HISTOLOGIA #1

INTRODUCCION A LA ANATOMÍA PATOLÓGICA

- La etiología es la causa iniciadora de una enfermedad.

- La patogenia hace referencia a la secuencia de procesos moleculares, bioquímicos y
celulares que conducen al desarrollo de una enfermedad.
- Los cambios morfológicos son las modificaciones estructurales de las células o tejidos
características de una enfermedad y, por tanto, diagnosticas de un proceso etiológico.
- Manifestaciones clínicas. Los resultados finales de los cambios genéticos, bioquímicos y
estructurales en las células y los tejidos son anomalías funcionales que producen las
manifestaciones clínicas.

Prácticamente todas las enfermedades comienzan por modificaciones moleculares o estructurales

en las células.

REVISION DE LAS RESPUESTAS CELULARES AL ESTRÉS Y LOS ESTÍMULOS NOCIVOS

- La respuesta adaptativa puede consistir en un aumento del tamaño – hipertrofia.

- Actividad funcional de las células, un aumento del número de células – hiperplasia.
- Una reducción del tamaño y la actividad metabólica de las células- atrofia.
- Cambio en el fenotipo de las células- metaplasia.

Si se elimina el estrés, la célula puede recuperar su estado original sin sufrir consecuencias
perniciosas. Si se superan los límites de las respuestas adaptativas o si las células se exponen a
agresiones dañinas, son privadas de nutrientes esenciales o resultan alteradas por mutaciones que
afecten a funciones celulares esenciales, se produce una secuencia de procesos denominada
lesión celular.

CAUSAS DE LESIÓN CELULAR

1. Privación de oxígeno:
La hipoxia es la deficiencia de oxígeno, que causa lesión celular al reducir la respiración
oxidativa aeróbica. Las causas de hipoxia incluyen el flujo sanguíneo reducido (isquemia);
una oxigenación inadecuada de la sangre debido a insuficiencia respiratoria, y una menor
capacidad de transporte de oxigeno de la sangre, como sucede en la anemia o la
intoxicación por monóxido de carbono y hemorragias graves.

PROGRESIÓN DE LA LESIÓN Y MUERTE CELULAR

Un daño persistente o excesivo, sin embargo, hace que las células atraviesen el punto de no
retorno, bastante impreciso, hacia la lesión irreversible y la muerte celular.

LESIÓN CELULAR REVERSIBLE

La lesión celular reversible se caracteriza por alteraciones funcionales y estructurales en estadios

iniciales o formas leves de lesión, que son corregibles si se elimina el estímulo dañino.

- Las primeras alteraciones en la lesión reversible consisten en tumefacción generalizada de

la célula y sus orgánulos, formación de vesículas en la membrana plasmática, separación
de los ribosomas del retículo endoplásmico y agregación de la cromatina nuclear. La
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tumefacción de las células se produce por la entrada de agua. Esta se debe habitualmente
al fracaso de la bomba de Na – K dependiente del ATP.
- El cambio graso aparece en órganos implicados activamente en el metabolismo de los
lípidos. Se produce cuando un daño toxico altera las vías metabólicas y lleva a la
acumulación rápida de vacuolas lipídicas llenas de triglicéridos.
- Tumefacción celular es la primera manifestación de casi todas las formas de lesión celular.
Cuando afecta a muchas células, causa palidez, mayor turgencia y aumento de peso del
órgano afectado.
1. Modificaciones de la membrana plasmática, como formación de vesículas, perdida de
extremos y de microvellosidades.
2. Cambios mitocondriales, como tumefacción y aparición de pequeñas densidades
amorfas.
3. Acumulación de figuras de mielina en el citosol compuestas por fosfolípidos
provenientes de las membranas celulares dañadas.
4. Dilatación del RE, con separación de los polisomas.
5. Alteraciones nucleares, con desagregación de los elementos granulares y fibrilares.

MUERTE CELULAR

Necrosis

La necrosis se asocia normalmente a un daño mitocondrial grave con agotamiento de ATP y a la

rotura de las membranas lisosómicas y plasmáticas. La necrosis se ha considerado históricamente
una muerte celular “accidental”.

Si la lesión inicial progresa porque el estimulo nocivo persiste, el resultado final es la muerte por
necrosis, cuando las células mueren por necrosis, se genera una respuesta inflamatoria local que
limpia el escenario del accidente.

La necrosis es un proceso patológico consecuencia de una lesión grave. Las causas principales de
necrosis son la falta de aporte de oxígeno (isquemia), la exposición a toxinas microbianas, las
quemaduras y otros tipos de daño químico y físico, y algunas situaciones inusuales en las que
proteasas activas salen de las células y lesionan los tejidos circundantes.

Se caracteriza por desnaturalización de proteínas celulares, escape del contenido celular por las
membranas dañadas, inflamación local y digestión enzimática de la célula herida mortalmente.
Cuando la lesión de las membranas es grave, las enzimas lisosómicas se escapan al citoplasma y
digieren la célula. El contenido celular también se escapa a través de la membrana plasmática
dañada al espacio extracelular, donde incita una reacción del huésped (Inflamación).

Algunas sustancias especificas liberadas por las células lesionadas han recibido el nombre de
patrones moleculares asociados a daño. Estos son ATP, ácido úrico y otras moléculas que
normalmente están confinadas dentro de las células sanas y cuya liberación es un indicador de
lesión celular grave.

Estas moléculas son reconocidas por receptores presentes en los macrófagos y la mayor parte de
los demás tipos celulares, y desencadenan la fagocitosis de los restos, así como la producción de
citocinas que inducen inflamación. Las células inflamatorias generalmente producen mas enzimas
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proteolíticas, y la combinación de fagocitosis y digestión enzimática generalmente conduce a la

eliminación de las células necróticas.

- Las células necróticas muestran mayor eosinofilia, puede tener apariencia vítrea
homogénea, compara con las células normales, principalmente por la perdida de
partículas de glucógeno.
- Es posible que las células muertas sean reemplazadas por grandes precipitados de
fosfolípidos arremolinados llamados figuras de mielina, que son fagocitados por otras
células o bien continúan degradándose a ácidos grasos.
- Los cambios nucleares, se puede observar una reducción de la basófila de la cromatina –
cariólisis. Un segundo patrón es la picnosis, caracterizada por reducción de tamaño del
núcleo y mayor basofilia. En este la cromatina, se condensa en una masa basófila
contraída. En el tercer patrón, conocido como cariorexis, el núcleo picnotico sufre
fragmentación. Con el paso del tiempo 1 o 2 días, el núcleo de la célula necrótica
desaparece por completo.
1. La necrosis coagulativa es un tipo de necrosis en la cual la arquitectura del tejido muerto
se mantiene durante algunos días como mínimo, bloquea la proteólisis de las células
muertas. En último termino, las células necróticas son degradadas por la acción de
enzimas lisosómicas liberadas por los leucocitos infiltrantes, que retiran también los restos
de las células muertas mediante fagocitosis. Un área localizada de necrosis coagulativa se
denomina infarto.
2. La necrosis licuefactiva se caracteriza por la digestión de las células muertas, lo que
determina la transformación del tejido en un liquido viscoso. Se observa en las infecciones
bacterianas focales y ocasionalmente en las fúngicas, porque los microbios estimulan la
acumulación de leucocitos y la liberación de enzimas de estas células.
3. La necrosis gangrenosa este termino se usa con frecuencia en la practica clínica, se aplica
a una extremidad habitualmente la pierna, que se ha quedado sin vascularización y ha
sufrido necrosis en múltiples planos tisulares.
4. La necrosis caseosa se encuentra, sobre todo, en focos de infección tuberculosa.
5. Necrosis grasa hace referencia a áreas focales de destrucción grasa, debida normalmente
a la liberación de lipasas pancreáticas activadas en el interior del páncreas y la actividad
peritoneal. Pancreatitis aguda en este trastorno, las enzimas pancreáticas salen de las
células acinares dañadas y licuan las membranas de las células adiposas del peritoneo,
liberando estrés de triglicéridos que son escindidos por las lipasas pancreáticas. Se
generan ácidos grasos que se combinan con calcio para producir áreas de color blanco.
6. La necrosis fibrinoide tipo especial de daño vascular observado habitualmente en
reacciones inmunitarias que afectan a los vasos sanguíneos. Se produce normalmente
cuando se depositan complejos antígeno-anticuerpo en las paredes arteriales. Los
deposito sitos de estos inmunocomplejos, junto con las proteínas plasmáticas que han
salido los vasos, generan una imagen rosa brillante “fibrinoide”.

APOPTOSIS

Es un tipo de muerte celular inducida por un programa de suicidio estrictamente regulado en el

cual las células destinadas a morir activan enzimas intrínsecas que degradan su ADN genómico y
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las proteínas nucleares y citoplásmicas. La apoptosis no induce reacción inflamatoria y fue

identificada por primera vez en 1972.

APOPTOSIS EN SITUACIONES FISIOLOGICAS

1. La muerte celular es esencial para la involución de estructuras primordiales y la

remodelación de los tejidos en maduración.
2. Involución de tejidos dependientes de hormonas al desaparecer estas, como la
degeneración de las células endometriales en el ciclo menstrual, la atresia de los folículos
ováricos en la menopausia y la regresión de la mama lactante tras el destete.
3. Recambio celular en poblaciones de células en proliferación, como los linfocitos
inmaduros de medula ósea y timo, los linfocitos B de centros germinales que no expresen
receptores de antígenos útiles y células epiteliales de las criptas intestinales.
4. Eliminación de linfocitos autorreactivos potencialmente peligrosos para prevenir
reacciones inmunitarias contra los tejidos propios.
5. Muerte de células del huésped que hayan cumplido su objetivo útil, como los neutrófilos
de una respuesta inflamatoria aguda y los linfocitos al final de una respuesta inmunitaria.

APOPTOSIS EN CONDICIONES PATOLOGICAS

1. Daño al ADN: si los mecanismos de reparación no consiguen corregir el daño, la célula

activa mecanismos intrínsecos que inducen la apoptosis, en estas situaciones, la apoptosis
tiene un efecto protector al impedir la supervivencia de células con mutaciones de ADN.
2. Acumulación de proteínas mal plegadas: la muerte celular desencadenada por proteínas
intracelulares plegadas incorrectamente y la respuesta al estrés consiguiente del retículo
endoplásmico.
3. La apoptosis puede inducirse durante ciertas infecciones.
4. La apoptosis también podría contribuir a la atrofia patológica de los órganos
parenquimatosos tras la obstrucción de conductos, como ocurre en el páncreas, la
glándula parótida y el riñón.

MORFOLOGIA

- Reducción del tamaño celular.

- Condensación de la cromatina.
- Formación de vesículas citoplásmicas y cuerpos apoptóticos.
- Fagocitosis de las células apoptósicas o cuerpos celulares, habitualmente por macrófagos.

MECANISMOS DE LA APOPTOSIS

La apoptosis se produce por la activación de unas enzimas llamadas caspasas son proteasas que
contienen una cisteína en su lugar activo y escinden proteínas en los residuos de aspártico. Están
presentes en forma de proenzimas inactivas y tienen que ser objeto de una escisión enzimática
para activarse. Tiene 2 vías distintas que convergen en la activación de caspasas, la vía
mitocondrial y la vía del receptor de muerte.

1. Vía mitocondrial- intrínseca: Es la responsable de la apoptosis en la mayor parte de las

situaciones fisiológicas y patológicas, es el resultado de la mayor permeabilidad de la
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membrana externa mitocondrial, la liberación de proteínas proapoptósicas como el

citocromo c viene determinada por la membrana externa de la mitocondria, controlada
estrictamente por la familia de proteínas BCL2.
Una vez liberado en el citosol, el citocromo c se una a una proteína denominada APAF-1,
que crean el apoptosoma, este se une a la caspasa 9.
 Anti apoptóticas: BCL2, BCL-Xl y MCL1 estas proteínas se sitúan en la membrana
externa de la mitocondria, así como en el citosol y las membranas del RE.
 Pro apoptóticas: BAX y BAK
 Otras proteínas como Smac, DIABLO, pasan al citoplasma, donde se unen a
proteínas citoplásmicas que funcionan como inhibidores fisiológicos de la
apoptosis y las neutralizan. Estos inhibidores consisten en bloquear la activación
inapropiada de las caspasas, incluidas las ejecutoras, como las caspasas 3 y
mantener vivas las células.
2. Vía extrínseca: Esta vía se inicia con la ocupación de los receptores de muerte de la
membrana plasmática. El FasL se expresa en linfocitos T que reconocen autoantígenos,
esta vía inhibe por una proteína llamada FLIP, que se une a la procaspasa 8, bloqueando
así la unión del FADD, pero no es capaz de activar la caspasa.

FASE DE EJECUCIÓN DE LA APOPTOSIS

La vía mitocondrial intrínseca activa la caspasa 9 iniciadora, mientras que la vía del receptor de
muerte extrínseca activa las caspasas 8 y 10.

ELIMINACIÓN DE LAS CELULAS MUERTAS

Fosfatidilserina se da la vuelta y se expresa en la capa externa de la membrana, donde es

reconocido por varios receptores de macrófagos. Este proceso de fagocitos de las células
apoptósicas se denomina eferocitosis, es tan eficiente que las células muertas desaparecen, a
menudo en minutos, sin dejar rastro.

OTROS MECANISMOS DE MUERTE CELULAR

 Necroptosis tipo de muerte celular es un híbrido que comparte aspectos de la necrosis y la

apoptosis, se desencadena por vías de transducción de la señal que culminan en la muerte
celular, característica similar a la apoptosis. La necroptosis se denomina en ocasiones
“necrosis programada” para diferenciarla de otros tipos de necrosis impulsados
pasivamente por la lesión toxica o isquémica de la célula.
Comienza por la unión de un receptor con su ligando, la unión de TNFR1, unión de Fas y
sensores de ADN y ARN vírico, en la necroptosis participan dos cinasas denominadas
proteína cinasa de interacción con el receptor 1 y 3 (RIPK1 y RIPK3), la unión a TNFR1
recluta estas cinasas a un complejo miltiproteínico, y la RIPK3 fosforila una proteína
citoplásmica llamada MLKL. En respuesta a esta fosforilación, los monómeros de MLKL se
reúnen en oligómeros, pasan del citosol a la membrana plasmática y provocan la rotura de
la membrana plasmática característica de la necrosis.
En estados patológicos, se asocia con muerte celular en esteatohepatitis, pancreatitis
aguda, lesión por isquemia-reperfusión y enfermedades neurodegenerativas, como la
enfermedad de Parkinson.
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 Piroptosis es una forma de apoptosis que se acompaña de la liberación de la citocina IL-1,

inductora de fiebre. Los productos microbianos que entran en las células infectadas son
reconocidos por los receptores citoplásmicos inmunitarios innatos y activan el complejo
multiproteínico llamado inflamasoma. La función del inflamasoma es activar la caspasa 1
que escinde el precursor de la interleucina 1, esta vía de muerte celular se caracteriza por
la liberación de mediadores inflamatorios.
 Ferroptosis tipo distinto de muerte celular que se activa cuando las cantidades
intracelulares excesivas de hierro o de especies reactivas del oxigeno superan las defensas
antioxidantes dependientes del glutatión causando la peroxidación sin control de los
lípidos de la membrana. El efecto global es la perdida de permeabilidad de la membrana
plasmática, que, en ultimo termino, lleva a una muerte celular parecida a la necrosis y se
puede prevenir reduciendo las cantidades de hierro. En la ultraestructura, las
características mas prominentes son la perdida de las crestas mitocondriales y la rotura de
la membrana mitocondrial y externa.

AUTOFAGIA

Es un proceso por el cual la célula devora su propio contenido, consiste en el transporte de

materiales citoplásmicos a los lisosomas para su degradación. La autofagia es un mecanismo de
supervivencia evolutivamente muy conservado por el que, en estados de privación de nutrientes,
las células famélicas sobreviven transformándose en caníbales de si mismas y reciclando los
contenidos digeridos. La autofagia esta implicada en muchos estados fisiológicos como el
envejecimiento y en procesos patológicos.

- Nucleación y formación de una membrana de aislamiento, denominada asimismo

Fagóforo.
- Formación de una vesícula llamada autofagosoma a partir de la membrana de aislamiento,
dentro de la cual quedan secuestrados orgánulos intracelulares y estructuras del citosol.
- Maduración del autofagosoma por fusión con los lisosomas, para suministrar enzimas
digestivas que degradan los contenidos del autofagosoma.

Se han identificado mas de una docena de genes relacionados con la autofagia denominados Atgs,
cuyos productos son necesarios para la creación del autofagosoma. El autofagosoma recién
formado se fusiona con lisosomas para formar un autofagolisosoma, en el último paso, la
membrana interna y la carga citosólica rodeada son degradadas por enzimas lisosómicas.

La autofagia sirve como mecanismo de supervivencia en varias situaciones de estrés, manteniendo

la integridad de las células al reciclar metabolitos esenciales y eliminar desechos intracelulares,
también participa en el recambio de orgánulos, como RE, mitocondrias y lisosomas, y la
eliminación de agregados intracelular que se acumulan en el envejecimiento, estrés y varios
estados patológicos.

Hay un conjunto de creciente de indicios a favor de que la autofagia este implicada en

enfermedades humanas, como las siguientes:

- Cáncer: la autofagia puede fomentar el crecimiento del cáncer y actuar como defensa
frente a este.
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- Trastornos neurodegenerativos: muchos trastornos neurodegenerativos están asociados

a la desregulación de la autofagia.
- Enfermedades infecciosas: muchos patógenos son degradados mediante autofagia.
- Enfermedad inflamatoria intestinal: los estudios pangenómicos

MECANISMOS DE LA LESIÓN CELULAR

1. Daño mitocondrial: se comportan en muchos aspectos como los árbitros de la vida y la

muerte de las células, las mitocondrias sufren lesiones por el aumento del Ca2 citosólico,
las ERO y la privación de oxígeno, lo que las hace sensibles prácticamente a todos los tipos
de estímulos nocivos, incluidos hipoxia y tóxicos.
Hay 3 consecuencias principales del daño mitocondrial:
- Agotamiento de ATP se asocian a menudo a las lesiones hipóxicas y químicas.
- El daño mitocondrial provoca con frecuencia la formación de un canal de alta
conductancia en la membrana mitocondrial, llamado poro de transición de la
permeabilidad mitocondrial, la apertura de este canal de conductancia determina la
perdida del potencial de membrana mitocondrial, con el consiguiente fracaso de la
fosforilación oxidativa y el agotamiento progresivo del ATP que culmina en necrosis.
- La actividad de la bomba de sodio de la membrana plasmática dependiente de energía.
- El metabolismo energético de las células se altera, si disminuye el aporte de oxigeno a las
células, la fosforilación oxidativa se detiene, causando un descenso del ATP celular y un
aumento asociado del monofosfato de adenosina.
2. Daño de la membrana: la perdida temprana de la permeabilidad selectiva de membrana,
que conduce en ultimo termino al daño aparente de esta, es una característica constante
de la mayoría de los tipos de lesión celular. En las células isquémicas es posible que los
defectos de la membrana sean el resultado del agotamiento de ATP y de la activación de
fosfolipasas mediada por el calcio.
- ERO. Los radicales libres de oxigeno lesionan las membranas celulares mediante
peroxidación de lípidos.
- Reducción de la síntesis de fosfolípidos. La producción de fosfolípidos de las células
puede verse reducida como consecuencia del funcionamiento mitocondrial defectuoso o
la hipoxia, ambas reducen la producción de ATP y de este modo afectan a las vías de
biosíntesis dependientes de energía.
- Aumento de la degradación de fosfolípidos.
- Anomalías del citoesqueleto.
- Daño de la membrana mitocondrial.
- Daño de la membrana plasmática. El daño de la membrana plasmática provoca la perdida
del equilibrio osmótico y la entrada de líquidos y iones, así como la pérdida de contenido
celular.
- La lesión de las membranas lisosómicas permite la fuga de sus enzimas al citoplasma y la
activación de hidrolasas acidas en el PH ácido intracelular de la célula dañada.
3. Daño del ADN: activa sensores que desencadenan vías dependientes de p53, que detiene
a las células en la fase G1 del ciclo celular y activa los mecanismos de reparación del ADN.

ESTRÉS OXIDATIVO
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Los radicales libres son sustancias químicas que tienen un solo electrón no emparejado en un
orbital externo. Los electrones no emparejados son muy reactivos, y atacan y modifican moléculas
adyacentes, como sustancias químicas orgánicas o inorgánicas. Estas reacciones son auto
catalíticas, las moléculas que reaccionan con radicales libres se convierten ellas mismas en
radicales libres, propagando así la cadena lesiva.

Las ERO se producen normalmente en las células durante la respiración mitocondrial y la

producción de energía, pero son degradadas y eliminadas por los depuradores de ERO
intracelulares. La mayor producción o menor depuración de las ERO pueden llevar a un exceso de
radicales libres, situación denominada estrés oxidativo.

Las ERO también son producidas en grandes cantidades por los leucocitos activados,
especialmente neutrófilos y macrófagos, durante las reacciones inflamatorias dirigidas a destruir
microorganismos y eliminar células muertas y otras sustancias no deseadas.

GENERACIÓN DE RADICALES LIBRES

- Reacciones de reducción-oxidación durante los procesos metabólicos normales.

- Absorción de energía radiante.
- El metabolismo enzimático de sustancias químicas exógenas o fármacos puede generar
radicales libres que no son ERO, pero tienen efectos similares.
- Los metales de transición, como el hierro y el cobre, donan o aceptan electrones libres
durante las reacciones intracelulares y catalizan la formación de radicales libres, como en
la reacción de Fenton (H2O2 + Fe – Fe + OH + OH).
- El óxido nítrico (NO), un mediador químico importante generado por células endoteliales,
macrófagos, neuronas y otros tipos celulares, actúan como ERO.

ELIMINACION DE RADICALES LIBRES

Son intrínsecamente inestables y, por lo general, se descomponen espontáneamente.}

- Los antioxidantes bloquean la formación de los radicales libres o los inactivan.

- El hierro y el cobre en circunstancias normales, la reactividad de estos metales se minimiza
por su unión a proteínas de deposito y transporte que impiden su participación en
reacciones generadoras de ERO.
- Varias enzimas actúan como sistemas de depuración de radicales libres y descomponen
H2O2 y O2.
 Catalasa: descomponen H2O2.
 Superóxido dismutasas: presentes en múltiples tipos celulares, convierten O2 en
H2O2.
 Glutatión peroxidasa: también protege frente al daño al catalizar la degradación
de radicales libres.

EFECTOS PATOLÓGICOS DE LOS ERO

- Peroxidación de lípidos en las membranas: En presencia de O2 los radicales libres pueden

provocar la peroxidación de los lípidos en la membrana celular y en la membrana de los
orgánulos. El daño oxidativo se inicia cuando los dobles enlaces de los ácidos grasos
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insaturados de los lípidos de las membranas son atacados por ERO derivados del O2,
especialmente OH. Las interacciones entre lípidos y radicales libres producen peróxidos.
- Modificación oxidativa de las proteínas: los ERO promueven la oxidación de las cadenas
laterales de los aminoácidos, la formación de enlaces cruzados covalentes entre las
proteínas y la oxidación del esqueleto de la proteína.
- Lesiones del ADN: los ERO pueden causar roturas de la cadena individual y doble en el
ADN, enlaces cruzados entre las cadenas de ADN y formación de aductos.

ALTERACIÓN DE LA HOMEOSTASIS DEL CALCIO

La reducción de calcio protege a las células cultivadas de la lesión inducida por distintos estímulos
nocivos. La isquemia y ciertos tóxicos causan un aumento excesivo del Ca citosólico, inicialmente
por liberación de los depósitos intracelulares y después por una mayor entrada a través de la
membrana plasmática. El Ca intracelular excesivo puede causar lesión celular

- La acumulación de Ca en las mitocondrias provoca la apertura del poro de transición de

permeabilidad mitocondrial y fracaso en la síntesis de ATP.
- El Ca citosólico aumentado activa varias enzimas con efectos potencialmente perjudícales
para las células. Estas enzimas son: endonucleasas, fosfolipasas, proteasas y ATPasas.

ESTRÉS DEL RETÍCULO ENDOPLÁSMICO- RESPUESTA A LAS PROTEÍNAS NO PLEGADAS

La acumulación de proteínas mal plegadas en el RE puede superar los mecanismos adaptativos y

desencadenar la apoptosis, si se acumulan proteínas no plegadas o mal plegadas en el RE,
desencadenan varias alteraciones que reciben colectivamente el nombre de respuesta frente a las
proteínas no plegadas.

Activas vías de señales que aumentan la producción de chaperonas, potencian la degradación

proteosómica de las proteínas anómalas y ralentizan la traducción de proteínas, reduciendo así la
carga de proteínas mas plegadas en la célula, si esta respuesta citoprotectora es incapaz de hacer
frente a la acumulación de proteínas mal plegadas, la célula activa las caspasas e induce la
apoptosis, este proceso se denomina estrés del RE. La acumulación intracelular de proteínas mal
plegadas puede estar causada por una mayor frecuencia de plegamientos incorrectos o una
reducción de la capacidad de la célula de repararlos o eliminarlos.

CORRELACIÓN CLÍNICO-PATOLÓGICA

HIPOXIA E ISQUEMIA

La isquemia, la causa más frecuente de lesión celular en medicina clínica, se desarrolla como
consecuencia de la hipoxia inducida por la reducción del flujo sanguíneo, con mas frecuencia
debido a una obstrucción arterial mecánica. También se puede producir por disminución del
drenaje venoso, la isquemia pone en riesgo el aporte de sustratos para la glucolisis, en los tejidos
isquémicos, el metabolismo aeróbico cesa y la generación aerobia de energía también fracasa.

La isquémica causa daño celular y tisular más rápido y grave que la hipoxia.

MECANISMOS DE LA LESIÓN CELULAR ISQUÉMICA

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- Factor 1 inducible por hipoxia (HIF-1), que promueve la formación de vasos nuevos,
estimula vías de supervivencia celular y aumenta la glucólisis.

LESIÓN POR ISQUEMIA-REPERFUSIÓN

Este proceso es clínicamente importante, porque contribuye al daño tisular en el infarto de

miocardio y cerebral, tras los tratamientos que restablecen el flujo sanguíneo.

El restablecimiento del flujo sanguíneo hacia los tejidos isquémicos puede promover la
recuperación de las células si su lesión es reversible, pero también puede agravar paradójicamente
la lesión celular y causar la muerte de la célula.

¿Cómo se produce?

- Estrés oxidativo: el nuevo daño puede iniciarse durante la reoxigenación por la mayor
generación de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno.
- Sobrecarga de calcio intracelular.
- Inflamación: la lesión isquémica se asocia a inflamación como resultado de señales de
peligro liberadas de células muertas, citocinas secretadas por células inmunitarias
residentes y la mayor expresión de moléculas de adhesión por parte de las células
endoteliales y parenquimatosas hipóxicas, todas ellas reclutan los neutrófilos circulantes
hacia el tejido reperfundido.
- La activación del sistema del complemento: podría contribuir a la lesión por isquemia-
reperfusión, algunos anticuerpos IgM tienden a depositarse en los tejidos isquémicos.
Cuando se reanuda el flujo sanguíneo, las proteínas del complemento se unen a los
anticuerpos depositados, se activan y agravan la lesión celular y la inflamación.

LESIÓN QUÍMICA – TÓXICA

- Toxicidad directa: células directamente al combinarse con componentes moleculares

críticos.
- Conversión en metabolitos tóxicos: la mayoría de las sustancias químicas toxicas no son
biológicamente activas en su forma original, sino que tienen que convertirse en
metabolitos tóxicos reactivos, que después actúan sobre moléculas diana. Esta
modificación suele producirse por las oxidadas de función mixta del citocromo P-450 en el
RE liso del hígado y otros órganos.
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