REPÚBLICA DE CUBA

MINISTERIO DE SALUD PÚBLICA

CENTRO PARA EL CONTROL ESTATAL
DE MEDICAMENTOS, EQUIPOS Y DISPOSITIVOS MÉDICOS

BUENAS PRÁCTICAS INGENIERAS PARA LA PRODUCCIÓN DE AGUAS

DE USO FARMACÉUTICO Y VAPOR LIMPIO

ANEXO No. 06 DE LA REGULACIÓN No. 16-2012

DIRECTRICES SOBRE BUENAS PRÁCTICAS DE FABRICACIÓN DE PRODUCTOS

FARMACÉUTICOS

Calle 5ta A entre 60 y 62, Reparto Miramar, Playa, La Habana. CUBA. C.P. 10300.
Telef: (537) 2164100, 2164147, 2164148. E-mail: [email protected] Web: www.cecmed.cu
CONTENIDO

1. GENERALIDADES ........................................................................................................................................2
2. DEFINICIONES .............................................................................................................................................2
3. SUMINISTRO Y ALMACENAMIENTO DE AGUA POTABLE .......................................................................3
4. ORGANIZACIÓN ...........................................................................................................................................3
5. OPERACIÓN DE LOS SISTEMAS ................................................................................................................3
6. LOCALES ......................................................................................................................................................4
7. DISEÑO E INSTALACIÓN DE LOS SISTEMAS ...........................................................................................4
8. PRODUCCIÓN, ASEGURAMIENTO Y CONTROL DE LA CALIDAD ..........................................................8
9. MUESTREO...................................................................................................................................................9
10. MANTENIMIENTO Y METROLOGÍA ..........................................................................................................10
11. LIMPIEZA E HIGIENIZACIÓN .....................................................................................................................11
12. USOS ...........................................................................................................................................................11
13. VALIDACIÓN ...............................................................................................................................................13
14. SISTEMA DE VAPOR LIMPIO ....................................................................................................................15
15. BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................................................................16
ANEXOS ......................................................................................................................................................17
1. GENERALIDADES

1.1 Teniendo en cuenta no sólo la experiencia acumulada en las inspecciones a las entidades que
realizan operaciones farmacéuticas con medicamentos de uso humano, sino también las
recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud, la Agencia Europea de
Medicamentos y prácticas promulgadas por otras Autoridades Reguladoras Nacionales,
resulta necesaria la actualización de la presente regulación Anexo No. 06 “Buenas Prácticas
Ingenieras para la producción de aguas de uso farmacéutico y vapor limpio”, que constituye
un complemento a la regulación vigente 16-2012 “Directrices sobre Buenas Prácticas de
Fabricación de productos farmacéuticos”, la cual es de estricto cumplimiento para la
producción de aguas de uso farmacéutico y vapor puro.

1.2 Este documento está destinado a proporcionar información sobre las especificaciones para el
agua de uso farmacéutico y vapor puro, orientando acerca de qué calidad utilizar en
aplicaciones específicas, tales como la fabricación de ingredientes farmacéuticos activos (IFA)
y formas terminadas de medicamentos. Además, proporciona orientación sobre el diseño,
instalación y operación de estos sistemas.

1.3 Los requerimientos establecidos en este documento están dirigidos al agua procesada,
almacenada, y distribuida a granel, el mismo no cubre las especificaciones de agua formulada
para la administración en pacientes. En las farmacopeas se incluyen las especificaciones para
ambos tipos de agua, granel y forma terminada.

2. DEFINICIONES

2.1 Especificaciones de calidad de agua.

2.1.1 Agua potable: Agua natural que ha sido tratada para el consumo humano; cumplirá con el
estándar establecido nacionalmente.
2.1.2 Agua purificada: Agua obtenida a partir del agua potable como mínimo, que es usada como
excipiente en la formulación oficial de productos farmacéuticos no estériles; cumplirá con las
especificaciones establecidas en las Farmacopeas vigentes (USP, EP, BP). Puede ser
obtenida utilizando la combinación de sistemas que incluyen el intercambio iónico, osmosis
inversa, electrodesionización, destilación, etc.
2.1.3 Agua para inyección: A los efectos de este documento el agua para inyección es un agua no
estéril considerada un producto intermedio a granel requerido en la fabricación de formas
terminadas farmacéuticas inyectables y en la producción de IFA que así lo requieran. Su
obtención se acepta por destilación, ósmosis inversa de doble paso o cualquier otro proceso
equivalente o superior de remoción de impurezas químicas y microorganismos. Constituye el
agua de mayor calidad establecida en las farmacopeas vigentes.
2.1.4 Agua de proceso: Cuando un proceso específico requiere un grado especial de agua no
establecido en farmacopea, su especificación debe ser documentada en el sistema de calidad
de la empresa. Como mínimo debe cumplir con los requisitos requeridos para el tipo de forma
farmacéutica o paso del proceso según apartado 12 de este documento.
2.1.5 Vapor puro: Denominado en ocasiones como vapor limpio, se prepara a partir de agua de
alimentación previamente tratada en forma adecuada, de manera análoga al tratamiento previo
que se usa para el Agua Purificada o el Agua para Inyección. Sus atributos de pureza se miden
en el condensado, el cual cumplirá con las especificaciones de agua para inyección.
2.1.6 Zonas muertas: áreas donde el agua no está constantemente movimiento y puede estancarse
constituyendo una zona propicia para el crecimiento bacteriano y la consiguiente
contaminación del sistema. En la práctica para determinar la presencia de un zona o pierna
muerta se debe comprobar que la distancia entre la pared interior de la tubería maestra hasta

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 el elemento final (válvula, manómetro, etc.) sea menor o igual a tres veces el diámetro de la
tubería maestra. En la actualidad se pueden emplear elementos llamados “cero pierna muerta”.

3. SUMINISTRO Y ALMACENAMIENTO DE AGUA POTABLE

3.1 El agua usada en la producción de fármacos o la que se usa como fuente de alimentación para
la preparación de distintos tipos de aguas de uso farmacéutico, cumplirá los requisitos de las
Reglamentaciones Nacionales relativas al Agua Potable.

3.2 El sistema de suministro de agua potable es considerado un “sistema de impacto indirecto” y

no requiere ser calificado.

3.3 La calidad del agua potable será monitoreada considerando cambios ambientales, estaciones
del año y cambios en la fuente de suministro de agua.

3.4 Donde se almacene y distribuya agua potable, las características del diseño de los medios de
almacenamiento y distribución garantizarán que se mantenga su calidad. Además, estarán
protegidos contra la entrada de insectos, aves y otros animales.

3.5 La vigilancia e inspección física de los medios de almacenamiento, así como el control de la
calidad del agua potable almacenada se llevará a cabo con una frecuencia establecida en
procedimientos de operación.

3.6 Se garantizará la limpieza de los medios de almacenamiento de agua potable a través de

procedimientos escritos y se dispondrá de evidencias del desarrollo de esta actividad.

3.7 Si es necesario se garantizará la desinfección periódica de los medios de almacenamiento. Si

se utilizaran compuestos de cloro, su contenido se vigilará, especialmente si el agua está
expuesta a la luz solar.

4. ORGANIZACIÓN

4.1 La operación del sistema ingeniero utilizado para efectuar la producción, almacenamiento y
distribución de agua de uso farmacéutico será dirigida por un personal nombrado, calificado,
capacitado, entrenado y con la autoridad necesaria para garantizar estas actividades.

4.2 El sistema de aseguramiento de la calidad garantizará una estrecha relación entre el

responsable de ingeniería, operadores del sistema de producción de agua de uso
farmacéutico, control de la calidad y la persona autorizada para efectuar la liberación del agua
para la producción.

5. OPERACIÓN DE LOS SISTEMAS

5.1 Los sistemas para la producción, almacenamiento y distribución de agua de uso farmacéutico
(ver Anexo) serán diseñados, instalados, calificados y mantenidos para asegurar la producción
consistente de agua de calidad apropiada. Es necesario validar el proceso de su producción
para asegurar que el agua generada, almacenada y distribuida no esté fuera de la capacidad
diseñada y de sus especificaciones.

5.2 La operación de los sistemas para la producción, almacenamiento y distribución de agua de

uso farmacéutico se realizará siguiendo procedimientos escritos aprobados y establecidos a
partir de las instrucciones y recomendaciones del fabricante y sobre la base de los resultados
obtenidos en la validación.

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5.3 Se registrarán los parámetros de operación, los controles realizados al proceso en las
diferentes etapas y cualquier incidencia significativa en la operación, especificándose los
límites recomendados por el fabricante o los obtenidos como resultado de la validación del
sistema.

5.4 Cuando se efectúen paradas del sistema o después de un período de interrupción que
posibilite la proliferación microbiana y el deterioro de la calidad del agua, antes de volver a
utilizar el tanque de almacenamiento y el lazo de distribución, así como el equipamiento de
tratamiento y purificación, estos serán limpiados y desinfectados. Además, se pondrá especial
cuidado en la conservación de las partes y piezas del equipamiento.

6. LOCALES

6.1 La edificación donde se encuentren instalados los sistemas dedicados a la producción de agua
de uso farmacéutico permitirá el acceso controlado del personal autorizado para la operación,
el control, la higiene y el mantenimiento adecuado de los mismos.

6.2 Los locales se mantendrán organizados y en buen estado de limpieza e higiene.

6.3 El nivel de alumbrado facilitará la operación, el registro de los datos, el muestreo, así como el
chequeo y la calibración de la instrumentación.

6.4 Se instalarán sistemas de extracción de aire para efectuar la evacuación de los vapores
irritantes en los lugares que así lo requieran. Se pondrá especial énfasis en los procedimientos
de seguridad para efectuar la manipulación de los reactivos químicos, como por ejemplo el
ácido clorhídrico y el hidróxido de sodio utilizados en la regeneración de las resinas de
intercambio iónico.

7. DISEÑO E INSTALACIÓN DE LOS SISTEMAS

7.1 El diseño se realizará mediante una combinación de unidades de pretratamiento y purificación,

de acuerdo con la calidad del agua a obtener, forma farmacéutica del producto terminado,
calidad del agua de abasto y una correcta evaluación de la relación entre capacidad y
demanda, que garantice la producción consistente de agua de la calidad requerida.

7.2 Se realizará, como parte del diseño, un análisis de riesgo de los peligros potenciales de
contaminación microbiológica. Debe prestarse especial atención a los filtros de arena, los
lechos de carbón y a los suavizadores, ya que una vez que los microorganismos infecten estos
dispositivos, la contaminación puede formar rápidamente biopelículas y esparcirse por el resto
del sistema.

7.3 Se garantizará que la conexión entre el agua de alimentación desde la fuente de suministro
local y su almacenamiento previo a su tratamiento sea directa.

7.4 Los materiales de construcción en contacto directo con el agua de uso farmacéutico,
incluyendo tuberías, válvulas, accesorios, juntas, sellos e instrumentación cumplirán los
siguientes requisitos:

a) Compatibilidad: La compatibilidad de los materiales abarcarán todo el rango de

temperatura de trabajo y de compuestos químicos que entrarán en contacto con el sistema
durante la conservación, la operación y la higienización.

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 b) Prevención de extraíbles: Todos los materiales en contacto con el agua para uso
farmacéutico no contendrán sustancias químicas que puedan ser extraídos por el agua en
las condiciones de trabajo y durante la higienización.

c) Materiales y resistencia a la corrosión: El agua de uso farmacéutico es altamente

corrosiva. Se acepta el uso de materiales plásticos sanitarios y del acero inoxidable. Los
materiales plásticos serán no tóxicos, compatibles con los productos químicos usados y
tendrán como mínimo calidad grado alimento. Cuando es utilizado acero inoxidable, este
será al menos de grado AISI 316L o equivalente. Otros materiales como el cloruro de
polivinilo puede ser empleado en los equipos de tratamiento previo como los
intercambiadores iónicos y los suavizadores.

d) Acabado interno de la superficie: El acabado superficial interno ayuda a evitar la posible

acumulación de microorganismos y el desarrollo de biopelículas. El acabado interior será
de una media aritmética de rugosidad de la superficie (Ra) menor de 0,8 µm. Cuando se
utiliza acero inoxidable, el empleo de electropulido mejora la resistencia a la corrosión.

e) Soldaduras: Los materiales seleccionados serán fácilmente soldables de manera

controlada. Este control debe incluir, como mínimo, calificación el operador,
documentación de la configuración del dispositivo de soldar, cupones testados, registro
de todas las soldaduras, así como la inspección visual de una parte definida de ellas (por
ejemplo 100 % de las soldaduras manuales y 10 % de las automáticas).

f) Uniones: Las uniones utilizadas entre tuberías, válvulas, instrumentos y otros accesorios
deben ser de diseño sanitario. Se garantizará que sus juntas sean correctamente
apretadas, al igual que las membranas de las válvulas. No está permitido el uso de
uniones roscadas.

7.5 Se habilitará el sistema con dispositivos de muestreo para cada punto crítico, por ejemplo,
agua potable almacenada, agua que entra a los sistemas de pretratamiento, después del paso
por filtros multimedio, suavizadores, sistema de purificación, almacenamiento y distribución de
agua altamente purificada, con vistas a la toma de muestras para el control e investigación de
cualquier problema que pueda surgir. El diseño de estos dispositivos evitarán la contaminación
del sistema y de la muestra misma durante el muestreo.

7.6 Los manómetros conectados a las líneas de agua de uso farmacéutico serán del tipo sanitario
(separado por membrana).

7.7 Los sistemas para la purificación de agua, en su diseño, estarán provistos de sistemas de
control automático que impidan que el agua no apta para el uso sea utilizada.

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7.8 Tanques de almacenamiento.

7.8.1 Como parte de los sistemas de distribución de agua se incluirán tanques de almacenamiento,
lo que permitirá optimizar la capacidad del equipo de obtención de agua de uso farmacéutico
y mantener un suministro continuo de la misma.

7.8.2 Los tanques de almacenamiento de agua de uso farmacéutico serán cerrados con interiores
lisos y sin ángulos rectos. Dispondrán de aspersores con la capacidad de rociar el espacio
libre superior del tanque usando el retorno de agua del lazo de distribución.

7.8.3 El uso de tanques con aislamiento al calor o camisas facilitará la higienización térmica.

7.8.4 Los tanques de almacenamiento requieren ventilación para compensar la dinámica del cambio
de los niveles de agua. Esto se garantizará equipando al tanque con un filtro de membrana
hidrófoba de retención microbiana (0,2 µm), unido a una ventilación atmosférica.
Alternativamente, puede emplearse un sistema que proporcione una atmósfera de gas
comprimido filtrado.

7.8.5 Se dispondrá de un sistema adecuado para realizar la comprobación de la integridad de los

filtros de venteo hidrófobos en el lugar. También se acepta realizar esta actividad fuera del
lugar.

7.8.6 Los filtros de venteo garantizarán que no se acumule condensado en el filtro, lo que bloquearía
el paso del aire y promovería el crecimiento microbiano.

7.8.7 Se dispondrá de discos de ruptura u otro dispositivo de seguridad para asegurar la integridad
mecánica del tanque, la cual puede verse comprometida por filtros de venteo bloqueados por
presencia de condensado. Estos discos de ruptura o dispositivos de seguridad estarán
equipados con un dispositivo de alarma.

7.9 Sistema de distribución.

7.9.1 La configuración del sistema de distribución garantizará un flujo continuo de agua en la tubería
a través de un lazo de recirculación.

7.9.2 Cuando se requiera garantizar una temperatura específica de recirculación en el lazo o reducir
la temperatura en los puntos de uso se proveerá a los sistemas de almacenamiento y
distribución de agua de uso farmacéutico con intercambiadores de calor tipo sanitario.

7.9.3 Los intercambiadores de calor estarán dispuestos en el lazo de recirculación o en un sub-lazo

de manera que se eviten zonas muertas en el sistema.

7.9.4 Los intercambiadores de calor empleados tendrán mecanismos para prevenir que el fluido de
intercambio térmico contamine el agua de uso farmacéutico.

7.9.5 Cuando la temperatura es reducida por requerimientos del proceso, esta reducción deberá
ocurrir por el tiempo mínimo necesario. El ciclo de enfriamiento y su duración será probado
durante la calificación del sistema.

7.9.6 No se permitirá el uso de sistemas o segmentos de un solo sentido sin salida o no recirculantes
en sistemas de agua para inyección.

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7.9.7 Si en un sistema de agua purificada no es posible el empleo de un lazo de recirculación, el
mismo se purgará periódicamente y se realizará un monitoreo exhaustivo. La selección de este
tipo de sistema estará sustentado mediante un análisis de riesgo.

7.9.8 Las bombas de recirculación estarán diseñadas para que proporcionen condiciones de flujo
de turbulencia total (Re  20,000) para retardar el desarrollo de biopelículas y reducir la
tendencia de estas a desprender bacterias al agua.

7.9.9 El flujo turbulento también se requiere para facilitar la distribución uniforme del calor (para
sistemas higienizados mediante agua caliente), así como para facilitar una homogeneización
efectiva de las sustancias químicas desinfectantes.

7.9.10 Las bombas de recirculación tendrán diseño sanitario, con sellos adecuados que prevengan
la contaminación del sistema.

7.9.11 En los sistemas de distribución se evitarán las zonas muertas y las condiciones de flujo bajo.
Las válvulas y otros dispositivos conectados al lazo tendrán una relación de longitud menor de
tres respecto al diámetro.

7.9.12 Si se usan bombas redundantes conectadas en paralelo, las mismas estarán configuradas y
serán utilizadas de manera que se impida la contaminación del sistema. Cuando una de las
bombas se encuentre en espera (standby) se proveerá un mecanismo o una configuración que
evite zonas muertas dentro de ella, ya que esta bomba en paralelo puede poseer agua
estancada cuando no está siendo usada.

7.9.13 Los componentes y las líneas de distribución tendrán una pendiente mayor al 1% (1 cm de
altura por metro lineal). Además, estarán equipados con puntos de drenaje, de modo que el
sistema pueda vaciarse por completo.

7.9.14 El sistema de distribución estará diseñado para permitir la higienización de manera continua o
para ser higienizado en forma periódica.

7.9.15 No se utilizarán sistemas de filtración en línea en el lazo de distribución.

7.9.16 El empleo de filtros en los puntos de uso es aceptado para mejorar la calidad del agua utilizada
en el proceso, pero esto no exonera de mantener la calidad microbiológica requerida dentro al
sistema de almacenamiento y distribución.

7.9.17 El material de aislamiento utilizado en las líneas rígidas que así lo requieran no tendrán en su
composición cloruros, con vistas a evitar la corrosión, la contaminación del sistema y la
destrucción de los componentes críticos.

7.9.18 En la instalación del sistema de almacenamiento y distribución de agua de uso farmacéutico

se aplicarán adecuadamente las técnicas de soldadura.

7.9.19 La selección del equipamiento auxiliar (intercambiadores de calor, bombas, válvulas,

instrumentos y otros dispositivos) se realizará de forma tal que asegure que no constituya una
fuente de contaminación.

7.9.20 El sistema será pasivado después de la instalación inicial y ante cambios significativos en el
mismo. En caso de realizar una pasivación acelerada, el sistema será limpiado rigurosamente
previo a este proceso de acuerdo con procedimientos definidos.

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8. PRODUCCIÓN, ASEGURAMIENTO Y CONTROL DE LA CALIDAD

8.1 El control de calidad de aguas de uso farmacéutico se realizará según las especificaciones de
las Farmacopeas y normas vigentes.

8.2 El fabricante dispondrá de especificaciones para todos los tipos de agua utilizadas en la
fabricación, tanto para la limpieza, lavado y enjuague como para su uso en la elaboración del
producto.

8.3 Los métodos de ensayos utilizados para realizar el control estarán de acuerdo con la calidad
del agua declarada a obtener según su uso y cumpliendo con lo establecido en las
Farmacopeas y normas vigentes.

8.4 Los métodos de ensayo utilizados en el control, si son propios del fabricante, serán validados.
Si se utilizan métodos de Farmacopea serán verificados de acuerdo con las condiciones del
productor.

8.5 Se controlará periódicamente el abastecimiento del agua de alimentación a los sistemas de

producción de aguas de uso farmacéutico, con respecto a su calidad físico-química y
microbiológica. Se prestará especial atención al control del contenido de cloro residual.

8.6 Se dispondrá en los sistemas de intercambio iónico de un régimen de regeneración que

asegure el control microbiológico del sistema. Además, se dispondrá de especificaciones para
todos los materiales utilizados, incluyendo resinas de intercambio iónico, aire comprimido y
productos químicos usados en la regeneración.

8.7 Se garantizará que en los sistemas de pretratamiento no se adicionen sustancias

contaminantes al agua que no puedan ser removidas por el sistema de purificación para
obtener consistentemente la calidad de agua deseada.

8.8 Se establecerá un plan de monitoreo rutinario basado en los resultados de la validación. La

frecuencia asegurará que el sistema se encuentre bajo control, produciendo consistentemente
agua de la calidad requerida.

8.9 El monitoreo de los sistemas de agua de uso farmacéutico incluirá una combinación de
instrumentos en línea para la medición de parámetros tales como flujo, presión, temperatura,
conductividad y carbono orgánico total; con muestras ensayadas fuera de línea para atributos
físicos, químicos y microbiológicos.

8.10 Los datos del monitoreo estarán sujetos a análisis de tendencias (dentro de 2 sigmas como
valor típico). Los límites de alerta y de acción se establecerán sobre la base dedatos históricos.

8.11 Los límites de alerta y acción serán usados para la toma de decisiones de aceptación o
rechazo en la vigilancia del sistema.

8.12 Cuando se excedan los límites de acción, se investigará la causa raíz y se tomarán acciones
para corregir el problema. Cualquier tendencia de exceder frecuentemente los límites de alerta,
igualmente desencadenará el mecanismo de investigación de la causa raíz y la toma de
acciones correctivas. Se evaluará el impacto de la contaminación microbiana en el (los)
producto(s) fabricado(s) con el agua, así como se documentarán los resultados de dicha
investigación.

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8.13 Se establecerá un registro de las incidencias en relación con las averías, alarmas y cualquier
aspecto establecido o no en los procedimientos de operación, así como con las desviaciones
de las especificaciones de calidad del agua o con los parámetros de operación del sistema.

8.14 Se asegurará que todos los componentes del sistema (equipos, válvulas, filtros, instrumentos
de medición y control, tanques) sean identificados. Además, se incluirá en las líneas de
distribución la indicación de la dirección del flujo, así como la señalización del tipo de fluido,
por ejemplo, mediante código de colores.

8.15 El sistema de almacenamiento y distribución de agua de uso farmacéutico contará con

métodos de control de la contaminación microbiológica, los cuales pueden ser utilizados solos
o combinados. Los métodos de control de la contaminación microbiológica a emplear son:

a) Mantenimiento del sistema caliente (temperatura > 65 ºC).

b) Higienización periódica del sistema utilizando agua sobrecalentada o vapor puro.

c) Higienización periódica del sistema utilizando agua caliente (temperatura > 70 ºC).

d) Radiación ultravioleta en la línea de distribución.

e) Higienización química rutinaria utilizando ozono u otro agente químico adecuado. Cuando
este método es utilizado, es imprescindible demostrar que el agente químico ha sido
removido previo a la utilización del agua. El ozono puede ser removido satisfactoriamente
utilizando radiación ultravioleta a 254 nm.

8.16 La selección del método de control microbiológico garantizará la calidad microbiológica de

agua deseada. Los sistemas que son mantenidos calientes serán los menos susceptibles a la
contaminación microbiológica.

9. MUESTREO

9.1 La entidad dispondrá de un plan de muestreo donde exista una descripción y un plano del
sistema especificando los puntos de uso y muestreo.

9.2 Se tomarán muestras para ensayos en los puntos de uso. Donde estos no puedan ser
muestreados, se habilitarán puntos dedicados sólo al muestreo.

9.3 El muestreo se realizará teniendo en cuenta las localizaciones o puntos más representativos
dentro del sistema de producción, almacenamiento y distribución de agua.

9.4 Todas las muestras serán tomadas utilizando la misma metodología, la cual estará detallada
en los procedimientos correspondientes.

9.5 Se dispondrá de un personal calificado y debidamente entrenado para realizar la actividad de

muestreo (procedimiento aséptico) para evitar la contaminación del punto o la muestra durante
la operación.

9.6 Los puntos de muestreo serán higienizados y se efectuará el drenado de suficiente cantidad
de agua antes de efectuar la toma de muestra.

9.7 Si las muestras tomadas contienen higienizantes requerirán una neutralización previa para
realizar el ensayo microbiológico.

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9.8 Se pondrá especial cuidado al escoger el tipo de envase para el muestreo, de forma tal que
sea de un material inerte y con cierre hermético, para evitar interferencias y riesgos de
contaminación.

9.9 La identificación de las muestras se realizará de forma que la etiqueta quede firmemente
adherida al recipiente o contenedor. Los diluentes de los adhesivos no reaccionarán con los
envases plásticos. Además, se evitarán las mezclas y se garantizará la trazabilidad de la
información.

9.10 Si se utiliza material de envase no desechable para el muestreo, se pondrá especial cuidado
en el control de la limpieza para evitar la contaminación cruzada y la distorsión de los
resultados del ensayo. Se eliminará la identificación (etiqueta) anteriormente usada.

9.11 El ensayo microbiológico de las aguas de uso farmacéutico se realizará de inmediato (menos
de 2 horas). Si no es posible realizar el ensayo inmediatamente, las muestras serán
conservadas de 2 a 8 C por un período no mayor a 48 horas.

9.12 Los laboratorios de control dispondrán de evidencias documentadas de las condiciones y la

temperatura a la que fue conservada la muestra, así como el momento en que comienza el
ensayo microbiológico.

9.13 Los puntos de muestreo intermedios entre los diferentes sistemas de pretratamiento y
purificación estarán lo más cercanos posible a la entrada del sistema contiguo para reflejar
mejor la calidad del agua de alimentación.

9.14 El tamaño de las muestras será suficiente para garantizar cada ensayo, en correspondencia
con lo establecido en las Farmacopeas y normas vigentes.

9.15 En caso de emplear filtros en los puntos de uso, el muestreo se realizará en un punto antes y
en un punto después de cada filtro.

10. MANTENIMIENTO Y METROLOGÍA

10.1 El equipamiento para el pretratamiento, purificación, almacenamiento y distribución de agua

de uso farmacéutico, se mantendrá en buen estado de conservación.

10.2 El mantenimiento se establecerá a través de un programa que asegure que el sistema

permanece bajo control. Se habilitarán registros para la obtención de evidencias de estas
actividades. Este programa incluirá:

a) Procedimientos para la operación del sistema.

b) Esquemas para la higienización periódica.

c) Evaluación periódica de la integridad de los filtros de venteo.

d) Mantenimiento preventivo de los componentes y control de cambio de los sistemas

mecánicos y condiciones de operación.

e) Programas de vigilancia para los atributos de calidad y condiciones de operación

incluyendo la calibración y verificación de la instrumentación.

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10.3 Se conservarán evidencias documentadas de las intervenciones realizadas al equipamiento,
tanto planificadas como no planificadas.

10.4 Los instrumentos de medición tendrán una exactitud y precisión adecuadas para su uso. Estos
serán calibrados en el rango de operación.

10.5 En el caso particular de la calibración de los conductímetro, esta se llevará a cabo

desconectando la celda de conductividad y utilizando resistores de precisión certificados o
dispositivos equivalentes con una incertidumbre no mayor del 0,1 % del valor certificado. Si la
celda de conductividad no puede ser desmontada, la calibración puede ser realizada con un
conductímetro calibrado colocado cerca de la celda a evaluar.

10.6 La constante de conductividad de la celda estará certificada por el suministrador y será

verificada posteriormente a intervalos regulares utilizando una solución de referencia con una
conductividad menor de 1500 µS/cm, o por comparación con una celda certificada.

10.7 El fabricante proveerá las partes o piezas del sistema para su repuesto y se conservarán según
recomendaciones del fabricante.

11. LIMPIEZA E HIGIENIZACIÓN

11.1 La frecuencia establecida para la realización de la limpieza e higienización garantizará que el

sistema opere en todo momento bajo un estricto control microbiológico.

11.2 El crecimiento microbiológico puede inhibirse mediante la higienización periódica utilizando

agua caliente (temperatura > 70 ºC como valor guía), agua sobrecalentada o vapor limpio.

11.3 Cuando sean utilizados métodos químicos para efectuar el proceso de higienización por
ejemplo utilizando ozono, peróxido de hidrógeno o ácido peracético, tendrá que disponerse de
un procedimiento de limpieza validado con el objetivo de demostrar la remoción del agente
químico.

11.4 Se establecerán las medidas de seguridad necesarias para efectuar la manipulación de los
agentes higienizantes.

11.5 Este proceso ha de efectuarse teniendo en cuenta la compatibilidad del método a utilizar con
los materiales de construcción del sistema y según lo recomendado por el fabricante.

12. USOS

12.1 La calidad del agua usada en la fabricación de productos farmacéuticos (formas terminadas)
dependerá de la naturaleza, el uso y la vía de administración del producto. En el caso de la
producción de IFA dependerá además, de la etapa de fabricación y de la capacidad del
proceso de eliminar las impurezas.

12.2 La calidad del agua utilizada en la limpieza e higienización de áreas, equipos y materiales
dependerá de una evaluación del nivel de riesgo, para evitar una posible contaminación
cruzada.

12.3 La calidad de agua aceptada para la fabricación de formas terminadas estériles se muestra a
continuación:

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 Forma farmacéutica Calidad de agua mínima aceptable
Inyectable Agua para inyección
Oftálmica Agua purificada
Solución para Hemofiltración o Hemodiafiltración Agua para inyección
Solución para diálisis peritoneal Agua para inyección
Solución para irrigación Agua para inyección
Nasal y ótica Agua purificada
Tópica Agua purificada

12.4 Calidad de agua aceptada para la fabricación de las principales de formas terminadas no
estériles. El agua purificada es aceptable para todas las formas terminadas no estériles con la
excepción de algunas preparaciones para nebulización.

Forma farmacéutica Calidad de agua mínima aceptable

Oral Agua purificada
Inhalación* Agua purificada
Cutánea Agua purificada
Nasal y ótica Agua purificada
Rectal y vaginal Agua purificada
* En ciertas enfermedades, los productos administrados por inhalación (productos nebulizados) requieren ser
estériles y apirogénicos. En tales casos se utilizará agua para inyección o agua purificada con control de
endotoxinas.

12.5 Calidad de agua para la fabricación de IFA.

Calidad de agua
Tipo de fabricación Requisitos del producto
mínima aceptable
Síntesis química de El IFA no tiene requisitos de
producto intermedio de IFA esterilidad y apirogenicidad, ni el
Agua potable*
previo al aislamiento y producto farmacéutico en el cual será
purificación final utilizado
El IFA no tiene requisitos de
Producción de extractos esterilidad y apirogenicidad, ni el
Agua potable**
herbarios producto farmacéutico en el cual será
utilizado
El IFA no tiene requisitos de
esterilidad y apirogenicidad, ni el
Medio de fermentación Agua potable*
producto farmacéutico en el cual será
utilizado
El IFA no tiene requisitos de
Aislamiento y purificación esterilidad y apirogenicidad, ni el
Agua potable*
final producto farmacéutico en el cual será
utilizado
Aislamiento y purificación El IFA no es estéril, pero es utilizado
Agua purificada
final en un producto estéril no parenteral
Aislamiento y purificación El IFA es estéril y no es utilizado en
Agua purificada
final producto parenteral
Agua purificada con
Aislamiento y purificación El IFA no es estéril, pero es utilizado límite de
final en un producto estéril parenteral endotoxinas (0,25
UE/mL)
Aislamiento y purificación Agua para
El IFA es estéril y apirogénico
final inyección

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 * Se utilizará agua purificada en el caso de que se necesite una pureza química mayor.
** Se demostrará que las variaciones en la calidad del agua, particularmente con respecto a la composición mineral
no influye en la composición de los extractos.

12.6 La calidad de agua usada en la fabricación de productos farmacéuticos, que no está presente
en el producto final, se muestra a continuación:

Calidad de agua mínima

Fabricación
aceptable
Granulación Agua purificada
Recubrimiento de tabletas Agua purificada
Usada en la formulación previo a una liofilización no
Agua purificada
estéril
Usada en la formulación previo a una liofilización estéril Agua para inyección

12.7 Calidad de agua usada en los procesos de limpieza:

Limpieza/enjuague del Calidad de agua mínima

Tipo de producto
equipamiento, envases y cierres aceptable
Enjuague inicial Intermedios e IFA Agua potable
Usar la misma calidad de
Enjuague final IFA agua que es usada en la
fabricación del IFA
Enjuague inicial mediante limpieza Productos
en el lugar del equipamiento, farmacéuticos no Agua potable
envases y cierres, si es aplicable. estériles
Enjuague final mediante limpieza
Productos
en el lugar del equipamiento,
farmacéuticos no Agua purificada
envases primarios y cierres, si es
estériles
aplicable
Enjuague inicial* mediante la
Productos estériles Agua purificada
limpieza en el lugar
Agua purificada o la misma
calidad de agua que es
Enjuague final** mediante la Productos estériles no
usada en la fabricación si es
limpieza en el lugar parenteral
de calidad superior al agua
purificada
Enjuague final** mediante la
limpieza en el lugar del Productos
Agua para inyección
equipamiento, envases primarios y parenterales
cierres, si es aplicable.
* Algunos tipos de contenedores, como los plásticos utilizados en gotas oftálmicas o cuando se utiliza la
tecnología conformar, llenar y sellar, el enjuague inicial no es aplicable.
** Si el equipamiento es secado después de un enjuague con alcohol al 70%, el alcohol se diluirá con un agua de
la misma calidad al agua usada en el enjuague final.

13. VALIDACIÓN

13.1 El Plan Maestro de Validación incluirá la validación del sistema de purificación,

almacenamiento y distribución de agua de uso farmacéutico.

13.2 Todos los sistemas de obtención y distribución de agua de uso farmacéutico y vapor limpio
son considerados de impacto directo, por tanto son sistemas críticos que requieren ser
calificados Esta calificación se regirá por las etapas típicas de validación: Calificación del

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 Diseño (CDi), Calificación la Instalación (CI), Calificación de la Operación (CO) y Calificación
del Desempeño (CD).

13.3 El establecimiento de la CD del sistema requerirá de un apropiado período de vigilancia

dividido en 3 fases para demostrar su consistencia y eficacia.

13.3.1 Fase 1: Un período de 2 semanas como mínimo será dedicado a un monitoreo intensivo.
Durante este período el sistema operará continuamente sin fallas o desviaciones. Usualmente,
el agua producida en este período no puede utilizarse en la fabricación de formas
farmacéuticas terminadas. Las siguientes actividades serán incluidas en esta etapa:

a) Muestreo o monitoreo continuo del agua de alimentación para verificar su calidad.

b) Pruebas químicas y microbiológicas de acuerdo a un plan predefinido.

c) Muestreo o monitoreo continuo después de cada etapa de tratamiento de agua.

d) Muestreo o monitoreo continuo de cada punto de uso o muestreo definido.

e) Desarrollo de los rangos de operación.

f) Elaboración, comprobación y aprobación de los procedimientos de operación, limpieza,

higienización y mantenimiento (incluido fallas).

g) Demostración de la producción y liberación de agua con la calidad y la cantidad requerida.

h) Verificación de niveles provisionales de alerta

13.3.2 Fase 2: Un período adicional de 2 semanas como mínimo será dedicado a un monitoreo
intensivo con posterioridad al completamiento satisfactorio de la fase 1. El esquema de
monitoreo será igual a la fase 1. El agua producida en esta fase puede ser utilizada en la
fabricación de formas farmacéuticas terminadas, proveyendo una aprobación por
aseguramiento de la calidad de que los datos de la fase 1 y la Calificación de la Operación
garantizan una calidad de agua apropiada. Las siguientes actividades serán desarrolladas en
esta etapa:

a) Demostración de una operación consistente dentro de los rangos establecidos.

b) Demostración de que el sistema de purificación de agua es capaz de producir

consistentemente agua de la calidad y cantidad requerida cuando es operado de acuerdo
con los procedimientos establecidos en la fase 1.

13.3.3 Fase 3: Un período de 1 año es típicamente utilizado en esta fase a continuación del
completamiento satisfactorio de la fase 2. El agua producida en esta fase puede ser utilizada
en la fabricación de formas farmacéuticas terminadas. Los puntos de muestreo, la frecuencia
y las pruebas realizadas pueden ser reducidas a un esquema normal de operación basado en
los procedimientos establecidos en las fases 1 y 2. Las siguientes actividades serán incluidas
en esta etapa:

a) Demostración de un desempeño confiable por un período extenso.

b) Evaluación de las variaciones estacionales del año.

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13.4 Los sistemas de agua de uso farmacéutico se revisarán a intervalos regulares. El equipo de
revisión incluirá representantes de las áreas de ingeniería, calidad, operaciones y
mantenimiento. La revisión considerará aspectos tales como:

a) Documentación actualizada de la instalación.

b) Cambios realizados desde la última revisión (incluyendo los efectuados en la instalación).

c) Desempeño del sistema.

d) Fiabilidad.

e) Tendencias de calidad.

f) Resultados fuera de especificación obtenidos durante el monitoreo.

g) Fallas u ocurrencias.

h) Investigaciones.

i) Acciones correctivas y acciones preventivas.

j) Registros asociados a los sistemas.

k) Estado de la lista actual de procedimientos normalizados de operación.

13.5 Una vez realizada la validación inicial del sistema (CDi, CI, CO CD), la utilización del sistema
después de cualquier cambio planificado, mantenimiento no planificado o modificación en el
sistema será aprobado por aseguramiento de la calidad utilizando los procedimientos de
control de cambios.

14. SISTEMA DE VAPOR LIMPIO

14.1 El diseño de los sistemas de vapor limpio garantizará la utilización de doble coraza o doble
tubo en componentes críticos para el intercambio de calor, por ejemplo, evaporadores,
precalentadores, condensadores, etc., para evitar la contaminación cruzada por piteras o
fugas, con el vapor industrial o el agua de enfriamiento.

14.2 El condensado del vapor limpio utilizado en los procesos de esterilización de materiales y
superficies de contacto directo con el producto (esterilización en el lugar) tendrá la misma
calidad química y de endotoxinas que el agua para inyección.

14.3 Se garantizará la utilización de un diseño que permita el drenaje total del sistema y evite la
existencia de lugares para el estancamiento del condensado.

14.4 Se seleccionarán trampas de vapor limpio de diseño sanitario para garantizar la remoción del
condensado. Se garantizará que su instalación sea en posición vertical para ayudar a la
remoción del aire en la línea de distribución.

14.5 Se seleccionarán materiales de construcción inertes para las superficies de contacto

fundamentalmente acero inoxidable 316L o equivalente, con superficie pulida y acabado de al
menos 0,8 µm (Ra).

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14.6 El sistema será pasivado después de la instalación inicial y ante cambios significativos en el
mismo. En caso de realizar una pasivación acelerada, el sistema será limpiado rigurosamente
previo a este proceso de acuerdo con procedimientos definidos.
14.7 La calidad del agua de alimentación a este sistema dependerá del diseño del equipamiento y
de las recomendaciones del fabricante.

14.8 Se garantizará una velocidad en las líneas de distribución de vapor limpio que minimice el
efecto de erosión y el ruido.

15. BIBLIOGRAFÍA

15.1 CECMED. Anexo 06 “Buenas Prácticas Ingenieras para la producción de aguas de uso
farmacéutico y vapor limpio”. Regulación 16-2000.

15.2 CECMED. Regulación No. 16-2012 “Directrices sobre Buenas Prácticas de Fabricación de
Productos Farmacéuticos”.

15.3 European Pharmacopoeia 7.0. Water for Injections. 01/2009:0169.

15.4 European Pharmacopoeia 7.0. Water Purified. 01/2009:0008.

15.5 Farmacopea de los Estados Unidos de América (USP 35/ NF 30). Información General /
<1231> Agua para Uso Farmacéutico. 2012.

15.6 EMEA. Guidance on quality of water for pharmaceutical use. EMEA/CVMP/QWP 158/01.
Revision London, May 2002.

15.7 Guide to Inspections of high purity water systems FDA. 1993.

15.8 WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Technical Report
Series 970 (Forty-sixth report). Annex 2 WHO good manufacturing practices: Water for
Pharmaceutical Use. 2012.

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 ANEXO. Sistemas para la producción, almacenamiento y distribución de agua de uso
farmacéutico.

Si fuera compatible sin AGUA PARA PROPÓSITOS

purificación posterior FARMACÉUTICOS ESPECIALES
AGUA POTABLE (Ej. limpieza inicial, procesamiento de IFA y
agua como ingrediente)

Etapas de tratamiento típicas pueden incluir:

‐ Prefiltración ‐ Desionización
‐ Suavizadores ‐ Ósmosis inversa
‐ Eliminación de cloro ‐ Destilación
‐ Eliminación de amoniaco ‐ Ultrafiltración
‐ Secuestramiento orgánico ‐ Luz ultravioleta

Envasada en recipientes AGUA PARA HEMODIÁLISIS

AGUA PARA HEMODIÁLISIS
no reactivos ENVASADA A GRANEL

AGUA PURIFICADA AGUA REACTIVO ANALÍTICO

AGUA PARA LIMPIEZA E INGREDIENTE DE

FORMAS FARMACÉUTICAS NO
Destilación o proceso equivalente o superior
PARENTERALES
para la remoción de sustancias químicas y de
microorganismos

AGUA PURIFICADA
Envasado
ENVASADA A GRANEL

AGUA PURIFICADA
Esterilización
ESTÉRIL

AGUA PARA LIMPIEZA E INGREDIENTE DE

AGUA PARA INYECCIÓN FORMAS FARMACÉUTICAS
PARENTERALES

AGUA PARA INYECCIÓN (envasada a granel)

AGUA ESTÉRIL PARA INYECCIÓN
Envasado y
AGUA ESTÉRIL PARA IRRIGACIÓN
Esterilización
AGUA BACTERIOSTÁTlCA PARA INYECCIÓN
AGUA ESTÉRIL PARA INHALACIÓN

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