frente al staphylococcus aureus meticinilresistente (SARM), esto ha permitido el uso de la mupirocina para la eliminacin de la colonizacin nasal como una medida preventiva en la erradicacin de brotes nosocomiales por cepas de SARM. Mecanismo de accin: Inhibe el ARN y la sntesis proteica. Resistencia: Es plsmidodependiente. Actividad Antibacteriana: La mupirocina a bajas concentraciones tiene efecto bacteriosttico pero en concentraciones obtenidas tras su aplicacin tpica (al 2 %) el efecto es bactericida. Presenta una gran actividad frente a grmenes Gram (+), destacamos la gran sensibilidad frente al SARM. Caractersticas Farmacocinticas: La absorcin por va tpica es del 0,3 %. Su vida media es de 30 minutos. Se metaboliza por hidrlisis, da lugar a un metabolito inactivo, se elimina por va renal. Efectos Adversos: La mupirocina administrada por va tpica tiene efectos adversos en el 3 % de los pacientes tratados, slo en el 0,8 % de los casos ha habido que suspender el tratamiento. Alteraciones dermatolgicas: Sensacin de quemazn cutnea. Prurito. Eritema. Dermatitis. Sequedad de la piel. Muchos efectos adversos se han atribuido al polietilenglicol que lleva la pomada, no se recomienda el empleo de este antibitico en 51

pacientes con insuficiencia renal, porque favorecera el acumulo de polietilenglicol en el organismo y podra dar lugar a cuadros de nefrotoxicidad. Indicaciones y Posologa: Va tpica, indicada en el tratamiento del imptigo (infeccin cutnea purulenta acompaada de costras y vesculas) y tambin en el tratamiento de la furunculosis. En ambos casos el staphylococcus aureus es el germen causal. Otra indicacin es su utilizacin en portadores nasales de staphylococcus aureus. Para el tratamiento de infecciones cutneas se recomienda mupirocina al 2 %, tres veces al da durante 510 das. Los tratamientos de larga duracin no son recomendables por la posible aparicin de resistencias. En el caso de portadores nasales aplicar mupirocina al 2 % en las fosas nasales tres veces al da durante 5 das, en estos casos la mupirocina no contiene polietilenglicol sino que tiene parafina blanca y un ester glicerinico. Se utilizan la polimixina B y la polimixina E (colistina). Estos antibiticos tienen efecto bactericida aunque la bacteria est en fase de reposo. No se absorben en el tracto gastrointestinal del adulto pero si en el del recin nacido. No atraviesan la barrera hematolgica pero s la barrera placentaria. Se pueden utilizar en infecciones sistmicas por va parenteral o intratecal en el caso de meningitis. La va IM es muy dolorosa. Aplicaciones muy limitadas, estos antibiticos pueden producir nefrotoxicidad y neurotoxicidad, slo se utilizan en forma 52

de comprimidos para gastroenteritis por grmenes. En ningn caso son antibiticos de eleccin. Por va digestiva se absorbe mal. Utilizar va parenteral, nunca IM. Se utiliza en aplicacin tpica para infecciones drmicas y oculares producidas por grmenes como staphylococcus o streptococcus. Podra ser til por va oral para el tratamiento de la colitis pseudomembranosa por el clostridium difcil. Su mecanismo de accin es igual al de los aminoglucsidos, su espectro se extiende a bacterias Gram () y (+), pero est limitado a la neisseria gonorrhoeae. Se obtuvo de varias especies de streptomices, actualmente se obtiene por sntesis. Es bactericida, inhibe la sntesis de la pared bacteriana. La nica aplicacin es que se utiliza en el tratamiento de infecciones urinarias. La actividad se limita a bacterias Gram (+) y puede ser til para el tratamiento de staphylococcus aureus. Su absorcin por va oral. Se distribuye bien, presenta una toxicidad escasa, pero puede producir molestias gstricas y alguna diarrea. TEMA 22 QUINOLONAS. SULFAMIDAS. TRIMETROPIMA. COTRIMOXAZOL. NITROFURANTOINA. La primera quinolona es el cido nalidixico, se obtiene por sntesis a partir de la cloroquina. Todos los miembros de estos 53

grupos tienen su espectro de accin dirigido a bacilos Gram (). Las primeras quinolonas se han usado como antispticos urinarios, biliares. Se sintetiza la primera quinolona con un tomo de flor llamada flumequina, esta mejora la cintica del frmaco y aumente la actividad teraputica de la molcula. En 1978 se inicia la era de las quinolonas fluoradas con la sntesis de norfloxacino. Las quinolonas tienen amplio espectro frente a bacterias Gram (+) y (), activas frente a mycobacterias. Mejoran sus propiedades farmacocinticas, son tiles para el tratamiento de infecciones sistmicas. Clasificacin de las quinolonas: Generacin: slo se usan en infecciones urinarias. Son quinolonas de espectro reducido, son las derivadas de la naftiridina, son el cido nalidixico y la flumequina. Generacin: las restantes quinolonas fluoradas. Estas quinolonas tienen mayor actividad, mayor espectro antibacteriana, mayor semivida, alcanzan buenos niveles plasmticos. Pueden ser usadas en el tratamiento extraurinarias. Destacamos el norfloxacino, gloxacino, ciprofloxacino, levofloxacino y el mosifloxacino (actividad frente a anaerobios). Generacin: se incluyen las fluorquinolonas (bitri fluoradas). Incorporan al anillo carboxlico 2 o 3 tomos de fluor. Tienen mayor semivida, amplio espectro, actividad frente a bacterias Gram (+), grmenes intracelulares y anaerobios. Mecanismo de accin de las quinolonas: El efecto de las quinolonas es bactericida. Inhiben a una enzima, 54

ADN girasa bacteriana, esta enzima es responsable del sper enrrollamiento de la doble hlice del ADN bacteriano. Este superenrrollamiento es necesario para que la estructura tridimensional del material sea correcto. Actividad Antibacteriana: Las de primera generacin tienen un espectro antibacteriano ms restringido, afectan a bacterias Gram () y sobre todo al grupo de las enterobacterias. Las de segunda generacin tienen un espectro ms amplio, gran eficacia frente a bacilos Gram (), enterobacteria influenzae, pseudomonas. Resistencia Bacteriana: Las de I Generacin presentan rpidamente resistencia, esta resistencia es cruzada entre las diferentes representantes del grupo. El mal uso de las fluorquinolonas est provocando un aumento de las resistencias sobre todo en bacilos Gram (). No parece que exista resistencia cruzada entre los componentes de ambos grupos de quinolonas (entre las de primera y segunda generacin) ni tampoco con otros antimicrobianos. Los mecanismo de resistencia son: Modificacin del gen que codifica la enzima ADN girasa. Alteracin en la permeabilidad de la membrana de las bacterias. Farmacocintica: I Generacin: buena absorcin, las concentraciones en plasma y en los distintos tejidos son bajas y poco duraderas. No son tiles para el tratamiento a infecciones 55

sistmicas. Fundamentalmente se eliminan por orina como frmaco inactivado. El cido pipemidico y el cido nalidixico se eliminan por metabolitos. II Generacin: buena absorcin por VO , la absorcin puede retrasarse por alimentos en el estmago, hay medicamentos como las sales de Al O Mg que impiden la absorcin de quinolonas y es necesario separar la administracin de ambos frmacos al menos 2 horas. Difusin amplia, la unin a protenas plasmticas es baja, concentraciones elevadas en tejidos tambin a nivel intracelular. Atraviesan la barrera placentaria y la hematoenceflica, son adecuadas para el tratamiento de infecciones por bacterias intracelulares. Sufren metabolismo heptico en diversa proporcin, el del cido nalidixico es alto y el del ofloxacino es muy reducido. Algunos metabolitos tienen actividad antibacteriana, y son activos por va renal que es por donde se eliminan. Efectos Adversos: La incidencia es baja. Carcter leve, las reacciones adversas desaparecen al suspender el tratamiento. Pueden provocar: Alteraciones gastrointestinales (diarrea...). Alteraciones cutneas (exantemas). Alteraciones neurolgicas (reacciones maniacas, 56

compulsivas), afectan ms a pacientes con alteraciones del SNC (evitar su uso). Provocan aumento de las enzimas hepticas, aumento de creatinina, alteraciones hematolgicas en forma de trombocitopenia o leucopenia. Tambin se ha producido cristaluria (sobre todo con fluorquinolonas), la orina alcalina favorece esta cristaluria. Reacciones Adversas: No dar a menores de 17 aos, las quinolonas producen artropatas, alteraciones articulares, pueden tener repercusin en el crecimiento estas alteraciones articulares mejoran si se suspende el tratamiento. Las quinolonas estn contraindicadas durante la etapa de crecimiento y embarazo. Las fluorquinolonas en mayor o menor grado presentan riesgo de provocar fotosensibilidad, se recomienda evitar la exposicin al sol durante el tratamiento. Las fluorquinolonas sufren metabolismo heptico y pueden producir inhibicin del metabolismo de la teofilina y producir toxicidad, debemos disminuir la dosis de la teofilina si se toman a la vez con las fluorquinolonas. La administracin de sales de Al y Mg pueden impedir la absorcin de fluor. Indicaciones Teraputicas: I Generacin: indicadas en infecciones del aparato urinario sin complicaciones, las nicas usadas para infecciones urinarias son el cido nalidixico y el cido pipemidico. 57

 II Generacin: indicadas para el tratamiento de enfermedades infecciosas ms amplias, nivel sistmico, como son: Infecciones urinarias complicadas (uretritis, prostatitis). Infecciones respiratorias producidas por bacilos Gram () y microorganismos multiresistentes. Indicadas en infecciones digestivas u osteoarticulares. Estos antibiticos han sido usados de manera indiscriminada y esto ha producido resistencias. Habr que restringir su uso para el tratamiento de infecciones multirresistentes o para el tratamiento cuando otros antibiticos estn contraindicados o infecciones de difcil acceso para otros antibiticos, con la finalidad de evitar la progresin de resistencias. Casos Clnicos: Paciente de 69 aos, a tratamiento con tobramicina por sobreinfeccin de lcera cutnea por pseudomona aureginosa, cuadro de gastroenteritis vrica, diarreas y vmitos, deterioro progresivo. Ingresa en el hospital con un cuadro de insuficiencia renal grave. Comentar los factores precipitantes del cuadro. Deshidratacin, comenzar tratamiento con aminoglucsidos, probabilidad de acumulacin de tobramicina produciendo efecto txico a nivel renal. Administracin de lquidos durante la infeccin gastrointestinal. Paciente de 56 aos, hospitalizado por pielonefritis. Tratamiento con gentamicina, buena evolucin, a los 58

7 das los niveles plasmticos del frmaco son altos para la muerte basal y estn en rango teraputico para el nivel mximo. Ante el temor de la aparicin de nefrotoxicidad se disminuye la dosis de antibitico a las 48 horas de la medida anterior, el paciente presenta escalofros, valorar situacin. Administracin del tratamiento a las 9 horas y la extraccin de sangre es a las 9:30 y 11 horas. La administracin del medicamento debe hacerse despus de sacar sangre, para obtener los datos del nivel pico debe realizarse 20 minutos despus de la administracin EV por lo tanto en este caso el nivel obtenido es una mala interpretacin de resultados y se ha retrocedido en la mejora del paciente. Son compuestos de sntesis. Se descubren en 1930 de una manera casual. Son los primeros frmacos antiinfecciosos. La historia de las sulfamidas, empez con la observacin del efecto curativo de un colorante (prontosil rojo), este colorante se vio que actuaba sobre las infecciones estreptoccicas del ratn porque en su metabolismo originaba una sustancia activa (la sulfanilamina) de esta derivan las sulfamidas. Las sulfamidas derivan de la paraaminobencenosulfamina. La estructura qumica contiene un grupo amino y un grupo amido, es esencial para conservar la actividad antibacteriana que el grupo amino est libre. Las sustituciones se hacen en el grupo amido, estas sustituciones no modifican la actividad antibacteriana, sino que modifican las caractersticas farmacocinticas de las sulfamidas. Clasificacin: Sulfamidas NO Absorbibles: sulfadiazina 59

Ag de accin tpica, sulfasalazina de accin intestinal. Sulfamidas Absorbibles: Eliminacin rpida. Eliminacin lenta. Eliminacin muy lenta. Eliminacin ultralenta. Mecanismo de accin: La estructura qumica es muy similar a la del cido paraaminobenzoico, este compuesto es precursor esencial en la sntesis del cido flico, este cido lo necesitan las bacterias como cofactor en la sntesis de las purinas del ARN y ADN. La accin de las sulfamidas es bacteriosttica, actan compitiendo con el paraaminobenzoico en el proceso de las sntesis del cido flico. El paraaminobenzoico es esencial en la sntesis de las bases pricas, por lo tanto, va a ser determinante en la sntesis de cidos nucleicos. Las bacterias sintetizan cido flico a partir del cido paraaminobenzoico, las sulfamidas bloquean a la dihidrofolato sintetasa (enzima implicada en la sntesis del cido flico). La dihidrofolato sintetasa humana es entre 50 1000 veces menos sensible a las sulfamidas que la enzima que lleva el mismo nombre en las bacterias. Mecanismos de Resistencia: Aparece con cierta rapidez, son cruzadas entre las sulfamidas, presentan diversos mecanismos de resistencia, cromosmicos y extracromosmicos. Dentro de los cromosmicos destaca la mutacin cromosmica espontnea, las bacterias producen un exceso de paraaminobenzoico que antagoniza 60

la accin de las sulfamidas. Dentro de los extracromosmicos, se transmiten por plsmidos, se manifiestan por ejemplo por la disminucin de la sensibilidad enzimtica a la sulfamida, por un desarrollo de vas alternativas a la sntesis del cido flico, o bien por una impermeabilidad de la bacteria al paso del antibitico al interior de la clula. Cuando hay resistencias se producen simultneamente varios de estos mecanismos. Actividad Antibacteriana: Las sulfamidas presentan un espectro antibacteriano moderadamente amplio, presentan actividad frente a bacterias Gram () y (+), clamydias, haemofilus influenzae, mycobacterium lepre. Caractersticas Farmacocinticas de las sulfamidas: Se absorben de forma rpida por VO, por otras vas la absorcin es mucho menor. Se distribuyen por todo el organismo, atraviesan la barrera placentaria y la hematoenceflica (sobre todo cuando hay infeccin menngea). En el LCR alcanzan entre el 30 70 % de las concentraciones plasmticas. En general se unen a la albmina. Sufren metabolismo heptico, se eliminan por va renal (filtracin glomerular, secrecin tubular o reabsorcin, esta ltima la podemos inhibir alcalinizando la orina). Son frmacos que presentan una mala solubilidad en orina, por esta razn tienden a producir cristaluria. Reacciones Adversas: Trastornos digestivos, nauseas, vmitos, reacciones alrgicas (sobre todo a nivel cutneo), 61

ocasionalmente vasculitis, reaccin anafilctica, dermatitis exfoliativa. Pueden producir un cuadro hematolgico grave como anemia hemoltica en pacientes que presentan un dficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, o anemia aplsica asociada a tratamientos de larga duracin. Alteraciones hepticas, renales (se manifiestan por la presencia de cristales en las vas urinarias en pacientes deshidratados o aquellos que presenten alguna nefropata previa o ancianos), puede prevenirse ingiriendo grandes cantidades de lquido y alcalinizando la orina. Con las sulfamidas ms modernas estas reacciones son menos frecuentes. Puede aparecer pigmentacin marrn de la orina. Las sulfamidas no deben administrarse en el ltimo trimestre de embarazo, porque pueden producir hiperbilirrubinemia y desencadenar un cuadro de Kermicterus (ictericia grave del recin nacido) porque las sulfamidas compiten con la bilirrubina en su unin a la albmina. Este cuadro es importante en recin nacidos y prematuros, por lo tanto, no se deben utilizar sulfamidas en madres lactantes. Pueden aparecer reacciones cruzadas entre las sulfamidas o con otros frmacos que tengan estructura similar por ejemplo algunos diurticos. Interacciones: Las sulfamidas pueden desplazar en su unin a las protenas, a los anticoagulantes orales (barfarina), a antidiabticos orales del tipo de la sulfonilureas. 62

Por otro lado, las sulfamidas pueden verse desplazadas por frmacos como la indometacina, fenilbutazona o por los salicilatos. Indicaciones Teraputicas: Infecciones urinaria producidas por grmenes sensibles. Infecciones respiratorias con problemas especiales (nocardia). Infecciones de transmisin sexual. Quemaduras infectadas (flamacine). En combinacin con pirimetamina para tratar el paludismo resistente y la toxoplasmosis. En combinacin con la trimetropina para el tratamiento de neumocistis carini. Antibacteriano de origen sinttico, presenta efecto bacteriosttico. En dosis elevadas producido efectos txicos. Asociado a sulfamidas, tienen efecto sinrgico. En el caso de que lo asociamos al sulfametoxazol se denomina cotrimoxazol, si lo asociamos a la sulfadiacina se denomina cotrimacina. Es una asociacin fija de sulfametoxazol + trimetropil en proporcin 5:1, esta asociacin en sangre alcanza una relacin 20:1, in vitro la ms eficaz. Ambos compuestos bloquean la sntesis del cido flico en dos etapas diferentes y sucesivas y se consigue tener un efecto sinrgico, este efecto es mximo cuando la bacteria es sensible a los dos frmacos, para que se presente este 63

efecto es necesario que exista sensibilidad al trimetropil. El cotrimoxazol presenta un espectro antibacteriano amplio, tiene actividad frente a enterobacterias haemofilus, staphylococcus y streptococcus, neumocistis carini. Farmacocintica: Administrar por VO o EV. En el caso de insuficiencia renal realizar ajuste posolgico, la semivida de duracin normal pude durar de 9 13 horas, en estos pacientes puede pasar de 36 49 horas. Esta indicado como frmaco de primera eleccin en el tratamiento de las infecciones urinarias, la mayora se originan por microorganismos de la microflora intestinal del pacientes (E. Coli, streptococcus faecalis o streptococcus saprofiticus). El cotrimoxazol es uno de los frmacos utilizados para prevenir las infecciones agudas del aparato urinario superior e inferior. Como alternativas podemos utilizar ciprofloxacino, norfloxacino y nitrofurantoina. El cotrimoxazol est indicado en el tratamiento y prevencin de la neumona producida por neumocistis carini. Efectos Adversos: Nauseas, vmitos, glositis, exantemas. Reacciones de hipersensibilidad. Agranulocitosis. Anemia aplsica. Contraindicado en insuficiencia renal grave. Se utiliza en infecciones por neumocistis carini en pacientes con SIDA, 64

produciendo con mayor frecuencia erupciones cutneas, pancitopenia, fiebre, y alteraciones en la analtica heptica y renal. Compuesto sinttico, utilizada en infecciones urinarias no complicadas. Tambin como tratamiento alternativo. Acta sobre sistemas enzimticos, no conocemos su mecanismo de accin. Tiene actividad frente a Gram (+), E. Coli, enterococcus. No es activa frente a pseudomonas. Utilizar por VO, con comidas para aumentar su absorcin, se distribuye ampliamente. Atraviesa las barreras, sufre metabolismo heptico y se elimina por va renal. Tiene los mismos efectos que cualquier frmaco administrado por VO. Se le ha asociado un cuadro de neumonitis aguda, que revierte cuando se suspende el tratamiento, tambin se le ha asociado un cuadro de fibrosis intersticial pulmonar que no es reversible, este ultimo sobre todo se da en pacientes de edad avanzada. Est indicada en la prevencin y tratamiento de las infecciones urinarias. TEMA 23 FARMACOLOGA DE LAS INFECCIONES POR MICOBACTERIAS. CARACTERSTICAS FARMACOLGICAS Y 65

TERAPUTICAS DE CADA UNO DE LOS TRATAMIENTOS EMPLEADOS EN LA TUBERCULOSIS Y LA LEPRA. Objetivos de la Terapia antituberculosa: Eliminacin rpida de recada. Prevencin de las recadas. En la tuberculosis adems de hacer tratamiento tambin se hace profilaxis, se pretende impedir la infeccin de individuos que se encuentran en contacto ntimo con casos activos. Para conseguir los objetivos y adems teniendo en cuenta las caractersticas de los frmacos antituberculosos tenemos en cuenta dos principios:

1. El tratamiento debe consistir siempre en dos o ms frmacos de los que los bacilos son sensibles. 2. El tratamiento se debe mantener durante 3 o 6 meses una vez que el esputo se ha hecho negativo. Clasificacin de los frmacos antituberculosos: Los frmacos antituberculosos no guardan ninguna relacin entre s ni desde el punto de vista estructural ni desde su mecanismo de accin. Se piensa que en esto se basa la eficacia de la administracin combinada de dos frmacos antituberculosos. Principales o de primera lnea: combinan el mximo nivel de eficacia con un grado aceptable de toxicidad, son: Isoniacida. Rifampicina. Etambutol. Estreptomicina. Piracinamida. De segunda lnea, secundarios o menores: 66

 cido paraaminosaliclico (PAS). Etionamida. Cicloserina. Capreomicina. Otros frmacos: Amikacina, kanamicina, Ciprofloxacino, Ofloxacino, Azitromicina. Resistencia a los frmacos: Desde que se inicia el tratamiento moderno se aprecia la facilidad con que el bacilo desarrollaba resistencias a un frmaco a lo largo del tratamiento. Se demuestra que la asociacin de dos o ms frmacos impeda o retrasaba la aparicin de resistencias. Se consideraba el frmaco primario para el tratamiento de la tuberculosis, se conoce como hidracida del cido isonicotinico. Se comporta como bactericida cuando los bacilos estn en fase de crecimiento rpido, tanto se son intracelulares o extracelulares, en cambio tiene accin bacteriosttica cuando los bacilos estn en fase de reposo. Debido a la frecuencia con la que aparecen resistencias nunca se debe administrar sola, solamente se utiliza sola en tratamientos profilcticos. La Isoniacida afecta a numerosas funciones biolgicas del bacilo. Su accin primaria es inhibir la sntesis de los cidos miclicos (componentes de la membrana de las micobacterias), lo que ocurre es que el bacilo es incapaz de crecer y dividirse y se hace inviable. El tiempo de contacto de la Isoniacida con el bacilo si es pequeo el bacilo recupera a capacidad de sintetizar cido miclico, si dura varias horas la inhibicin se hace irreversible. Se administra por VO y se absorbe 67

bien. En casos crticos se administra por EV. Sufre metabolismo heptico mediante acetilacin e hidroxilacin. Existen diferencias de carcter gentico en la capacidad de acetilar la Isoniacida, as tenemos acetiladores rpidos ( la semivida es de 80 minutos), y acetiladores lentos (la semivida es de 3 horas). Estas pequeas diferencias de semivida en la prctica no tienen repercusin teraputica ni afectan a la toxicidad. Con acetiladores lentos e insuficiencia renal puede haber reaccin txica. La Isoniacida pasa a la leche materna. En general es un frmaco poco txico, puede producir alguna alteracin heptica (hepatitis entre las 4 y 8 semanas del tratamiento) esta alteracin puede tener mayor incidencia con la edad, en pacientes alcohlicos o en pacientes que estn tomando frmacos hepatotxicos como la Rifampicina y la Piracinamida. Tambin puede producir alteraciones neurolgicas, relacionadas con la disminucin de los niveles de piridoxina (vitamina B6), por ello se aconseja asociar de manera sistemtica la vitamina B6. otras reacciones pueden ser erupciones cutneas, fiebre, alteraciones hematolgicas como anemia y agranulocitosis. El tratamiento estndar de la tuberculosis es: Isoniacida. Rifampicina. Piracinamida. La Isoniacida es el frmaco de eleccin en el tratamiento de la tuberculosis y tambin es el frmaco 68

de eleccin en el tratamiento profilctico, en este ltimo caso siempre se toma sola. Es una derivado semisinttico de un antibitico complejo (rifampicina B) que ha sido obtenido del streptomices mediterrneo. La Rifampicina es un antibitico de amplio espectro, inhibe el crecimiento de micobacterias, es activo frente a bacterias Gram () y (+). Aparecen rpidamente resistencias en el caso de que se administre sola, estas resistencias se retrasan cuando se administra asociada a otros antituberculostticos. Se administra por VO. Buena biodisponibilidad. En general es bien tolerada, puede producir algunas molestias gstricas y erupcin cutnea. El problema ms notable es el desarrollo de ictericia y algn caso de muerte. Puede producir hepatitis, pero rara vez ocurre en pacientes que presenten una funcin heptica normal. El tratamiento es seguro en asociacin con Isoniacida y Piracinamida. La hepatopata previa, el alcoholismo y la edad avanzada aumentan la incidencia de problemas hepticos cuando se est administrando Rifampicina. Con la Rifampicina tambin se han descrito sntomas de tipo neurolgico manifestados en forma de fatiga, somnolencia, mareo, desorientacin, etc.

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Tambin ocurre alguna reaccin de tipo inmunolgico, es ms frecuente en caso de que haya una administracin de tipo intermitente, consiste en un sndrome de carcter gripal que se manifiesta con sibilancias, disnea y leucopenia. En estos casos debemos suspender el tratamiento. A los pacientes que estn tomando Rifampicina se les advierte que la orina, el sudor, el semen, incluso las lgrimas pueden teirse de naranja. Interacciones: Acelera el metabolismo de los corticoides, de los anticonceptivos, de los anticoagulantes orales y de los hiperglucemiantes orales, y como consecuencia disminuye la actividad de estos frmacos. Indicacin: Tratamiento de la tuberculosis y de enfermedades producidas por micobacterias atpicas. Tratamiento de la lepra. Acta exclusivamente sobre las micobacterias en fase de crecimiento. Accin bacteriosttica. Es eficaz sobre cepas resistentes a la Isoniacida y a la Rifampicina. La resistencia al Etambutol se produce de forma lenta, el gran valor del Etambutol en el tratamiento de la tuberculosis ha sido el de retrasar la aparicin de resistencias a otros frmacos tuberculostticos. Se absorbe por VO y se elimina por va renal. Reacciones Adversas: A dosis recomendadas es poco txico. Reacciones de hipersensibilidad (fiebre, prurito, etc). 70

La ms importante es la neuritis ptica, donde se produce una disminucin de la agudeza visual y daltonismo. Puede producir hiperuricemia porque compite con la secrecin tubular de cido rico. Aplicaciones Teraputicas: Tratamiento de la tuberculosis y otras infecciones por micobacterias. Siempre en asociacin con otros frmacos. Antibitico aminoglucsido. Primer frmaco tuberculosttico que reduce la mortalidad de la tuberculosis. La Estreptomicina in Vitro tiene accin bactericida frente al mycobacterium tuberculosis, pero in vivo solamente presenta efecto bacteriosttico, slo acta sobre los bacilos de localizacin intracelular. Desarrolla resistencias rpidamente como frmaco nico. Es muy eficaz, se administra por va parenteral y asociada a otros frmacos antituberculosos. Se considera como frmaco de segunda lnea. El papel ha aumentado al incorporarla a los tratamientos modernos de duracin corta, siempre en asociacin a la Isoniacida u a la Rifampicina. Si la utilizamos como frmaco nico aparecen resistencias. Se administra por VO, se metaboliza por hidrlisis y hidroxilacin, se elimina por va renal. La reaccin adversa ms importante es la hepatotoxicidad que guarda relacin con la dosis. Parece producir hiperuricemia, 71

inhibe la secrecin de cido rico. Si llega a provocar sntomas de gota, se hace tratamiento de la gota administrando alopurinol. Derivado de AAS, anlogo del cido paraaminobenzoico y se emplea la sal sdica o sal clcica. Presenta accin bacteriosttica dbil exclusivamente frente al mycobacterium tuberculosis. Utilizado como frmaco nico presenta una baja actividad, se ha utilizado en asociacin con Isoniacida y Estreptomicina, en este caso retrasa la aparicin de resistencias. Se requieren dosis altas, por lo tanto se sustituy por el Etambutol debido a las molestias que produca. El PAS es muy barato y se sigue utilizando en los pases subdesarrollados. Se administra por VO. Las reacciones adversas son frecuentes, no demasiado graves pero molestas (gastrointestinales, hipersensibilidad en forma de fiebre, dermatitis, etc). No se utiliza en clnica debido a las reacciones adversas. Se administra por VO. No se comercializa en Espaa. Antibitico que frente al mycobacterium tuberculosis presenta accin bacteriosttica. Se administra por VO. Los efectos adversos afectan al SNC y se manifiestan en forma de somnolencia, cefalea, temblor, etc. No se comercializa en Espaa.

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Antibitico polipeptdico, producido por el estreptomices capreolus. Se reserva para cepas de micobacterias resistentes. Se administra por va parenteral. Nunca se debe administrar junta con la estreptomicina porque se suman sus efectos adversos. Antibitico aminoglucsido, activo frente al mycobacterium tuberculosis y frente a otras micobacterias. Tiene alto coste. Presenta mayor toxicidad. La reservamos como sustituto en el caso de recadas y resistencias a otros frmacos. Es activa. Ms barata que la anterior. Inhiben el crecimiento de varias micobacterias (incluido el mycobacterium tuberculosis y avium intracelular). Se utilizan cuando hay cepas resistentes en pacientes inmunodeprimidos. Tratamiento de la Quimioterapia Antileprosa: La lepra est causada por el mycobacterium leprae que recibe el nombre de bacilo de Hansen. Existe curacin desde el 1987. en los ltimos 15 aos se han curado 10 millones de personas. Constituyo el tratamiento nico y bsico durante muchos aos. Aparecen resistencias al tratamiento. Se recomienda utilizar politerapia con Rifampicina, Etionamida y protoniamida. TEMA 24 FRMACOS ANTIFNGICOS

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 Clasificacin de infecciones producidas por hongos (micosis): Superficiales: Las micosis superficiales pueden dividirse en: Dermatocitosis o tias: producidas por diversas especies de hongos: Epidermophyton. Trichophyton. Microsporium. Candidiasis: producidas por varias especies del gnero cndida: Cndida Albicans. Puede aparecer en cualquier localizacin. Su incidencia es mayor en mucosas (orofarngea, vaginal o rectal). Especialmente importante es la cndida cutaneomucosa, afecta a pacientes inmunodeprimidos o debilitados. Tratamiento: Antinicotnicos de aplicacin tpica. En el caso de hongos resistentes o que afecten a uas o pelos o haya situacin de riesgo se administran frmacos por va sistmica. En el caso de la cndida cutaneomucosa, el tratamiento se hace por va tpica y sistmica simultneamente. Profundas. Sistmicas o diseminadas. Ambas producidas por diferentes hongos, entre los que destacan: Aspergillus. Histoplasma. Blastomyces. Coccidioides. Mucorcoccidioides. Paracoccidioides. Penetran en el organismo por va respiratoria, se asientan en esta va respiratoria o parnquima, se pueden diseminar por va sangunea a otros 74

rganos. Tratamiento: va sistmica. Factores que ayudan en el incremento del nmero de casos de infecciones producidas por hongos: Uso creciente de frmacos inmunosupresores en el tratamiento del cncer y tambin en la prevencin del rechazo de los trasplantes. Existencia de enfermedades asociadas a un dficit inmunitario (SIDA). Utilizacin no justificada de antibiticos de amplio espectro durante periodos prolongados de tiempo. Clasificacin de los Antifngicos: Antibiticos: De estructura polinica: va sistmica y tpica. Anfotericina B (va tpica). Nistatina. De estructura no polinica: Griseofulvina (va oral). Azoles: Imidazoles: Miconazol y Ketoconazol. Triazoles: Itraconazol y Fluconazol. Para uso exclusivo tpico: Bifonazol y Tioconazol. Alilaminas: Terbinafina. Pirimidinas: Flucitosina. Antibitico con actividad antifngica. Producido por es estreptomices nodosus. Puede comportarse como fungosttico o funguicida, depender de la sensibilidad del hongo y de la concentracin alcanzada del frmaco en el lugar de la infeccin. El espectro es muy amplio. Frmaco de eleccin en la mayora de las infecciones sistmicas por hongos. Por VO se absorbe muy poco. La va 75

de eleccin es la va endovenosa. Destacar la frecuencia y la importancia de las reacciones adversas, son el factor limitante de su administracin. Se pueden considerar dos tipos de reacciones adversas: De aparicin inmediata: la administracin EV se acompaa de escalofros, aumento de temperatura, tembl, cefaleas, vmitos, hipotensin. Estos efectos se pueden reducir administrando previamente antitrmicos, antihistamnicos y antiemticos. Si la reaccin es grave se recomienda la administracin de 25 50 mg de hidrocortisona antes de empezar. Relacionadas con la dosis y duracin del tratamiento: durante el tratamiento en todos los pacientes se produce nefrotoxicidad, es el efecto adverso ms importante, esta lesin renal suele ser reversible al suspender el tratamiento aunque a veces se necesiten varias semanas Otras reacciones: tromboflebitis (se previene asociando heparina), hipopotasemia, hiponatremia y acidosis. Nunca administrar rpidamente, siempre muy lenta. Por va EV si se administra rpidamente puede producir arritmias y parada cardiaca. Aplicaciones Teraputicas: Frmaco de eleccin en el tratamiento de la mayor parte de las infecciones sistmicas por hongos como aspergilosis invasiva de origen pulmonar o extrapulmonar, 76

candidiasis, criptococosis. Constituye el tratamiento emprico de las micosis en pacientes con neutropenia grave. A la hora de su administracin es necesario tener en cuenta que se puede inactivar por la luz, a pesar de esto, las soluciones no se suelen proteger porque la solucin tiende a precipitar y as podemos observarla. Formas lipdicas de Anfotericina B: Desde la introduccin de la Anfotericina B se buscaron derivados que tuvieran la misma actividad antifngica pero sin efectos adversos. Se han logrado: Anfotericina B liposmica: en esta forma la Anfotericina B se encuentra incluida en liposomas (estructuras esfricas cerradas). Se ha conseguido reducir con ella la toxicidad de la Anfotericina B pero conservando su espectro antifngico. Da la impresin de que la eficacia teraputica es mayor porque la Anfotericina B liposmica presenta una mayor tolerancia y nos permite administrar dosis ms altas y tratamientos ms prolongados. Tiene mayor difusin tisular proporcionando concentraciones ms altas en la mayora de los tejidos. Complejo lipdico de Anfotericina B: complejo formado por concentraciones casi equimoleculares de Anfotericina B y de lpidos. Anfotericina B en 77

dispersin coloidal: complejo estable de Anfotericina B y sulfato de colesterol en relacin 1:1 molar. Antibitico antimictico producido por estreptomices noursi. Accin fungosttica y funguicida. No tiene actividad frente a bacterias, virus ni protozoos. No administrar por EV por su toxicidad. Accin restringida a las infecciones mucocutneas producidas por diversas especies de cndidas (esfago, boca, vagina). No se absorbe a nivel intestinal. Reacciones Adversas: Nauseas, vmitos, diarrea, irritacin por va tpica. Aplicacin Teraputica: Se utiliza en las cndidas de localizacin bucofarngea, esofgica, intestinal y vaginal. Producida por varias especies de hongos, penicilium griseofulviem. Este frmaco es un antimictico restringido para el tratamiento de dermatocitosis producidas por varias especies de trichotitum, epidermophiton, microsporum. Este frmaco carece de actividad frente a otros microorganismos. Se centra en el tratamiento de diversas tias. Accin fungosttica, inhibe el proceso de mitosis. La accin de la Griseofulvina no se manifiesta por va tpica sino por va sistmica, muestra afinidad por las clulas de la piel precursoras de queratina. Se fija a estas clulas y cuando se desarrollan el frmaco se mantiene unido a la queratina de la 78

piel, uas, pelo, hacindole por lo tanto resistencia a la accin destructora del hongo. Cuando crece nuevo tejido desplaza al tejido infectado. La curacin requiere varias semanas o meses, depende de la velocidad e recambio del tejido enfermo. Se absorbe bien por VO, con leche y comida grasa aumenta la velocidad y cantidad absorbida, se distribuye especialmente por la piel y glndulas sudorparas. Microcristalinas y ultracristalina (consigue mayores niveles plasmticos). Reacciones adversas: molestias gastrointestinales, disminuyen en presencia de comida grasa, prdida temporal del sabor, sequedad de boca, cefalea que cede al cabo de unos das del tratamiento. Aplicaciones teraputicas: administracin VO eficaz en el tratamiento de diversos tipos de tias. Activo frente a varias especies de hongos productores de micosis profundas diseminadas. Su actividad por VO es inferior a la que presenta la Anfotericina B. Indicado en micosis producida por cndida en mucosa o piel. En micosis superficial usar va tpica, o VO para resistencias a la Griseofulvina. Suprime la sntesis gonadal de testosterona y suprime la sntesis suprarrenal de andrgenos. Farmacocintica: Buena absorcin oral en medio cido. Disminuye la absorcin si hay 79

clorhdrico provocado por la toma simultnea con otros frmacos. Reacciones Adversas: Nauseas, vmitos, anorexia, cefalea, somnolencia, alteracin del hbito intestinal. En algunos pacientes puede elevar las enzimas hepticas. Puede originar problemas hepticos de carcter idiosincrsico. En varones con dosis superiores a 600 mg/da puede producir ginecomastia, infertilidad, oligoespermia, disminucin de la lvido. Aumenta los ciclos de ciclosporina, aumenta en el tiempo de protombina (en pacientes con simtron. Aplicaciones Teraputicas: Por VO indicado en micosis profundas y superficiales y diseminadas. Fungosttico de amplio espectro por va tpica en micosis superficiales, por va EV en micosis profundas. En la piel penetra, persiste durante 4 das. Por VO produce biodisponibilidad baja (15%). La va EV es bastante txica, produce tromboflebitis y trombocitosis y adems si se administra rpidamente, taquicardia, taquipnea y arritmia. Puede producir tambin alteraciones neurolgicas, ansiedad, confusin y alucinaciones. Frmaco que in Vitro ha mostrado eficacia frente a cndida, aspergilus, histoplasma, blastomices, criptococos. Se absorbe bien por VO, presencia de alimentos o anticidos. Se distribuye bien, alcanza concentraciones similares a la plasmticas, LCR, saliva, esputo, etc. Se elimina por va renal. Semivida de 30 horas.

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 Efectos Adversos: Nauseas, cefalea, exantema cutneo, diarrea, vmito. Interacciones Farmacolgicas: Aumenta el efecto de simtron y puede aumentar las concentraciones plasmticas, aumenta la toxicidad de la ciclosporina. Tambin puede aumentar la fenitoina y aumentar el nivel de hipoglucemiantes orales. Indicaciones Teraputicas: Para candidiasis orofaringea, sistmica, esofgica, meningitis criptoccica. Poca experiencia. Activo por VO. Presente actividad frente a distintos tipos de hongos, cndida albincans, aspergilus, histoplasma, criptococcus, blastomices. Este frmaco ms el Fluconazol es la alternativa a la Anfotericina. Acta como anlogo de bases pirimidnicas e interfiere en la sntesis de material gentico del varn. Actividad frente al criptococo neofromas, albicans, grmenes que producen cromomitosis (micosis granulomatosa de tejido subepidrmico). Si las lesiones son pequeas responden bien a la Flucitosina, si las lesiones son grandes daremos Flucitosina + Anfotericina B, tambin la daremos en asociacin con la Anfotericina B para tratar criptococosis y candidiasis. La finalidad es evitar resistencias y reducir dosis de Anfotericina B. Farmacocintica: Funcin renal baja, se cambia la administracin en asociacin con Anfotericina B que es nefrotxica.

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 Reacciones Adversas: Leucopenia, trombocitopenia, carcter reversible, guarda relacin con la dosis y frecuentes en inmunodeprimidos. Indicaciones Teraputicas: Tratamiento de infecciones fngicas sistmicas, asociada a Anfotericina B. TEMA 25 TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES PRODUCIDAS POR VIRUS. FRMACOS ANTIVRICOS. Los virus son responsables de un nmero importante de infecciones en el hombre. Formados por ADN y ARN, protegidos por una cubierta proteica llamada cpside, Que facilita la penetracin del virus en las clulas. Son parsitos intracelulares obligados. Deben penetrar en una clula para mantener su ciclo de reproduccin y crecimiento, utilizan los mecanismos de sntesis del organismo husped. Radica la dificultas de obtener antivricos eficaces y que estos no sean txicos para el organismo humano. Algunas infecciones vricas no requieren tratamiento antivrico, otras tienen mortalidad alta, en estas el tratamiento antifngico es fundamental. Las infecciones que requieren tratamiento antivrico son por megalovirus, inmunodeprimidos, herpes genital recurrente simple y SIDA. Un buen antivrico debe ser txico selectivo del virus y que no produce 82

importantes efectos indeseables para el husped. La aparicin del SIDA hizo que se investigara ms en los antivirales, aparecieron los antiretrovirales.

Clasificacin: ANTIVRICOS NO VIH: Anlogos de los nuclesidos: Antiherpesvirus: Aciclovir. Famciclovir/Penciclovir. Ganciclovir. Idoxuridina. Trifluridina. Valaciclovir. Vidarabina. Amplio Espectro: Ribavirina. Aminas Tricclicas (Adamantanos): Amantadina. Rimantadina. Anlogos de los pirofosfatos: Foscarnet. Interferones: Alfa: alfa2a, Alfa2b y alfan3. Beta. Gamma. ANTIVRIC ANTIVIH: Inhibidores de la transcriptasa inversa: Anlogos nuclesidos: Abac Adef Carb Dida Estav Lam Zalc Anlogos no nuclesidos: 83

 Dela Efav Love Nevi Anlogos no nucletidos: Teno disop fuma Inhibidores de la proteasa: Indin Kale Sagu Riton Nelf Amp Los herpervirus incluyen:

Virus herpes simple tipo 1: puede producir afectacin labial, inflamacin de la mucosa de la cavidad bucal (gingivoestom afectacin de la crnea (queratostom Virus herpes simple tipo 84

2: afectacin genital. Virus Varicela Zoster. Citomegalov humano. Virus de EpsteinBar principal agente etiolgico de la mononucleos infecciosa. ACICLOVI Especialmente activo frente al virus herpes simple tipo 1 y 2 y al virus de la Varicela Zoster. Se puede administrar por va tpica o por VO (baja biodisponibilidad) o por va EV. Su eliminacin es por va renal. En caso de afectacin renal ajustar las dosis. La vida media en casos normales es de 12, en casos de afectacin 85

renal aumenta hasta 20. Reacciones Adversas: Si la administracin es por va tpica oftlmica: trastornos de la crnea (queratopata punctata superficial), sensacin de quemazn, sensacin de escozor. Si la administracin es por va tpica: sensacin de quemazn y prurito. Si la administracin es por VO: nauseas, vmitos, diarrea, dolor abdominal. Si la administracin es por EV: insuficiencia renal y neurotoxicidad. Tromboflebitis, inflamacin local, sequedad de boca, aumento de 86

transaminasas.

Indicaciones Teraputica En infecciones por virus herpes simple tipo 1 y 2 y por virus Varicela Zoster sobre todo en pacientes inmunodeprimidos. Si se utiliza de forma precoz se acortan la aparicin de los sntomas. En el caso del herpes labial o genital tiene poco valor y no se recomienda su utilizacin. La preparacin oftlmica est indicada en el caso de la queratoconjuntivitis herptica. El tratamiento oral est indicado en el caso del herpes labial y herpes 87

genital. La va EV en el caso de infecciones sistmicas, encefalitis herptica y sobre todo en pacientes inmunodeprimidos. Indicado en el caso de virus herpes Zoster (VO o EV). No est indicado en infecciones por citomegalovirus para el tratamiento, pero el Aciclovir ha demostrado eficacia en la profilaxis de las infecciones por citomegalovirus en pacientes trasplantados.

Inconvenien La dosificacin. Composicin de 200800 mg. Su pauta de administracin es cada 4 horas. La pauta es de 5 dosis al da por lo tanto el 88

cumplimiento teraputico no es correcto. Algunos autores dijeron de tomar slo 3 dosis al da.

FAMCICLO Frmaco antiviral, es un profrmaco del penciclovir. Es muy similar al Aciclovir en cuanto su actividad y su mecanismo de accin. La absorcin por VO es buena, rpidamente se desacetila y pasa a penciclovir a su paso por la mucosa intestinal y por el hgado. Se elimina por va renal. Se tolera bien.

Indicaciones Teraputica Tratamiento del herpes Zoster no 89

complicado en pacientes inmunodeprimidos y en el tratamiento del herpes genital. Ventajas: El rgimen posolgico, presenta un menor nmero de tomas al da respecto al Aciclovir. 250 mg 3 veces al da (c/8 horas). 750 mg 1 sola dosis al da. Existen formas tpicas y formas EV.

VALACIVL Es un profrmaco del Aciclovir. Debido a su farmacocintica nos permite administrar 3 dosis al da. Presenta la misma eficacia que el Aciclovir.

GANCICLO Activo frente al citomegalovirus, su actividad 90

es mucho mayor que el Aciclovir (10100 veces).

Indicaciones Teraputica Tratamiento de las infecciones por citomegalovirus y tambin en la profilaxis.

Farmacocin Baja biodisponibilidad por VO. Se utiliza por VO. Reacciones Adversas: La ms importante es la depresin de mdula sea que se manifiesta en forma de anemia, trombopenia, neutropenia.

Factores estimulantes de colonias GM: estimulan la produccin de granulocitos, eosinofilos, monocitos y macrfagos. 91

 Factores estimulantes de colonias G: estimulan la produccin de granulocitos. Ambos factores pueden evitar la aparicin de las reacciones adversas que produce este frmaco. Adems produce alteraciones neurolgicas y gastrointestinales. Hay que tener precaucin cuando se administra asociado a otros frmacos mielotxicos (cidovudina) las reacciones adversas pueden verse afectadas.

RIBAVIRIN Se conoce con el nombre Virazol. Se sintetiza en 92

1972. la FDA en el 87 es cuando aprueba la utilizacin en forma de aerosol para el tratamiento de infecciones graves por el virus respiratorio sincitial en el lactante. Este virus es el virus ms patgeno durante los 6 primeros meses de vida, es el principal causante de infecciones de vas respiratorias bajas en el lactante. Origina bronquiolitis neumona y puede dejar secuelas pulmonares y asma bronquial. En los nios, este virus es el responsable principal de las reagudizaciones en el asma. En el adulto 93

slo produce procesos infecciosos de vas respiratorias. En los ancianos suele ser causa de neumonas. Clnica: Se inicia con un cuadro de infeccin de vas respiratorias altas seguido de tos bronquial irritativa con disnea, taquipnea, sibilancias, cianosis, hipoxia, etc. En los nios pequeos se manifiesta con apnea, que suele ir precedida de sntomas respiratorios.

Indicaciones teraputicas La Ribavirina se utiliza en forma de aerosol en el tratamiento de las infecciones 94

por virus respiratorio sincitial en los nios. Cuidado en pacientes inmunodeprimidos. Eficacia por va inhalatoria en el tratamiento de la infeccin por virus influenzae A y B pero no se utiliza. La VO y EV se han utilizado con xito en el tratamiento de la fiebre de Lassa, sobre todo si se inicia de forma precoz el tratamiento. Actualmente la estamos utilizando por VO para el tratamiento de la hepatitis crnica por el virus de la hepatitis C en asociacin al interfern.

95

 FOSCARNE De amplio espectro. Activo frente a virus ADN y ARN, virus herpes simple tipo 1 y 2, virus herpes Zoster, citomegalovirus, VIH, hepatitis B y haemophilus influenza. El citomegalovirus y virus herpes simple son resistente al Aciclovir. El riesgo de nefrotoxicidad disminuye con hidratacin previa.

Aplicaciones Teraputica Tratamiento de infecciones por citomegalovirus e inmunodeprimidos, corneoretinitis por citomegalovirus, por va EV. A veces a neumona por citomegalovirus. Familia de 96

protenas naturales, pertenecientes a la familia de citoquinas. Antivirales, antiproliferativo, antitumoral, inmunonoduladores. Se emplean tcnicas de cultura gentica. Tres tipos de interferones humanos, distintos en su estructura qumica, biolgica y antignica. Alfa: Producido por leucocitos en respuesta a virus y otros estmulos antignicos. Alfa 2a, alfa 2b y alfa n3. Beta: Fibrobltico, producido por fibroblasto. Interfern beta 1a y beta 1b. Se utilizan en esclerosis mltiple remitente 97

recidivante. Gamma: Inmune, principal fuente del gamma, linfocito T.

Actividad antivrica de los interferones Los interferones no tienen actividad antivrica directa. Actan provocando en la clula hospedadora la elaboracin de protenas con actividad antiviral, de forma indirecta inhiben la replicacin viral.

Farmacocin No activos por VO, se administran por va parenteral, subcutnea, intramuscular y menormente por EV. Reacciones Adversas: Dependen de la dosis. 98

En el 75 % de los pacientes aparece un sndrome gripal, fiebre, escalofros, astenia, malestar general, mialgia, etc. Este comienza a la 2 horas postratamiento. Desaparece a las 24 horas de disminuir el tratamiento, desaparecen a las 2 semanas de finalizar el tratamiento. Se debe prevenir con analgsicos y antitrmicos. Minimizar el aumento de las dosis. Alteraciones gastrointestinales, alteraciones neurolgicas (ansiedad, depresin, confusin, letargia), trastornos del gusto y olfato, cada del cabello, alteraciones hematolgicas reversibles.

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 Aplicaciones Teraputica Alfa: indicado en verrugas, tanto vulgares (papilomas) o genitales (condilomas acuminados). tiles en infecciones por virus herpes simple, virus herpes Zoster, inhalacin nasal puede prevenir la aparicin de rinitis. Tratamiento de la hepatitis crnica. Beta: utilizados en esclerosis mltiples. Tienen efecto antineoplsico, leucemia, sarcoma osteognico, cncer de mama, mieloma mltiple. Tambin llamados antiretrovirales. Investigacin en virologa, especialmente 100

dirigida hacia el estudio de VIH. Se beneficiaron el resto de infecciones virales. Estudiar el ciclo replicativo del VIH para conocer puntos susceptibles de ser bloqueados. Los primeros blancos sobre los que se ha actuado es la transcriptasa inversa y la proteasa viral, enzimas imprescindibles para la multiplicacin del VIH. La FDA aprueba el desarrollo de estos frmacos, la farmacocintica de estos frmacos no est completa como el resto de los medicamentos. Para poder ser activos necesitan 101

ser fosfatados para poder realizar actividad inhibitoria. La resistencia se basa en la aparicin de mutaciones en el gen de la transcriptasa inversa. ANLOGOS NUCLESIDOS ZIDOVUDINA: Retrovir, AZT: Primer agente antiviral que mostr efectos clnicos beneficiosos en el VIH. Se sintetiza en 1964, finalidad antineoplsica. En 1985 se comprob efecto con el VIH. Monoterapia, luego se utiliza menos en terapia combinada. Para ejercer su accin necesita ser fosforilado e inhibe la sntesis de 102

ADN vrico. A parecen resistencias a este frmaco, se debe a una mutacin en el gen transcriptasa inversa. Generalmente se requieren varias mutaciones para crear resistencias, la aparicin de resistencias se asocia a la progresin de la enfermedad, reduccin de los linfocitos T D4 e incremento de la carga viral. Con comida grasa podran disminuir el nivel plasmtico al 50 %. Atraviesa la barrera hematoenceflica y placentaria. Efectos Adversos: Reacciones hematolgicas (anemia), macrocitosis reversible al 103

suspender el tratamiento, leucopenia, trombopenia, aplasia medular. Debemos realizar buenos controles hematolgicos peridicos. Miopata asociada a tratamiento de larga duracin. Nauseas, vmitos, cefalea, malestar general. Si se administra simultneamente con frmacos mielotoxicos (Aciclovir) incrementa su toxicidad hematolgica.

Indicaciones Teraputica Infecciones por VIH, se aconseja en monoterapia ms anlogos de nuclesidos. Dosis utilizada 250 mg c/12 horas. Se emplea 104

en prevencin de transmisin vertical de VIH (madrehijo), partir del tercer mes de embarazo. Profilaxis postexposicin accidental en personal sanitario de riesgo. DIDANOSINA: 400 mg c/24 horas. Anlogo de un pirxido. Tratamiento de VIH en 1991, indicaciones teraputicas mejores que el AZT. Activa, pasa forma trifosfato, acta sobre la transcriptasa inversa inhibiendo la formacin del ADN vrico, inhibe la replicacin del VIH. Biodisponibilidad por VO muy 105

variable, limitacin pobre, solubilidad a pH cido, carcter alcalino pKa de 9 alta solubilidad si se incorporan agentes tamponados. El alimento es capaz de reducir la absorcin en un 50 %. Retraso de vaciamiento gstrico. Administrar una hora antes de comer o 2 horas postcomida. Efectos Adversos: Afectacin pancretica y neurotoxicidad. No presenta toxicidad hematolgica, puede aparecer pancreatitis (513 %). Neuropata perifrica, ms frecuente en pacientes que tienen previa historia de neuropata, 106

reversible al suspender el tratamiento. Disminuir aquellos frmacos que precisen medio bsico, las tetraciclnas, fluorquinolonas, ranitidina no alteran la biodisponibilidad.

Aplicaciones Teraputica Se admite como frmaco en monoterapia, en combinacin con otros antiretrovirales. Por VO con el estmago vaco. Se comercializa en 200/400 mg, en cpsulas gastroresistentes, liberan el principio activo a un pH ms elevado, el del intestino delgado. Dar dos horas despus de las comidas.

ZALCITAB (ddC) Forma trifosfato, 107

para estar en forma activa (tiene que pasar tres fosforilaciones para inhibir la transcriptasa inversa). Potencia intrnseca superior a la Zidovudina, presenta mayor toxicidad que la Zidovudina. Presenta un ndice teraputico similar a la Zidovudina. Administracin por VO y absorcin VO, biodisponibilidad alta 85 %. La presencia de alimentos disminuye la absorcin. Atraviesa la barrera hematoenceflica (no en concentraciones altas) No toxicidad hematolgica.

108

Efecto adverso ms importante es la aparicin de neuropatas perifricas (depende de la dosis, duracin del tratamiento, estadio de la infeccin por VIH, asociacin de otros frmacos neurotxicos).la posible interaccin con aminoglucsidos, anfotericina, estas interacciones suponen la disminucin de la eliminacin de la Zalcitabina (reajustar dosis). Indicaciones Teraputicas: Debido a sinergismos con otros antiretrovirales se aconseja en terapia combinada contra el VIH. 1 comprimido cada 8 horas, tres das. 109

 ESTAVUDI (d4T) Este frmaco, su estructura qumica es similar a la Zidovudina, presenta aspecto similar a esta. Este frmaco es activo frente a cepas del VIH 1 que presenta resistencias a la Zidovudina y otros retrovirales. Este frmaco sufre una fosforilacin intracelular y se transforma en su metabolito, el trifosfato de Estavudina. La Zidovudina inhibe la fosforilacin de la Estavudina. Ambos provocan un cierto efecto antagnico cuando se san con la 110

Estavudina. Buena absorcin por VO. El efecto adverso ms importante es la neuropata perifrica, es similar a la Didanosina y la Zalcitabina. La neuropata perifrica es probable que se presente con altas dosis y en enfermedad avanzada. Alguna vez se ha descrito pancreatitis. En este frmaco tambin algunas veces ha aparecido macrocitosis que es menos intensa que la que se presenta con la Zidovudina. No presenta anemia.

Indicaciones 111

Teraputica Debido a la actividad sinrgica con otros retrovirales es indicado usar este frmaco con terapia combinada. No usar con Zidovudina por tener un cierto efecto antagnico. 1 cpsula cada 1 horas, 2 cpsulas al da.

LAMIVUDI Nunca se aconseja en monoterpia por aparicin de resistencias. Buena absorcin VO, apenas se altera con alimentos en el estmago No se asocia en toxicidad en ningn rgano principal. Neuropatas perifricas, pancreatitis, neutropenia, trombopenia, anemia, son 112

menos intensas que las descritas para otros anlogos de nucletidos Efecto sinrgico con Zidovudina y Estavudina. 300mg (1 comprimido) una vez al da. Se usa en el tratamiento del VIH y tambin es activo frente al virus de la hepatitis C (en otras dosis), el mecanismo consiste en la inhibicin del ADN vrico. Como todo anlogo de nuclesido necesita de la fosforilacin intracelular. Trifosfato de Lamivudina (la forma activa). Efectos adversos: alteraciones 113

hematolgicas en el tratamiento de la hepatitis B. 100 g al da.

ABACAVIR Reaccin adversa: hipersensibilidad. Nauseas y vmitos. Indicaciones Teraputicas: Terapia combinada con otros frmacos antiretrovirales. 2 comprimidos /da.

ASOCIACIO DE LA TRANSCRI INVERSA: ANLOGO DE LOS NUCLESI Cambivir: Lamivudina (150 mg) + Zidovudina (300mg). 1 comprimido 2 veces al da. Tricivir: Abacavir 300mg + 114

Lamivudina 150 mg + Zidovudina 300 mg. 12 veces al da. Estos frmacos disminuyen la carga viral, aumenta el recuento de linfocitos CD4 (los glbulos blancos desempean una funcin importante en el mantenimiento del sistema inmunitario. ANALOGOS DE NUCLEOTIDOS (NtRTI) Estos frmacos son los antiretrovirales ms recientemente aprobados para el uso en infecciones. Son monofosfatos de nuclesidos, sufren una fosforilacin intracelular para pasar a metabolitos 115

activos, se incorporan al ADN viral por la transcriptasa inversa, lo que hacen all es provocar la terminacin de la cadena e inhiben la replicacin del VIH. Ventajas:

Eliminan un paso de fosforilacin y adems este paso es un paso limitante para los anlogos de nuclesidos. Reduccin en la incidencia de mutaciones de la transcriptasa inversa. Amplia actividad frente a la mayora de las 116

cepas VIH. TENOFOVI DISOPROX (Viread) Se presenta en forma de sal fumarato, es un profrmaco del tenofovir disoproxil. Es un anlogo de un monofosfato de nuclesido para actuar tiene que convertirse es metabolito activo que es el difosfato de tenofovir. Para ser activo sufre dos reacciones de fosforilacin, impide la replicacin del virus, es el primer frmaco de este grupo y est autorizado en combinacin con otros frmacos retrovirales para pacientes 117

con VIH con fallo virolgico o que han estado a tratamiento antiretroviral previo. Las acciones que tiene este frmaco disminuyen la produccin de carga viral. Administracin una vez al da No intoxicacin grave ni interacciones importantes. NO ANALOGOS DE NUCLEOSIDOS

NEVIRAPIN En monoterapia, resistencias rpidamente. Buena absorcin VO, 90 % de biodisponibilidad. Reacciones Adversas: Nauseas, vmitos, 118

cefaleas, alteraciones de pruebas hepticas, erupciones cutneas que pueden ser graves. Se ha descrito en ocasiones el sndrome de Steven Jonson. Se usa en terapia combinada con anlogos de nuclesidos porque ha demostrado tener efecto sinrgico. No interfieren los alimentos en la biodisponibilidad.

EFAVIREN Se usa en terapia combinada con inhibidores anlogos de la transcriptasa inversa. Efectos Adversos: nauseas, cefaleas, insomnio, fatiga, somnolencia, alteraciones 119

del sistema nervioso. No interfieren los alimentos en la biodisponibilidad se aconseja que se tmela acostarse para que los efectos adversos se noten menos. Gran papel de la proteasa en el ciclo replicativo del VIH, la inhibicin de la proteasa lleva a la formacin de partculas virales desorganizadas estructural y funcionalmente y por lo tanto sin capacidad infectante. Los inhibidores de la proteasa tienen efecto antiviral ms potente que los inhibidores de la 120

transcriptasa inversa y con otros frmacos se ha demostrado disminucin de la carga viral en un 90 %, reducen significativamente la cantidad de VIH presente en sangre. Se san en terapia combinada y asociados con 1 o 2 de los inhibidores de la transcriptasa inversa.

EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTIRETR Anlogos de los nuclesidos: Zidovudina y Lamivudina: se toleran bien, poseen pocos efectos adversos. ddI, ddC, d4T: en comn pueden producir pancreatitis 121

y neuropata. Abacavir: sndrome de la hipersensibilidad, se manifiesta en forma de sntomas gastrointestinales.

No anlogos de nuclesidos: Neviparina: rascutneo, a veces obliga a suspender el tratamiento. Puede reducir hepatitis. Efavirenz: alteraciones sobre el sistema nervioso central, alteracin del sueo. Inhibidores de la proteasa: Sndrome de redistribucin de grasa corporal Se producen cambios en los pacientes que toman esto. 122

Lipodistrofia, prdida de grasa en brazos, piernas, cara, nalgas y acumulacin de grasa en abdomen (sndrome de CrixiBelli) en la regin dorsocervical (Jiba de Bufale). Alteraciones metablicas. Incremento en concentraciones plasmticas de colesterol y triglicridos. Producen resistencias insulnicas intolerancia a glucosa, hiperglucemia (Diabetes Mellitus).

CRITERIO DEL TRATAMIE PARA INFECCION POR VIH. La infeccin por VIH provoca destruccin de clulas C4, gran importancia para el 123

sistema inmune. Una vez destruidas muchas CD4, el paciente desarrolla el sndrome de inmunodeficiencia adquirida. El tratamiento ha evolucionado mucho. Partimos de monoterapia a la actual terapia combinada. Esta ha cambiado la historia natural de la infeccin, ha disminuido la mortalidad y morbilidad. Hay frmacos que actan sobre 2 enzimas esenciales en la replicacin del virus, la proteasa y la transcriptasa inversa. Los inhibidores de la transcriptasa inversa, se 124

dividen en anlogos de nuclesidos, anlogos de nucletidos, y no anlogos de nuclesidos. Se prescriben en combinacin:

2 inhibidores de transcriptasa inversa + inhibidor proteasa. 2 inhibidores de transcriptasa inversa anlogos nuclesidos + inhibidor transcriptasa inversa no anlogo. Tener en cuenta la historia farmacolgica del paciente, que frmacos ha recidivo. Los no tratados son pacientes naive (hay ms opciones para tratarlos). 125

Tener en cuenta circunstancias de los pacientes. Adherencia al tratamiento antiretroviral: La complejidad del tratamiento conlleva a la administracin de muchos comprimidos, carcter crnico de la enfermedad, olvidan tomas, suspenden el tratamiento, como consecuencia aparecen resistencias y esto conlleva a que muchos frmacos sean inservibles. Convencerle de la necesidad de seguir el tratamiento. TEMA 26

ANTISPTICOS Y DESINFECTANTE

126

ANTISEPTICOS: los productos antimicrobianos que se aplican por va tpica a organismos con el fin de destruir los microorganismos o impedir su produccin, aplicar en mucosas y heridas.

DESINFECTANTE se emplean solo en objetos inanimados para destruir microorganismos e impedir infecciones. El objetivo es el mismo. Los desinfectantes se pueden usar sustancias a concentraciones altas, que como antisptico podra producir dao en los tejidos.

ESTERILIZACIN destruccin completa y total de todo microorganismo. Esto tiene 127

gran valor para evitar la propagacin de las infecciones. Las circunstancias que favorecen la aparicin de las infecciones, es el crecimiento del uso de tcnicas invasivas usadas como mtodo de diagnstico, enfermos en estado de inmunidad comprometida, las largas estancias hospitalarias. En todas ellas el seguimiento de protocolo y esterilizacin nos marcan diferencias entre alto y bajo ndice de desinfeccin. La piel y sus anejos constituyen un foco de infeccin, anidan muchos grmenes y muy 128

variados. Facilidad con que pueden penetrar en el organismo. Las medidas higinicas y profilcticas de carcter tpico, constituyen un arma para prevenir las infecciones en multitud de situaciones clnicas. Los Antispticos y los Desinfectantes: deben ser germicidas, de amplio espectro, difundir a travs de detritos. Actuar de manera rpida y mantenida, no alterar los objetos ni los tejidos. No todos eliminan todos los grmenes.

CLASIFICA ALCOHOLES: Precipitacin de protenas 129

bacterianas y disolucin de lpidos de membrana. Etlico Isoproplico. La concentracin del 70 % es la ptima para alterar y precipitar las protenas y reducir el tiempo superficial de las bacterias.

Actividad Antibacteria Frente a hongos y virus no tienen gran actividad. Efectivos frente virus de la hepatitis B y virus respiratorio sincitial. No son esporicidas. Sobre la piel al 70 %, mata en 2 minutos el 90 % de las bacterias cutnea, siempre y cuando la piel est hmeda.

130

Como germicida aumenta cuando previamente se lava la piel con agua y detergente, o cuando se combina con otros antispticos. No aplicar sobre heridas, alteran tejidos, precipitacin de protenas, forman cogulos que favorecen el crecimiento bacteriano. Para fines profilcticos, poner antes de la inyeccin, tiempo de aplicacin muy pequeo, poca reduccin de grmenes (ritual). Se usan como rubefacientes, mediante frotamiento, limpian, lubrican y estimulan la piel de personas encamadas, 131

retrasan las lceras por decbito El Alcohol de romero, aplicacin inmediata tras pequea quemadura evita la formacin de ampollas. ALDEHIDOS: Formaldehdo: entre 2 y 8 %. Se puede usar entre 20 y 30 % con fines astringentes en exceso de sudoracin. Se aplica sobre las palmas y las plantas. Glutaraldehido: accin lenta, requiere altas concentraciones, pueden producir irritacin de tejidos corporales. Rpido esporicida, solucin acuosa al 2 % tamponada con bicarbonato sdico, pH entre 75 y 132

5. Desinfecta y esteriliza material muy diverso, como material quirrgico y endoscpico, no ataca goma ni plstico. Su actividad se pierde a las 2 semanas. Tiende a polimerizarse. Si se estabiliza en medio cido se polimeriza ms lentamente, elimina esporas en 2 minutos. Amplio espectro antiinfeccioso (virus, esporas). OXIDANTES: Oxido de Etileno: Accin antimicrobiana a temperatura ambiente. Se utiliza como alternativa a la esterilizacin por calor de medicamentos y de instrumental mdico. 133

Se utiliza en cmaras especiales para que el gas permanezca en contacto durante varias horas con el material. Si se respira irrita as vas respiratorias y el pulmn. Nunca utilizar tpicamente en la piel por su toxicidad. H2O2 (Agua Oxigenada): Su accin antisptica es escasa, se debe a un radical OH libre. Produce oxigeno cuando entra en contacto con la catalasa de la sangre o tejidos. Esta enzima cataliza la formacin de agua y oxigeno a partir del perxido de hidrgeno. 134

El oxigeno tiene escasa accin bactericida, con excepcin de los grmenes anaerobios, ayuda a aflojar los detritos de las heridas (desbridamiento de las heridas). BIGUANIDAS: Clorhexidina. Acta rompiendo las membranas celulares. Es un antisptico de amplio espectro. Es efectivo frente a grmenes Gram (+). Poco eficaz frente a hongos y virus. Frente a espora, impide su germinacin pero no las mata. Su actividad disminuye en presencia de protenas, sangre y materia orgnica. 135

El alcohol incrementa la eficacia de la Clorhexidina. Presenta una accin muy rpida. Presenta un alto ndice de permanencia en la piel, se favorece el mantenimiento y duracin de su actividad. Se absorbe con gran dificultad a travs de la piel. Lo toxicidad es mnima. Se han descrito casos de sensibilidad y fotosensibilidad. Puede teir los dientes cuando se utiliza de manera constante. Si penetrara en el organismo puede provocar excitacin del SNC seguido de 136

depresin del SNC. Existe un preparado, el Digluconato de Clorhexidina al 4 %, que se utiliza para lavado y cepillado de las manos, para limpieza preoperatoria de la piel e incluso para la preparacin del campo quirrgico. COMPUESTOS CLORADOS: El Cloro es un germicida muy poderoso ejerce su actividad antibacteriana en forma de cloro o de hipoclorito sdico, el hipoclorito sdico resulta de la hidrlisis del cloro. Cloro Elemental: Para purificar el agua de consumo. 137

Mata a bacterias, hongos, virus, protozoos. Presenta mayor actividad a pH ms bien cido que bsico. La actividad disminuye en presencia de materia orgnica. La cantidad de cloro que se aade al agua va a depender de acuerdo con las condiciones en que se encuentre el agua. Hipoclorito Sdico: Se usa al 5 % para desinfectar material. A un 05 % y pH neutro para limpiar los tejidos y las heridas de los restos necrticos. Presenta actividad frente a bacterias, esporas, hongos, virus y 138

protozoos Disminuye su actividad en presencia de materia orgnica. Clorfobos: Son compuestos que liberan lentamente cido hipocloroso. Tenemos el Oxicloroseno, que se puede utilizar para la desinfeccin de objetos inanimados. Cloraminas: Son sustancias que pueden ser amidas o aminas, son inestables en agua y liberan lentamente cloro. Tenemos el Toxicloramina, se emplea como antisptico y esterilizante de emergencia de agua potable. COMPUESTOS YODADOS: 139

 Soluciones de Yodo: Solucin e Yodo: 2% de yodo y 245 % de INa en agua. Solucin de Lugol: 5% de yodo y 10 % de IK. Tintura de yodo o alcohol yodado: 2% de yodo y 24 de IK en alcohol del 70 %. La actividad germicida del yodo es muy poderosa, frente a bacterias Gram () y 140

(+), frente a esporas, hongos, virus, quistes y protozoos. Se discute la presencia de alcohol porque este aumenta la actividad germicida y la penetrabilidad. Para otros autores que no aprueban el uso del alcohol, dicen que aumenta la accin irritante. Presentan baja toxicidad. El yodo se emplea para la limpieza de la piel antes de la IQ. Povidona Yodada: Compuesto de yodo que pertenece al grupo de los yodforos. La actividad termina cuando el producto se seca sobre la piel o sobre la 141

ropa. La povidona yodada se emplea en forma de distintos preparados y distintos concentraciones para el lavado de manos, cepillado prequirrgico, desinfeccin antes de operar, limpieza de cortes, rozaduras, heridas, tratamiento de heridas antes de que se formen escaras, desinfeccin de catteres o para lavados vaginales en el tratamiento de la tricomoniasis. El inconveniente, es que puede producir dermatitis por contacto debido al uso repetido y reacciones alrgicas. FENOLES: Fenol: 142

Puede presentar accin bacteriosttica, bactericida, fungicida, pero no son esporicidas. Poseen actividad anestsica local y debido a esta accin antipruritica muchas veces se aade el fenol a frmulas de aplicacin tpica. En funcin de la concentracin puede producir irritacin drmica y necrosis. Si se absorbe puede producir excitacin del SNC seguida de depresin. Cresol: Mezcla de 3 ismeros metlicos del fenol. Poseen una actividad bactericida 3 veces ms potente que el fenol. Parabenos: 143

Se emplean como conservantes en preparados farmacuticos. Presentan accin bactericida y fungicida. Suelen estar presentes en preparaciones drmicas, son responsables de algunas dermatitis por contacto. Triclosan: Bactericida de amplio espectro, con excepcin de la pseudomona aureginosa. Se utiliza en jabones antispticos para el tratamiento de pequeas lesiones o en el acn. Puede producir dermatitis por contacto. Hexaclorofeno: Es un bifenol, que es policlorado. Presenta 144

actividad antes bacterias Gram (+) pero no sobre Gram () y esporas. Se acumula en la piel, el lavado diario da origen a un depsito que se va liberando lentamente, favorece una proteccin bacteriosttica durante varias horas. Puede llegar a ser txico si penetra produciendo intoxicacin de carcter neurolgico (confusin, letargia, convulsiones, parada respiratoria y muerte). Puede ser teratgeno (dao fetal). Su uso ha disminuido por la aparicin de otros antispticos menos txicos. DETERGENTES CATINICOS O 145

COMPUESTOS DE AMONIO CUATERNARIO: Llamados tambin jabones. In Vitro su accin bactericida es potente. In Vivo su accin es moderada. Accin frente a Gram (+). Pueden tener actividad sobre protozoos y hongos. No son esporicidas. Su eficacia es mayor en solucin alcohlica.

Benzalconio (Lindemil). Benzetonio. Cetilpiridino Cetrimonio. Decalinio. Presentan varios inconvenientes, se han sustituido por otros antispticos. Son menos activos. Su accin se antagoniza por otros jabones, pus o materia orgnica. 146

Forman una pelcula en la piel por debajo de la cual pueden germinar bacterias. Accin lenta. Son absorbidos por la gasa que est en contacto. El Benzalconio diluido se puede utilizar sobre la piel intacta o sobre algunas rozaduras, sino debemos diluirlo ms. Se emplean como espermicidas, porque se aaden a los compuestos de aplicacin vaginal con fines anticonceptivos. COMPUESTOS METLICOS: Derivados de Mercurio: Son compuestos mercuriales orgnicos, 147

presentan una dbil actividad bacteriosttica, esta actividad ha sido superada por otros. Son la Merbromina y el Tiomerosal. Si se absorben en gran cantidad pueden dar lugar a intoxicacin mercrica intoxicacin aguda con irritacin digestiva, vmitos e insuficiencia renal) o a una intoxicacin crnica (manifestaciones neurolgicas como temblores), lesiones en la boca y rin. Derivados de Plata: Su accin germicida se debe a que la plata reacciona con los grupos OH de las 148

protenas y las desnaturaliza.

Nitrato de Plata: se aplica tpicamente por su accin bactericida y accin astringente. En concentracio mayores tiene accin custica. Precipita el cloro de los lquidos tisulares, la penetracin de la plata en el organismo es muy escasa. Si se producen depsitos de plata se pueden ennegrecer con la 149

luz, pueden teir tejidos orgnicos y la ropa antes se utilizaba en solucin de plata al 1 % para prevenir la oftalmia del recin nacido. Sulfadiazina Argntica. DERIVADOS DE ZINC: Presentan accin antisptica muy escasa. Se emplean por su accin astringente, antiprespirante y accin corrosiva. Sulfato de Zinc: Se puede emplear en solucin oftlmica para la conjuntivitis angular al 025 %.

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Al 4 % se utiliza para preparados drmicos (acn, imptigo). xido de Zinc: Se utiliza como astringente, antisptico en pomadas, para el tratamiento del eczema, o del imptigo. Calamina: xido de Zinc mezclado con xido frrico. Piritionato de Zinc: Para el tratamiento de la seborrea y de la caspa.

QUIMIOTERPIC TPICOS EN QUEMADURAS: Las quemaduras infectadas constituyen un problema teraputico porque el aporte de 151

sangre puede verse comprometido. Las bacterias que aparecen ms frecuentemente en las quemaduras son:

Staphylococo Streptococos Pseudomona Aureginosa, E. Coly. Cndida Albicans. Los frmacos pueden ser: Sulfadiazina Argntica: Su accin se debe a la sulfamida y a la plata. Muy eficaz frente a gran variedad de bacterias Gram (+) y (), pseudomonas y cndidas. Frmaco de eleccin para tratar quemaduras e injertos infectados y prevenir en enfermos con riesgo de 152

infeccin. Se aplica en forma tpica sobre la superficie, en un grosor de 35 mm, previamente lavar y desbridar la herida. Presenta escasa solubilidad, permanece varias horas sobre la herida, por ello se hacen curas una vez al da. Nitrofurazona. Povidona Yodada. TEMA 27

FRMACOS ANTIPARASITAR Protozoos, Helmintos y Artrpodos.

FRMACO ANTIPARA PROTOZO Las enfermedades parasitarias constituyen un problema muy importante. Son:

Amebiasis Tricomonias 153

 Giartiasis. Leishmanias Tripanosomi Paludismo. Toxoplasmos Su conocimiento es muy importante. Tienen una alta incidencia en nuestros medios, sobre todo en pacientes inmunodeprimidos. A causa de os movimientos migratorios y al turismo de masas ningn pas se va a librar de estas enfermedades. Teniendo en cuenta el cambio climtico la incidencia se va a incrementar de forma importante. La teraputica antiparasitaria, cada vez se utiliza ms frecuentemente y cada vez ser ms conocida y ms valorada.

AMEBIASI 154

Disentera Amebiana. Es una enfermedad infectoparasitaria, producida por una ameba, la Entamoeba Histolytica, por la ingestin de los quistes de este organismo. Esta ameba se presenta en forma de trofozoito mvil (forma vegetativa de los protozoos) y en forma de quiste. El trofozoito es la forma parasitaria y se aleja en la luz intestinal, el quiste es la forma infecciosa del parsito se encuentra en los portadores asintomticos. Resiste los cambios ambientales, y puede propagarse tanto de forma directa o 155

tambin de forma indirecta (agua o alimentos). Los quistes una vez ingeridos se desarrollan a trofozoitos, estos invaden la mucosa del tracto intestinal y producen ulceracin. En los casos leves, las lesiones son focales y aisladas. En los casos ms graves se diseminan, pueden producir hemorragia, edema y necrosis de a mucosa intestinal. En raros casos el parsito invade va porta el hgado que va a dar lugar a desarrollo de abscesos de gran tamao, una vez all la propagacin posterior ocurre por 156

extensin a la pleura, pulmn derecho y pericardio. A veces es asintomtico. La mayora presenta sntomas de estreimiento, flatulencia y dolor abdominal de tipo espasmdico. En algunos casos se puede presentar una intensa diarrea.

Diagnstico: El diagnstico se realiza por la clnica. Se debe confirmar por la presencia de la Entamoeba Histolytica en heces y tejidos. El diagnstico de la amebiasis extraintestinal es ms difcil porque el resultado de las heces da negativo.

Tratamiento Va a 157

depender del lugar y el tipo de infeccin.

Amebicidas de la luz intestinal o de contacto: Yodoquinol. Diloxamida. Paromomicin (antibitico). Amebicidas tisulares: Emetina. Deshidrosiem Cloroquina. Amebicidas intestinales y tisulares: Metronidazo (Flagyl): METRONIDAZOL Posee un amplio espectro de accin. Antiparasitario o antibacteriano.

Sobre protozoos:

Actividad Antiinfeccio

Es amebicida frente a la Entamoeba Histolytica intestinal o extraintestinal. Frmaco de eleccin para el 158

tratamiento de tricomonas vaginales en varones o mujeres, porque es efectivo en distintos focos (orina, semen, vesculas seminales). Activo sobre la Giartiasis (Giardia Lambia). Sobre bacterias: Actividad sobre grmenes anaerobios, sobre bacteroides, clostridium difficile. Infecciones bacterianas por anaerobios, las que mejor responden son las abdominales y plvicas. Abscesos cerebrales, osteomielitis, artritis spticas y endocarditis. Es menos eficaz en las 159

infecciones anaerobias del tracto respiratorio inferior (neumona) porque se va a encontrar con grmenes aerobios. Se emplea tambin en profilaxis quirrgica en ciruga de colon y ginecolgica.

LEISHMAN Enfermedad conocida como KalaAzar. Producida por un protozoo, la leishmania. L. Donovani (KalaAzar). L. Tropicales (Boton de Oriente). L. Braziliensis (Lesihmaniasis americana). Puede producir un cuadro mucocutneo o visceral. Se transmite a travs de 160

la picadura de una mosca (Phlebotomus) a partir de animales infectados por el parsito, que actan como reservorios. Se observa en regiones tropicales y subtropicales.

Tratamiento Realmente no hay frmacos eficaces contra esta parasitosis, los ms utilizados son: a) Compuestos de Antimonio pentavalente: Estibogluconato sdico. Antimoniato de Meglimina. b) Diamidinas: Pentamidina (es una alternativa en caso de 161

que fallen las anteriores). c) Otros: Anfotericina B Rifampicina. Cotrimoxazol. Metronidazol.

TRIPANOS Enfermedad tpica de los trpicos. Causada por tripanosomas. T. Cruci (Enfermedad de Chagas, sudamericana). T. Gambiense y T. Rhodesiense (Enfermedad del sueo, frica).

Tratamiento Los medicamentos empleados son:

Suramina. Pentamidina (+ imp). Melarsoprol. Nifurtimox. NEUMOCIS 162

Producida por el esporozoo Pneumocistis Carini. Parsito oportunista que slo afecta a pacientes inmunodeprimidos (SIDA) o que reciben tratamientos inmunosupresores. Enfermedad frecuente. Os pacientes presentan una neumona intersticial grave, frecuentemente mortal. Frmaco de eleccin: Cotrimoxazol. Alternativa: Pentamidina. El xito del tratamiento depende en gran medida del estado inmunosupresor del paciente. PENTAMIDINA Espectro relativamente amplio. Eficaz frente a varias 163

infecciones por protozoos: leishmaniasis, tripanosomiasis y neumocistosis. En la tripanosomiasis es le frmaco de eleccin en la fase temprana de la enfermedad del sueo causada por el T. Gambiense, cuando todava no hay afectacin del SNC. En la causada por T. Rhodesiense es de segunda eleccin, cuando ha fallado la suramina. No es eficaz en la producida por T. Cruci. En las neumonas por Pneumocistis Carini es una buena alternativa en caso de que falle el 164

cotrimoxazol.

TRICOMON Infeccin protozoaria producida por el protozoo por Trichomona Vaginalis. Habita en el tracto urinario del husped parasitario: vaginitis (mujer) y uretritis (hombre). La transmisin de la enfermedad ocurre principalmente por contacto sexual. El frmaco de eleccin es el metronidazol.

TOXOPLAS Producida por el protozoo intracelular el toxoplasma gondi. Cursa frecuentemente de forma asintomtica. Adquiere relevancia clnica en inmunodeprimidos, 165

en los que se caracteriza por afectacin ocular de SNC o diseminada. Puede afectar al feto y producir malformaciones, es causa frecuente de abortos.

Tratamiento Pirimetamina + Sulfadiazina. En nios pequeos se emplea slo la Pirimetamina. En caso de fracasos teraputicos con estos frmacos puede emplearse el antibitico macrlido Espiramicina.

PALUDISM O MALARIA: Es una enfermedad causada por 4 especies de plasmodium (vivax, ovale, malariae, 166

phalciparum). Zonas hmedas, templadas. Se transmite por el mosquito hembra gnero anopheles. El Phalcipanum es el que crea mayor nmero de resistencias a los frmacos. La infeccin se produce por la picadura del anopheles infectado. El ciclo vital es muy complejo, consiste en un ciclo sexual en el mosquito hembra y ciclo asexual en el hombre. El ciclo comienza en el momento en el que el mosquito pica a un enfermo con paludismo, cogiendo sangre con 167

gametocitos, estos en el insecto sufren una diferenciacin sexual llamada esparogonia. El estadio final son los esperozooitos, formas de inoculacin, se localizan en las glndulas salivares del anopheles. El mosquito inyecta los esperozooitos cuando pica a un hombre, circulan por la sangre, llegan al hgado, se reproducen como esquizontes titulares o esquizontes primarios. Estos maduran a merozooitos. Esta fase descrita se llama fase tisular extraeritrocitaria. El enfermo no tiene sntomas de la enfermedad. La fase siguiente, eritrocitaria asexual, los 168

merozooitos pasan a la sangre, entran en los hemates, se reproducen y se llaman esquizontes sanguneos o secundarios. Hacen estallar al hemate y aparecen en sangre de forma inmadura que vuelve al hgado. El insecto se contamina al picar por primera vez, al picar ms veces inocula parsitos. Las formas exoeritrocitarias del plasmodium vivax y ovale persisten en las clulas hepticas, peridicamente liberan merozooitos en sangre, supone un nueva recada clnica. Los otros dos plasmodium, no tienen 169

formas vegetativas en las clulas hepticas. En infecciones no tratadas pueden persistir parsitos intraeritrocitairios durante meses y aos con la consiguiente recada clnica. Periodo de incubacin de 10 a 35 das. El diagnstico en general del vivax y ovale es que la crisis paldica comienza con escalofros, fiebre intermitente e irregular. Otros pueden producir tambin cefaleas, es necesario identificar el tipo de plasmodium.

Tratamiento Frmacos antimalricos Supresores: cortan el 170

ataque de la malaria, destruyendo los esquizontes sanguneos. Son la Quinina, Sulfamidas, Pirimetamina Cloroquina, Mefloquina. Radicales o curativos: destruyen el parsito donde se encuentre. Primaquina. En el plasmodium phal y malarie, los frmacos supresores se comportan tambin como radicales o curativos, ya que las formas vegetativas terminan por desaparecer. CLOROQUINA Compuestos sinttico, actividad antipaldica, mejor tolerancia 171

que la quinina. Se concentra en los hemates, bloquea la sntesis de cidos nucleicos del plasmodium. Eficaz en las formas eritrocitarias y hemticas del plasmodium. En general no es eficaz frente al phalciparum, ni el parsito del hgado. Se usa tanto para profilaxis como para tratamiento. En altas dosis actividad antirreumtica. Tratamiento para la artritis reumatoide. Hepatotoxicidad, lesiones oculares (opacidad corneal, retinopata). Aparicin de cepas resistentes. El que ms resistencias presenta es 172

el phalciparum. PRIMAQUINA Principalmente para la curacin de la malaria producida por plasmodium ovale, para impedir recadas en pacientes de pases endmicos en esta enfermedad.

Puede producir efectos secundarios como molestias gastrointestinales, prurito, leucopenia, anemia hemoltica. (Dficit de glucosa 6fosfatodeshidrogen MEFROQUINA Va oral, eficaz en el tratamiento de infeccin por phalciparum resistente a otros frmacos. Se usa tambin como tratamiento profilctico. 173

PIRIMETAMINA En combinacin con sulfaminas o sulfotas para el tratamiento de crisis aguda de phalciparum resistente a la cloroquina. QUININA Se obtiene de la corteza de la quina, actividad esquizonticida hemtica. Afecta a la duplicacin del ADN del protozoo. Fue el primero en el tratamiento del paludismo. Administracin por va oral o parenteral. Accin antitrmica, efectos antiinflamatorios. Inconvenientes: las acciones sobre el msculo cardiaco, alteraciones del ritmo cardiaco, 174

vrtigo, toxicidad oftlmica, alteraciones graves de la visin, sntomas gastrointestinales y reacciones de hipersensibilidad. Se usa frente a cepas resistentes a la cloroquina, en combinacin con otros agentes antipaldicos.

FRMACO ANTIHELM Frmacos empleados para combatir infestaciones por gusanos. Dos tipos de parasitosis:

Nematodos (redondos). Cestodos y Trematodos (planos). Nematodos: Las causadas por nematodos son ms frecuentes, se orientan 175

en intestino. Hay otras que alcanzan los tejidos, pronstico grave. Lombrices, oxiuros, scaris, tricocfalos. 1. Pirantel. 2. Pirivino. 3. Piperacina 4. Mebendezol: se administra por VO no se absorbe en intestino, carece de intolerancia por va digestiva. Alcanzan los tejidos: 1. Trichinosis: ocasionada por la trichina espiralis, contagio comiendo carne y derivados contaminados. El frmaco para el tratamiento es el tiabendezol, 176

deriva del mebendezol, se absorbe a nivel intestinal, se destruye en los tejidos, se metaboliza en el hgado. Provoca reacciones adversas como cefalea, anorexia, nausea, edema angioneurtico y reaccin anafilctica. A veces junto con el tiabendezol se dan corticoides para aliviar molestias. 2. Filariasis.

Cestodos y Trematodos Causadas por tenias. Tenias de localizacin intestinal, nana y solium, tenias echinococus, cisticercosis y hidatidosis. Tratamiento: el frmaco de eleccin 177

es el prazicuantel, administracin por VO, se absorbe bien, alcanza buena distribucin corporal, se tolera bastante bien, puede dar molestias digestivas. Su alternativa es la microsamida. Para las histicas dar mebendezol y albendezol. Los quistes hidatdicos tienen tratamiento preoperatorio con albendezol, para evitar que se diseminen los quistes a quisticercos.

INFESTAC POR ARTRPOD Tambin llamados frmacos antiparasitarios externos.

Pediculosis: los piojos se 178

asientan en el cabello, las ladillas en el pubis. El tratamiento sera realizar medidas higinicas y dar frmacos que destruyen el parsito como el Lindano, Malation, Piretrinas, Permetrina al 1 %. Sarna: enfermedad de la piel producida por el sarcoptes scabel. Los frmacos utilizados son: Lindano, Permetrina al 1 %, Clotramitron se deben aplicar 179

desde la cabeza a los pies, se deja secar y se da otra vez a las 24 horas. TEMA 28

QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLSIC El cncer se caracteriza por la existencia de clulas que han sufrido un cambio en los mecanismos de control que regulan su capacidad de diferenciacin y proliferacin. La proliferacin excesiva ocasiona la penetracin en tejidos adyacentes, la compresin de 180

estructuras ocasiona la migracin a otros territorios donde mantiene su capacidad de crecer y proliferar. La terapia anticancerosa tiene como finalidad la eliminacin de toda clula cancerosa. Podemos utilizar: Mtodos quirrgicos. Mtodos radioterpicos. Mtodos farmacolgicos. Cuando la extirpacin completa es posible hablamos de curacin o tratamiento radical. En el caso de que la neo no est localizada, de que exista metstasis o que no sea posible tratamientos 181

radicales, la terapia antineoplasica se conforma con hacer un tratamiento paliativo que consiste en reducir el tamao del tumor, el nmero de clulas, paliar los sntomas, o prolongar la vida con una calidad aceptable. Las clulas no son homogneas, esto se va a traducir en diferencias de sensibilidad a la accin de diferentes frmacos antineoplsicos. Las clulas del tumor presentan diferencias relacionadas a la fase del ciclo celular en que se encuentran, as hay unas clulas que estn en elevado crecimiento, otras en reposo.

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Gran parte de los canceres se diagnostican cuando ya se ha llegado a una etapa de crecimiento desacelerado. Esta desaceleracin se debe a que pueden presentar problemas de vascularizacin, problemas al conseguir elementos nutritivos, problemas de espacio, etc. Estos tumores contienen una fraccin de clulas muy elevadas que no se dividen teniendo en cuenta que muchos de los frmacos antineoplsicos son ms eficaces frente a clulas que estn en una divisin rpida, nos lleva a concluir gran parte de la 183

poblacin de un tumor puede presentar resistencias a la accin de agentes antineoplsicos. Cuando un tumor se encuentra a tratamiento farmacolgico las clulas sensibles se destruyen pero hay otras clulas, una subpoblacin, que se han hecho resistentes y si proliferan. Podemos decir que un tumor rara vez va a responder a un nico agente antineoplsico. Es precisa la accin conjunta de varios frmacos. El tratamiento plurifarmacolgico es un principio muy slido e incorporado a la teraputica antineoplsica.

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 Cintica y Poblacin celular: La velocidad de crecimiento de un tumor va a ser determinante para su respuesta teraputica y para su durabilidad. Cuanto ms rpidamente crezcan los tumores mayor va a ser la probabilidad de que el tratamiento tenga una respuesta completa y de que esta perdure. Los tumores de crecimiento lento, la frecuencia de respuestas completas es baja, y adems estas respuestas duran poco tiempo. Ciclo Celular: Slo las clulas en periodo proliferativo 185

aaden masa al tumor. Cada clula proliferativa atraviesa un proceso secuencial de crecimiento y de divisin que incluye una serie de fases: Fase G1: cuando la clula recin originada entra en una fase de reposo postmittico o de presntesis. No hay sntesis de ADN, hay sntesis de algunas enzimas implicadas en la sntesis de ADN. Fase S: fase de sntesis de ADN. Fase G2: periodo postsntesis de ADN. Fase M: mitosis. Una vez terminada la divisin celular, la clula 186

puede seguir varios caminos: 1. Entrar en un periodo de reposo proliferativo completo y permanente, se denomina fase G0. 2. Entrar en una fase de reposo relativo postmittico, fase G1. 3. Perder su capacidad reproductora y sufrir un proceso de diferenciacin. Al final se produce la muerte porque ha concluido su ciclo vital. De todas las fases la ms importante desde el punto de vista teraputico, es la fase G0, porque incide negativamente en los resultados que vamos a tener. Las clulas de 187

esta fase contribuyen a la masa tumoral en grandes proporciones, son rebeldes a los frmacos, no estn diferenciadas y adems perduran mientras las condiciones nutritivas los permitan y en determinadas ocasiones pasan a la fase G1 y contribuyen a la fase proliferativa.

Resistencias y Efectos txicos: Uno de los problemas es la aparicin de clulas resistentes, el desarrollo de resistencias se minimiza con la terapia combinada, an as las resistencias constituyen a un fracaso de la terapia anticancerosa. Efectos Txicos: 188

Los frmacos van a producir importantes efectos secundarios. El margen es muy estrecho incluso inexistente. Los efectos secundarios de la mayora son tan importantes que por s mismos pueden constituir una autentica enfermedad, incluso tan grave como la que se quiere tratar. En general, los citostticos, son ms txicos para las clulas tumorales que para las clulas normales. El frmaco ideal sera que fuera selectivamente agresivo sobre las clulas tumorales e 189

inocuo sobre las clulas normales. Los citostticos en general son ms agresivos sobre aquellas clulas que estn en fase de reproduccin. Una de las caractersticas principales de los tumores malignos es su continua divisin celular sin fase de reposo, lo que los hace sensibles a los citostticos. Hay clulas normales, seas, aparato digestivo, folculos pilosos, gnadas, etc, que se dividen con relativa rapidez y son ms sensibles a los citostticos. Depresin de 190

la mdula sea: Es uno de los efectos ms comunes y ms graves. Suele aparecer precozmente (en das), es global, se puede producir anemia, leucopenia, trombocitopenia. La anemia y la trombocitopenia se pueden paliar recurriendo a transfusiones de hemates y plaquetas, la leucopenia la podemos estimular con factores estimulantes de colonias (GCSF). Las complicaciones infecciosas se pueden tratar con antibiticos y medidas de aislamiento. La depresin medular frecuentemente es un factor limitante 191

del uso teraputico de los citostticos. Afectacin de la mucosa del aparato digestivo: Es frecuente que aparezca una inflamacin de la mucosa farngea (mucositis). Tomaremos una meticulosa higiene de la boca. Si se produce mucositis suelen ser tiles lavados bucales con anestsico local y medidas de higiene oral. Tambin se puede aplicar soluciones de algn antifngico y soluciones de nistatina con la intencin de evitar una infeccin por candidas.

192

Puede verse afectada la mucosa yeyunal, y puede dar lugar a diarreas y hemorragia digestiva. Afectacin de folculos pilosos: Es frecuente la alopecia total, generalmente se recupera cuando se termina el tratamiento. Afectacin de las gnadas: En el caso de una mujer es frecuente la amenorrea, los ciclos menstruales se recuperan cuando se interrumpe el tratamiento. En el hombre se puede producir oligoespermia e incluso esterilidad permanente. Pueden provocar 193

trastornos genticos sobre las gnadas que de lugar a malformaciones o enfermedades congnitas. Durante el tratamiento con estos frmacos y hasta 6 meses despus, se debe evitar tener descendencia. La mayora atraviesan la placenta incluso llegando a producir muerte fetal, si se plantea el tratamiento en mujeres embarazadas, casi siempre se elige retrasar el tratamiento o bien provocar un aborto. Desarrollo de otros tumores: Inciden negativamente sobre las clulas normales, si el tratamiento 194

se combina con tratamiento radioterpico se ha visto una mayor probabilidad de padecer un segundo tumor maligno ms adelante. Vmitos: Se utilizan antiemticos, frmacos antiemticos antagonistas de los receptores de la serotonina (5HT3), como por ejemplo el Ondansetron.

Clasificacin de los antineoplsi Segn su modo de accin sobre el ciclo celular. Segn su mecanismo de accin y su estructura qumica, esta clasificacin es la que vamos a adoptar para nuestro 195

estudio, es la ms habitual. Los primeros frmacos son los agentes anquilantes, se utilizan gracias a una observacin sobre las mostazas nitrogenadas, en la primera guerra mundial se vio que producan una intensa linfocitopenia. Otros se pueden obtener a partir de la fermentacin de diversos microorganismos, otros a partir de plantas, etc. La finalidad es causar lesiones citotxicas que conduzcan a la detencin de crecimiento tumoral sin afectacin de las clulas normales. Todos estn 196

dirigidos hacia diferentes estructuras esenciales para la replicacin celular. Actan sobre el ADN: Agentes Anquilantes: Forman enlaces qumicos estables con las bases pricas y pirimidnicas de los cidos nucleicos impidiendo la replicacin y transcripcin celular. Producen alteraciones irreversibles en la molcula de ADN, inactivando los procesos de reproduccin celular. Son importantes depresores de la mdula sea. Van a producir vmitos, 197

alopecia, cistitis hemorrgica.

Mostazas Nitrogenadas ciclofosfamid ifosfamida, clorambucilo melfalan, mecloretamin Nitrosoureas carmustina (BNCU), estramustina lomustina (CCNU), estreptozocin Triazenos: dacarbacina (DTIC), procarbacina Etilenoimina tioepa. Alquil sulfonatos: busulfan. CICLOFOSFAMID Profrmaco que en el organismo se convierte en mostaza de fosforoamida activa y da lugar tambin a la acroleina (es la responsable de la toxicidad sobre la vejiga urinaria, provocando cistitis hemorrgica). Para atrapar a la 198

acroleina podemos utilizar nacetilcisteina o 2 mercaptoetano sulfonato sdico (Mesna). Para amenizar el riesgo de cistitis es conveniente una hidratacin adecuada e incluso inducir una diuresis con manitol. Se puede administrar por VO o va parenteral. Se absorbe bien por VO, no irrita el tracto intestinal. Un anlogo es la Ifosfamida.

Efectos Adversos: Cistitis hemorrgica. Mucositis. Cncer de vejiga. Esterilidad. Aplicaciones teraputicas Para el tratamiento 199

de leucemias, linfoma no Hodking, tratamiento de cncer de mama y ovario, sarcomas, etc. CARMUSTINA Tiene un carcter lipoflico elevado, va a atravesar fcilmente el SNC.

Efectos Adversos: Fibrosis pulmonar. Toxicidad renal y heptica. Aplicaciones Teraputica Tumores cerebrales, enfermedad de Hodking y linfoma No Hodking. DACARBACINA Se activa por metabolizacin heptica. Puede dar lugar a un sndrome pseudogripal y mialgias. til en la 200

enfermedad de Hodking, melanoma maligno metasttico. Derivados de Platino: Cistaplatino, carboplatino y oxiplatino. Mecanismo de accin: Forman enlaces intracatenarios en el ADN, inhiben la replicacin y la transcripcin celular. Efectos Adversos: En general nauseas y vmitos. El cisplatino es el ms ematgeno. Tambin producen neurotoxicidad en forma de ototoxicidad y neuropata perifrica. Nefrotoxicidad (el cisplatino el que ms). Producen depresin medular. La nefrotoxicidad puede reducirse 201

con hidratacin o forzando la diuresis con manitol.

Aplicaciones Teraputica Se utilizan en el tumor testicular, cncer de ovario y cncer de pulmn. Antimetabolitos: Son frmacos que desde el punto de vista estructural estn emparentados con componentes celulares normales (cido flico, bases pricas y pirimidnicas), inhiben la sntesis de estos componentes y compiten en la sntesis de ADN y ARN y dan lugar a cadenas defectuosas.

Efectos Adversos: Mielodepreso Mucositis. 202

 Nauseas. Vmitos Hepatotxico Aplicaciones Teraputica Tratamiento de la leucemia. El Metotrexato y el Fluorouracilo para el tratamiento de tumores slidos.

Antagonista del cido flico: metotrexato. Inhibidor de timidilato sintetasa: raltirexed (tomidex) Anlogos de la pirimidina: fluorouracilo citarabina, gemcitabina. Anlogos de la purina: azatioprina, mercaptopur tioguanina. Anlogos de la adenosina: cladribina, fludarabina, pentostatina. METOTREXATO Anlogo del cido 203

dihidroflico, presenta afinidad muy elevada por la enzima dihidrofosfato sintetasa (DHFR) e inhibe a esta enzima de forma competitiva, debido a esto impide la reduccin del cido dihidrofolito a cido tetrahidroflico (FH4). El FH4 acta como coenzima en varias reacciones, que son esenciales para la replicacin celular (biosntesis de las purinas). La disminucin en la sntesis de estos componentes va a conducir a una menor sntesis de ADN y ARN y puede producir la muerte celular.

204

El bloqueo de la DHFR se puede evitar mediante la administracin del cido folnico, se hace uso de esta propiedad para la terapia de rescate (cuando se administra metotrexato se administra en dosis muy altas, potencialmente pueden llegar a ser mortales pero a las 24 horas se administra el cido folnico que neutraliza la accin del metotrexato), esto se conoce como rescate del cido folnico.

Mecanismos de resistencias: Niveles aumentados de DHFR. Modificacion en el sistema de 205

captacin, se traduce en menores concentracio de frmaco. Disminucin de la afinidad de la DHFR. Efectos Adversos: Nefrotoxicid Neurotoxicid Encefalopat Aplicaciones Teraputica Cncer de mama. Linfoma No Hodking. Linfoma cutneo de clulas T. Tambin se est utilizando en:

Artritis reumatoide. LES. Psoriasis. FLUOROURACILO Produce toxicidad a nivel gastrointestinal. Siempre se utiliza EV, en el caso de tumores 206

slidos. Por va tpica en carcinomas superficiales de clulas basales. Hay un profrmaco el Ftorafur (menor efecto mielodepresor).

Efectos Adversos: Diarrea. Alopecia. Aplicaciones Teraputica Cncer de cabeza y cuello. Cncer de colon, mama y ovario. Por va tpica en queratosis neoplsicas. MERCAPTOPURI Se puede administrar por VO.

Aplicaciones Teraputica Leucemia aguda. Leucemia mieloide crnica. 207

 Antibiticos Antitumorales: Son productos de fermentacin microbiana. Forman complejos estables con el ADN e inactivan al ADN. Nunca utilizarlos para el tratamiento de las infecciones.

Aplicaciones Teraputica Leucemias. Linfomas. Tumores slidos como el carcinoma de mama. Antraciclna daunorubicin daunorubicin liposnica, doxorubicina (adriamicina doxorubicina liposomica. Otros Antibiticos amsacrina, bleomicina, mitomicina, mitoxantrona actinomicina D La Doxorubicina y la Daunorubicina 208

qumicamente se parecen a los digitlicos. Pueden producir arritmias, depresin miocrdica. Se manifiesta por signos de ICC. DOXORUBICINA Provoca cortes en el ADN por un mecanismo complejo y se generan cadenas de ADN anmalas y no funcionantes.

Efectos adversos: Cardiotoxicid en forma de alteraciones de ECG, arritmias e ICC. Mielodepreso Mucositis. Nauseas, vmitos y alopecia. Aplicaciones Teraputica Linfoma de Hodking. Cncer 209

de mama, pulmn, ovario. BLEOMICINA Efectos adversos: Como casi todos produce mielodepresin, nauseas y vmitos.

Aplicaciones Teraputica Tumores testiculares, linfoma Hodking, linfoma no Hodking, epidermoide de pulmn, cabeza y cuello. MITOMICINA Efectos adversos: Mielodepresin, nefrotoxicidad, nauseas y vmitos.

Aplicaciones Teraputica Cncer gastrointestinal, de mama o de pulmn. Inhibidores de la Topoisomerasa I (Camptotecina): Irinotecan (CPT11). Topotecan. 210

 Mecanismo de accin: Se unen al complejo ADN topoisomerasa I e impiden la reconstruccin de la estructura del ADN. Efectos Adversos: Sndrome colinrgico: salivacin, hipotensin, secrecin bronquial, aumento de motilidad, sudoracin. Adems la CPT11(se utiliza en el cncer de colonrectal) produce mielodepresin, mucositis, nauseas, vmitos y alopecia. El sndrome colinrgico se puede evitar con la administracin previa de Atropina. Tambin puede producir diarreas tardas que se tratan 211

con loperamida.

Inhibidores de la Topoisomerasa II (Epipodofilotoxinas Etopsido (VP16). Mecanismo de accin: Se une al complejo ADN topoisomerasa II y produce roturas en las cadenas del ADN. Efectos Adversos: Mielodepresin, nauseas, vmitos, alopecia.

Aplicaciones Teraputica Cncer de testculo, cncer microcitico de pulmn y algunos tipos de leucemia.

Enzimas: LAsparragi Mecanismo de accin: Depleciona el aporte de LAsparraginasa a las clulas tumorales e inhibe la sntesis de 212

protenas de ADN y ARN. Efectos Adversos: Reacciones de hipersensibilidad, nauseas, vmitos, hipoalbuminemia.

Aplicaciones Teraputica Leucemia aguda, linfoblstica en nios.

Hidroxiurea. Actan sobre la mitosis sin afectar al ADN: Antimicrotubulares Alcaloides de la Vinca: Viriblastina. Viricristina. Vindesina. Virocelbina. Mecanismo de accin: Impiden la formacin del uso mittico. Efectos Adversos: Mielodepresin, neuropata perifrica, alopecia importante.

Aplicaciones Teraputica 213

Leucemias, linfoma de Hodking y NO Hodking. Taxanos: Paditaxel. Docetaxel. Mecanismo de accin: Forman estructuras tubulares estables o no funcionales. Efectos Adversos: Mielodepresin, neurotoxicidad, alopecia, hipersensibilidad.

Aplicaciones Teraputica Cncer de ovario, cncer no microctico de pulmn, cncer de mama, cncer de cabeza y cuello. Agentes hormonales o modificadores hormonales: Hay hormonas que controlan la proliferacin y funcin de distintos 214

tipos de clulas. Ejemplo: clulas de la glndula mamaria, prstata. Y controlan la proliferacin mediante la interaccin con receptores especficos. Estas sustancias no son citotxicas, pero han encontrado actividad en distintas neoplasias porque producen procesos regulados por hormonas necesarios para la proliferacin celular.

Corticoesteroides: Prednisona. Prednisolona Metilprednis Actividad antiinflamatoria. Se usan en el tratamiento de distintos linfomas por sus propiedades antilinfocitarias. 215

 Estrgenos: Etinilestradio Dietilestrilbe Se usan en el tratamiento de cncer de prstata. Compiten con los endrgenos por sus receptores intracelulares, bloquean sus efectos en tumores de prstata dependientes de andrgenos. Se usan tambin en el tratamiento del carcinoma metasttico de mama en mujeres con ms de 5 aos de postmenopausia. Su uso puede dar las siguientes complicaciones: tromboembolismo, infarto de miocardio. En varones puede producir ginecomastia e impotencia.

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 Antiestrgenos: Tamixifemo. Antagonista competitivo de estrgenos. Bloquea la unin a estrgenos, a receptores que se encuentran en algunas clulas cancerosas. Se usa en el tratamiento de tumores de mama y endometrio dependientes de estrgenos. La ventaja que tiene es que es eficaz por VO. Los efectos secundarios son: erupcin cutnea, sofocos, nauseas, vmitos y sangrado vaginal. Andrgenos y Antiandrgenos: Andrgenos

Testosterona Testolactona Fluoximesto Para el 217

tratamiento de cncer de mama. Antiandrgenos

Ciproterona. Flutamida. Bloquean los receptores andrognicos y estn indicados en el carcinoma de prstata.

Projestajenos: Mejestrol. Medroxiproj Uso en el cncer de endometrio.

Superagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina. Leucoproreli Buserelina. Inhiben la liberacin de la FSH y la endosntesis de andrgenos. Eficacia en el carcinoma metasttico de prstata dependiente de andrgenos. Los efectos secundarios 218

son mnimos sobre todo si los comparamos con los efectos secundarios de los estrgenos. Ambos frmacos se pueden administrar por va subcutnea, la buserelina puede administrarse tambin por va oftlmica. Frmacos que actan sobre el sistema inmunitario: Interleucinas: Renuevan la diferenciacin y proliferacin de los linfocitos. Interferones: alfa, beta, gamma. Accin antiproliferativa, modulan la expresin de algunos antgenos tumorales, intensifican la funcin de clulas 219

inmunolgicas. Inducen a la diferenciacin de clulas tumorales. tiles para el tratamiento de leucemias (sobre todo leucemia mieloide crnica). En los primeros das del tratamiento se puede presentar fiebre con escalofros, trombocitopenia y leucopenia. Anticuerpos monoclonales: Rituximab. Actan como elementos efectores contra clulas especficas tumorales, actan con vectores selectivos de frmacos citotxicos, tambin como inmunorreguladores o reguladores del crecimiento.

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 Vacuna BCG: Acta a nivel local porque amplifica la respuesta inmunitaria y activa la respuesta inmunitaria por activacin de macrfagos.

Toxicidad durante la administrac de Citostticos. Extravasacin de citostticos en funcin de su efecto sobre el tejido subcutneo. Irritantes. Poco irritantes (quemazn, inflamacin). Vesicantes (producen interaccin local o necrosis tisular), el ms vesicante se administra en ltimo lugar.

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 Puntos importantes para Enfermera: Alternativas teraputicas para el tratamiento del cncer: ciruga, radioterapia y/o frmacos antineoplsic Antineoplsi consiguen su accin citoltica por mecanismos muy distintos: Alteracin de ADN, ARN, sntesis de protenas. Inhibicin de la mitosis. Actividad hormonal. Afectacin del sistema inmune. Principal inconvenient efectos txicos dosisdepen Frmacos que requieren condiciones de 222

preparacin y administraci especiales. La extravasacin debe prevenirse o tratarse con rapidez si se produce especialment si son citostticos vesicantes. TEMA 30

MEDICAMENTOS UTILIZADOS EN ANESTESIA. ANESTSICOS GENERALES. Anestesia General: estado reversible de depresin del SNC caracterizado por la prdida de conciencia (insomnio), sensibilidad (analgsia), de la actividad refleja (proteccin neurovegetativa) y de la motilidad (relajacin muscular). 223

Esta situacin se consigue mediante los anestsicos generales que actan deprimiendo el SNC. Con la anestesia general tratamos de realizar IQ con la mnima molestia para el enfermo, para ello hay que conseguir los siguientes efectos:

Insensibilida al dolor. Prdida de reflejos. Amnesia completa. Relajacin de la musculatura esqueltica que puede llegar a la parlisis completa. Prdida de conciencia. Son esenciales 224

la analgesia, la prdida de reflejos y la relajacin muscular. La prdida de conciencia no es esencial a pesar de ello, lo ms frecuente es suprimirla. Antiguamente la anestesia general se lograba con un solo anestsico, se requera una concentracin muy elevada que supona un riesgo excesivo y poda provocar disminucin de los centros bulbares esenciales, de la presin arterial, producir depresin de la contractibilidad y corran el riesgo de hacerse irreversibles. Actualmente existe la posibilidad de lograr la 225

anestesia general mediante la combinacin de diferentes frmacos. Se utilizan:

Opiceos: para conseguir analgesia. Paralizantes musculares: para obtener relajacin y prdida de reflejos somticos. Neurolptico para reducir la variabilidad vegetativa refleja y para reducir las aferencias sensoriales. Fases de la Anestesia: Etapas por las cuales un enfermo pasaba al recibir un anestsico nico (ejemplo ter etlico) y los efectos y signos 226

propios de cada uno de estas etapas. Etapa I: Analgesia. Sin prdida de consciencia ni de reflejos, abarca desde la primera inhalacin del anestsico y termina cuando el paciente pierde la conciencia. La sensacin de dolor desaparece antes de producirse la inconsciencia. No hay prdida del tacto ni de otros sentidos. til en la anestesia obstrtica, produce amnesia, el paciente no recuerda nada. La respiracin es rpida e irregular, pupilas miticas y 227

se caracteriza por la analgesia. Etapa II: De excitacin o delirio. La Etapa I y II constituyen la induccin de la anestesia. Esta etapa era un estado de hiperreflexia, hipersecrecin glandular, intensa motilidad, nauseas, vmitos, irregularidad cardiorrespiratoria y midriasis. Etapa III: Se subdivida en 4 planos. Con prdida progresiva de la conciencia y de los reflejos, regularizacin de la respiracin, depresin creciente, relajacin muscular. La mayor 228

parte de las IQ deban realizarse entre los planos 2 y 3 de esta etapa. Etapa IV: Parlisis bulbar. Se caracteriza por la depresin central generalizada que afectaba los centros bulbares hasta la parada respiratoria. Constituye un accidente anestsico, nunca dejar que ocurra. La recuperacin de la anestesia se realiza mediante las mismas fases pero al revs. Potencia Anestsica: Es preciso distinguir varios procesos: Rapidez con 229

la que se produce la anestesia. Su duracin para una dosis determinada. Potencia del anestsico (profundidad o intensidad de anestesia que se alcanza con una dosis determinada) Clasificacin de los Anestsicos Generales: Anestsicos Intravenoso Anestsicos por inhalacin. Actualmente la anestesia intravenosa es la ms utilizada, las formas de anestesia son muy variadas. Formas de anestesia: Induccin rpida 230

con un agente intravenoso. Utilizacin de paralizantes musculares. Mantenimien con agentes que produzcan neuroleptoan Complement ocasional con algn anestsico inhalatorio. Dentro de este esquema existen mltiples variantes (tipo de IQ, estado del paciente, experiencia personal, etc).

Neuroleptoa y Neuroaneste Neuroleptoa constituida por la asociacin de un analgsico opiceo en general de gran potencia y un 231

neurolptico (Droperidol) Su objetivo es conseguir analgesia, profunda depresin de la reaccin al dolor y proteccin neurovegetat Neuroaneste significa que adems hay prdida de conciencia. Se consigue: Asociando pequeas dosis de un anestsico general. Ejemplo: protxido de Nitrgeno. Incrementand las dosis del opiceo hasta conseguir la inconsciencia (anestesia analgesia). Accin de los 232

opiceos: Se administran altas dosis por va EV en condiciones en las que no se tiene en cuenta la depresin respiratoria, porque la respiracin est controlada. Utilizamos:

Morfina. Fentanilo. Los ms importantes. Renifentanilo Sufentanilo Alfentanilo. Los 4 ltimos se consideran superiores a la morfina porque su accin es ms corta y puede ser ms fcilmente regulada, se consigue mayor estabilidad circulatoria, no produce libracin de histamina y proporcionan una mejor amnesia. Pueden producir 233

con ms facilidad que la morfina un estado de rigidez de la musculatura respiratoria que va a producir dificultades en el respirador, este inconveniente se resuelve fcilmente con los paralizantes musculares.

Caractersti farmacocin de los opiceos: Alta liposulibilida es la responsable de la gran rapidez con la que se inicia la accin y de la brevedad de su efecto. Una dosis de Fentanilo 234

produce una analgesia que se inicia en 1 minuto y dura 30 minutos, esto se debe a la rpida redistribuci desde el cerebro hacia el tejido muscular y tejido graso donde se acumula. Cuando se administran varias dosis, debido a esta acumulacin se puede prolongar su accin durante varias horas. La semivida de estos 235

frmacos est entre 23 horas, esta semivida aumenta con la edad y en los casos de insuficiencia heptica. En el caso de administrar una dosis muy alta, puede prolongarse la duracin de los efectos (depresin respiratoria), en estos casos ser necesario la administraci de pequeas dosis de un antdoto, la Naloxona, pero se 236

debe administrar con cuidado para evitar una reactivacin excesiva con fenmenos de rebote. Acciones del Neurolptico Utilizamos habitualmente el Droperidol, este pertenece al grupo de Las Butirofenonas, atraviesa la barreara hematoenceflica, se mantiene en el cerebro a concentraciones suficientemente elevadas y nos e aconseja su administracin a lo largo de la IQ. Existe una especialidad farmacutica en la que est unido el Fentanilo + Droperidol (Thalamonal).

Nos proporciona 237

 Estabilidad psicoafectiva en forma de calma, indiferencia de reduccin del tono psquico y tambin tendencia al adormecimie Potenciacin de la analgesia opicea. Accin antiemtica. Facilitacin del flujo sanguneo perifrico por dilatacin arteriocapilar Amortiguaci de reacciones alfaadrenr (vasoconstric Bloqueo de acciones histamnicas y polinrgicas. Complicacio Prolongarse excesivamen la depresin respiratoria. Puede provocar hipotensin 238

postural. Puede producir reacciones extrapiramid horas despus manifestadas en forma de temblor, rigidez muscular, desasosiego. ANESTSIC EV: TIOPENTAL Barbitrico de accin corta y ultracorta. Elevada liposolubilidad. Alcanza concentraciones en el cerebro las cuales inducen accin depresora y anestsica. Aparece a los 1020 segundos y dura 2030 minutos. La profundidad es % a la dosis que se administra. Primero hay una cada brusca de la tensin arterial, se 239

recupera pronto, no afecta a la funcin cardiovascular. Puede ocasionar colapso circulatorio, shock y sepsis. Analgesia en profunda anestesia. No tienen analgesia. Si es superficial suspende a varios estmulos. Tampoco tiene relajante muscular.

Farmacocin En bolos se redistribuye rpidamente desde el cerebro y otros tejidos muy vascularizados a otros menos vascularizados. Si hay repeticin de la dosis el frmaco se acumula en el tejido graso y muscular.

Aplicaciones Teraputica Para la 240

induccin y mantenimiento de la anestesia y dependiendo del tipo de IQ. Seguir con opiceos, anestsicos inhalatorios, dosis intermitentes de tiopental. En coma barbitrico, se usa a la dosis de 100mg/Kg/da.

BENZODIACEPIN Se usan como agente anestsico EV. Son el Diazepan, Midazolan. Tranquilizan al paciente, preanestsicos, inducir, completar y mantener la anestesia. KETAMINA Se comporta como anestsico de accin corta. Produce estado similar al catalptico. Prdida de conciencia, 241

analgesia, inmovilidad, amnesia, la llamada anestesia disociativa. Durante la anestesia y sobre todo al despertar, sensaciones psquicas muy vivas, experiencias disociativas de la propia imagen, sueos, estados ilusorios, se previenen con Benzodiacepinas (Midazolan).

Efectos Farmacolg Efectos cardiovasculares importantes, aumento de la frecuencia cardiaca y presin arterial, se deben a un incremento de la actividad simptica. Este efecto se previene con Tiopental y Benzodiacepinas. Contraindicada en pacientes con HTA, con 242

patologa coronaria o que presentan enfermedad vascular cerebral. No deprime la actividad respiratoria.

Farmacocin Administracin EV. Alta liposolubilidad, pasa con rapidez a los tejidos ms irrigados. En el cerebro alcanza concentraciones 4 o 5 veces superiores a las plasmticas. Duracin de la rapidez con la que se va del cerebro, duracin de 20 minutos. Casi no se usa. Se emplea en nios, maniobras cortas intensa analgsia. Dar benzodiacepinas antes. ETOMIDATO 243

Buena capacidad hipntica. Gran margen de seguridad. Altamente liposoluble. Redistribucin rpida. Condiciona brevedad de la anestesia. Rpidamente hidrolizado e inactivado en el hgado. Se usa en IQ breves, ms rpido que el Tiopental. Despertar suave. Efectos Adversos: Dolor en el lugar de inyeccin, tromboflebitis, nauseas, vmitos y movimientos mioclnicos. PROPOFOL Difiere en estructura con el resto. Aceite liposoluble y poco hidrosoluble, en emulsin al 1 %. Se usa por va EV, induce prdida de conciencia 244

igual que el Tiopental. Duracin muy breve. La confusin postoperatoria es nula. Efectos Adversos: Dolor en el lugar de inyeccin, riesgo de tromboflebitis.

Aplicaciones Teraputica Se usa en procedimientos quirrgicos breves. Se usa para sedar a pacientes en UVI.

ANESTSIC INHALATO Sustancias que introducidas por inhalacin a travs de las vas respiratorias producen anestesia general. El paciente respira una mezcla de oxigeno ms el agente anestsico por el respirador. Estos 245

anestsicos son halogenados, lquidos muy voltiles. Para su administracin tienen que convertirse en vapor mediante un vaporizador especfico. El protxido de nitrgeno es el nico gaseoso. Su administracin no requiere ayuda de vaporizador. La estructura qumica, el peso molecular, las caractersticas fsicoqumicas varan de unos a otros. Comparten potencia anestsica y solubilidad en lpidos. Su finalidad es alcanzar una concentracin mnima en el cerebro. La inhalacin 246

de los gases y vapores sigue las leyes generales de los gases. Por lo tanto al inhalar un gas o vapor anestsico pasa a la sangre a travs de la membrana alveolar, se distribuye al cerebro y dems rganos. La cantidad de anestesia que llega al cerebro depende: Concentracin de anestsico de aire inspirado. Permeabilidad de la membrana alvolocapilar. Velocidad de la circulacin de la sangre. Flujo sanguneo en distintos tejidos. La potencia anestsica viene dada por la concentracin alveolar 247

mnima, que produce ausencia de movimientos (la respuesta a un estmulo quirrgico estndar). Esta concentracin nos refleja la presin parcial del anestsico en el cerebro y en el alveolo. Debemos comparar la potencia anestsica de los distintos frmacos, esta es caracterstica de cada uno de los diferentes frmacos, pero se ve modificada con la edad, otros frmacos y la temperatura.

Farmacocin La profundidad producida por el anestsico inhalatorio est relacionada directamente con la presin 248

parcial o tiempo parcial del agente en la sangre arterial ya que sta presin parcial determina la concentracin del agente inhalatorio en el SNC. Induccin y recuperacin rpida, propiedades importantes para un anestsico porque la velocidad a la cual se produce la induccin del anestsico va a determinar: 1. Solubilidad en sangre, coeficiente de partculas en sangregas. 2. Solubilidad en los tejidos adiposos. Aquellos agentes inhalatorios con baja solubilidad 249

en sangre, por ejemplo el xido nitroso, el enflurano, estos producen una induccin y recuperacin rpida, porque se requieren cantidades pequeas para que se produzca la saturacin de este agente inhalatorio en sangre. La presin parcial en sangre arterial y cerebro aumentan y disminuyen rpidamente. El Halotano tiene alta solubilidad en sangre. Presenta velocidad de induccin y recuperacin mucho ms lenta, se requiere ms anestsico antes de que la presin parcial de la sangre arterial se aproxime a la del gas 250

inspirado. Los agentes con alta solubilidad se acumulan en la grasa corporal sobre todo cuando la anestesia se prolonga. Se puede producir una dilatada resaca cuando se emplean en IQ de larga duracin.

Recuperaci Cuando cesa su administracin, disminuye la concentracin del anestsico en sangre arterial y cerebro. Se distribuye de tejido a la sangre, de la sangre al pulmn, del pulmn al aire exhalado. Si se ha inhalado agente muy liposoluble y se ha mantenido durante ms tiempo, en el tejido adiposo 251

encontraremos altas concentraciones del anestsico por lo tanto la eliminacin puede durar horas y el paciente permanece adormilado. Mecanismo de accin: No se ha establecido con exactitud. Desde el punto de vista estructural, heterogneo. No podemos hablar de receptores especficos para estos agentes inhalatorios. Son todos altamente liposolubles. Se ha postulado la teora de que se accin se produce por interaccin de zonas hidrfobas de la membrana neuronal. La teora unitaria, defiende 252

que la relacin directamente proporcional se basa en la liposolubilidad y potencia anestsica, esto provoca cambios en la liposolubilidad de la membrana celular, expandindose o aumentando su fluidez, modificando las propiedades e interfiere en la transmisin del impulso nervioso. El efecto se produce principalmente en el SNC, no hay un punto especfico donde se produzca en el SNC. ANESTSICOS GENERALES INHALATORIOS Gases: Protxido de nitrgeno. Lquidos Voltiles: Halotano. Enflurano 253

(etrano). Isoflurano (florane). Desflurano. Nevoflurano Metoxiflura Se usan para mantener la anestesia despus del anestsico intravenoso. Mantenimiento anestsico inhalatorio. PROTXIDO DE NITRGENO Oxida de forma irreversible a la vitamina B12, la inactiva para ciertas reacciones bioqumicas. Puede producir anemia megaloblstica y leucopenia, degeneracin subaguda de la mdula espinal y neuropata similares a las de la anemia perniciosa. ENFLURANO, ISOFLURANO, DESFLURANO Son 254

ismeros qumicos, mismos elementos qumicos pero dispuestos distintamente. Recuperacin e induccin rpida. El Enflurano reduce el umbral convulsionante. Puede desencadenar crisis convulsivas durante la induccin y recuperacin de la anestesia incluso en pacientes no predispuestos. Se controla con medicacin preanestsica como el Diazepan. El Isoflurano altera los mecanismos reguladores de infusin miocrdica, puede desencadenar isquemia miocrdica en pacientes con enfermedad coronaria.

255

El Isoflurano y el Desflurano carecen de accin hepatotxica, nefrotxica, accin teratognica y carcinognica. Con el Enflurano se han descrito casos de hepatitis, lesin renal. HALOTANO Origina lesin heptica, gravedad variable, aumento ligero de enzimas hepticas, necrosis heptica fulminante. Reaccin de susceptibilidad individual y cuya patogenia an se desconoce.

METOXIFLURAN No se usa en clnica. Los anestsicos fluorados pueden 256

ocasionar neuropata directa debido a la liberacin de fluoruro morgnico cuando se metaboliza. Incidencia importante cuando se usa el metoxiflurano. NEVOFLURANO La molcula del nevoflurano es menos estable que otros anestsicos. Si vemos su toxicidad, considerar los productos resultantes de su metabolismo y su degradacin. A pesar de originar nivel de fluorano morgnico elevado no se puede demostrar que esto d toxicidad renal. Se elimina rpidamente por va pulmonar, condiciona la reduccin de niveles 257

de anestsico susceptible de padecer metabolismo heptico. Como consecuencia disminuye rpidamente al suspender la anestesia. La desfluoraccin tiene lugar a nivel heptico y no renal, justifica que carezca de toxicidad renal. No toxicidad heptica. Toxicidad crnica: Afecta a profesionales. Riesgos mutagnicos, carcinognicos y teratognicos. Se ha demostrado la existencia de riesgos mutagnicos, no se han descrito en el hombre. Los riesgos carcinognicos no se han descrito en personal de quirfano. Aborto espontneo 258

es mujeres expuestas a estos anestsicos inhalatorios. Riesgo de mayor malformacin en hijos de anestesistas.

Hipertermia maligna: Complicacin muy grave con estado hipermetablico del msculo esqueltico. Demanda de oxigeno. Se presenta en el post o con anestesia general.

Agentes desencadena Cualquier anestsico inhalatorio o bloqueante muscular (succinilcolina). Los barbitricos, opiceos y paralizantes no presentan esto. Anestsicos locales tipo amida, anlogos de quinidina y sales de calcio 259

pueden empeorar este cuadro.

Manifestacio Clnicas: Taquicardia, arritmias, exantema cutneo, cianosis, sudoracin, inestabilidad de la TA, fiebre, rigidez muscular en extremidades, acidosis metablica. Alteraciones pluriorgnicas, el rgano ms afectado es el msculo esqueltico, fallo en el almacenamiento de calcio. Debemos tomar medidas sintomticas, como la administracin de Dantrolano, que acta sobre el msculo, se administra cuando todava existe perfusin muscular, accin supresora y preventiva.

260

 Uso de bloqueantes neuromuscu en anestesia: En una IQ intraabdominal es esencial la relajacin del msculo esqueltico. Accin bloqueante del msculo. Lo ms frecuente es emplear frmacos que bloquean significativamente la unin neuromuscular. Frmacos: succinicolina, rocuronio, vecuronio, atracurio.

Medicacin preanestsic Persigue sedar al paciente, evitar ansiedad, miedo y excitar. Antagonizar y prevenir efectos txicos de la anestesia y sustancias coadyuvantes. Conseguir efectos postanestsicos tiles, 261

sueos y analgsia. Potenciar la anestesia. 1. Neurolpticos: potencian el anestsico, analgsicos y antiemticos. Fenotiazinas. 2. Ansiolticos: reducen ansiedad y son antihistamnicos. Benzodiacepinas y barbitricos. 3. Anticolinrgicos: disminuyen la secrecin bronquial, reducen la secrecin salival, estimulan el centro respiratorio. 4. Opiceos: tranquilizan, reducen la cantidad de anestesia. Efecto analgsico, pueden modificar el curso de la anestesia, deprimen la tos. Como contraindicaciones tenemos 262

estreimiento, broncoconstriccin y espasmos de vas biliares. TEMA 31 ANESTSICOS LOCALES Son frmacos que se emplean para inhibir el dolor. Salen del eritroxyconcoca, se dan en regiones andinas, al masticarlos la boca y la lengua se les dorma. Usados para mejorar el rendimiento de indgenas que trabajaban en minas de oro y plata. Lleva cocana, se asla en 1869 por primera vez a partir de hojas de cocana. Fros fue el primero en dar uso clnico de la cocana, pero no tuvo xito. En 1884 263

Clark Koller fue capaz de demostrar los efectos anestsicos sobre la crnea, fue el primer anestsico local en la clnica. Produce adiccin, bajo ndice teraputico. Se introduce la procana o monocana y despus la lidocana, pertenecen al grupo de anestsicos locales de amida. Bsqueda de compuestos en 2 lneas de investigacin: tipo amida y tipo ster. Los de tipo amida como la Mepivicana, Pridocana, Etidocana, Hidrovicana, bupivacana, rovicana, son qumicamente ms estables. Tiene menos capacidad 264

alrgica que el ster. Anestsicos locales: sustancias qumicas que bloquean la conduccin nerviosa, de manera especfica, local y reversible, no afecta a la memoria del paciente. Actan sobre el SNC, la fibra nerviosa. Un anestsico local en contacto con el tronco nervioso, produce parlisis motora y sensorial, accin reversible. Despus de su uso hay recuperacin completa de la funcin nerviosa, sin dao estructural a fibras nerviosas. Se diferencian por el tiempo que tardan en 265

actuar, periodo de latencia, por su duracin de accin, por su toxicidad, potencia, selectividad de bloqueo. Tipo Amida Tipo Ester Lidocana Cocana Prilocana Procana Mepivacana Clorprocana Bupivacana Tetracana Etidocana Benzocana Ropivacana Estructura Qumica: Consta de 3 elementos: Grupo de carcter lipoflico: este grupo est formado por una estructura aromtica, esta estructura puede ser un derivado del cido benzoico, 266

del paraminobenzoico o de la anilina. Confiere a la molcula sus propiedades anestsicas, confiere su capacidad de difusin, fijacin y actividad. Cadena intermedia: suele estar formada de 1a3 tomos, el enlace puede ser un enlace ester, amida o ter. Esta cadena va a influir en la duracin de accin, metabolismo y toxicidad. Grupo de carcter hidroflico: tambin llamado grupo amino, influye sustancialmente en las caractersticas fsicoqumicas de los anestsicos locales, los cuales van a determinar el periodo de latencia, potencia, duracin de 267

accin y toxicidad. El periodo de latencia est determinado por el pK de cada anestsico. La mayora de los anestsicos locales son bases dbiles y su pK vara desde 75 a 9, a un pH fisiolgico estos anestsicos locales estn ionizados pero no completamente. Clasificacin de los Anestsicos locales: El tipo de unin entre la cadena intermedia y el grupo de carcter lipoflico nos permite diferenciar dos grandes grupos de anestsicos locales: Esteres. Amidas. Esta clasificacin es muy til porque expresa las 268

diferencias en la capacidad alrgica y en el metabolismo de los distintos frmacos. Son ms alergnicos los de tipo ester y la duracin de accin es mayor con los de tipo amida. Los esteres son rpidamente hidrolizados en el plasma por la pseudocolinesterasa. En los de tipo amida, la unin se degrada y metaboliza ms lentamente, por lo tanto su duracin de accin va a ser mayor. Sera mejor clasificarlos segn su duracin de accin y potencia anestsica: De accin corta y potencia anestsica baja: 269

 Procana. Clorprocaina De accin media y potencia anestsica intermedia: Prilocana. Lidocana. Mepivacana De accin larga y potencia anestsica elevada: Tetracana. Bupivacana. Ropivacana. Etidocana. Accin farmacolgi de los Anestsicos locales: La accin anestsica se aprecia sobre cualquier membrana excitable. Los anestsicos locales pueden actuar en cualquier punto de una neurona (dendritas, axn, terminacin sinptica y receptora), en cualquier centro o grupo neuronal (ganglios) o a nivel 270

miocrdico. Accin sobre el sistema nervioso central: Los anestsicos locales atraviesan la barrera hematoenceflica, por lo tanto, los efectos sobre el SNC dependen de la dosis administrada, de las caractersticas fsicoqumicas y caractersticas farmacocinticas. A dosis pequeas pueden tener accin sedante o convulsivante, por ejemplo la lidocana a dosis teraputicas tiene propiedades anticonvulsivantes, usada para controlar el estatus epilptico. A dosis medias puede presentar una accin estimulante 271

caracterizada por nauseas, vmitos, agitacin psicomotriz, confusin, verborrea, convulsiones.esta accin es especialmente importante en el caso de la cocana, esta accin es la responsable del poder de adiccin de la cocana. A dosis elevadas produce depresin de las zonas corticales y subcorticales, paro respiratorio, coma e incluso muerte.

Accin sobre el sistema cardiovascu Los anestsicos locales son estabilizadores de membrana, se comportan como antiarrtmicos y como cardiopljicos. Tienen una 272

accin semejante a la quinidina, sobre el miocardio, se manifiesta reduciendo la excitabilidad del msculo cardiaco e incrementando el periodo refractario. Prolongan el tiempo de conduccin y deprimen la fuerza de contraccin. Sobre los vasos producen dilatacin arteriolar, en general son vasodilatadores. Hay una excepcin que es la cocana, es vasoconstrictor por un mecanismo indirecto, porque bloquea la incorporacin de catecolaminas a la terminacin nerviosa. El resultado sobre este sistema es 273

que van a producir hipotensin por vasodilatacin a dosis elevadas pueden dar hipotensin mantenida o colapso cardiovascular, todo esto puede verse favorecido por la depresin de las funciones cardiacas. Otras acciones: Accin antiarrtmica de la lidocana.

Caractersti farmacocin El aumento de liposolubilid suele generar mayor potencia. El aumento de fijacin a protenas produce mayor duracin de accin. El pK influye 274

en la rapidez de la accin, sabemos que los anestsicos locales son bases, entonces, cuanto ms se aproxime el pK del anestsico local al pH del medio orgnico mayor va a ser la proporcin del anestsico local en forma no ionizada, y por lo tanto, ms rpidamente va a ser la penetracin a travs 275

de las membranas de los nervios. Excepcin: la Clorprocana tiene una escasa liposolubilid y alto pK, sin embargo su comienzo de accin es rpido cuando debera ser lento. En cuanto a la duracin de accin es muy variable para cada anestsico local, depende de la concentraci y de la cantidad, del bloqueo seleccionado y de 276

la presencia o no presencia de un vasoconstrict A menudo se suele aadir un vasoconstrict con el fin de eliminar la vasodilataci Ventajas de aadir un vasoconstric a un anestsico local: Producir una absorcin gradual con disminucin de la posibilidad de una reaccin sistmica. Aumentar la duracin de accin del bloqueo. Disminuir 277

los niveles plasmticos y su toxicidad. Reducir el sangrado en el campo operatorio. Los frmacos vasoconstrictores son:

Adrenalina. Noradrenalin Vasopresina. Felipresina. Nunca deben ser utilizados en anestesia de superficies mucosas o en rganos o partes del cuerpo que no tienen circulacin colateral y tampoco en anestesia regional intravenosa. Especialmente peligroso es asociar adrenalina a los anestsicos locales en pacientes hipertensos y cardipatas. Los 278

anestsicos locales no atraviesan la piel intacta, actualmente existe la crema EMLA (lidocana+ prilocana) en una emulsin aceiteagua. Su metabolismo va a depender de la naturaleza qumica, los tipo ester rpidamente son hidrolizados por las estearasas del plasma (colinesterasas). Los tipo amidas son metabolizados por el microsoma heptico, es un proceso Ndesalquilante y despus hay una hidrlisis. Reacciones Adversas: A dosis adecuadas y en el lugar anatmico apropiado son seguros relativamente.

279

Los efectos pueden presentarse por:

Sobredosis. Inyeccin intravascular accidental. Los efectos adversos pueden ser:

Sistmicos: manifestados a nivel del SNC o cardiovascul Local. Especficos de algunos anestsicos locales. El SNC es ms susceptible que el cardiovascul a los efectos de estos frmacos. Los signos y sntomas de estos efectos txicos sistmicos sobre el 280

SNC son bifsicos, son el resultado de una excitacin seguida de depresin que se caracteriza por vrtigos, nistagmus (movimiento involuntario) fasciculacion de los msculos de la cara y dedos, adormecimie perioral, taquicardia, HTA, confusin, etc. Tambin somnolencia depresin del SNC, inconsciencia y parada respiratoria. Sobre el sistemas cardiovascul hay depresin de la 281

 En la anestesia superficial de piel y mucosas:

contractibilid de la excitabilidad y depresin de la velocidad de conduccin. Reacciones alrgicas, son ms comunes con los de tipo ester, pueden tener lugar a nivel drmico o carcter osmtico o anafilctico. Reacciones locales: irritacin. Aplicaciones Teraputica de los anestsicos locales:

Se emplean soluciones acuosas de distintos anestsicos 282

locales. Actan sobre las terminaciones nerviosas sensitivas y pueden llegar a absorberse de forma sistmica. En la infiltracin: Puede ser extravascular o intravascular. Extravascular: se suele asociar adrenalina para prolongar la duracin de la accin. La adrenalina est contraindicada en la infiltracin de manos y pies para evitar la isquemia, es pacientes con enfermedades coronarias y cuando hay dificultades de circulacin sangunea de la zona afectada. Intravascular: se realiza en 283

un miembro cuyo retorno venoso previamente se ha ocluido mediante un torniquete. El bloqueo de nervios y troncos nerviosos. La anestesia epidural y la anestesia espinal: Consiste en la introduccin de anestsicos locales en el espacio epidural o subaracnoideo con la finalidad de conseguir analgesia. El anestsico local puede difundir, puede afectar a terminaciones nerviosas superiores y por esta razn tenemos soluciones hiperbricas de anestsicos locales (se consiguen mediante la 284

glucosa), se pretende asegurar la permanencia de la solucin al nivel que se pretende. Actualmente estas vas se estn extendiendo para los opiceos. TEMA 32

FRMACOS ANTIPSICTICOS NEUROLPTICOS

FRMACOS ANTIDEPRESIVO Y ANTIMANIACOS. Los psicofrmacos se emplean para el tratamiento de las enfermedades mentales, las cuales representan un grave problema sanitario. Las causas de las enfermedades mentales se desconocen, se ha podido comprobar la existencia de alteraciones 285

metablicas cerebrales, las ms conocidas son las relacionadas con los neurotransmisores cerebrales. Los neurotransmisores son sustancias que se liberan en la sinapsis neuronal y que al actuar sobre receptores especficos intervienen en la transmisin de los impulsos nerviosos. Los neurotransmisores ms importantes son:

Acetilcolina. Noradrenalin Dopamina. 5Hidroxitri (serotonina). cido gammaami (Gaba). En los estados de hiperactividad y agitacin existen elevadas concentraciones de neurotransmisores en la 286

sinapsis. En los estados de depresin la concentracin de los neurotransmisores suele estar disminuida. Algunos psicofrmacos reducen la concentracin de neurotransmisores en la sinapsis o bien impiden el efecto de los neurotransmisores a los receptores sobre los que actan. Va a repercutir en una mejora de los estados psicticos que se acompaan de agitacin. Aumentan la concentracin sinptica de neurotransmisores por diversos mecanismos, esto se acompaa de una mejora de los estados 287

depresivos. Se desconoce cual es el lugar exacto de actuacin de los psicofrmacos, en algunos casos se ha visto en la corteza cerebral, en la mayora de los casos actan en estructuras ms profundas. La psicofarmacologa ha modificado sustancialmente el pronstico de las enfermedades mentales. Habitualmente los psicofrmacos consiguen curar los grandes sntomas (estados de agitacin, ansiedad, depresin) pero se ha visto que tambin han conseguido la curacin de la enfermedad. Los 288

anglosajones los definen como sustancias qumicas que modifican las sensaciones, el humor, la conciencia y otras funciones psicolgicas y conductuales.

Clasificacin Neurolpticos o Antipsicticos. Ansiolticos. Antidepresivos y Antimaniacos. Agrupamos una serie de frmacos que se caracterizan por mostrar la mxima eficacia en el tratamiento de psicosis ideopticas de naturaleza esquizofrnica o tambin en psicosis orgnicas y txicas, por est razn se les ha denominado frmacos antiesquizofrnicos. La 289

esquizofrenia no es una entidad unitaria sino que se expresa de manera diferente en cada individuo, no existe un tratamiento nico. La teraputica se basa en una doble lnea de accin: Frmacos neurolpticos + terapia psicosocial. A los frmacos neurolpticos se les denominaba tranquilizantes mayores, hoy en da se ha abandonado porque se ha visto que no son solo tranquilizantes sino que parecen mejorar la propia causa de la enfermedad. Tambin se administran a pacientes que no estn agitados. 290

 Clasificacin general de los Neurolptico Su perfil farmacolgico es muy similar, la clasificacin se ha basado en caractersticas estructurales.

Neurolptico Tpicos: Tenotiacinas Tioxantenos, Butirofenona Neurolptico Atpicos: Clozapina. La diferencia reside en su diferente perfil farmacolgico, los neurolpticos atpicos no inducen catalepsia (cuadro motor de inmovilizacin completa) no presentan una incidencia mayor de reacciones extrapiramidales, no elevan los niveles de prolactina. El perfil farmacolgico est 291

claramente mejorado en los neurolpticos atpicos.

Acciones fundamenta de los Neurolptico Efecto antipsictico: Los neurolpticos actan de manera decisiva sobre el sndrome neurolptico, mejoran o deprimen la sintomatologa denominada positiva (alteraciones de las ideas y del pensamiento, alucinaciones, fabulaciones, ideas paranoides, agresividad y agitacin). En menor grado responden a los sntomas denominados negativos (pobreza de expresin lingstica, falta de impulsos internos y apata).

292

Los antipsicticos alcanzan a los sntomas que constituyen el ncleo de la enfermedad. La accin antipsictica no es inmediata sino que tarda varios das en aparecer y consolidarse. Efecto neurolptico: Cuando los antipsicticos se administran a personas no psicticas, producen el sndrome neurolptico que se caracteriza por inquietud emocional, retraso psicomotor e indiferencia afectiva, la persona se muestra tranquila e indiferente al mudo, es capaz de responder a un estimulo suficientemente 293

fuerte. Esta desacerelentizacin sensorial es favorable para determinadas situaciones y constituye la base de la neuroleptoanestesia. En dosis elevadas, se puede producir un cuadro motor de inmovilizacin completa denominado catalepsia, no hay parlisis, ni movimiento, el tronco y las extremidades adoptan posturas que se les impongan. Efecto en el tronco cerebral: Presentan actividad antiemtica, esta actividad no va ligada a la actividad antipsictica. Hay neurolpticos que son antiemticos y carecen de actividad 294

antipsictica. Estos frmacos pueden modificar la respiracin cuando se administran por va parenteral haciendo la respiracin ms lenta y profunda.

Reacciones Adversas de los Neurolptico Sedacin y efectos psicticos: Esta sedacin es completamente independiente de la accin neurolptica, no contribuye a la accin psictica. Suele desarrollarse tolerancia a esta accin sedante durante los primeros das. Tambin pueden presentarse reactivaciones nerviosas, depresiones del humor y estados confusionales 295

(son frecuentes en pacientes de edad avanzada). Trastornos neurolgicos. Los ms importantes y especficos. Estas reacciones pueden ser agudas por sobredosificacin como el parkinsonismo, movimientos discinticos o acatisia (movimientos involuntarios constantes). Otros efectos adversos aparecen en el curso del tratamiento crnico como discinesia tarda (movimientos involuntarios de cara y extremidades y distonia del tronco). Aparecen como consecuencia del bloqueo de los receptores dopaminrgicos. Este mecanismo explica el 296

sndrome parkinsoniano, su mecanismo patognico es comparable al que ocurre en la enfermedad de parkinson, se caracteriza por acinesia, temblor y rigidez. Movimientos discinticos son crisis distnicas muy dolorosas que afectan a la regin facial con apertura forzada de la boca, profusin incoercible de la lengua, y torsin de los msculos del cuello. La acatisia son cuadros hipercinticos puros caracterizados por la incapacidad del paciente por estar quieto, cede cuando se reduce la 297

dosis. Si la discinesia es muy intensa se suele administrar Diazepan. La discinesia tarda aparece al cabo de varios meses o aos, empeora al reducir o suspender el tratamiento o cuando se aaden nuevos frmacos anticolinrgicos, mejora temporalmente cuando se incrementa la dosis de neurolptico. Se manifiesta por movimientos bucolinguofaciales (impresin de masticar, sorber o hacer muecas), movimientos coreicos del cuello y movimientos del tronco y extremidades. El tratamiento 298

es muy difcil, la mejor manera es prevenirlos, limitando la dosis de neurolptico a la dosis mnima requerida y que tengamos un control suficiente de la enfermedad esquizofrnica. Alteraciones endocrinas. Aumentan la secrecin y liberacin de prolactina debido a la inhibicin del control dopaminrgico de la produccin de la prolactina. Puede producir ginecomastia y puede acompaarse o no de produccin de leche. Producen amenorrea en la mujer porque reducen la secrecin de las gonadotropinas 299

FSH y LH. Con frecuencia aumentan de peso, por el incremento del apetito o reduccin de la actividad fsica. Trastornos neurovegetativos. Presentan una tendencia a producir hipotensin moderada, sequedad de boca, estreimiento y dificultad para orinar. A nivel gastrointestinal aumentan el tono y el peristaltismo acelerando el trnsito e inhiben el vmito. Se deben fundamentalmente de que presentan una accin bloqueante de los receptores de localizacin perifrica, concretamente de los receptores 300

alfa adrenrgicos, colinrgicos, dopaminrgicos, hitaminrgicos y serotoninrgicos. Pueden producir hipotermia (35C) o hipertermia (38C), dentro de estos lmites remiten solos. Pueden producir el sndrome neurolptico maligno, reaccin infrecuente que aparece con dosis muy elevadas de neurolpticos, se caracteriza por un estado de catatonia, inestabilidad del pulso y presin arterial, estupor, hipertermia (40C), este cuadro nos recuerda al cuadro de hipertermia maligna, se suele tratar con Dantroleno.

301

No existen alteraciones en el metabolismo del calcio del musculoesqueltico, en este cuadro la mortalidad es elevada, debemos suprimir la administracin de neurolpticos y dar apoyo sintomtico. Reacciones cardiovasculares.

Adems de la hipotensin postural por el bloqueo de los receptores alfaadrenrgicos, pueden aparecer alteraciones electrocardiogrficas inespecficas, se han descrito sobre todo en el caso de las fenotiacinas (Tirodazina), en general son reversibles con potasio y se cree que son responsables de algunas muertes sbitas. 302

 Reacciones alrgicas, drmicas y pigmentarias. La Clorpromazina puede desarrollar ictericia colestsica de carcter alrgico, es de curso benigno y suele aparecer dentro de las 4 semanas. Puede producir agranulocitosis. Se han observado reacciones de fotosensibilidad. Sobredosis e intoxicacin. Los antipsicticos tienen un margen de seguridad elevado. Puede producirse somnolencia, estupor o llegar a un coma. El tratamiento sera un lavado gstrico y 303

una monitorizacin, administracin de lquidos y medidas de soporte ventilatorias. Si se producen cambios trmicos tratarlos de manera sintomtica. Si se producen crisis convulsivas administrar anticonvulsivantes (Fenobarbital), si fueran a mayores y se instaura un estatus epilptico se puede tratar con Diazepan intravenoso. La intoxicacin atropnica esta ligada a las propiedades anticolinrgicas de estos frmacos, es ms frecuente cuando se administran simultneamente antipsicticos. Antiparkinsonianos o antidepresivos tricclicos, 304

se caracteriza este cuadro por alteracin de la conciencia, desorientacin, trastornos amnsicos, agitacin, ideas delirantes. Si se hace una exploracin se manifiesta porque hay enrojecimiento cutneo, sequedad de mucosas, hipertermia, taquicardia y midriasis. Este cuadro se puede revertir con Fisostigmina. Si por error no pasamos en la dosis de Fisostigmina aparece un cuadro manifestado por hipersalivacin, bradicardia, miosis o hipotermia, en este caso administrar Atropina.

Interaccione de los 305

Neurolptico De carcter farmacodinmico: Potencian la accin de otros depresores centrales, como:

Opiceos. Ansiolticos. Hipnticos. Anestsicos. Alcohol. De carcter farmacocintico: Pos su actividad anticolinrgica puede retrasar el vaciamiento gstrico y la absorcin de otros frmacos. Los anticidos pueden alterar la absorcin de los neurolpticos.

Clasificacin de los Neurolptico Segn las propiedades diferenciales.

NEUROLPTICOS TPICOS Fenotiazinas: constituyen el grupo mayor y 306

ms ampliamente usado de frmacos antipsicticos. Derivados alifticos: Clorpromazi Derivados piperidnico Tioridazina. Derivados piperaznico Flufenazina. Los derivados piperaznicos son los ms potentes, presenta la mayor incidencia de efectos extrapiramidales, por esto a estos frmacos se les denomina neurolpticos incisivos. Los derivados alifticos y los derivados piperidnicos son menos potentes, tienen menor incidencia de efectos extrapiramidales, producen mayor sedacin e hipotensin por ello se les llama neurolpticos 307

sedantes. En general la potencia antiemtica va paralela a la potencia antipsictica. Existe la excepcin de la Tioridazina que es un potente antipsictico con escasa actividad antiemtica. Los derivados alifticos son los que muestran mayor actividad anticolinrgica, esta actividad lleva consigo sequedad de boca, visin borrosa, retencin urinaria y tambin puede reducir la incidencia de reacciones extrapiramidales. 2. Tioxantenos: Clopentixol. Son muy similares a las 308

Tioridazinas. Desde el punto de vista clnico muestran una mayor actividad antidepresiva, este efecto es beneficioso para su uso sobre todo en aquellos trastornos en el que existe un predominio de un retardo o que presentan una cierta apata. 3. Butirofenonas: Haloperidol, utilizado en la teraputica psiquitrica. Droperidol, utilizado en anestesia.

4. Difenilbutilpiperidi Pimozida. HALOPERIDOL Neurolptico ms empleado. Figura como prototipo en las listas de 309

medicamentos esenciales. Este frmaco tiene una elevada potencia antipsictica, antiemtica, escasa capacidad de sedacin y signos de bloqueo alfaadrenrgico, todo esto contribuye a que tenga un ndice teraputico muy alto. No est exento de reacciones extrapiramidales. Su actividad anticolinrgica es inferior a la de las Tioriazinas. Sus caractersticas farmacolgicas son parecidas a las de las fenotiazinas piperaznicas.

NEUROLPTICOS ATPICOS 1. Dibenzoazepinas: Clozapina: Marc 310

diferencias fundamentales. Se vio se escasa propensin a reacciones extrapiramidales, falta de incremento para producir prolactina, eficaz en los casos en que los dems haban fracasado, present mayor eficacia para controlar y mejorar los sntomas negativos de la esquizofrenia. Es el prototipo de los neurolpticos atpicos. Suprime los sntomas negativos como los positivos de la esquizofrenia, produce menor incidencia de reacciones extrapiramidales, es una buena alternativa para los que 311

no han respondido a otros frmacos. El inconveniente es su mayor tendencia a producir agranulocitosis. 2. Benzaminas: Sulpirida (Dogmatil) y Tiaprida. Se les conoce como ortopramidas. La Sulpirida fue la primera para el tratamiento de la esquizofrenia, destaca una menor incidencia a producir reacciones extrapiramidales, presenta una escasa accin sedante, presenta una baja incidencia de discinesia tarda. La Tiaprida presenta poca actividad antipsictica, 312

disminuye la conducta agitada y la hiperactividad psicomotora. Todas son antiemticas, producen una elevacin pasajera de prolactina. A este grupo pertenece la Metoclopramida (Primperan) y la Cleboprida (Cleboril), estos se utilizan en trastornos intestinales sin actividad antipsictica.

Farmacocin de los Neurolptico Se administran por VO. Los anticidos disminuyen la absorcin de las fenotiazinas. Con el caf o t pueden forman complejos que precipitan, establecer un intervalo de 24 313

horas. Se pueden administrar tambin por va IM. La distribucin, estos frmacos atraviesan con facilidad el SNC, se debe a que son altamente liposolubles. Se metabolizan a nivel heptico. Los barbitricos, la fenitoina, la carbamacepina, la rifampicina y el tabaco son inductores del metabolismo heptico, se van a reducir los niveles plasmticos y aceleran el aclaramiento de los antipsicticos. Ejemplo: con la Clorpromazina vemos la riqueza de 314

transformaciones qumicas que puede sufrir un frmaco en nuestro organismo, puede llegar a transformarse en 160 metabolitos diferentes. La eliminacin es por va renal y en menor proporcin por va biliar. Los neurolpticos de accin prolongada son compuestos idnticos, preparaciones galnicas con los que se ha conseguido una accin prolongada a partir de una administracin parenteral. Se pretende una accin constante y segura durante un largo periodo de tiempo, importante en tratamientos 315

de mantenimiento. Las preparaciones retardadas o Depot, se administran por va IM profunda, son oleosas, van liberando el medicamento de manera que su accin dure 14 o 28 das.

Aplicaciones Teraputica de los Neurolptico 1. Esquizofrenia: Responden mejor los episodios agudos con sntomas positivos, van a ofrecer ms resistencia o incluso no mejoran las situaciones crnicas y algunos sntomas negativos. Todos los neurolpticos son iguales pero la respuesta sigue siendo individual. 316

La dosificacin, la va y la forma de administracin varan segn el cuadro, segn el compuesto a utilizar y segn la gravedad de los sntomas. 2. Mana: Para los tratamientos de episodios maniacos el litio ha demostrado ser ms eficaz en aquellas manifestaciones relacionadas con el humor o ideacin, mejora general y tambin en cuanto a la remisin de los episodios. Los antipsicticos han demostrado ser superiores para lograr un descenso de la hiperactividad motora de estos 317

pacientes. Los neurolpticos se emplean como medicacin coadyudante para tratar la agitacin a veces motora que suele acompaar a un episodio maniaco. Se pueden utilizar:

Clorpromazi Haloperidol. 3. Trastornos Depresivos: Cuando a un cuadro depresivo se le asocian ideas delirantes, alucinaciones o depresin psictica hay que administrar antipsicticos junto con frmacos antidepresivos. 4. Psicosis Txica y Sndrome Postalcohol: Las psicosis txicas son producidas por agentes qumicos 318

(anfetaminas, alucingenos, anticolinrgicos), en general requieren un fuerte apoyo psicoteraputico. Los neurolpticos son tiles en el tratamiento de las psicosis anfetamnicas y cocanicas. En cuanto a las reacciones propias de la retirada del alcohol (ansiedad, astenia, temblor, insomnio), los neurolpticos pueden llegar a ser muy tiles, se utiliza para ello la Tiaprida. 5. Demencias y estados de Agitacin: En los cuadros seniles caracterizados por confusin, insomnio, por el sueo 319

cambiado, agitacin o nerviosismo, a parte de las medidas higinicas a veces son necesarios estos frmacos, se utilizan las benzaminas por la carencia de efectos anticolinrgicos y tienen menor riesgo de producir reacciones extrapiramidales concretamente la Tiaprida. En cuadros terminales que cursan con agitacin, con dolor o no, se suele administrar un neurolptico por va parenteral, se puede asociar un opiceo, esto proporciona sosiego aunque se corre el riesgo de una desacerentizacin completa, es conveniente avisar a los familiares y 320

al propio enfermo. 6. Nauseas y vmitos: Se debe su actividad a que bloquean los neuroreceptores, los D2, se utilizan para el tratamiento de vmitos de diferente etiologa (digestiva, jaqueca, vmitos del postoperatorio, embarazo, frmacos). En los vmitos producidos por frmacos anticancergenos o por radioterapia se necesitan dosis muy altas y se corre el riesgo de que se produzcan movimientos anormales. Para ello actualmente se suelen asociar con bloqueantes selectivos de los receptores 5HT3.

321

7. Neuroleptoanalgesia y Neuroleptoanestesia La neuroleptoanalgesia est constituida por una asociacin de un analgsico opiceo de gran potencia (Fentanilo) y un neurolptico (Droperidol), el objetivo es conseguir una analgesia profunda y as una depresin de la reaccin el dolor y una proteccin vegetativa. En la neuroleptoanestesia, adems hay una prdida de conciencia, se puede conseguir asociando pequeas dosis de una anestsico general o incrementando la dosis del opiceo, en ambos casos se requiere la 322

administracin de bloqueantes neuromusculares de tipo no despolarizante (Pancuronio). Depresin: sndrome psiquitrico caracterizado por pesimismo, tristeza, falta de inters, retraso psicomotor, insomnio y anorexia. Frecuentemente al sndrome depresivo se asocia un componente de ansiedad, angustia o sentimiento de culpa, crisis de pnico o tendencia suicida. En los estados depresivos suele haber una baja concentracin de neurolpticos en la sinapsis neuronal (concretamente noradrenalina y serotonina).

323

Los frmacos antidepresivos tienden a elevar la concentracin de neurolpticos en la sinapsis.

Clasificacin de los Antidepresiv

El tratamiento de la depresin se inicia con unos frmacos denominados inhibidores de la monoaminooxidas (IMAO) y con los antidepresivos tricclicos (ATC), en ambos casos lo que ocurre es que aumenta la concentraciones de las monoaminas en la sinapsis neuronal.

INHIBIDOR DE LA MAO (IMAO) Fueron los primeros frmacos que 324

demostraron accin en el tratamiento de la depresin. Ms tarde caen en desuso porque se supona una menor eficacia comparndolos con los ATC, tambin porque exista un riesgo de hepatotoxicidad, de crisis hipertensivas sobre todo en pacientes que consumieran alimentos ricos en tiramina.

Los IMAO inhiben a la enzima monoaminooxidas impidiendo la degradacin o metabolismo oxidativo de la noradrenalina y serotonina tanto a nivel central o perifrico, aumentando el aporte de ambas en sus correspondientes receptores. 325

La MAO existe en 2 formas funcionales:

La MAOA: acta o desamina a la noradrenalin ya la serotonina. La MAOB: preferenteme son la bencilemina y la feniletilamin La tiramina es un sustrato comn para ambas formas. La dopamina es un sustrato comn en las distintas especies animales en las que se ha estudiado, pero en el caso del hombre es el sustrato preferente de la forma B en el cerebro humano. La mayora 326

de los tejidos contienen las dos formas enzimticas. Los IMAO tradicionales son inhibidores no selectivos de las 2 formas enzimticas y adems son irreversibles, esto significa que el efecto de los IMAO se mantiene hasta que el organismo sea capaz de sintetizar nuevas molculas de la enzima. Actualmente se han desarrollado nuevas sustancias que son inhibidores reversibles y selectivos de la MAOA, estas se denominan RIMA, como ejemplo tenemos la Moclobemida. 327

Estos inhibidores presentan un mejor perfil toxicolgico, mayor seguridad en el caso de sobredosis y menor riesgo de interaccin con la tiramina que puede provenir de la dieta. Los IMAO inhiben completamente a la enzima tras pocos das pero los efectos teraputicos suelen tardar 23 semanas en aparecer, y esto mismo ocurre con los antidepresivos. Teniendo en cuenta la implicacin preferente de la noradrenalina y la serotonina en la depresin, los IMAO de la forma A debern utilizarse con 328

presencia a los de la forma B.

Acciones farmacolgi de los IMAO: Presentan accin antidepresiva y accin ansioltica. Se utilizan en el tratamiento de neurosis de ansiedad y en diversos trastornos fbicos.

Reacciones adversas de los IMAO: Hipertensin ortosttica, incluso llegando a tener que suprimir el tratamiento. Episodios de agitacin e hipomana. Alucinacione y confusiones (rara vez). Neuropata perifrica, aturdimiento 329

cefaleas, debilidad, fatiga, sequedad de boca y estreimiento Interaccione farmacolgi de los IMAO: Reaccin tiramnica o reaccin del queso: la tiramina es un simpticomimtico indirecto, esta contenida en los quesos fermentados y en otros alimentos o bebidas, por lo tanto, la inhibicin del metabolismo de la tiramina puede inhibir una mayor liberacin de catecolaminas y puede producir una crisis hipertensiva. Es menos peligroso utilizar los IMAO selectivos, porque al 330

ser la tiramina una sustancia comn para ambas formas, esta es desaminada por una de las formas de la MAO no afectada. Utilizando los RIMA ha minimizado que se pueda producir esta reaccin y ha supuesto que el paciente pueda hacer una dieta normal.

Administrac simultanea con otros frmacos antidepresiv Puede llegar a producir un sndrome serotoninrgico. Se caracteriza por cambios en el estado mental y en la conducta, alteraciones del tono muscular, hipertermia y diarrea. Se 331

recomienda un periodo de lavado de al menos 15 das para cambiar de una IMAO a otro tipo de antidepresivo.

Aplicaciones Teraputica de los IMAO: Se utilizan cuando falla el tratamiento con otros antidepresivos. Son frmacos de primera eleccin en el tratamiento de depresiones atpicas, sobre todo en aquellas en los que el componente de ansiedad es muy importante (fobias, ataques de pnico).

INHIBIDOR NO SELECTIV DE LA RECAPTAC DE MONOAMI Antidepresivos 332

Tricclicos Clsicos (ATC): Imipramina. Antidepresivos Heterocclicos: Amoxapina, Maprotilina, Trazodona. No son ms eficaces que los ATC ni tampoco acortan el tiempo necesario para que manifiesten su accin. La ventaja es que los heterocclicos presentan menos reacciones adversas. Mecanismo de accin: Impiden la recaptacin de la noradrenalina y la serotonina en la Terminal presinptica de la hendidura sinptica, por lo tanto, incrementan la concentracin de estas monoaminas en el espacio sinptico. 333

 Acciones farmacolgi Accin antidepresiva, ansioltica, analgsica (sobre todo en dolores crnicos).

Farmacocin Se absorben bien por VO, pero sufren un intenso efecto de primer paso heptico, altamente liposolubles y como consecuencia atraviesan la barrera hematoenceflica y placentaria. Algunas veces es necesaria la monitorizacin de los niveles plasmticos con la finalidad de que los niveles plasmticos se encuentren dentro del margen teraputico sobre todo es fundamental en el caso de los ATC porque 334

estos presentan ventana teraputica (carecen de eficacia tanto si los niveles plasmticos estn por debajo como por encima del nivel teraputico). Reacciones Adversas: Como consecuencia del bloqueo de receptores muscarnicos, histamnicos H1, alfaadrenrgicos presentan efectos anticolinrgicos como visin borrosa, sequedad de boca, estreimiento, retencin urinaria, confusin, delirio, deterioro de la memoria, sedacin, aumento de peso, hipotensin ortosttica (esta hipotensin en el caso de ancianos puede dar lugar a 335

cadas), efectos cardiovasculares (arritmias, taquicardia). Generalmente se desarrolla tolerancia a los efectos adversos anticolinrgicos unas 2 semanas despus de iniciado el tratamiento. Se podran minimizar estos efectos incrementando la dosis. Algunos pueden producir convulsiones (ms frecuente con la Maprotilina), erupciones, leucopenia, granulocitosis, reacciones extrapiramidales con la Amoxapina y priapismo con la Trazodona. Cuando tenemos que suspender el tratamiento debe hacerse de 336

forma gradual para evitar el sndrome de abstinencia, este sndrome se caracteriza por malestar, pesadillas, escalofros, molestias gastrointestinales, dolores musculares, etc. Es peligroso en caso de sobredosis puede haber sntomas de toxicidad cardiovascular y neurolgica que puede dar lugar a hipotensin, convulsiones, arritmias, coma o incluso muerte.

Interaccione Es peligrosa la ingestin simultnea con alcohol porque potencia la accin sedante. No se deben asociar con anticolinrgicos, espasmdicos, antihistamnicos H1, u otros antidepresivos. 337

 Aplicaciones Teraputica Sndromes Depresivos: tener en cuenta que se estima que alrededor del 40 % de las depresiones remiten espontneamente, si se utilizan frmacos llegamos a un 70 %. el tratamiento debe complementarse con una psicoterapia adecuada. Estn indicados en el tratamiento de la depresin endgena. Sndrome de Ansiedad: se utilizan en el tratamiento de trastornos o ataques de pnico (ansiedad muy intensa son signos autnomos). Tambin en la agorafobia y otros tipos de fobias. En el 338

tratamiento de la bulimia. Sndromes de Hiperactividad: aplicacin reciente, se utiliza la Imipramina, son trastornos hipercinticos con dficit de atencin, hasta el momento se utilizaban otros frmacos. Dolor: la Imipramina, la Clomipramina, la Amitriptilina, se emplean en el tratamiento de dolores neurognicos como neuralgia postherptica o el dolor de miembro fantasma. A veces en el dolor oncolgico, artrtico o cefaleas. Enuresis nocturna: indicacin de la Imipramina a dosis bajas a la hora de acostarse. Es bastante 339

til tambin en pacientes de edad avanzada con incontinencia urinaria. INHIBIDOR SELECTIV DE LA RECAPTAC DE SEROTONI (ISRS) Inhiben la recaptacin de serotonina, por lo tanto, aumenta la concentracin de esta en la hendidura sinptica y prolongan su actividad sobre los receptores postsinpticos. Presentan una baja afinidad sobre los receptores muscarnicos, histamnicos, dopaminrgicos, serotoninrgicos y adrenrgicos, esta baja actividad explica porque presentan menos efectos sedantes, anticolinrgicos y efectos 340

cardiotxicos que los ATC.

Fluoxetina. (Prozac). Paroxetina. (Seroxat). Sertralina. (Bestiran). Citalopran. (Prisdal). Acciones farmacolgi Accin antidepresiva Accin ansioltica. Farmacocin Se absorben por VO. El porcentaje de unin a protenas plasmticas es elevado, su vida media va a ser larga y el nivel de distribucin el elevado. La vida de eliminacin se sita entre las 1533 horas, hay una excepcin a esto. El Prozac, que tiene una vida media de 23 das. Reacciones Adversas: Son menores que los 341

ATC. Las ms frecuentes son las que afectan al sistema gastrointestinal como nauseas, vmitos y diarreas. Tambin pueden afectar al SNC produciendo cefaleas, ansiedad, insomnio, alteraciones en el sueo. Estas reacciones adversas habitualmente son transitorias e independientes de las dosis. Pueden producir anorexia, prdida de peso y disfuncin sexual. Se han observado reacciones extrapiramidales como la acatisia, reacciones distnicas, parkinsonismo, discinesia, 342

bruxismo, hiponatremia (por una secrecin inadecuada de la hormona antidiurtica). Carecen de efectos cardiotxicos, por lo tanto, son frmacos de eleccin en pacientes que sufren una enfermedad cardiaca unida a una depresin. Se debe hacer una retirada gradual del frmaco porque en caso contrario puede aparecer un sndrome de abstinencia caracterizado por trastornos gastrointestinales, vrtigos, ansiedad, dolor muscular, cefaleas, este sndrome es menos frecuente con la Fluoxetina porque 343

presenta una vida media muy larga.

Interaccione farmacolgi Inhiben enzimas del citocromo P450, es el responsable del metabolismo de los ATC, antiarrtmicos, antipsicticos, por lo que hay que tenerlos en cuenta. Con el alcohol no tienen efectos aditivos.

Aplicaciones teraputicas Son ms efectivos en el tratamiento de la depresin severa. Tambin en los trastornos mixtos de ansiedad y depresin y adems en la ideacin suicida.

INHIBIDOR SLECTIVO DE LA RECAPTAC 344

DE NORADRE Y SEROTONI (5HT) (IRNS) Venlafaxina. Accin farmacolgi Accin antidepresiva. Inhibe la recaptacin de noradrenalina y serotonina. Es inhibidor dbil de la recaptacin de la dopamina. Presenta la misma eficacia que los dems pero tiene una ventaja que es que presenta un rpido comienzo de la accin teraputica.

Farmacocin VO. Reacciones Adversas: No presenta ningn efecto sobre los receptores muscarnicos, histamnicos y adrenrgicos, por lo tanto, carece de los efectos 345

asociados.

Efectos adversos e intolerancia Muy similares a los ISRS, pero, los efectos adversos se producen con menor frecuencia.

Aplicaciones teraputicas Tratamiento de la depresin.

INHIBIDOR SELECTIV DE LA RECAPTAC DE LA NORADRE (ISRNA) Reboxetina. Accin farmacolgi Inhiben selectivamente la recaptacin de noradrenalina, presentan un dbil efecto sobre la recaptacin de serotonina, pero no afectan en la recaptacin de la 346

dopamina. Presentan una mnima afinidad por los receptores muscarnicos y alfaadrenrgicos.

Farmacocin Administracin por VO y buena absorcin por esta va. Reacciones Adversas: Sequedad de boca, estreimiento, aumento de la sudoracin, insomnio, taquicardia, reduccin leve de la presin arterial.

Aplicaciones teraputicas Casos graves de depresin, en los que es necesario mejorar la motivacin y autoestima.

OTROS: Nefazodona. Mirtazapina: potente antagonista de los 347

receptores alfa 2adrenrgic til en algunas depresiones endgenas porque aumenta la liberacin de noradrenalin y serotonina en las terminacione noradrenrgi Antagoniza a los receptores H1histamn y alfa 1 adrenrgicos que son respectivame responsables de la sedacin e hipotensin. Reacciones Adversas de la Mirtazapina A nivel gastrointestinal, sequedad de boca, aumento del apetito, estreimiento, somnolencia, sedacin. 348

Puede potenciar los efectos depresivos del alcohol. Los efectos sedantes de las benzodiazepinas. No deben asociarse a los IMAO.

Alprazolan (Tranquimaz benzodiazepi presenta accin ansioltica, antidepresiva Como efecto adverso presenta sedacin pero no provoca hipotensin ortosttica. Oxitriptan (L5hidroxit precursor fisiolgico de la serotonina, se transforma en serotonina cuando atraviesa la barrera hematoencef y por lo tanto aumenta 349

los niveles cerebrales de serotonina. Los efectos adversos son leves y poco frecuente (diarrea y nauseas). SALES DE LITIO Se introducen sobre el 1949, para el tratamiento de la mana y para la profilaxis de enfermedades maniacas y depresivas. Para las crisis agudas de mana se utilizan los neurolpticos. Los anticonvulsivantes, Carbamacepina y Valproato, se emplean tambin en el tratamiento de la mana. La 350

Carbamacepina, el Valproato, y el Litio se utilizan para mejorar los sntomas durante los episodios manacos, hipomanacos y mixtos, tambin pueden reducir los sntomas de depresin, fundamentalmente se utilizan como tratamiento preventivo a largo plazo de la mana y trastorno bipolar. Se denominan reguladores del estado de nimo, estabilizantes o eutionizantes. El litio es un metal alcalino monovalente, se utiliza en forma de carbonato y citrato. Las sales de litio constituyen el tratamiento de la mana y tambin de la 351

profilaxis ms adecuada de la depresin bipolar. Mecanismo de accin: No se conoce.

Farmacocin Se absorbe por va gastrointestinal. Existen preparados de liberacin ms estables. El Vd es mayor que el del agua corporal. Atraviesa lentamente la barrera hematoenceflica. La vida media es de 2024 horas. ndice teraputico bajo. Existen diferencias interindividuales en la absorcin, por lo tanto, para tener una respuesta satisfactoria sin 352

aparicin de reacciones adversas es imprescindible monitorizar los niveles plasmticos. Habitualmente se dan 600 mg c/8 horas. Posteriormente se rebaja a la mitad, consiguiendo niveles plasmticos entre 061 meq/l. Por encima de 1 meq/l empiezan a aparecer los efectos adversos graves. Reacciones Adversas: Cuando los niveles plasmticos sin superiores a 1 meq/l se presentan trastornos intestinales y anorexia. Cuando superan los 15 meq/l comienzan a aparecer sacudidas musculares, hiperreflexia, ataxia, somnolencia, 353

alteraciones electroencefalogrfic y convulsiones, todos estos efectos son ms probables en aquellos pacientes que presentan insuficiencia renal y en los que toman una dieta pobre en sodio, o los que toman diurticos que provoquen una disminucin del in sodio. En estos casos la eliminacin de litio es menor o puede aumentar la reabsorcin de litio y como consecuencia provocar una intoxicacin.

Aplicaciones teraputicas Tratamiento de eleccin en la profilaxis de las enfermedades maniaca y depresiva. 354

Reduce la frecuencia de las crisis y su gravedad. En el tratamiento de la mana, el efecto tarda en manifestarse y adems hay pacientes refractarios a este tratamiento. OTROS FRMACOS ANTIMANIACOS HALOPERIDOL: neurolptico que constituye el tratamiento ms usual de los ataques agudos de mana. En ocasiones se utiliza asociado al litio.

CARBAMEZEPINA y VALPROATO SDICO: antiepilpticos en crisis convulsivas y neuralgia del trigmino pero tambin para 355

pacientes maniacos que no mejoran con el litio. La eficacia de la carbamacepina en episodios agudos de mana es muy semejante a la de los neurolpticos y tiene menos efectos adversos. TEMA 33 ANSIOLTICOS. SEDANTES. FRMACOS HIPNTICOS. ANSIEDAD: sensacin subjetiva de aprensin, inquietud, incertidumbre y temor sin causa manifiesta. Cuando se acompaa de sntomas vegetativos (sudor, temblor, rigidez muscular, taquicardia, palpitaciones, dolor torcico, etc) recibe el nombre de 356

angustia. Las crisis recurrentes de angustia que suelen durar 1560 minutos se denominan ataques de pnico. Cuando la ansiedad se puede achacar a causas externas conocidas (problemas, disgustos) se habla de trastornos de estrs.

Principales neurotransm implicados en la etiologa de los trastornos de ansiedad: cido gammaamino (GABA). Serotonina. Noradrenalin Estos neurotransmisores participan en la regulacin de determinadas estructuras del sistema lnbico que al ser 357

activadas por una amenaza originan alteraciones conductuales, somticas y vegetativas propias de los trastornos de ansiedad. Los trastornos de ansiedad se pueden tratar con psicoterapia, con frmacos ansiolticos denominados antiansiedad y tranquilizantes menores.

Clasificacin de los Ansiolticos: Los primeros fueron los barbitricos y el Merprobamato, presentaban una accin ansioltica inespecfica y efectos txicos como tolerancia, abstinencia, adiccin, intoxicacin, que ponan en peligro la vida de los 358

pacientes. Dejaron de utilizare cuando se introdujeron las benzodiazepinas.

Benzodiazepinas: Clordiazepxido, Diazepan. Azaspirodecanodion Buspirona. Otros frmacos: Antidepresivos, Antihistamnicos, Bloqueantes betaadrenrgicos. BENZODIA Familia de frmacos que reducen el estado de ansiedad sobre el sistema lmbico y otras estructuras profundas. Se diferencian en su semivida plasmtica. Las bezodiazepinas de larga duracin se suelen utilizar como ansiolticos, las de corta duracin se utilizan como hipnticos. Mecanismo 359

de accin: Incrementan los efectos inhibidores del GABA porque facilitan su unin a los receptores GABA y estos estn ligados a los canales de cloro. Las benzodiazepinas se unen a un receptor especfico localizado en el complejo macromolecular formado por el receptor GABA y el canal del cloro. Se produce un cambio en la conformacin del receptor GABA y esto provoca un aumento en el paso de iones y esto provoca un disminucin de la excitabilidad de la neurona, por lo tanto, la modificacin de este flujo 360

de iones cloro es la responsable de la inhibicin de la transmisin nerviosa. Estas benzodiazepinas son agonistas de los receptores benzodiazepnicos, tambin existe antagonistas benzodiazepnicos, concretamente es el Flumazenilo.

Acciones farmacolgi Accin ansioltica. Accin anticonvulsiv Accin miorelajante. Accin sedante. Accin hipntica. Accin Ansioltica: En personas sanas y a dosis teraputicas no alteran la realizacin de ejercicios fsicos o mentales. En el caso de dosis 361

mayores, en funcin del ambiente y tambin del tipo de benzodiazepina pueden inducir letargia, sueo, ataxia, sopor y debilidad muscular. En pacientes con ansiedad alivian tanto la tensin subjetiva como los sntomas objetivos (sudor, taquicardia, molestias digestivas). En algunas personas a la vez que alivian la ansiedad pueden aumentar los sntomas objetivos de irritabilidad y hostilidad. Aunque son tiles en los estados de ansiedad generalizada son menos eficaces en los trastornos de pnico, 362

nada eficaces en trastornos fbicos y en ansiedad de tipo no neurtico (depresin o esquizofrenia). De todas, el Alprazolan es eficaz en trastornos de pnico y en las formas depresivas de ansiedad. Accin Miorelajante: Se debe a su efecto inhibidor sobre las neuronas de la mdula espinal. En clnica tiene repercusin para el tratamiento de los estados distnicos, discinticos, hipertnicos y espsticos, pero a unas dosis que producen sedacin y por lo tanto limita su uso para ser frmacos de utilidad. 363

Esta accin es favorable para la conciliacin del sueo. Accin Anticonvulsivante y Antiepilptica: Ejercen una accin anticonvulsivante generalizada. Son efectivos frente a convulsiones inducidas por agentes txicos (toxinas bacterianas, frmacos proconvulsivantes), en convulsiones febriles y en el sndrome de abstinencia del alcohol. Algunos tambin son eficaces en determinados tipos de epilepsia concretamente son tiles en las ausencias y para revertir el estatus epilptico. Para que ejerzan la accin anticonvulsivante 364

se requieren altas concentraciones cerebrales, antes se utilizaban barbitricos pero gracias que las benzodiazepinas tienen un ndice teraputico ms favorable se utilizan estas. Accin Sedante e Hipntica: Se utiliza el trmino sedante para designar el efecto de frmacos que calman la agitacin sin inducir sueo. El sueo es un estado de prdida de conciencia y de la actividad motora fcilmente reversibles. En el sueo distinguimos 2 periodos: Sueo que se acompaa de movimientos 365

oculares rpidos (REM), en este periodo se asocia con insoniaciones, relajacin muscular, sensacin de descanso. Fase NREM. Estos dos periodos se alternan durante las horas del sueo durante 45 veces. Las benzodiazepinas disminuyen el tiempo que se tarda en conciliar el sueo y aumentan la duracin de este sueo. Cuando se administran benzodiazepinas el sueo REM se afecta poco, pero algunas etapas de sueo NREM se acortan. Otras Acciones:

366

A dosis teraputicas (incluida la administracin EV en anestesia) no afectan al aparato circulatorio en personas sanas pero en pacientes cardiacos pueden producir hipotensin arterial y una reduccin del gasto cardiaco. A dosis altas pueden llegar a deprimir el centro respiratorio. Si la administracin EV es rpida pueden llegar a producir depresin respiratoria aguda y apnea.

Farmacocin Administracin y absorcin por VO. La va IM no se utiliza porque presenta absorcin lenta y 367

errtica sobre todo con el Diazepan y Clordiazepxido. La EV se utiliza en casos de urgencia como anticonvulsivantes. La rectal se utiliza sobre todo en nios, se absorbe rpidamente. En general son liposolubles, se distribuyen muy bien. Sufren biotransformaciones en el hgado produciendo metabolitos con actividad teraputica a veces con semivida plasmtica superior a las benzodiazepinas.

Reacciones Adversas: Somnolencia Sedacin. Desorientaci Ataxia. Incapacidad para coordinar movimientos Incapacidad 368

para responder a estmulos rpidamente. Algunos pacientes presentan paradjicamente, se produce un aumento de la agresividad, irritabilidad y ansiedad, incluso utilizando dosis moderadas. Adems tambin producen amnesia anterrograda, debilidad, cefalalgia, visin borrosa, nauseas, vrtigos, procesos alrgicos, alteraciones hematolgicas. Los efectos cardiovasculares son leves, se pueden utilizar en pacientes cardiacos. Si se administran a dosis elevadas o que previamente el paciente tenga una 369

enfermedad respiratoria crnica o miastenia pueden deprimir el centro respiratorio y en estos casos las benzodiazepinas estn contraindicadas. Los ancianos son ms propensos a padecer los efectos secundarios de las benzodiazepinas. Las ms frecuentes son las reacciones paradjicas de insomnio y agitacin. Cuando una benzodiazepina se administra durante un tiempo prolongado puede aparecer con las dosis teraputicas, dependencia psicolgica y fsica, se manifiesta en forma de sndrome de abstinencia cuando se 370

suspende el tratamiento, este sndrome se caracteriza por que hay reaparicin de la ansiedad e insomnio e incluso se puede presentar irritabilidad, temblor, rigidez muscular, crisis convulsivas. Este sndrome es tanto ms intenso cuanto mayor sea la dosis utilizada y cuanto mayor haya sido el tiempo de administracin. Adems este sndrome es ms probable, ms intenso, ms breve al interrumpir el uso de benzodiazepinas de accin corta. Este sndrome es menos pronunciado 371

y dura ms das con las benzodiazepinas de accin larga. Las benzodiazepinas de accin larga pueden presentar problemas de acumulacin con administraciones repetidas, esto se manifiesta porque aparece una sedacin excesiva y tendencias a accidentes. Intentar utilizar las benzodiazepinas solo cuando sean necesarias y a las dosis mnimas efectivas y tratamiento de corta duracin (inferior a 1 mes, no sobrepasar lo 46 meses). No se debe interrumpir bruscamente la medicacin.

Interaccione 372

Las benzodiazepinas pueden potenciar los efectos depresores del SNC de otros frmacos (alcohol, barbitricos, opiceos, antihistamnicos, sedantes).

Indicaciones Teraputica Se utilizan para la ansiedad: se deben emplear benzodiazepi con una semivida superior a las 12 horas, se incluye no solo los trastornos de ansiedad generalizada sino tambin cuadros mixtos de ansiedad, depresin (incluidos los 373

trastornos obsesivos convulsivos, pnicos, determinadas fobias, trastornos de la alimentacin El Alprazolan ha demostrado que es bastante eficaz cuando el componente depresivo es bastante importante. Cuando se utiliza en dosis ms altas es muy til para el tratamiento de las crisis de pnico, es la nica benzodiazepi para las crisis de pnico. 374

 Insomnio. Induccin de la anestesia: Midazolan. La sedacin postoperatori es excesiva, se controla con un antagonista selectivo de los receptores de las benzodiazepi (Flumazenilo Este antagonista de administra por EV, presenta duracin corta (3060 minutos), tambin se utiliza en casos en los que hay una sobredosifica con benzodiazepi Distonias y Discinesias. (Diazepan). 375

 Anticonvuls por va EV controlan de forma inmediata las crisis convulsivas de cualquier origen (Diazepan, Midazolan). Alcoholismo agudo: para tratar los sntomas agudos de la abstinencia como por ejemplo la excitacin excesiva o convulsiones Antagonista de la benzodiazep FLUMAZENILO Es el primer antagonista. Es un agonista parcial con una mnima actividad intrnseca. Presenta una gran actividad 376

por los receptores GABA. Si estos estn ocupados por un benzodiazepina el Flumazenilo desplaza a la benzodiazepina sin ejercer ningn efecto apreciable, como consecuencia los efectos de la benzodiazepina desaparecen con gran rapidez. Por esta razn decimos que el Flumazenilo es un potente antagonista y para las sobredosis con benzodiazepinas. Administracin EV. Efecto rpido pero corto, por esta razn en intoxicaciones graves se precisa mantener una infusin EV continua durante varias horas. 377

Tambin se emplea para suprimir rpidamente el efecto de las benzodiazepinas cuando estas se utilizan para una sedacin prolongada y de repente se desea ver el estado real del paciente. Es muy til como diagnstico diferencial de intoxicaciones benzodizepnicas. La eliminacin es ms rpida que las de las benzodiazepinas y puede producirse la recurrencia del efecto depresor de las benzodiazepinas.

BUSPIRON Ansioltico puro, presenta un mecanismo diferente a las benzodiazepinas, bloque la accin de la 378

serotonina. No tiene efecto hipntico ni sedante. La accin no se potencia con el alcohol ni con depresores del SNC, ni produce adiccin. El efecto ansioltico es menos que el de las benzodiazepinas, tarda unas 3 semanas, adems hay otro factor que limita el uso de la Buspirona, porque la Buspirona ha resultado casi ineficaz en pacientes que previamente han sido tratados con benzodiazepinas. Puede resultar til cuando las benzodiazepinas producen demasiados efectos secundarios como en el caso de los ancianos. 379

 ANTIDEPR ATC IMAO Han demostrado eficacia ansioltica en los trastornos de ansiedad, fundamentalmente en aquellos cuyo sntomas principal consiste en ataques de pnico.

ANTIHISTA Algunos H1 (Hidroxicina) poseen cierta accin ansioltica, a dosis elevadas puede llegar a producir sedacin.

BLOQUEA BETAADR El Propanolol, acta bloqueando las manifestaciones somticas adrenrgicas de la ansiedad como palpitaciones, temblor, sudoracin. Estos frmacos tambin son 380

tiles en las fobias sociales porque no interfieren en la capacidad de atencin ni memoria ni concentracin. Son tiles en el pnico de escena (una hora antes), se reduce la sintomatologa somtica. HIPNSIS: estado de sueo inducido artificialmente por la accin entre otros agentes de diversos frmacos. Los hipnticos se utilizan para el tratamiento del insomnio. Se aplican en pacientes que presentan una dificultad para la induccin del sueo o el mantenimiento 381

del sueo durante un tiempo adecuado. Los hipnticos producen un sueo semejante al natural con prdida de conciencia, esta se recupera fcilmente mediante estmulos externos. Mecanismo del sueo: El sueo se desarrolla de forma cclica durante el periodo en el que el sujeto se encuentra dormido. Al principio hay una fase en que se profundiza en el sueo, hay una reduccin progresiva de movimientos, disminucin del tono muscular, aparicin de ondas lentas en el registro encefalogrfico, 382

esta fase se denomina fase NREM, se la conoce como fase de sueo lento. A continuacin y de forma brusca se inicia la fase de sueo rpido o paradjico, la fase REM, movimientos rpidos de los ojos. Esta fase se caracteriza por una gran disminucin del tono muscular pero con episodios de bruscas movimientos de los miembros y movimientos rpidos de los ojos en todas las direcciones. En esta fase es donde se desarrollan las insoniaciones. Estas 2 fases se suceden alternativamente y la duracin del 383

ciclo completo suele ser aproximadamente de 100 minutos, durante un sueo habitual 5 veces.

INSOMNIO Se caracteriza por la corta duracin del sueo o bien por la dificultad de iniciar el sueo y mantenerlo. La persona que padece insomnio duerme pocas horas, le cuesta conciliar el sueo y se despierta con frecuencia. Durante el da el paciente tiene sensacin de falta de sueo, cansancio, falta de concentracin, irritabilidad o ansiedad. Un 10 % de la poblacin puede padecer 384

insomnio de forma constante. No es una enfermedad, es un sntoma. Puede ser:

Transitorio: producido por: Cambios en el entorno. Cambios de temperatura. Desajuste horario. Enfermedade agudas. Uso de frmacos. Prolongado: se debe a mltiples causas como enfermedade mdicas o psiquitricas alteraciones psicolgicas, consumo de drogas o alcohol, depresin. Tratamiento del Insomnio: Frmacos hipnticos, 385

pero no en todos los casos debe tratarse con estos frmacos. Se deben hacer recomendaciones higinicas como por ejemplo ejercicio, eliminar alcohol, caf, nicotina, evitar siestas. Podemos tener insomnio por trastornos psiquitricos, debemos tratar la enfermedad que lo causa. Por ansiedad, dar antes ansiolticos. Por dolor, dar analgsicos. No se aconseja el uso prolongado durante meses o semanas porque pueden provocar 386

insomnio de rebote, tolerancia o sndrome de abstinencia. Frmaco Hipntico en la Teraputica del Insomnio: El hipntico ideal debe inducir un sueo muy parecido al fisiolgico, debe alterar muy poco la proporcin entre las distintas fases. Se debe administrar por VO. Debe inducir el sueo de forma rpida, debe durar entre 78 horas y evitar los despertares frecuentes y no debe producir sensacin de resaca y su eficacia no debe disminuir aunque se utilice un tiempo prolongado.

387

Muchos de los frmacos producen efectos distintos segn las dosis o las vas de administracin. Hipnticos en dosis bajas el efecto inicial va a ser la sedacin, este efecto sedante no tiene que ver con la accin ansioltica. Ejemplo: Buspirona no presenta accin sedante, es slo ansioltico. En el caso de las benzodiazepinas la ansioltis, la sedacin y la hipnosis son fenmenos que van a depender de la dosis. A dosis mayores y por va VO el efecto que vamos a tener es el efecto hipntico. 388

A dosis mayores y por va EV situamos el efecto en un plano anestsico, este efecto se aprovecha en clnica para la induccin y mantenimiento de la anestesia. Ejemplo: Midazolan por VO es hipntico, pero por EV produce efecto anestsico.

Clasificacin de los hipnticos: Hipnticos Benzodiazepnicos: Todas las benzodiazepinas presentan un cierto efecto hipnticosedante. Atendiendo a las caractersticas farmacodinmicas y farmacocinticas vamos a ver algunas benzodiazepinas que estn comercializadas como hipnticos. 389

Atendiendo al tiempo de eliminacin vamos a distinguir: De vida media corta: Triazolam (Alcin), Midazolan (Dormicum). De vida intermedia: Flunitrazepan (Rohipnol). De vida media larga: Flurazepan (Dormodor). Sus efectos se ejercen a travs de su unin de receptores GABA como consecuencia presentan una potenciacin GABArgica, hay una disminucin de la excitacin y la actividad del sistema adrenrgico, esto implica una disminucin del estado de alerta. Accin sedante, hipntico, miorelajante, anticonvulsivante.

390

Algunas benzodiazepinas forzando la dosis se emplean para el tratamiento del insomnio.

Recomendac para un buen uso teraputico: Se aconseja utilizar la mnima dosis posible y suspender el tratamiento en cuenta el paciente duerma de forma adecuada. En caso de tratamientos cortos se aconseja tratamiento continuo. Si es tratamiento largo se aconseja tratamientos discontinuos para evitar la dependencia fsica, en ancianos utilizar la mitad de la dosis que en el adulto. Reacciones 391

Adversas: Reaccin paradjica, caracterizada por irritabilidad, agresividad, desorientacin tiempoespacio, pesadillas. Esta reaccin se aprecia con mayor frecuencia en las benzodiazepinas de accin corta. Existe mayor preocupacin por el Triazolam. La supresin brusca puede originar un rebote del insomnio o dificultad para conciliar el sueo. En el caso del Triazolam junto con el rebote de insomnio se apreciaba un rebote de ansiedad. Los factores que ms influyen en el rebote del insomnio son la 392

semivida de eliminacin del hipntico. Es ms frecuente en aquellas benzodiazepinas con una semivida de eliminacin corta. Otro factor que influye son las dosis. Tambin influye la duracin del tratamiento. Este rebote puede evitarse disminuyendo progresivamente la dosis del hipntico.

Aplicaciones Teraputica Se utilizan benzodiazepinas de vida media corta con una semivida de eliminacin similar a la del sueo fisiolgico. En pacientes que presenten un insomnio de conciliacin se deberan 393

utilizar frmacos de absorcin rpida y vida media corta. En pacientes con despertares nocturnos sera preferible benzodiazepinas de accin intermedia o larga. En pacientes con ansiedad matutina preferible utilizar benzodiazepinas de accin intermedia a larga. Hipnticos NO Benzodiazepnicos: Ciclopirrolona: Zopiclona (Limovan). Imidazopiridina: Zolpidem (Stylnox). La Zopiclona se une al receptor GABA. Es un agonista de las benzodiazepinas. El Zolpidem 394

presenta una accin agonista especfica sobre el receptor omega 1, esta forma parte del receptor GABAbenzodiazep este receptor es el responsable de los efectos hipnticos. El frmaco no presenta afinidad por el receptor omega 2.

Acciones farmacolgi Sedantes o hipnticos

Farmacocin VO. Reacciones Adversas: Similares a las benzodiazepinas. El Zolpidem cuando se retira de manera brusca no provoca el rebote del insomnio, sino una reaparicin gradual de los sntomas que tena el paciente. 395

No se ha descrito el desarrollo de frmaco dependencia con el Zolpidem.

Aplicaciones Teraputica Hipnosis. La Zolpiclona se utiliza como tratamiento a corto plazo del insomnio, incluimos el insomnio de conciliacin, despertares nocturnos y despertares precoces por la maana. El Zolpidem se utiliza en el tratamiento a corto plazo del insomnio en pacientes con problemas de conciliacin del sueo. Barbitricos y otros Hipnticos: Actualmente no se utilizan, han sido sustituidos 396

por las benzodiazepinas. Se han retirado porque:

Modifican la estructura normal del sueo. Activan el metabolismo de otros frmacos, porque producen una induccin enzimtica de la familia de las enzimas del citocromo p450. Presentan un bajo ndice teraputico (depresin respiratoria a altas dosis, tendencia a provocar frmaco dependencia, desarrollo de tolerancia a su 397

efecto hipntico manifestado al cabo de pocos das). Mecanismo de accin: Producen depresin del SNC, de manera menos selectiva que las benzodiazepinas, adems de producir sueo afectan a funciones psicomotoras. Prolongan las fases del sueo NREM y reducen el nmero de fases REM. Cuando se fuerzan las dosis, se produce depresin de la actividad elctrica en todo el cerebro, el paciente entra en un coma profundo y se alcanza el llamado silencio elctrico 398

cerebral, en este caso es reversible. Barbitricos de vida media corta: Tiopental (Pentotal). Efecto inmediato. Duracin 1520 minutos. El efecto inmediato se debe a su gran liposolubilidad. El Tiopental se utiliza por EV, en induccin de anestesia, tambin se puede utilizar como una de las ltimas opciones en el tratamiento en el estatus epilepticus (dosis muy altas, el paciente puede presentar depresin respiratoria, producir el sndrome elctrico cerebral). El Tiopental se metaboliza 399

en el hgado y no se elimina por el rin. Barbitricos de accin intermedia: Secobarbital y Amobarbital. Son menos liposolubles. Dosis 10 veces mayores a las teraputicas pueden llegar a ser mortales. Se metabolizan en el hgado, no se elimina a travs del rin. Presentan muchos efectos adversos, utilizados como hipnticos:

Despus de despertarse el paciente contina con letargo, confusin mental e incoordinaci motora. Menos frecuente en 400

personas mayores. Irritabilidad (efecto paradjico). Cuando se suspende el tratamiento se produce un fenmeno contrario en el sueo, el tiempo de fases REM que estaba disminuido, aumenta por encima de lo normal, a este fenmeno se le atribuye la sensacin de sueo superficial y de poco reparador que describe el paciente tras la suspensin del hipntico, esta es la causa que establece la dependencia psquica y los pacientes vuelven a tomar el frmaco. Barbitricos de accin larga: Fenobarbital (Luminar). 401

Anticonvulsivate en casi todos los casos de crisis epilpticas, convulsiones febriles y convulsiones motoras generalizadas. Se metaboliza poco por va heptica, se elimina por va renal.

Intoxicacin barbitrica: Coma profundo y depresin respiratoria con hipoventilacin por depresin del centro respiratorio. En caso de intoxicacin el tratamiento debe ser un tratamiento de soporte, asistencia ventilatoria, tratamiento del shock, tratamiento de complicaciones) es frecuente que se produzca neumona por aspiracin 402

porque se anulan los reflejos laringeos). Para provocar su eliminacin se debe alcalinizar la orina y forzar la diuresis. Meprobamato. Clometizazol (Distraneurine) Tiene acciones sedantes, hipnticas y anticonvulsivantes. Utilizado en la psicosis aguda del Delirium Tremens. Hidrato de Cloral y Tricloroetileno.

El Hidrato de Cloral una vez que se administra a nivel del hgado y por la accin de la enzima alcoholdeshidrogen se transforma en Tricloroetileno que tiene propiedades hipnticas. El 403

Tricloroetileno presenta propiedades hipnticas, anticonvulsivantes con un mecanismo de accin similar a los barbitricos. La transformacin de Hidrato de Cloral a Tricloroetileno es muy rpida. La intoxicacin es semejante a las de los barbitricos.

Puntos importantes para enfermera (fotocopia). TEMA 34

FRMACOS ANTIEPILPTICO Y ANTICONVULSIV

ANTIPARKINSON EPILEPSIA: enfermedad frecuente de curso crnico, se caracteriza por presentarse en forma de crisis, originadas por la 404

presencia de un grupo de neuronas del SNC que se descargan de forma paroxstica y sin control. Aproximadamente el 05 % de la poblacin padece esta enfermedad aunque el diagnstico ms frecuente de las crisis es la epilepsia, tambin las convulsiones por tumores cerebrales, TCE, ACV, aumento de la temperatura, meningitis o cuadros txicos.

Clasificacin de las epilepsias: Tradicional: Crisis del gran mal. Crisis del pequeo mal. Epilepsia psicomotora. Actual: Parciales. Generalizada 405

PARCIALES Son las que no se asocian con la alteracin de la conciencia. Crisis parciales simples motoras: se inician con un movimiento de la cabeza, ojos y se continan con movimientos clnicos localizados. En el caso de que impulso elctrico se propague a todo el cerebro la convulsin se convierte en generalizada y en estos casos se denominan crisis parciales secundariamente generalizadas y se establecen las crisis tnicoclnicas. Crisis parciales simples sensitivas: trastornos de la 406

sensibilidad. Es frecuente sentir sensacin de hormigueo. Crisis parciales complejas: se definen como estados de ensoacin, trastorno de componente psquico, trastorno de la conciencia, el enfermo tiene alucinaciones, emprende acciones inoportunas (se desnuda), actos inconscientes pero no pierde el conocimiento. No son frecuentes los movimientos convulsivos pero son frecuentes los automatismos (chupeteo).

GENERALIZADAS Crisis de ausencia (crisis del pequeo mal): los episodios son muy 407

breves a veces pasan inadvertidos con prdida de la conciencia, la persona queda inmvil con la mirada fija, imposibilidad de hablar. En pocos segundos recupera la conciencia, no recuerda nada sin embargo reconoce el episodio por la sorpresa del acompaante. Crisis o convulsiones tnicoclnicas generalizadas (crisis del gran mal): van precedidas de una aura, hay sensaciones con movimientos previos al desarrollo de la crisis, hay visin de un resplandor, molestias epigstricas, sensacin de hormigueo, sacudidas, etc. Estas crisis 408

comienzan con prdida brusca de la conciencia, hay contraccin tnica violenta y mantenida de toda la musculatura, por esto se anula la respiracin, aparece cianosis y tambin es frecuente que se muerda la lengua. ESTATUS EPILEPTICUS: repeticin de las crisis sin recuperacin de la conciencia entre ellas.

Consideraci generales en el tratamiento del paciente epilptico: Estos tratamientos se mantienen durante periodos largos incluso de por vida. Debemos suspenderlos de forma 409

gradual. Cualquier cambio debe realizarse lentamente. La interrupcin o modificacin brusca de la pauta terapetica puede desencadenar un estatus epilepticus. Para evitar la toxicidad crnica y asegurar un adecuado efecto anticonvulsivante se deben determinar peridicamente los niveles plasmticos de los frmacos. No debe consumir alcohol, y no debe prolongar el tiempo de vigilia porque puede sufrir una crisis epilptica.

Antiepilpticos clsicos de 1 generacin: Fenitoina. Fenobarbital Primidona. Etoxusimida 410

 Antiepilpticos clsicos de 2 generacin: Carbamacepi Valproato. Benzodiazep Nuevos antiepilpticos: Felbamato. Gabapentina Lamotrigina. Vigabatrina. Los antiepilpticos clsicos de segunda generacin prcticamente han sustituido a los de primera generacin, sobre todo la Carbamacepina y el Valproato porque tienen eficacia similar, mejor tolerancia. Los nuevos antiepilpticos se caracterizan por buena tolerancia, no se usan como frmacos de primera lnea sino como coadyuvantes en caso de resistencias. Su papel como 411

primera eleccin no ha sido establecido todava.

DE PRIMERA GENERACI FENITOINA Durante aos fue el frmaco de primera eleccin en el tratamiento de crisis convulsivas tnicoclnicas con o sin generalizar y crisis parciales con o sin generalizar. No es eficaz para el pequeo mal. Se prefiere usar la Carbamacepina. El mecanismo de accin de la Fenitoina, presenta el mismo que la Carbamacepina, inhibe los canales de sodio, acta impidiendo la propagacin de las 412

descargas neurales repetidas. Presenta accin antiarrtmica. Por VO se absorbe bien. Es muy insoluble si se administra por IM puede llegar a cristalizar. Con una administracin rpida por EV puede dar lugar a colapso cardiovascular, parada respiratoria y convulsiones. Reacciones adversas: En general es bastante bien tolerado. Puede producir letargia, movimientos anormales, confusin mental, alteraciones cognitivas. Exantemas, aumento de transaminasas, dermatitis exfoliativa, sndrome de StevenJhonson. 413

Se caracteriza a largo plazo hiperplasia gingival, para aliviar esto realizar cuidadosa higiene bucal.

Aplicaciones teraputicas Se puede usar como primera eleccin en el tratamiento de crisis tnicoclnicas, parciales y complejas. Esta siendo sustituida por la Carbamacepina y el Valproato. Se puede usar en el sndrome de abstinencia alcohlica, neuralgia del trigmino y arritmias cardiacas. FENOBARBITAL Barbitrico. El Fenobarbital es til en el tratamiento de la 414

epilepsia, tiene accin antiepilptica, se da a dosis subanestsicas. Accin anticonvulsivante.

Farmacocin VO. Este frmaco al igual que la Carbamacepina y la Fenitoina, posee gran capacidad de induccin de otros frmacos. Provoca un gran nmero de interacciones. Reacciones Adversas: A dosis elevadas afecta al SNC, torpeza, sedacin, somnolencia, incapacidad para concentrarse y atender. En adultos repercute en la vida profesional. Puede producir irritabilidad y depresin.

Interaccione 415

Inductor enzimtico. Interaccin con la Carbamacepina, anticonvulsivantes, anticonceptivos orales, hipoglucemiantes, Teofilina. Potencia los efectos depresores sobre el SNC con alcohol, antihistamnicos, benzodiazepinas, tranquilizantes y narcticos.

Aplicaciones Teraputica Tratamiento de convulsiones tnicoclnicas generalizadas y crisis parciales. PRIMIDONA Semejante al Fenobarbital desde el punto de vista estructural, no acta como barbitrico. Deprime el SNC. Indicado en los mismos tipos de epilepsia que el 416

fenobarbital.

DE SEGUNDA GENERACI CARBAMACEPIN Desde el punto de vista estructural est relacionado con los ATC. Se usa como antiepilptico, analgsico y antimaniaco. til en tratamiento de convulsiones tnicoclnicas generalizadas, crisis parciales con o sin generalizar. No es eficaz en crisis de pequeo mal. Mecanismo de accin: Similar al Fenobarbital, inhibe la entrada de sodio, bloquea selectivamente las descargas de alta frecuencia.

Farmacocin Absorcin por VO 417

incompleta. Se elimina por metabolismo heptico. Poderosa inductora de su metabolismo. Su aclaramiento aumenta con el tiempo a lo largo de las primeras semanas. Semivida de 30 horas. Dosis repetidas, la semivida se reduce en 15 horas, en dos semanas de tratamiento. Reacciones Adversas: Bien tolerado. Nauseas, cefaleas al principio, luego tolerancia y desaparecen. En contraste con el Fenobarbital y la Fenitoina no suele alterar la capacidad cognitiva y de aprendizaje, seguro en 418

nios.

Efectos Secundarios Depresin de la mdula sea, anemia aplsica y agranulocitosis, hepatotoxico, reacciones cutneas. Este frmaco es inductor enzimtico, acelera el metabolismo y reduce los efectos de la isoniazida, eritromicina, anticonceptivos, teofilina y fluoxetina.

Aplicaciones Teraputica Convulsiones tnicoclnicas generalizadas y crisis parciales con o sin generalizar. No eficaz en crisis de pequeo mal. Accin analgsica, se usa en neuralgia del trigmino y otras formas de dolor por 419

desaferentizacin. Se usa tambin en el tratamiento agudo de mana y prevencin de fases depresivas de la afectacin bipolar. VALPROATO Desde el punto de vista estructural est relacionado con el receptor GABA. Se usa el Valproato sdico.

Accin farmacolgi Antiepilptico. Analgsico. Antimaniaco. Mecanismo de accin: Semejante al Fenobarbital y la Carbamacepina, inhibe los canales de sodio. Incrementa los niveles del GABA a 420

travs de un doble mecanismo, aumenta su sntesis y disminuye su degradacin.

Farmacocin VO absorcin rpida y completa. Biodisponibilidad cercana al 100 %. Se elimina por va renal y tiene metabolismo heptico. Reacciones Adversas: Se tolera bien en general. Molestias gastrointestinales al principio, se evitan administrndolo con las comidas y comenzando el tratamiento a dosis bajas. Hepatotoxicidad en mujeres embarazadas en el primer trimestre, teratgeno, alteracin del tubo neural.

421

No empleado en embarazadas.

Interaccione Potencia los efectos depresores de frmacos que deprimen el SNC, barbitricos, alcohol, narcticos, etc. Contraindicado en pacientes con la funcin heptica daada y en embarazadas. Efectos teraputicos: Se usa en convulsiones tnicoclnicas generalizadas, gran mal, crisis de ausencia, pequeo mal y crisis parciales. Profilaxis de convulsiones febriles, crisis mioclnicas.

BENZODIAZEPIN Anticonvulsivante, antiepilptico, estatus epilptico 422

(Diazepan), antiepilptico de uso crnico (Donazepan o Dobazan).

Farmacocin Uso por VO. El equilibrio entre el plasma y el cerebro se alcanza rpidamente, muy liposolubles, atraviesan bien las barreras. Depresores del SNC. Pueden producir alteraciones cognitivas, hiperactividad, estimulacin, excitacin, efecto paradjico.

Aplicaciones Teraputica En convulsiones neonatales, febriles, alcohlicas, crisis prolongadas.

NUEVOS ANTIEPIL Se han introducido en teraputica. No se usan como 423

tratamiento de primera lnea sino en tratamientos complementarios en pleuresa y crisis parciales. La VIGA es inhibidor irreversible de la enzima GABA transaminasa, la primera enzima que intervienen en la degradacin metablica del inhibidor GABA, aumenta los niveles cerebrales del GABA. Eficaz en crisis parciales generalizadas. Los efectos secundarios son somnolencia y fatiga. La Gabapencina fue diseada como agonista directo del receptor GABA. Aumenta las 424

concentraciones del GABA en algunas regiones cerebrales. En su espectro se incluyen crisis parciales y convulsiones tnicoclnicas generalizadas. Los efectos adversos son vrtigo y somnolencia. PARKINSON: Trastorno crnico progresivo del SNC. Hay una degeneracin de los centros extrapiramidales del SNC, se caracteriza por la degeneracin de varios ncleos del cerebro en especial de la sustancia negra. En esta zona es donde se produce la dopamina (neurotransmisor esencial para el buen funcionamiento del sistema motor). Como consecuencia 425

de la degeneracin hay una disminucin de los niveles de la dopamina y por lo tanto aparecen los sntomas habituales. Ocasiones trastornos del control fino de los movimientos y clnicamente se caracteriza por tres sntomas fundamentales: Temblor. Rigidez muscular. Acinesia. El paciente puede adoptar posturas encorvadas con rigidez de movimientos, presenta una inexpresividad facial, voz montona, temblor rtmico de los miembros. Le cuesta iniciar la marcha, cuando comienzan a andar lo 426

hacen con pasos cortosrpidos, aceleracin excesiva y de forma inestable. Todos estos sntomas se agravan con la ansiedad y mejoran cuando el paciente se encuentra tranquilo. Enfermedad de evolucin progresiva. El tratamiento mejora el cuadro clnico de forma prolongada y mantenida. Los transmisores neuronales del sistema extrapiramidal son la dopamina y la acetilcolina. La acetilcolina acta en los circuitos neuronales excitadores y la dopamina en los 427

inhibidores. En la enfermedad de parkinson se ha comprobado que existe un dficit de dopamina en alguno de los ncleos extrapiramidales y por lo tanto un incremento relativo de acetilcolina y precisamente el desequilibrio de estos dos transmisores son responsables del cuadro clnico. El tratamiento de esta enfermedad fundamentalmente es farmacolgico, existe un pequeo % de pacientes candidatos a un IQ (510 %). El tratamiento de eleccin siempre ha sido la Levodopa (frmaco 428

que se administra por VO, llega al cerebro y se transforma en dopamina). El tratamiento con este frmaco a largo plazo puede causar complicaciones que son trastornos motores severos. El tratamiento farmacolgico no es curativo sino que es sintomtico. Ha dirigido a restablecer el equilibrio entre ambos transmisores. Podemos actuar disminuyendo la actividad colinrgica o bien aumentando la actividad de la dopamina o actuar sobre ambos. Tantos si se emplean frmacos dopaminrgicos como 429

anticolinrgicos es preciso recordar que la dosificacin siempre debe ser progresiva, se llega a la dosis mxima cuando aparecen los primeros efectos adversos.

Frmacos Antiparkins (fotocopia). FRMACO DOPAMIN Precursores de la Dopamina. LEVODOPA Frmaco ms utilizado. Precursor de la dopamina. La dopamina como tal no se puede emplear porque no atraviesa la barrera hematoenceflica, si lo hace la Levodopa. En el cerebro se transforma en dopamina, para esta 430

transformacin se utiliza una enzima llamada dopadescarboxilasa. Nunca se utiliza sola, se utiliza en asociacin a la Carbidopa o Benserazida, lo que hacen estas dos sustancias es inhibir a la enzima dopadescarboxilasa plasmtica de tal forma que la Levodopa solo se transforma en Dopamina en el cerebro, en consecuencia tendremos mayores concentraciones cerebrales de Levodopa.

Eficacia Teraputica En los primeros aos del tratamiento la Levodopa reduce o hace desaparecer los sntomas principales del parkinson, 431

permite que el paciente lleve una vida normal. Transcurrido un cierto tiempo se manifiesta que el tratamiento es menos eficaz porque se reduce la duracin del efecto teraputico adems aparecen fluctuaciones en las repuesta motora, empiezan a aparecer fenmenos ONOFF, estos suponen unas prdidas sbitas de la movilidad, aparecen a intervalos de tiempo imprevisibles e independientemente de que el paciente siga correctamente la dosificacin prescrita. Con el tratamiento crnico 432

aparecen movimientos involuntarios, reacciones psicticas que se atribuyen a una estimulacin excesiva de las respuestas dopaminrgicas centrales. La discinesia desaparece al disminuir la dosis de Levodopa, pero trae como consecuencia una exacerbacin de los sntomas del parkinson. Por todo esto, el empleo de la Levodopa debe retrasarse siempre que sea posible. Agonistas dopaminrgicos Indirectos. AMANTADINA Se desarrollo como agente antiviral sinttico, presentaba 433

una moderada actividad parkinsoniana. Puede mejorar alguno de los sntomas del parkinson, la acinesia y la rigidez. Se puede utilizar como terapia inicial en las formas leves de la enfermedad del parkinson y en asociacin a la Levodopa en los estadios ms avanzados. Parece que incremente la liberacin de Dopamina en las terminaciones nerviosas presinpticas e inhibe la recaptacin en las terminaciones sinpticas. Presenta ligeros efectos anticolinrgicos, debido a esto pueden presentarse 434

mareos, nerviosismo, perdida de la concentracin.

Efectos secundarios Irritabilidad. Nauseas. Temblores. Insomnio. No tomarlo antes de dormir. Puede empeorar las reacciones adversas de los anticolinrgicos (confusin y alucinaciones).

Uso Teraputico Tratamiento de la enfermedad de parkinson. Control de los sntomas extrapiramidales inducidos por frmacos. Agonistas dopaminrgicos Directos.

BROMOCRIPTINA Terapia coadyuvante en la enfermedad 435

de parkinson. Presenta capacidad para activar los receptores dopaminrgicos. Se requiere la existencia y funcionamiento de neuronas dopaminrgicas. Inhibidores de la desactivacin de Dopamina. SELEGILINA Inhibidor selectivo e irreversible de la MAOB, esta enzima acta sobre la Dopamina pero no acta sobre la adrenalina o serotonina. Alrededor del 80 % de la Dopamina cerebral es metabolizada por la MAOB por lo tanto la Selegilina eleva la concentracin de 436

Dopamina cerebral. No acta sobre la enfermedad de parkinson, slo aumenta los niveles de Dopamina.

Reacciones Adversas: Nauseas. Vrtigos. Mareos. SNC: confusin, cefaleas, ansiedad, alucinacione Uso Teraputico Tratamiento coadyuvante de la Levodopa en estadios avanzados de la enfermedad de parkinson. Su administracin en estadios ms precoces puede retrasar la progresin del cuadro clnico.

FRMACO ANTICOLI Constituyeron el eje central del 437

tratamiento del parkinson. Los principales fueron los derivados de la Belladona, Atropina y Escopolamina. Fueron los nicos tiles. Se deben administrar junto con la Levodopa. 1. Anticolinrgicos Puros.

Efectos Adversos: Sequedad de boca. Ligera visin borrosa. Prdida de la acomodacin Midriasis. Se utilizan como terapia coadyuvante en el parkinson.

Anticolinrgicos con actividad antihistamnica. Efectos Adversos: Somnolencia Sequedad 438

de boca. Visin borrosa. Retencin urinaria. Se utilizan para mejorar los sntomas y para controlar sntomas extrapiramidales producidos por otros frmacos. TEMA 37

FRMACOS ANALGSICOS. ANTIPIRTICOS. ANTIINFLAMATO NO ESTEROIDEOS. ANTIARRITMICO ANALGSICOS Actividad antitrmica y antiinflamatoria. Se denominan AINES para diferenciarlos de otros frmacos (corticoides) que tambin presentan actividad antiinflamatoria.

ANTIINFLAMATO CON ACTIVIDAD ANTIARRITMICA Carecen de 439

actividad analgsica pero modifican la evolucin de ciertas enfermedades reumticas de carcter crnico y progresivas (artritis reumatoide). A veces denominamos frmacos modificadores de la evolucin de la artritis reumatoide. El prototipo es el cido acetil saliclico. Grupo heterogneo, la relacin qumica es que todos con cidos orgnicos. Se diferencian de los opiceos en:

La accin es predominant perifrica. La accin analgsica es de mediana intensidad, 440

slo son efectivos en dolores poco intensos. No producen fenmenos de dependencia fsica o qumica. Por sus caractersticas farmacolgicas se autoprescriben sin control mdico para aliviar dolores, para bajar la fiebre, solos o asociados. Tienen una elevada capacidad de producir reacciones adversas de intensidad y gravedad variada.

Clasificacin (fotocopia). Mecanismo de accin: Los efectos teraputicos y reacciones adversas de estos frmacos los podemos explicar 441

porque inhiben a las ciclooxigenasas, estas enzimas convierten el cido araquidnico en unos compuestos denominados endoperoxidos cclicos inestables, estos compuestos se transforman en prostanglandinas y en tromboxanos. Algunos de estos eicosanoides participan en los mecanismos patgenos (inflamacin, fiebre, dolor) por lo tanto su inhibicin por parte de los AINES sera la responsable de su actividad teraputica. Estos eicosanoides participan en determinados procesos fisiolgicos por lo tanto su inhibicin 442

sera la responsable de alguna reaccin adversa de estos AINES. Pueden inhibir tambin a la lipooxigenasa, por lo tanto inhiben a la formacin o sntesis de los leucotrienos, como estos intervienen en la inflamacin y en el dolor su inhibicin sera la responsable de su actividad teraputica pero tambin participan en determinados procesos fisiolgicos por lo tanto su inhibicin sera la responsable de alguna reaccin adversa de estos AINES.

Acciones Farmacolg Accin Analgsica: 443

De intensidad moderada a intensidad media claramente inferior a la de los opiceos. Estos frmacos son tiles en dolores perifricos que abarcan dolores abdominales, dolores musculares, dolores dentarios, cefaleas de diversa etiologa, formas moderadas de migraa. A dosis ms altas son eficaces en dolores postoperatorios, postraumticos, algunos clicos, algunos dolores relacionados con enfermedades cancerosas. Estn limitados en los dolores que participan las prostanglandinas, como por ejemplo las dismenorreas 444

o las metstasis seas. Accin Antitrmica: Reducen la temperatura corporal pero si la temperatura es normal no la reducen, slo cuando hay fiebre. Accin Antiinflamatoria: En general son ms eficaces frente a inflamaciones agudas que frente a inflamaciones crnicas. Accin Antiagregante plaquetaria: Especialmente importante en el caso del AAS. Se utiliza para la prevencin a largo plazo de accidentes tromboemblicos coronarios y cerebrales. Accin Uricosrica. Reacciones 445

Adversas Comunes: Localizacin Gastrointestinal: Producen alteraciones gastrointestinales. Lo que preocupa es su capacidad de lesionar la mucosa gstrica o duodenal dando lugar a erosiones y lceras. Puede dar lugar a complicaciones como hemorragias o perforaciones. Debemos ver cuales son los pacientes de riesgo. Detallar los factores de riesgo:

Aquellos pacientes que anteriorment han padecido ulcera pptica, hemorragia, perforacin relacionadas con el consumo de 446

los AINES. AINES muy ulcergenos. Dosis elevadas. Frmacos de accin prolongada. Pacientes mayores de 60 aos. Pacientes que consumen corticoides o anticoagulan La incidencia y el tipo de alteraciones gastrointestinales difieren segn el frmaco que se considera. Para la lcera gastroduodenal el AAS y la Indometacina son muy ulcergenos. El Paracetamol no es ulcergeno. Aunque la presencia del frmaco sobre la superficie de la mucosa gastroduodenal 447

es un factor ulcergeno, los AINES tambin inducen lceras gastroduodenales cuando se administran por EV.

Profilaxis y Teraputica de la lcera asociada a los AINES: El riesgo de sufrir una complicacin gastrointestinal en general no es muy elevado pero queremos minimizar el riesgo. Se puede:

Hacer una seleccin adecuada del los AINES. Hacer una profilaxis farmacolgic adecuada en los pacientes de alto riesgo. 448

Hacer profilaxis en toda la poblacin que consuma AINES sera costoso e innecesario, por lo tanto hay que restringirla a aquellos grupos que presenten un alto riesgo. Est indicado el consumo de un frmaco denominado Misoprostol (anlogo sinttico de la prostaglandina E2), ejerce una funcin protectora sobre la mucosa gstrica, su dosis ideal sera 200 microgramos 4 veces al da. El efecto secundario del Misoprostol es que produce diarrea, se pens entonces en administrar slo 10 microgramos 449

2 veces al da y luego ir aumentando la dosis, pero estos disminuiran la proteccin gstrica. Este frmaco reduce el riesgo de complicaciones gastrointestinales pero no lo elimina. La profilaxis se reduce a la utilizacin de antagonistas H2 o al Omeprazol. Si aparece una lcera lo ideal sera suspender la administracin o reducir la dosis, pero a veces no es posible. Si aparecen lceras duodenales se debe prescribir antagonistas H2 (Ranitidina o Emetidina). Parece que el Omeprazol 450

es ms eficaz. Toxicidad Heptica: Poco frecuente. Pueden aumentar las transaminasas, si esto pasa al suspender el tratamiento el valor vuelve a ser normal. El Paracetamol es hepatotxico: forma un metabolito txico, este se inactiva por el glutatin. Cuando se utiliza la dosis mxima (4gr/da) se puede producir necrosis heptica aguda porque no existen cantidades suficientes de glutatin. De localizacin Renal: Retencin 451

de agua, sodio y potasio. Toxicidad renal crnica Neuropata analgsica. Fenmenos de Hipersensibilidad. Reacciones Hematolgicas: En conjunto tienen una incidencia muy baja, las ms frecuentes son la agranulocitosis, anemia aplsica y hemoltica y trombocitopnia.

SALICILAT Derivados del cido acetil saliclico: Acetilsalicilato de lisina: sal soluble, se desarrolla para poder administrarlo por va parenteral porque se libera AAS Derivados del cido saliclico: Salicilato 452

sdico, trisalicilato de colina y mg, diflunisal, sulfasalazina, fosfosal, salicilamida. Formulaciones galnicas que tratan de cubrir diversos objetivos:

Formulacin tamponadaefervesc con la finalidad de aumentar la solubilidad y velocidad de absorcin y con la idea de minimizar la irritacin de la mucosa gstrica. La mayora contienen AAS, cido ctrico y bicarbonato sdico. Al dispersarlos en agua se libera co2, esto produce efervescencia y desintegracin de la tableta. Formulacin de liberacin 453

controlada: finalidad de reducir la irritacin de la mucosa gstrica y prolongar el tiempo de absorcin y la duracin de su efecto, se utiliza microcapsulacin de cristales de AAS con etilcelulosa, se consigue la disolucin y liberacin del AAS. Reacciones Adversas de los salicilatos: 1. Localizacin gastrointestinal: Su frecuencia e intensidad son mximas con el AAS y disminuyen con otros salicilatos. 2. Hipersensibilidad. 3. Actividad teratgena: Cuando se administran 454

durante el primer trimestre de embarazo. Discutible en seres humanos. 4. Sndrome de Reye: En nios y en adolescentes que padecen procesos febriles, el uso de AAS se ha relacionado con la aparicin del sndrome. Es una encefalopata aguda que cursa con degeneracin grasa del hgado y disfuncin mitocondrial. Presenta una elevada mortalidad. Esta contraindicado el uso en estos pacientes. 5. Salicismo: Intoxicacin moderada de carcter crnico. Intoxicacin 455

por sobredosificacin: La dosis letal oscila en 1030 gr. en adultos y 4gr en nios. Afecta al SNC (confusin, agitacin, alucinaciones), desequilibrio cidobase, afectacin del centro respiratorio. Hacer buen diagnstico y lavado gstrico. Alcalinizando la orina favoreceramos la eliminacin por va renal.

Aplicaciones teraputicas de los salicilatos: Dolor: Para neuralgias, cefaleas, dolores de diverso tipo y origen. Dolores postoperatorios y posparto de intensidad ligera a 456

moderada. Tratamiento de la dismenorrea (se utiliza ms el Ibuprofeno), la eficacia est relacionada con la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas. Dolores de origen canceroso, constituyen la primera escala teraputica, sino se pasa a un segundo escaln asocindolos a opiceos, si esto tampoco es suficiente se pasa a opiceos mayores. Sntomas articulares: Artritis reumatoide. Se ha introducido el Melosican. Osteoartritis, artritis reumatoide juvenil, tendinitis, bursitis (se prefieren Indometacina 457

y Diclofenaco). Fiebre. Inhibicin de la agregacin plaquetaria: El AAS se utiliza en el tratamiento y profilaxis de ataques isqumicos transitorios en varones, en tromboembolias cerebrovasculares, infarto de miocardio, etc.

DERIVADO DEL PARAAMIN PARACETAMOL

Acciones farmacolgi No es un AINE desde el punto de vista clnico, porque carece de actividad antiinflamatoria. Tiene accin analgsica comparable al AAS. Se metaboliza en el hgado. Reacciones adversas: 458

A dosis teraputicas es uno de los ms seguros, tiene una baja incidencia de reacciones adversas. Ligero aumento de enzimas hepticas. Intoxicacin aguda: se origina un cuadro complicado de necrosis heptica, puede estar complicado con lesiones agudas renales, cardiacas o pancreticas. La dosis txica se establece en 10 gr., la dosis letal es de 15 gr. Tambin se han descrito lesiones hepticas despus de la ingesta crnica, si tomamos de 5 a 8 gr. al da durante varias semanas o con 34 gr./da 459

durante un ao. El cuadro clnico de intoxicacin se caracterza por: Periodo de latencia de 23 das con nauseas y vmitos en las primeras horas. A las 1214 horas empiezan a ser anormales las pruebas hepticas y la gravedad puede ser mortal. Antdoto: Nacetilcisteina (Fluimucil). Se administra por EV, si es posible se debe administrar durante las primeras 8 horas, pero este plazo se puede alargar hasta 24 horas pero el riesgo de lesin heptica aumenta a medida que 460

se retrasa el tratamiento.

Aplicaciones teraputicas Analgsico, antipirtico. Sustituto del AAS en pacientes que se les desaconseje utilizar AAS (tratamiento anticoagulante, que tengan lcera pptica). El Paracetamol EV utilizado en el postoperatorio y dolores de tipo canceroso.

DERIVADO DE LA PIRAZOLO Metamizol o Dipirona (Nolotil): La accin analgsica es dosisdependiente pero se llega a un mximo que es de 2 gr. Si lo comparamos con el Paracetamol 461

el efecto analgsico es muy similar. Si lo comparamos con el AAS tambin es muy similar, pero el Metamizol es menos agresivo sobre la mucosa gstrica y no provoca hemorragia. Presenta un ligera accin relajante de la fiebre muscular lisa por ello es til en los dolores de tipo clico. Reacciones Adversas: Puede provocar agranulocitosis o anemia aplsica. El riesgo de agranulocitosis es muy bajo en trminos absolutos, en trminos relativos el riesgo de agranulocitosis es ms elevado que el riesgo de 462

los AINES. El riesgo de anemia aplsica es muy bajo. Si se administra de forma rpida produce:

Calor, rubor facial. Palpitaciones Hipotensin. Nauseas. Intoxicacin aguda: convulsiones o parada respiratoria.

Aplicaciones teraputicas Analgsico. Presenta una mayor eficacia frente a dolores moderados. La dosis eficaz o habitual es de 500 mg c/68 horas por va oral, por EV es de 2 gr. c/812 horas. Antitrmico. Fenilbutazona: Actividad antiinflamatoria, analgsica, 463

antitrmica y uricosrica.

Reacciones adversas: Alteraciones hematolgica mayor riesgo de producir anemia aplsica que agranulocitos Puede producir trombocitope Puede aparecer despus de das o semanas de suspender el tratamiento. Alteraciones digestivas. Acumulacin de agua y sodio con formacin de edemas. No constituye el tratamiento de primera lnea en ningn proceso reumtico, inflamatorio o doloroso. 464

Se utiliza en pacientes que no responden a otros AINES, por ejemplo en el tratamiento de los brotes agudos de la artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante, artritis psoriasica o gota.

DERIVADO DEL CIDO PROPINIC Naproseno, Ibuprofeno, Ketoprofeno. IBUPROFENO Produce menos efectos adversos que el resto de los AINES. Presenta:

Accin analgsica. Accin antitrmica. Accin antiinflamato Accin antiagregante plaquetaria. Se consideran 465

como antiinflamatorios de eficacia moderada. Administracin por VO. Reacciones adversas: Semejantes a los del resto de los AINES. El uso de este frmaco se asocia a una menor incidencia de alteraciones gastrointestinales. No presenta alteraciones hematolgicas, ni molestias neurolgicas.

Aplicaciones teraputicas Efectos antiinflamatorios y analgsicos.

DERIVADO DEL CIDO ACTICO INDOMETACINA Se introduce para el tratamiento de la artritis reumatoide y de todos los procesos inflamatorios relacionados con al 466

artritis reumatoide. Accin antiinflamatoria, antitrmica, analgsica. Reacciones Adversas: Produccin de cefaleas.

Aplicaciones Teraputica AINE ms potente como inhibidor de la sntesis de prostaglandinas. Se utiliza como antiinflamatorio para el tratamiento agudo de la gota pero no tiene efecto uricosrico. En la artritis reumatoide mejora la rigidez matinal. KETOROLATO (Droal) Su accin analgsica es ms potente que su accin antiinflamatoria. Est disponible por EV. 467

 DERIVADO DEL OXICAM Piroxicam, Tenoxicam, Meloxicam. Semivida plasmtica larga, posible una nica administracin al da. Procesos inflamatorios y dolores crnicos El Piroxicam comparte las propiedades farmacolgicas del resto de los AINES. Accin analgsica, antiinflamatoria, antitrmica, antiagregante plaquetaria. Es el Feldene. Se absorbe bien por VO. Sufre el ciclo enteroheptico, esto condiciona que presente un semivida muy larga (50 horas). Reacciones adversas a nivel gastrointestinal. 468

Comprimidos de 20 mg. La dosis habitual es de 20 mg/da. Nueva forma (Feldene Flash), se aumenta su solubilidad y absorcin por VO. El Meloxicam se utiliza en la artritis reumatoide. Inhibe ms a la ciclooxigenasa 2 que a la ciclooxigenasa 1, por ello presenta menos efectos adversos y por lo tanto una mejor tolerancia gastrointestinal.

Seleccin de los analgsicos antiinflamat Puede existir dificultad a la hora de seleccionarlos. La seleccin debe basarse en criterios de eficacia 469

clnica comprobada, de tolerabilidad del paciente y del precio. El problema se plantea cuando deben administrarse durante un tiempo prolongado. En enfermedades reumticas el tratamiento y la seleccin son empricos. Frecuentemente es el propio paciente quien establece las preferencias de los frmacos, esto no lo establece porque alivie sus sntomas sino porque tolera mejor esos frmacos. NUTRICIN ARTIFICIAL NUTRICIN ENTERAL Y NUTRICIN 470

PARENTERAL Se denominan as dependiendo de que los nutrientes ingresen en el organismo bien a travs de la va gastrointestinal o bien por EV. La va gastrointestinal es la va fisiolgica de alimentacin por lo tanto siempre se preferir esta, los nutrientes tienen un coste ms bajo que los de la nutricin parenteral, adems hay menos nmero de incidencias. ALIMENTACIN PARENTERAL Consiste en el aporte parcial o total de sustancias nutritivas por EV. Est 471

indicada en todo paciente que no quiera, no deba, o que no pueda comer o lo haga en una cantidad insuficiente. La decisin de utilizar nutricin parenteral o nutricin enteral viene determinada por la funcionalidad del intestino del enfermo, si es funcionante debe utilizarse la nutricin enteral. La nutricin parenteral debe aportar los elementos nutrientes necesarios para cubrir las necesidades bsicas, compensar las prdidas y reponer los depsitos.

Clasificacin Segn los 472

nutrientes: Nutricin parenteral total o completa: Se entiende el aporte por va EV de todos los elementos necesarios para la nutricin del individuo. Su finalidad es la de reponer y mantener el estado de nutricin normal y posibilitar un retorno rpido a la nutricin oral. Se administran una serie de nutrientes:

HC en forma de glucosa. Protenas en forma de aminocidos Lpidos en forma de triglicridos. Vitaminas. Minerales. Con la 473

finalidad de mantener el equilibrio hidroelectroltico, de sostener la sntesis proteica, de aportar las vitaminas y los elementos traza. Nutricin parenteral parcial: Aporte de carbohidratos y aminocidos, pero tambin es posible administrar lpidos. Segn la va de aporte: Nutricin parenteral central: El aporte se realiza a travs de una va central (yugular o subclavia). Nutricin parenteral perifrica: El aporte se realiza a travs de una va perifrica (ceflica o baslica). 474

La nutricin parenteral se realiza mediante la cateterizacin de venas centrales. Tambin puede realizarse mediante venas perifricas, siempre y cuando las soluciones no sean hiperosmolares ( si la solucin es >800 mos/l se utiliza va central) y cuando vaya a realizarse a corto plazo.

Segn el aporte calrico: Normonutri El aporte calrico est situado alrededor de 1500 Kcal/da. La podemos expresar en gr de nitogeno como 0102 gr/Kg/da.

Hipernutric El aporte calrico se sita alrededor de 475

2500 Kcal/da o 02025 gr/Kg/da de nitrgeno.

Indicaciones de la nutricin parenteral: Hay que individualizarlas. Ver si est indicada en enfermos desnutridos. Cuando no es posible utilizar la nutricin enteral. Tratamiento mayor de 710 das.

Pacientes que no pueden comer. Pacientes con ingesta oral insuficiente. Teraputica coadyuvante Tcnicas bsicas para la administrac de la nutricin parenteral: Puede 476

realizar a travs de una va perifrica o central. Las soluciones deben administrarse a un ritmo constante las 24 horas del da con el objeto de evitar cambios bruscos en la volemia, osmolaridad, glucemia y otros cambios biolgicos. El ritmo de goteo se calcula: Volumen (ml) x 20

N gotas/minuto= Tiempo (minutos) El ritmo de goteo lo podemos conseguir por gravedad regulando con el estrangulador. Habitualmente no se suele administrar 477

por ese mtodo. Se utilizan las bombas de perfusin peristlticas o volumtricas que aseguran un mejor control. Si hay que administrar la nutricin parenteral en periodos cclico de 8 a 16 horas en aquellos pacientes que tienen nutricin parenteral a domicilio siempre se debe comenzar y terminar a un ritmo ms lento.

VA PERIFRIC Se utilizar siempre y cuando la osmolaridad de la solucin lo permita (<800 mos/l), esta osmolaridad nos impide el aporte adecuado de protenas y caloras. No se 478

recomienda su uso ms all de 710 das. Si es necesario un aporte nutricional por ms tiempo se pasa a nutricin parenteral por va central. Es adecuada cuando los enfermos tienen un buen estado nutricional y sus necesidades calricas y proteicas no sean elevadas y que se vaya a utilizar durante un corto periodo de tiempo. Tambin como fase intermedia entre nutricin parenteral central y nutricin enteral. Como complemento a una nutricin enteral cuando esta se considera insuficiente.

479

Habitualmente se administran soluciones de aminocidos y glucosa aunque tambin se pueden administrar lquidos. Se recomienda que la va se cambie cada 48 horas. VIA CENTRAL Se requiere la implantacin de un catter, el mantenimiento debe hacerse con especiales normas de asepsia. Deben colocarse mediante tcnicas y material estril. Se considera proceso quirrgico y las personas que lo llevan a cabo deben seguir las normas de un proceso quirrgico.

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La va subclavia en adultos. Las soluciones hipertnicas se administran a travs de venas de gran flujo (vena cava superior), se aborda esta vena a travs de la yugular interna o subclavia. Tambin se pueden utilizar Drum. Son fundamental los cuidados del catter.

Normas para enfermera: Normas de administracin: Comprobar que la etiqueta coincida con la de la orden mdica. Lavado de manos antes y colocacin de guantes. Vigilar el equipo de 481

infusin, si se dispone de bomba programar el tiempo de goteo. Normas de conservacin: Para das festivos, se deben conservar en nevera y sacar 23 horas antes de administrarlo al enfermo. Cuidado con la luz. No demasiada temperatura.

Tcnicas de preparacin de las soluciones de nutricin parenteral: Siempre se realizan en el servicio de farmacia. La prescripcin atiende a protocolos. La elaboracin consiste en una mezcla en un recipiente nico 482

(glcido, lpidos y protenas + electrolitos, oligoelementos y vitaminas). Este tipo de mezcla se considera una frmula magistral. Utilizar campana de flujo laminar horizontal mediante tcnicas estriles y las calidades de los materiales deben de ser de alta calida. En cuanto al local debe guardar unas condiciones mnimas como: Solo una puerta de acceso. No ventanas. Suelos lavables. Campana de flujo laminar horizontal. 483

En cuanto a los recipientes: Bolsas de plstico (3l). Se puede utilizar dos tipos de plstico, el PVC y el EVA (etilvinilacelato). El llenado se puede hacer por gravedad o por vaco. En cuanto a la elaboracin: Se deben guardar normas estrictas: No corrientes de aire. La campana debe ponerse en marcha media hora antes. El material no debe ocupar ms de un tercio de la 484

superficie de la mesa de trabajo. Lavarse las manos. El orden del llenado: en ltimo lugar lo lpidos, lo electrolitos no aadirlos directamente a los lpidos. Los fosfatos no deben aadirse antes del calcio. Puede haber interacciones entre los nutrientes. Antes de utilizar una bolsa comprobar que haya ausencia de turbidez o falta de transparencia, precipitado o fisuras.

Complicacio de la nutricin parenteral: De la puncin. Del catter. 485

 Durante la administraci Metablicas. Trombosis y/o tromboflebiti Infecciones (estafilococo epidermidis o aureus).

_________________ Farmacologa _________________ 213

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