Introduccin a la Biologa Celular 2a.

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Captulo 18: Control del ciclo celular y muerte celular

El sistema de control del ciclo celular

En el proceso de divisin celular participan dos tipos de mecanismos: uno se encarga de elaborar los nuevos componentes de la clula en crecimiento y el otro los sita en los lugares correctos y los separa con precisin en el momento de la biparticin de la clula, como se ver en el captulo 19. Sin embargo, tambin reviste gran importancia el sistema de control que "enciende" y "apaga" estas maquinarias en los momentos apropiados y coordina las actividades que permiten obtener el producto final. sistema de control del ciclo celular asegura la progresin correcta a travs del ciclo mediante la regulacin de la maquinaria responsable de los distintos estadios del ciclo.

El sistema de control del ciclo celular depende de proteincinasas de activacin cclica

El sistema de control del ciclo celular gobierna la maquinaria responsable del ciclo celular mediante la activacin y la inactivacin cclicas de protenas y complejos proteicos que inician o regulan la replicacin del DNA la mitosis y la citocinesis. Como se expres el captulo 4, la fosforilacin seguida de la desfosforilacin representa uno de los mtodos utilizados con mayor frecuencia por las clulas para estimular e inhibir la actividad de una protena, y el sistema de control del ciclo celular utiliza este recurso en forma repetida. Las reacciones de fosforilacin que controlan el ciclo celular son llevadas a cabo por un conjunto especfico de proteincinasas, enzimas que transfieren un grupo fosfato de una molcula de ATP a una cadena lateral de aminocidos de la protena diana. Los efectos de la fosforilacin pueden revertirse con rapidez mediante la eliminacin del grupo fosfato (desfosforilacin), reaccin que depende de otro conjunto de enzimas denominadas proteinfosfatasas. Las proteincinasas que constituyen la parte principal del sistema de control del ciclo celular se encuentran presentes durante todo el ciclo celular en las clulas en proliferacin. Sin embargo, estas protenas sol son activadas en momentos determinados del ciclo y luego pasan con rapidez al estado de desactivacin. Por lo tanto, la actividad de estas cinasas flucta cclica. Por ejemplo, algunas de las proteincinasas se activa: al final de la fase G1 y son responsables de promover el pasaje hacia la fase S; mientras que otra ciencia entra en actividad inmediatamente ante de la fase M y es responsable de promover el pasaje de la clulas hacia la fase de mitosis. La activacin y la desactivacin de esas cinasas en los momentos apropiados dependen en parte de un segundo grupo de componentes proteico: del sistema de control, las ciclinas, que no ejercen actividad enzimtica por s mismas, pero deben unirse a las cinasas para que stas adquieran actividad enzimtca. Por tal motivo, las cinasas del sistema de control del ciclo celular se conocen con el nombre de proteincinasas dependientes de ciclinas, o Cdk (siglas de cyclin-dependent protein kinases) (fig. 18-5). Las ciclinas se denominan de esta manera porque, a diferencia de las Cdk. sus concentraciones varan en forma cclica durante el ciclo celular. Las alteraciones cclicas de las concentraciones de ciclinas contribuyen a la formacin y la activacin cclicas de los complejos ciclina-Cdk; a su vez, la activacin de estos complejos desencadena diversos procesos del ciclo celular, como el ingreso en la fase S o en la M. Ms adelante en este captulo comentaremos la forma en la que se descubrieron estas molculas (vase Biologa experimental, pp. 618-619).

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Fig. 18-5. La progresin a lo largo del ciclo celular est a cargo de proteincinasas dependiente de ciclinas (Cdk). La actividad enzimtica de una Cdk depende de una subunidad reguladora que consiste en una ciclina especfica para esa Cdk. El complejo activo fosforila protenas clave de las clulas que son necesarias para desencadenar un paso particular del ciclo celular. La cidina tambin contribuye a dirigir la Cdk hacia sus protenas diana.

Fig. 18-6. El aumento y la declinacin de la actividad de Cdk-M durante el ciclo celular. El incremento de la concentracin de ciclina M conduce a la formacin del complejo ciclina M-Cdk activo, el cual promueve el ingreso de la clula en la fase M. La concentracin de ciclina M aumenta en forma constante durante la interfase, alcanza un pico durante la mitosis y declina rpidamente cuando sta finaliza. Mientras que la actividad de M-Cdk aumenta y disminuye con cada mitosis, la concentracin de Cdk no se modifica durante el ciclo celular.

Las proteincinasas dependientes de las ciclinas estn reguladas por la acumulacin y la destruccin de las ciclinas
La regulacin de las concentraciones de ciclina desempea un papel importante en la temporizacin de los acontecimientos del ciclo celular, como el ingreso en la fase M. La ciclina que interviene en el ingreso de las clulas en la fase M se denomina ciclina M, y el complejo activo que forma con su Cdk se designa con el nombre de M-Cdk. La sntesis de ciclina M comienza inmediatamente despus de la divisin celular y contina en forma continua durante toda la interfase. La acumulacin de ciclina determina que su concentracin aumente en forma gradual y contribuye a ajustar el tiempo de iniciacin de la mitosis; posteriormente, la rpida eliminacin de la ciclina ayuda a salir de la fase de mitosis (fig. 18-6). La disminucin brusca de la concentracin de ciclina M al final de la mitosis es consecuencia de su rpida destruccin por el sistema proteoltico dependiente de la ubicuitna. En ese momento, numerosas molculas de esta protena se unen mediante enlaces covalentes a las molculas de ciclina M. Este proceso marca a la ciclina para su degradacin en proteosomas (hacer link con anexo 4), los cuales representan estructuras proteolticas de gran tamao presentes en todas las clulas eucariontes. La destruccin de la ciclina inactiva a la Cdk (fig. 18-7).
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Pero, qu factores determinan la ubicuitinacin de las ciclinas a fin de marcarlas para su eliminacin posterior? En el caso de la ciclina M, un complejo proteico denominado complejo promotor de la anafase (APC) aade ubicuitina a la ciclina y a otras protenas que participan en la regulacin de la mitosis. Sin embargo, el APC no se encuentra activo en todos los estadios del ciclo celular, sino que su actividad se desencadena en una fase avanzada de la mitosis mediante un proceso que requiere la actividad de M-Cdk. La activacin de M-Cdk inicia un proceso que, despus de una latencia programada, conduce a la activacin del APC, lo cual a su vez determina la ubicuitinacin y la degradacin de la ciclina M y, en consecuencia, la inactivacin de MCdk Mediante estos mecanismos M-Cdk contribuye a su propia inactivacin. La funcin del APC no se limita a desencadenar la degradacin de la ciclina M. Como se ver en el captulo 19, la separacin fsica de los cromosomas replicados en un estadio de la mitosis denominado anafase tambin depende del APC, y de ah el nombre de "complejo promotor de la anafase."

La actividad de las Cdk tambin es regulada por procesos de fosforilacin y desfosforilacin

El aumento y la declinacin de los niveles de ciclina desempean un papel importante en la regulacin de la actividad de la Cdk durante el ciclo celular, pero el cuadro es ms complejo. En el caso de M-Cdk, la concentracin de ciclina M aumenta gradualmente durante toda la interfase, pero la actividad de M-Cdk comienza en forma sbita al final de la interfase (vase fig. 18-6). Por lo tanto, qu desencadena esta activacin rpida de M-Cdk? Para que la actividad de M-Cdk sea mxima es necesaria la fosforilacin de la cinasa en uno o ms sitios por una proteincinasa especfica y de desfosforilacin en otros sitios por una proteinfosfatasa especfica. La eliminacin de grupos fosfato inhibidores por la fosfatasa representa el paso final que activa M-Cdk al final de la interfase (fig. 18-11). Una vez activado, cada complejo ciclina M-Cdk puede activar nuevos complejos idnticos, como ilustra la figura 18-12. Esta retroalimentacin positiva es responsable del incremento brusco y explosivo de la actividad de M-Cdk que lleva al ingreso repentino de la clula en la fase M.

Fig, 18-7. La actividad de las Cdk est regulada por la degradacin de la ciclina. La ubicuitinacin de una ciclina marca a la protena para su destruccin ulterior. La degradacin de la ciclina inactiva a la Cdk asociada.

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Distintos complejos ciclina-Cdk desencadenan distintos pasos del ciclo celular

Existen varios tipos de ciclina, y en la mayora de las clulas eucarion-tes, diversos tipos de Cdk implicados en el control del ciclo celular. Distintos complejos ciclina-Cdk desencadenan pasos diferentes del ciclo celular. Mientras que el complejo M-Cdk acta en la fase G2 para activar el ingreso en la fase M, distintas ciclinas, denominadas tidinas S y ticunas G1/S, se unen a una protena Cdk diferente en un estadio avanzado de la fase G: para formar S-Cdk y G1/S-Cdk, respectivamente, lo cual determina el ingreso en la fase S. Otras ciclinas, llamadas tidinas G1, actan en un estadio ms temprano de la fase G1 y

se
Fig. 18-11. La activacin de M-Cdk requiere su fosforilacin en algunos sitios y su desfosforilacin en otros. El complejo ciclina M-Cdk es enzimticamente inactivo en el momento de su formacin. Posteriormente, la fosforilacin de Cdk en ciertos sitios es necesaria para su actividad, y extendida a otros sitios, la inhibe. En este punto, M-Cdk permanece inactivo hasta que finalmente se activa por una fosfatasa que elimina los grupos fosfato inhibidores. An no se conocen con certeza los mecanismos que controlan la temporizadn de este complejo proceso de activacin.

unen a otras protenas Cdk para formar G1-Cdk, que impulsan el pasaje de la clula a travs de la fase G1 hacia la fase S. Ms adelante veremos que la formacin de estas G1Cdk en las clulas animales por lo general depende de molculas de sealizacin extracelulares que estimulan la divisin celular. En el cuadro 18-2 se presentan los nombres de las ciclinas y sus Cdk acompaantes.

Fig. 18-12. El M-Cdk activado a su vez activa indirectamente ms M-Cdk. Una vez activado, M-Cdk fosforila, y en consecuencia activa, una mayor cantidad de fostatasa activadora, la cual a su vez puede activar ms de M-Cdk

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mediante la eliminacin de los grupos fosfato inhibidores de la subunidad Cdk. Aunque no se muestra en la figura, el complejo M-Cdk activado tambin inhibe a la cinasa inhibidora ilustrada en la figura 18-11, lo cual promueve una mayor activacin de M-Cdk Mediante estos mecanismos M-Cdk activa en forma indirecta ms Cdk-M, de manera que su activacin se produce en forma explosiva.

Como se coment en el caso de la ciclina M, la concentracin de cada upo de ciclina aumenta en forma gradual y luego declina bruscamente en un momento especfico del ciclo celular como consecuencia de su degradacin por la va de la ubicuitina. El incremento de la concentracin contribuye a activar su Cdk acompaante, mientras que el descenso rpido determina que la Cdk retorne al estado de inactividad (fig. 18-13). De lal modo, la acumulacin gradual de una ciclina hasta alcanzar un nivel crtico es uno de los mecanismos mediante el cual el sistema de control mide los intervalos entre un estadio del ciclo celular y el siguiente. Al igual que en el caso del complejo M-Cdk, cada Cdk tambin debe fosforilarse y desfosforilarse en forma apropiada para poder actuar. Cada complejo ciclina-Cdk activado ejerce sus efectos sobre un conjunto diferente de protenas diana en la clula. En consecuencia, cada tipo de complejo desencadena un estadio de transicin distinto del ciclo celular. Por ejemplo, M-Cdk fosforita protenas clave que promueven la condensacin de los cromosomas, la ruptura de la envoltura nuclear y la reorganizacin de los microtbulos del citoesqueleto para formar un huso mittico, procesos que, como se ver en el captulo 19, anuncian el ingreso en la fase de mitosis. Hasta el momento hemos centrado la atencin en la activacin de Cdk-M, que impulsa las clulas hacia la mitosis. Sin embargo, el proceso mediante el cual Cdk-S desencadena el ingreso en la fase S reviste tanta importancia como el anterior.

La S-Cdk activa la replicacin del RNA y contribuye al bloqueo de un nuevo proceso de replicacin
Para controlar el comienzo y el desarrollo de la replicacin del DNA es necesario que la clula resuelva diversos problemas. No solo es esencial que la replicacin sea muy precisa para reducir el riesgo de mutaciones en la generacin siguiente de clulas, sino que cada nucletido del genoma debe ser copiado una sola vez para prevenir los efectos potencialmente deletreos de la amplificacin gentica. El sistema de control del ciclo celular es el encargado de garantizar que la replicacin del DNA comience en el momento apropiado y no se produzca ms de una vez por ciclo. Como se coment en el captulo 6, la replicacin del DNA comienza en los orgenes de la replicacin, secuencias de nucletidos que estn dispersas en distintos
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sitios a lo largo de cada cromosoma. Estas secuencias recluan protenas especficas que controlan el proceso de replicacin del DNA Un complejo multiproteico, denominado complejo de reconocimiento del origen de replicacin (ORC), permanece unido a los orgenes de la replicacin durante la totalidad del ciclo celular y acta como una suerte de "pista de aterrizaje" para otras protenas reguladoras que se unen antes del comienzo de la fase S. Una de estas protenas reguladoras se conoce como Cdc6, que est presente en una concentracin reducida durante la mayor parte del ciclo celular, pero que aumenta transitoriamente en un estadio temprano de G1. Cuando Cdc6 se une a los ORC en G1 promueve la fijacin de otras protenas para formar un complejo prerreplicativo. Una vez ensamblado este complejo, el origen de replicacin se encuentra listo para activarse. La activacin ulterior de S-Cdk en un estadio avanzado de G: es el mecanismo que inicia la replicacin del DNA (fig. 18-14).

Fig, 18-13. Diferentes Cdk se asocian con cidinas distintas para desencadenar los diversos estadios del ciclo celular. Para simplificar, solo se lustran dos tipos de complejos ciclina-Cdk, uno que desencadena la fase S y otro que desencadena la fase M. En ambos casos, la activacin de la Cdk requiere la unin de una ciclina (adems de la fosforilacin y la desfosforilacin, como se observa en la fig. 18-11), y su inactivacin depende de la degradacin de la ciclina.

Pregunta 18-4 Se inyecta una cantidad pequea de citoplasma aislado de una clula en mitosis en un ovocito de rana no fecundado, lo que determina que el ovocito ingrese en la fase M, Luego se obtiene una muestra de citoplasma del ovocito y se la inyecta en un segundo ovocito, que tambin ingresa en la fase M. Este proceso se repite varias veces hasta que virtualmente no quede nada de la muestra de protena inicial; a
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pesar de ello, la ltima muestra de citoplasma obtenida de la serie de ovocitos inyectados sigue siendo capaz de promover el ingreso en la fase M con la misma eficiencia que las muestras previas. Explique esta sorprendente observacin. S-Cdk no solo desencadena la activacin del origen de replicacin, sino que adems evita la rerreplicacin del DNA S-Cdk contribuye a la fosforilacin de Cdc6, lo cual hace que sta y otras protenas del complejo prerreplicativo se disocien del ORC despus de que se active el origen. Este desensamblado impide que la replicacin se produzca nuevamente en el mismo origen. Adems, la fosforilacin inducida por S-Cdk (y por MCdk, la cual se activa al comienzo de la fase M) marca a Cdc6 para su posterior ubicuitinacin y degradacin (vase fig. 18-14); esto asegura que la replicacin del DNA no se reanude en una fase ms avanzada del mismo ciclo celular.

Las Cdk son inactivas durante la mayor parte de la fase G1

Ya comentamos la forma en la que las Cdk activadas desencadenan las transiciones entre un estado del ciclo celular y el siguiente, pero, cmo se revierten estos procesos de manera que las clulas hijas puedan repetir ms adelante el ciclo? Al final de la mitosis, la actividad de todas las Cdk en la clula es nula. Los complejos S-Cdk son inactivados por la destruccin de la ciclina S al final de la fase S, los M-Cdk, por la destruccin de la ciclina M al final de la mitosis (vase fig. 18-3). La inactivacin de M-Cdk conduce a todos los otros procesos que determinan la salida de la clula de la fase de mitosis. Las Cdk permanecen inhibidas durante la mayor parte de G1 Existen varios mecanismos que impiden su reactivacin durante G1, como la fijacin de las protenas inhibidoras de Cdk (vase ms adelante). Estos mecanismos retrasan la progresin a la fase S y dejan tiempo para que la clula crezca. La salida de este estado de inhibicin en general es consecuencia de la acumulacin de ciclinas G1 proceso que, como se ver ms adelante, en las clulas animales es estimulado por seales extracelulares que promueven la proliferacin celular.

El sistema de control del ciclo celular puede interrumpir el ciclo en puntos especficos
Hemos visto que el sistema de control del ciclo celular desencadena los distintos acontecimientos que jalonan el ciclo celular siguiendo un orden espacfico. Por ejemplo, solo inicia la mitosis despus de que se haya replicado la totalidad del DNA, y solo permite la biparticin celular una vez que se haya completado la mitosis. Si uno de los pasos se retrasa, el sistema de control demora la activacin del paso siguiente a fin de mantener la secuencia normal. Esta capacidad autorreguladora garantiza que, por ejemplo, si la sntesis de DNA se demora por algn motivo durante la fase S, la clula no progrese a la fase M con una replicacin incompleta del DNA. Como se mencion antes, el sistema de control cumple esta funcin mediante la accin de frenos moleculares capaces de detener el ciclo celular en puntos de control especficos, lo cual permite que la clula revise su estado interno y las condiciones del medio antes de reanudar el ciclo (vase fig. 18-4). Los mecanismos moleculares responsables de interrumpir la progresin del ciclo celular en los distintos puntos de control no se conocen con precisin. Sin embargo, se
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sabe que en algunos casos entran en accin protenas inhibidoras de las Cdk especficas que bloquean el ensamblado o la actividad de uno o ms complejos ciclinaCdk. Uno de los mecanismos ms conocidos consiste en la interrupcin del ciclo celular en G1 en presencia de un dao del DNA, lo cual asegura que la clula no replique el DNA daado. La lesin del DNA determina un incremento de la concentracin y la actividad de

Fig. 18-14. S-Cdk desencadena la reputacin del DNA y garantiza que sta ocurra solo una vez por cada ciclo celular. El ORC permanece asociado con el origen de replicacin durante la totalidad del ciclo celular. En un estadio temprano de G1 la protena reguladora Cdc6 se asocia con el ORC. Mediante la ayuda de Cdc6, otras protenas se unen al DNA adyacente (no ilustrado en la figura) y ello conduce a la formacin de un complejo prerreplicativo. El complejo S-Cdk (con la intervencin de otra proteincinasa no representada en la figura) desencadena el disparo del origen mediante la induccin del ensamblado de la DNA polimerasa y la iniciacin de la sntesis del DNA (vase cap. 6). S-Cdk tambin contribuye a bloquear la repeticin de la replicacin participando de la fosforilacin de Cdc6, la cual se disocia del origen y se degrada. El complejo proteico que se ensambla en el origen de la replicacin para catalizar la replicacin del DNA en el momento en que se dispara el origen no se muestra en la figura.

la protena reguladora de genes denominada p53, la cual activa la transcripcin de un gen que codifica una protena inhibidora de Cdk llamada p21. La protena p21 se une a G1/SCdk y a S-Cdk e impide que promuevan la progresin de la clula a la fase S del ciclo celular (fig. 18-15). La interrupcin del ciclo celular en G1 permite ganar tiempo para reparar el DNA daado antes de su replicacin. Si la protena p53 est ausente o es defectuosa, la replicacin irrestricta del DNA daado conduce a una incidencia elevada de mutaciones y a la generacin de clulas que tienden a malignizarse. En efecto, en la mitad aproximadamente de todos los cnceres humanos es posible identificar mutaciones del gen p53. Otro punto de control importante del ciclo celular tiene lugar durante la mitosis. En este punto, la clula se asegura de que todos sus cromosomas estn unidos en forma
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apropiada al huso mittico. Como se ver en el captulo 19, este huso es una estructura citoesqueltica que ejerce una fuerza de traccin sobre los cromosomas duplicados para separarlos y distribuirlos en las dos clulas hijas. Si la clula comienza a separar sus cromosomas antes de que todos se encuentren debidamente unidos al huso mittico, una

Fig, 18-15. El dao del DNA interrumpe el ciclo celular en G1. La lesin del DNA determina que la protena p53, que normalmente es degradada con rapidez, se estabilice y se active. Esto se debe en parte a la fosforilacin de p53 por proteincinasas especficas que son activadas en respuesta a una lesin del DNA. La protena p53 activada se acumula y estimula la transcripcin del gen que codifica a la protena inhibidora de Cdk (p21). La protena p21 se une a G1/S-Cdk y a S-Cdk e inactiva a estos complejos deteniendo el ciclo celular en G1.

Pregunta 18-5 Por qu supone que las clulas pasaron a un estado G0 especial para salir del ciclo celular en lugar de detenerse simplemente en un punto de control de G1?

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de las clulas hijas recibir un conjunto incompleto de cromosomas y la otra recibir un nmero excesivo. Ambas situaciones pueden ser letales para las clulas. Por lo tanto, la clula en divisin debe asegurarse de que hasta el ltimo de sus cromosomas se encuentre debidamente unido al huso mittico antes de completar la mitosis. Para ello recurre a una seal negativa: los cromosomas que no estn fijados al huso mittico envan una seal de detencin al sistema de control del ciclo celular. Aunque se desconoce su origen, esta seal bloquea el progreso ulterior a travs de la fase de mitosis mediante la inhibicin de la activacin del APC. En ausencia de un APC activo, los cromosomas duplicados permanecen unidos entre s y ninguno de ellos podr ser separado por traccin hasta que todos se encuentren correctamente ordenados sobre el huso mittico.

Las clulas pueden desmantelar su sistema de control y abandonar el ciclo celular

La decisin ms drstica que puede adoptar el sistema de control es que la clula se retire completamente del ciclo y se interrumpa la divisin celular. Esta decisin no es lo mismo que hacer una pausa en la mitad de un ciclo para adaptarse a un retraso transitorio, y reviste especial importancia en los organismos pluricelulares. Por ejemplo, en el cuerpo humano, las clulas nerviosas y las clulas musculares esquelticas permanecen sin dividirse durante toda la vida; estas clulas ingresan en G0, un estado G: modificado en el cual el sistema de control del ciclo celular se encuentra en gran medida desmantelado por la desaparicin de muchas de las Cdk y las ciclinas. Algunos tipos celulares, como los hepatocitos, normalmente se dividen solo una vez por ao o cada dos aos, mientras que ciertas clulas epiteliales del tracto gastrointestinal se dividen ms de dos veces por da para la renovacin continua del revestimiento epitelial del intestino. Muchas de las clulas humanas se encuentran a mitad de camino entre esas dos tendencias: pueden dividirse si surge la necesidad, pero en condiciones normales lo hacen con escasa frecuencia. Como regla general, las clulas de los mamferos solo se multiplican (proliferan) si este proceso es estimulado por seales provenientes de otras clulas. En ausencia de tales seales, el ciclo celular se interrumpe en un punto de control G 1 y la clula ingresa en la fase G0, en la cual puede permanecer durante das o semanas, o durante toda la vida del organismo. En consecuencia, las diferencias entre la velocidad de divisin celular en el cuerpo adulto dependen en gran medida del tiempo que las clulas permanecen en G0 o G1; una vez superado el punto de control G1 (vase fig. 184), la clula en general progresa a travs del ciclo celular con rapidez, tpicamente entre 12 y 24 horas en los mamferos. El punto de control G1 a veces se designa con el nombre de comienzo, ya que si la clula lo supera significa que completar un ciclo de divisin pleno, aunque en realidad sera ms lgico denominarlo de detencin (fig. 18-16). En la figura 18-17 se indican algunos de los principales puntos de control del ciclo celular.

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Fig. 18-16. El punto de control de G, es comparable con una encrucijada. La clula puede "decidir" el cumplimiento de un ciclo celular completo, efectuar una pausa transitoria hasta que las condiciones sean favorables o abandonar definitivamente el ciclo celular ingresar en G0.

Fig, 18-17. El sistema de control del ciclo celular puede interrumpirlo en varios puntos. Las barras rojas en forma de T representan puntos del ciclo celular en los que el sistema de control puede accionar frenos moleculares para detener la progresin en respuesta a un dao del DNA, a procesos celulares que no se han completado o a condiciones adversas del medio extracelular. El punto de control sealado en la fase M garantiza que todos los cromosomas encuentren debidamente unidos al huso mittico antes de progresar hacia la anafase, momento en el que los cromosomas de las clulas hijas se separan y se dirigen hacia polos opuestos del huso mittico (vase cap. 19).

El comienzo y la detencin de la proliferacin celular son fundamentales para el control de la cantidad de clulas y las proporciones corporales de un organismo pluricelular. Sin embargo, el control de la divisin celular representa solo una parte del problema. Como veremos a continuacin, en el otro platillo de la balanza operan mecanismos de control igualmente importantes que determinan si una clula sobrevive o se suicida.

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