Alergia a los antibióticos

23 Merin Elizabeth Kuruvilla y David A. Khan

La mayor parte de los efectos adversos de los fármacos no son reacciones La historia clínica es clave para evaluar la probabilidad de alergia medi-
alérgicas de mecanismo inmunológico, sino más bien se deben clasificar camentosa, pues solo un porcentaje pequeño de pacientes con una reacción
como reacciones medicamentosas de tipo A, que son sucesos predecibles, tienen antecedentes compatibles con una hipersensibilidad concreta. Incluso
dependientes de dosis y secundarios a la acción farmacológica del compues- cuando la historia es compatible, el porcentaje de personas que tienen una
to. Solo un 10-15% de las reacciones se definen como de tipo B, que aparecen reacción verdadera es bajo.
al azar y no guardan relación con los efectos farmacológicos; entre ellas se Los datos claves que se deben buscar en la anamnesis incluyen la des-
incluyen el desarrollo de hipersensibilidad a medicamentos y otras reacciones cripción detallada de la naturaleza y el momento de aparición de la reacción,
idiosincrásicas. Los antibióticos son la causa más importante de reacciones así como el uso concomitante de otros fármacos. Un antecedente clínico de
alérgicas para los especialistas en enfermedades infecciosas. La mayoría son shock anafiláctico tiene el valor predictivo más alto para una alergia mediada
exantemas maculopapulosos y urticarias, pero pueden aparecer también por IgE, con un aumento del riesgo de cuatro veces4. Además, para evaluar
reacciones más graves. la alergia a antibióticos se requiere una anamnesis exhaustiva de los factores
El establecimiento correcto de una reacción farmacológica adversa como de riesgo subyacentes (infecciones víricas, reacciones medicamentosas
un efecto secundario farmacológico frente a un incidente inmunitario verda- previas, atopia).
dero es esencial para prevenir etiquetados de alergia erróneos. Es imprescin-
dible mejorar la precisión de los informes de alergias a los antibióticos para Información que debe obtenerse
intentar reducir el impacto de los diagnósticos de alergias a estos fármacos. en la anamnesis de una alergia a antibióticos
Entre los aspectos relativos a la reacción se deben incluir los siguientes:
FISIOPATOLOGÍA • Momento de aparición de la reacción en relación con la administración
Según la clasificación de Gell y Coombs existen cuatro mecanismos fisiopa- del fármaco.
tológicos básicos que pueden producir reacciones medicamentosas de tipo • Síntomas y evolución de la reacción.
alérgico. Las reacciones inmediatas mediadas por inmunoglobulina E (IgE) • Descripción de los signos cutáneos (maculopápulas, urticaria,
(tipo 1) son relativamente frecuentes y pueden manifestarse con síntomas de ampollas).
urticaria y angioedema o anafilaxia. Las reacciones citotóxicas (tipo 2) son • Afectación de mucosas u órganos internos.
ejemplarizadas por la anemia hemolítica o la trombocitopenia inducidas por • Tratamiento administrado, respuesta y duración de la reacción.
fármacos y son relativamente infrecuentes en relación con los antibióticos. • Antecedentes de exposición previa al agente responsable.
Las reacciones por inmunocomplejos (tipo 3) son reacciones parecidas a • Otros fármacos que se tomaban en el momento de la reacción.
la enfermedad de suero, con exantema, fiebre y artralgias y se producen • Si el paciente ha tomado el mismo fármaco u otros parecidos con
típicamente a los pocos días de iniciar la administración del fármaco res- posterioridad (y los ha tolerado).
ponsable. Por último, las reacciones de hipersensibilidad de tipo tardío • Si existen posibles factores de confusión (infecciones víricas o
(tipo 4), inducidas por linfocitos T, son la manifestación más frecuente de las bacterianas de base).
reacciones por antibióticos como lo demuestra el exantema maculopapuloso. • Antecedentes de reacciones medicamentosas y alergias (muchos
Se han introducido cuatro subclasificaciones adicionales para las reac- pacientes con síndrome de intolerancia a múltiples fármacos no tienen
ciones de tipo IV, que resaltan la respuesta heterogénea de los linfocitos T y una alergia medicamentosa verdadera).
la variabilidad clínica de estas reacciones medicamentosas de tipo tardío1,2. • Si el paciente ha tenido reacciones parecidas de forma repetida sin
Las reacciones de la subclasificación de tipo IVa son reacciones mediadas exposiciones conocidas (p. ej., urticaria crónica).
por Th1, que implican la activación de los macrófagos y cursan con exan- • Probabilidad de necesidad futura de la medicación.
tema; las reacciones de tipo IVb están mediadas por Th2, con exantemas o
lesiones ampollosas con muchos eosinófilos; las reacciones de tipo IVc son MANIFESTACIONES CLÍNICAS
reacciones citotóxicas, con exantemas ampollosos o reacciones pustulosas; El espectro clínico de la alergia antibiótica es extremadamente heterogéneo.
y las reacciones de tipo IVd son reacciones pustulosas con abundantes neu- Existen dos entidades amplias en función del momento de aparición y el
trófilos, como la pustulosis exantemática generalizada aguda. mecanismo fisiopatológico.
Aunque este sistema de clasificación de la hipersensibilidad sigue usándo-
se en la actualidad para el tratamiento de la hipersensibilidad farmacológica, Reacciones medicamentosas inmediatas
numerosas reacciones a fármacos no encajan claramente en este sistema. Las (mediadas por IgE o pseudoalérgicas)
reacciones pseudoalérgicas provocan reacciones similares a las mediadas por Las reacciones inmediatas mediadas por IgE se deben a la interacción de
la IgE, pero se deben a la activación de los mastocitos con independencia los antígenos del fármaco con anticuerpos IgE específicos frente al fármaco
de la IgE. El síndrome del hombre rojo por la vancomicina es un ejemplo. preformados que se encuentran unidos a mastocitos o basófilos, con la
Recientemente se ha identificado al receptor MRGPRX2 acoplado a la pro- consiguiente liberación de mediadores preformados (histamina, proteasas
teína humana G como un receptor específico de los mastocitos que resulta y factores quimiotácticos) y mediadores recién generados (prostaglandinas,
crucial para las reacciones farmacológicas pseudoalérgicas a determinados leucotrienos y factor activador de las plaquetas). Estas reacciones suelen apa-
fármacos, como el ciprofloxacino3. Las reacciones cutáneas adversas graves recer en la primera hora posterior a la administración del fármaco y se mani-
(RCAG) tienen mecanismos poco claros que implican a rasgos clásicos de fiestan clínicamente como urticaria, angioedema, rinitis, broncoespasmo o
la hipersensibilidad tardía y también a otros mecanismos. anafilaxia. Las reacciones mediadas por IgE exigen sensibilización previa al
fármaco o a fármacos relacionados a nivel estructural, típicamente por una
Estudio de los pacientes con alergia exposición previa. Las reacciones pseudoalérgicas pueden producir también
a antibióticos reacciones inmediatas, a menudo durante la primera exposición al fármaco.
El diagnóstico exacto de alergia medicamentosa es importante no solo para Estas reacciones se deben a la activación inespecífica (independiente de IgE)
prevenir reacciones graves secundarias a otra exposición, sino también para de los mastocitos y pueden producir reacciones indistinguibles clínicamente
impedir la restricción innecesaria de fármacos a los que el paciente no es de las mediadas por IgE. Se ha identificado al receptor de los mastocitos
alérgico en realidad. MRGPRX2 como un receptor importante en las reacciones pseudoalérgicas

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a varios fármacos3. También es posible que una IgG específica del fármaco en la superficie de los basófilos tras la incubación con el fármaco implicado.
active al complemento, lo que provocaría exantemas agudos y la activación Se han realizado numerosos estudios con BAT para los β-lactámicos y las
de los mastocitos sin la mediación de la IgE. fluoroquinolonas, y se ha comprobado que dichas pruebas son sumamente
específicas, pero con una sensibilidad escasa. Las pruebas comercializadas
Parte I Principios básicos en el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades infecciosas

Reacciones medicamentosas no se han sometido a estudios rigurosos y en general no se recomienda su

no inmediatas uso para la toma de decisiones en el manejo.
Las reacciones medicamentosas no inmediatas se subdividen en aceleradas
(principalmente urticarias) y tardías. Por definición se producen en el perio- Exposición al fármaco
do comprendido entre más de 1 hora y 7 días después de la última adminis- (pruebas de provocación con fármacos)
tración del fármaco. Aunque las reacciones a fármacos pueden afectar a En general se acepta la exposición al fármaco como la prueba de referencia para
muchos órganos, las reacciones cutáneas son las más habituales. Existen establecer la tolerancia al mismo. En clínica se recomienda la provocación con
numerosas manifestaciones cutáneas de las reacciones medicamentosas, que fármacos cuando se considera poco probable que el paciente tenga una alergia
incluyen exantemas maculopapulosos, lesiones ampollosas o pústulas, entre medicamentosa genuina por la anamnesis y las pruebas diagnósticas disponi-
otras muchas. Varias RCAG, como el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y bles. En la mayor parte de los casos en los que la probabilidad pretest de alergia
la necrólisis epidérmica tóxica (NET), pueden afectar a órganos internos. Se medicamentosa es baja, la exposición permite descartar la hipersensibilidad
debería recordar que un porcentaje importante de las reacciones maculopa- medicamentosa en un porcentaje alto de los pacientes8,9. La probabilidad previa
pulosas o urticariales consideradas como reacciones medicamentosas son a la prueba depende de la naturaleza de la reacción y de la fecha de inicio. La
secundarias a la propia infección de base, sin que el fármaco sospechoso con- probabilidad de una alergia verdadera mediada por IgE es alta (20-50%) en el
tribuya en absoluto5. En otras situaciones, el antibiótico sospechoso puede contexto de una anafilaxia asociada a antibióticos en 3 meses10. Por otra parte,
producir manifestaciones alérgicas exclusivamente en presencia de un factor el riesgo de hipersensibilidad inmediata disminuye al 1-2% con un antecedente
predisponente de base (exantema inducido por ampicilina en infecciones remoto (más de 10 años) de síntomas benignos. A diferencia de los protocolos
por virus de Epstein-Barr; aumento del riesgo de exantemas secundarios a de desensibilización, los de exposición no se diseñan para modificar la respuesta
sulfamidas en la población infectada por el virus de la inmunodeficiencia inmunitaria frente al fármaco y se limitan a confirmar la presencia o ausencia de
humana [VIH] y linfocitopenia CD4). sensibilización. Si la duda clínica es si el paciente va a tolerar o no un fármaco, la
técnica correcta es la exposición al mismo. La mayor parte de las exposiciones
Exantema medicamentoso farmacológicas para descartar reacciones inmediatas se realizan de forma
con eosinofilia y síntomas sistémicos gradual, aumentando la dosis cada 30-60 minutos. Un protocolo frecuente es
El exantema medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos (EMESS), iniciar la administración de 1/10 de la dosis terapéutica, seguida de la dosis
denominado también síndrome de hipersensibilidad (inducido) por medica- final. Las exposiciones múltiples no contribuyen a que el procedimiento sea más
mentos (SHM o SHiM), es una reacción sistémica, que se diferencia de otras seguro11. Si el paciente tolera la exposición, podría recibir un tratamiento con
reacciones a antibióticos porque aparece de forma tardía a las 2-10 semanas el fármaco. Si tolera todo el tratamiento sin reacción, parece razonable retirar
de la exposición a diversos antibióticos, como sulfamidas y vancomicina. de la historia el dato de alergia medicamentosa.
Las características clínicas incluyen exantema, fiebre, adenopatías, hepatitis En el caso de reacciones tardías, como los exantemas maculopapulosos
o afectación de otros órganos. Es frecuente el edema facial, que se puede y las urticarias de aparición tardía, se recomienda la prueba de provocación
confundir con el angioedema mediado por IgE; algunos pacientes presentan cuando la alergia farmacológica parezca poco probable por la anamnesis y
signos del síndrome de fuga capilar. Merece la pena señalar que los pacientes pruebas diagnósticas disponibles9,12. Los protocolos varían en la provocación
pueden desarrollar agudizaciones de la enfermedad tras la suspensión del tardía de fármacos. Algunos se realizan en días a semanas hasta alcanzar la
fármaco responsable y esto puede conducir a implicar de forma errónea dosis terapéutica. Igual que sucede en las provocaciones inmediatas, se reali-
a otros fármacos como causantes de la reacción. Además, la evolución se za una escalada de dosis que comienza con 1/100 o 1/10 de la dosis final, pero
caracteriza por recaídas que se han atribuido a la reactivación de infección el intervalo para esta escalada es de 2-3 días o cada semana, dependiendo
viral latente, en concreto por el virus herpes humano 66. Las reacciones de del tiempo entre la ingesta del fármaco y la reacción inicial. Otro abordaje
tipo EMESS también son atípicas en las manifestaciones clínicas que pueden utilizado es parecido al de la provocación inmediata y administra la dosis
empeorar a pesar de la retirada del fármaco y los síntomas pueden persistir terapéutica en 1-2 horas. Este abordaje puede ser más práctico cuando el
durante meses y en algunos casos necesitan tratamiento inmunosupresor. antibiótico esté indicado de forma más aguda. Algunos expertos sugieren
que las exposiciones en varios días no parecen ser más seguras ni más útiles
DIAGNÓSTICO Y MANEJO que la exposición a una sola dosis13. Es esencial actualizar el historial médico
DE LA ALERGIA A ANTIBIÓTICOS del paciente y asegurarse de que se retira la etiqueta de alergia después de
Muchas reacciones medicamentosas adversas asociadas a antibióticos proba- una exposición sin incidentes.
blemente son alergias verdaderas que impiden una terapia farmacológica. Las contraindicaciones para estas pruebas de provocación incluyen
Aunque la cuantificación del riesgo de alergia medicamentosa mediante reacciones no cutáneas (hepatitis, citopenias y neumonitis), reacciones de
la anamnesis es esencial, resulta insuficiente para la toma de decisiones tipo enfermedad del suero, vasculitis inducidas por fármacos, erupciones
clínicas. Sin embargo, su estudio a menudo se ve limitado por la falta de ampollosas y RCAG, que incluyen al SSJ y la NET, así como EMESS y pus-
pruebas inmunológicas fiables, que solo están disponibles para unos pocos tulosis exantematosa generalizada aguda (PEGA). Aunque la anafilaxia es
fármacos. Las pruebas cutáneas para la mayor parte de los antibióticos poco frecuente, se debería disponer del material para tratar las reacciones
no tienen valores predictivos negativos altos. Por eso, se puede valorar la anafilácticas, incluida adrenalina.
tolerancia a los fármacos mediante una prueba de provocación o se puede
realizar desensibilización para conseguir una tolerancia temporal al fármaco. Pruebas cutáneas e in vitro
para reacciones no inmediatas
Pruebas para las reacciones inmediatas Actualmente no hay ninguna prueba de referencia establecida para el diag-
mediadas por IgE nóstico de una alergia tardía.
Pruebas cutáneas: pruebas de punción
e intradérmicas Pruebas cutáneas: pruebas intradérmicas
Los reactivos empleados en las pruebas cutáneas no suelen estar estandari- tardías y de parches
zados (salvo en penicilinas, como se comenta más adelante) y en la mayoría Tanto las pruebas intradérmicas con lectura tardía como las pruebas con par-
de los casos el valor predictivo de las pruebas cutáneas es indeterminado. En ches se han usado como métodos in vivo para el diagnóstico de una alergia
las secciones sobre los antibióticos concretos se comenta su uso en cada caso. no inmediata, con diferentes grados de sensibilidad y especificidad12,14.
Las pruebas intradérmicas no se deben realizar en pacientes con RCAG,
Pruebas in vitro por el riesgo de reactivación y de un mayor riesgo de incidentes sistémicos. Un
Se han empleado determinaciones de IgE específicas en suero para valorar estudio multicéntrico confirma que las pruebas con parches son más seguras
las reacciones inmediatas a β-lactámicos (sobre todo penicilinas) con sen- en los pacientes con RCAG y tienen la máxima sensibilidad para el EMESS
sibilidad relativamente baja (50%) en comparación con las pruebas cutáneas (32-80%) y las reacciones PEGA (58.64%)15. El valor predictivo negativo para
y especificidad próxima al 90%7. Todavía se está evaluando el papel de la la mayor parte de los fármacos no se ha establecido bien. Por eso, un resultado
prueba de activación de los basófilos mediante citometría de flujo (BAT). positivo sugiere hipersensibilidad tardía, mientras que el resultado negativo
Las pruebas BAT detectan la activación de los marcadores CD63 y CD203c no descarta una alergia medicamentosa. Según las directrices europeas, las
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pruebas con parches para antibióticos sospechosos deben usarse como primera Los β-lactámicos actúan como haptenos y se tienen que conjugar con una
línea de investigación en las reacciones tardías graves16. Pocos centros en los molécula portadora para ser reconocidos como molécula sensibilizadora e
Estados Unidos utilizan las pruebas con parches para evaluar una RCAG. inducir una respuesta alérgica.

Capítulo 23 Alergia a los antibióticos

Pruebas in vitro Penicilinas
Las pruebas de transformación linfocitaria (PTL) y de activación de linfocitos Epidemiología
(PAL) que miden la expresión de CD69 mediante citometría de flujo y el La prevalencia de alergia autonotificada a penicilina es alta y se describe en
ensayo por inmunoadsorción ligado a enzimas de puntos (ELISPOT) se han el 10-15% de los pacientes ingresados en el hospital. Como este diagnóstico
empleado para valorar la actividad específica para el fármaco de los linfocitos a menudo no se confirma con pruebas adicionales, el uso de antibióticos
T productores de citocinas in vitro17,18. El rendimiento de estas pruebas subóptimos contribuye a aumentar la resistencia antibiótica y los costes
varía según el laboratorio y se emplean principalmente para investigación. sanitarios. La bibliografía reciente indica que hasta un 98% de los pacientes
Las pruebas comerciales no se han sometido a una valoración rigurosa y en con antecedentes de alergia a penicilinas tienen hallazgos negativos en las
general no se recomiendan para la toma de decisiones en el manejo. pruebas correspondientes22. Esta gran discrepancia se debe a los factores
previamente comentados de anamnesis inadecuada y las causas infecciosas
que pueden inducir reacciones similares. Además, la sensibilidad a la peni-
Procedimientos para conseguir cilina mediada por IgE disminuye con el tiempo y se reduce a menos del
tolerancia temporal al fármaco 20% a los 10 años de la reacción23. En una cohorte de niños con alergia a
Desensibilización medicamentosa β-lactámicos (confirmada mediante pruebas de provocación farmacológica
En los pacientes alérgicos a un fármaco que no cuentan con una alternativa [PPF]), el seguimiento sistemático mediante PPF demuestra tolerancia al
terapéutica se puede plantear una intervención orientada a conseguir tole- cabo de una media de 3,5 años24.
rancia temporal al mismo19. Estas intervenciones se suelen llamar desen- Solucionar el etiquetado de alergia a la penicilina se ha convertido en
sibilización medicamentosa. A diferencia de la provocación con fármacos, un riesgo de salud pública importante. Varios estudios observacionales han
que es una mera prueba diagnóstica de la tolerancia a un fármaco, las mencionado las consecuencias clínicas y económicas asociadas a la alergia a
técnicas de desensibilización inducen de forma activa la tolerancia mediante la penicilina, centrándose sobre todo en los ingresos hospitalarios. En una
mecanismos todavía poco comprendidos, pero que pueden implicar la institución, los pacientes que mencionaron alergia a la penicilina tenían
internalización de los receptores IgE de alta afinidad20. Las técnicas de un 51% más de riesgo de desarrollar infecciones en heridas quirúrgicas,
desensibilización producen un estado de tolerancia temporal y permiten relacionadas principalmente con la sustitución de antibióticos profilácticos
administrar al paciente una terapia ininterrumpida con un antibiótico. Es no β-lactámicos por cefalosporinas25. King y cols.26 calculan un ahorro de
clave reconocer que este estado de tolerancia al fármaco tras la «desen- 297 dólares estadounidenses por paciente con un cambio de un antibiótico no
sibilización» es transitorio y que, tras suspender el fármaco, reaparece el β-lactámico por un antibiótico β-lactámico. Macy y Contreras27 calculan
estado de hipersensibilidad previo del paciente. Si este paciente volviera a que los costes indirectos derivados de las complicaciones asociadas en un
necesitar el fármaco, sería preciso un nuevo ciclo de desensibilización antes estudio de 51.582 pacientes con etiqueta de alergia a penicilina, incluyen-
de cada tratamiento. do un mayor uso de antibióticos no β-lactámicos, aumentan la cifra de
Se han establecido protocolos de desensibilización para varios antibióticos Staphylococcus aureus resistentes a meticilina y de enterococos resistentes
distintos en presencia de sensibilización mediada por IgE demostrada (p. ej., a vancomicina, y prolongan la estancia hospitalaria media (0,59 días). Los
pruebas cutáneas positivas frente al fármaco) o sospechada. La mayor parte autores presentan los cálculos respecto al ahorro potencial con pruebas
de estos protocolos se inician con una concentración diluida del fármaco cutáneas de penicilina cifrados en 64,6 millones de dólares estadounidenses
(1/10.000 de la dosis) y habitualmente esta se duplica cada 15 minutos hasta al acortar la estancia hospitalaria en 0,59 días por paciente (asumiendo un
llegar a la dosis terapéutica completa. Las desensibilizaciones a los antibióticos resultado negativo de la prueba cutánea en el 95% de los pacientes). Este
se toleran bien en general y las reacciones anafilácticas son infrecuentes. Estas análisis de costes se basa en una sola cita con el paciente, y los autores pos-
desensibilizaciones deberían ser realizadas por personal que tenga experiencia tulan que los costes a lo largo de toda la vida del paciente pueden arrojar
con esta técnica y se debe disponer de material para el tratamiento de la diferencias mucho mayores.
anafilaxia y mantener una estrecha monitorización. Dada esta necesidad de
monitorización y de realizar ajustes de dosis frecuentes, estas intervenciones
se suelen llevar a cabo en la unidad de cuidados intensivos, aunque no se Evaluación de la alergia a la penicilina
trata de una necesidad estricta. La desensibilización puede hacerse por vía como parte de la gestión de antimicrobianos
intravenosa u oral. Si se puede, se prefiere la vía oral porque es más segura. Como las penicilinas suelen ser los fármacos de elección para numerosas
Las contraindicaciones descritas antes para la provocación con fármacos se infecciones, la etiqueta de alergia a la penicilina conduce a la utilización de
deben tener en consideración también para las desensibilizaciones. antibióticos de mayor espectro, lo que aumenta la morbilidad. La inmensa
mayoría de los pacientes con etiqueta de alergia a la penicilina no la pre-
sentan; por tanto, la solución de las supuestas alergias a la penicilina se
Exantemas asociados a un «estudio ha convertido en una parte importante de la gestión de antimicrobianos.
de tratamiento continuo» con antibióticos Declaraciones de posición recientes de la American Academy of Allergy,
El «estudio de tratamiento continuo» se refiere al mantenimiento sin modi- Asthma and Immunology avalan la realización sistemática de pruebas de
ficaciones de una terapia antibiótica a pesar de la aparición de un exantema alergia a la penicilina en los pacientes que declaran este tipo alergia28. Este
maculopapular, cuando los beneficios superan a los riesgos. Hay muy pocos aspecto se comenta más adelante con mayor detalle.
artículos en los que se describa esta estrategia y deben llevarla a cabo aler-
gólogos experimentados, con una monitorización estrecha de los síntomas Fisiopatología
cutáneos y de los parámetros de laboratorio21. Se han implicado dos mecanismos fundamentales en las reacciones alér-
gicas a β-lactámicos: las respuestas dependientes de IgE y las mediadas
ALERGIA A ANTIBIÓTICOS
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por linfo­citos T. En el primer caso, la degradación rápida y estable del

ESPECÍFICOS anillo β-lactámico determina la generación de epítopos definidos que
β-lactámicos se comportan como haptenos, según se ha descrito antes. El principal
Los β-lactámicos son la causa principal de las reacciones alérgicas medica- determinante derivado del anillo β-lactámico se denomina benzilpeni-
mentosas tanto inmediatas como no inmediatas. Los cuatro grupos funda- ciloil (que representa un 95% de la penicilina convertida en hapteno) y
mentales comparten un anillo tetramérico de tipo β-lactámico; si este anillo también existen determinantes menores (de los que solo la penicilina G se
se fusiona con un anillo de tiazolidina, el β-lactámico se clasifica como comercializa en EE.UU.)29. Además, la cadena lateral R1 se reconoce como
penicilina, incluidas piperacilinas y penicilinas frente a los estafilococos. el determinante antigénico en algunas reacciones a aminopenicilinas y
El anillo tiazolidina se sustituye por otro dihidrotiazina en el núcleo de las estos pacientes muestran una alergia selectiva a amoxicilina o ampicilina,
cefalosporinas. Además, las penicilinas solo tienen una cadena lateral (grupo pero toleran otros fármacos. Esta alergia selectiva a aminopenicilina se
R1 en la posición 6), mientras que las cefalosporinas tienen dos (R1 y R2 describe con frecuencia en Europa, pero es poco frecuente en EE.UU.
en las posiciones 3 y 7, respectivamente). Los monobactámicos contienen Además, algunos pacientes solo reaccionan al ácido clavulánico y, por
una estructura de anillo monocíclico, mientras que los carbapenémicos tanto, toleran la amoxicilina, pero reaccionan a la combinación amoxici-
tienen un núcleo bicíclico constituido por un anillo β-lactámico y otro lina-ácido clavulánico. De nuevo, hay pocos datos sobre este fenómeno y
pentamérico asociado. todos proceden del sur de Europa.
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Manifestaciones clínicas lateral R1. En consecuencia, la hipersensibilidad a las cefalosporinas mediada
La alergia a penicilina puede manifestarse como respuestas anamnésicas a por IgE no es necesariamente una hipersensibilidad de clase, sino que más
la formación de IgE o como reacciones tardías mediadas por linfocitos T. bien se basa en la similitud de la cadena lateral R137.
Se producen exantemas maculopapulosos con una frecuencia del 2-3% du­
Parte I Principios básicos en el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades infecciosas

rante el tratamiento, pero también pueden aparecer RCAG. La amoxicilina Manifestaciones clínicas
es el β-lactámico más empleado en Norteamérica y Europa, y también es el La mayor parte de las reacciones alérgicas a cefalosporinas son exantemas
fármaco que con más frecuencia se ve implicado en las reacciones inmediatas tardíos, pero también puede aparecer urticaria mediada por IgE y anafilaxia.
y no inmediatas.
Diagnóstico
Diagnóstico La evaluación de las reacciones inmediatas a cefalosporinas puede incluir
Las pruebas cutáneas con penicilina son una herramienta diagnós- pruebas cutáneas con el producto sospechoso, junto con otras cefalosporinas
tica excelente. Se sabe que la anamnesis es un elemento pronóstico poco y factores determinantes de penicilina. Sin embargo, aunque en varios estudios
fiable de los resultados de estas pruebas30. El valor predictivo negativo de se han evaluado las pruebas cutáneas con cefalosporinas, no están tan validadas
las mismas con los reactivos comercializados (benzilpeniciloil polilisina como las pruebas con penicilinas. En concreto, no se han establecido los valo-
[PRE-PEN] y penicilina G) es aproximadamente del 97%. Por otra parte, el va­lor res predictivos negativos y positivos38. Se han empleado pruebas con concen-
predictivo positivo de la prueba cutánea a la penicilina es desconocido, por traciones no irritantes (2 mg/ml) para identificar la alergia mediada por IgE,
las preocupaciones éticas que plantea exponer a los pacientes con reacciones aunque no se ha determinado la sensibilidad exacta (que oscila entre 30,7% y
positivas. La mayoría de las veces, una prueba cutánea negativa a la penicilina 72% según diversos estudios) y la especificidad de estas pruebas cutáneas39,40.
se sigue de una exposición franca a la amoxicilina, lo que incrementa el valor En pacientes con alergia a las cefalosporinas, las pruebas cutáneas para cefalos-
predictivo de la evaluación hasta casi el 100%. La amoxicilina se emplea porinas estructuralmente diferentes parecen tener un valor predictivo negativo
normalmente para la exposición después de que los resultados de las pruebas bueno para indicar la tolerancia a otras cefalosporinas36.
cutáneas sean negativos, ya que aborda al núcleo β-lactámico de la penicilina La utilidad de las pruebas cutáneas todavía está menos definida en
y también a las reacciones específicas de la cadena lateral, que puede que no pacientes con antecedentes de reacciones tardías a cefalosporinas. Aunque
se detecten mediante la prueba cutánea a la penicilina propiamente dicha. se han empleado las pruebas intradérmicas y los parches, las frecuencias
Aunque están indicadas sobre todo para las reacciones inmediatas, a globales de sensibilización son extremadamente bajas (alrededor del 5%).
menudo se realizan pruebas cutáneas con penicilina en pacientes con ante- Según un estudio, la mayor parte de las manifestaciones cutáneas tardías
cedentes de reacciones tardías porque la anamnesis a menudo es imprecisa atribuidas a cefalosporinas no se asociaron a resultados positivos en las
y es importante descartar la existencia de IgE a penicilina. Normalmente se pruebas cutáneas, y la provocación posterior no consiguió reproducir los
recomienda hacer las pruebas cutáneas con penicilina al menos 6 semanas síntomas39. Por tanto, igual que sucede en los pacientes con antecedentes de
después de la reacción (sobre todo si fue anafiláctica), por el riesgo de tener alergia a penicilina, parece que muchos pacientes con antecedentes de alergia
resultados falsos negativos. Esta recomendación es más teórica y no se basa a cefalosporinas toleran estos fármacos. La provocación medicamentosa
en la evidencia. Es importante recordar que las pruebas cutáneas no tienen también puede ser adecuada para evaluar a los pacientes alérgicos a cefalos-
utilidad en el SSJ y la NET, el EMESS y otras reacciones orgánicas distintas porinas cuando la probabilidad de que exista una verdadera alergia sea baja.
de las cutáneas.
Los estudios han demostrado exposiciones orales directas sin incidentes Desensibilización
sin pruebas cutáneas en pacientes con antecedentes de reacciones no vitales, y Se puede plantear desensibilización a cefalosporinas en los pacientes con
particularmente en el caso de exantemas medicamentosos31. Además, la ana- reacciones mediadas por IgE demostradas o posibles. Se han obtenido
filaxia mortal a la penicilina es rara y la mayoría de los casos publicados han buenos resultados con la desensibilización a cefotaxima y ceftazidima sin
sucedido en pacientes sin una reacción alérgica previa. Así pues, a menudo es efectos adversos graves.
apropiada una exposición con una dosis gradual que suele tolerarse bien en
estas situaciones32. Recientemente han ido apareciendo más datos acerca de la Carbapenémicos
seguridad de las exposiciones orales directas sin una prueba cutánea negativa Los carbapenémicos disponibles en este momento en EE.UU. incluyen
preliminar en casos de fenotipos de bajo riesgo y síntomas no anafilácticos, imipenem-cilastatina, meropenem, doripenem y ertapenem, y se estima que
como en pacientes con exantemas no urticariales tardíos benignos. Los estu- la incidencia de hipersensibilidad asociada es inferior al 3%.
dios en niños y adultos con antecedentes de reacciones predominantemente No se han estudiado bien las pruebas cutáneas en la alergia a carbapené-
tardías a la penicilina han confirmado la seguridad de esta estrategia33,34. micos, de forma que se ignora su valor predictivo negativo. Se han descrito
Este abordaje exige la implicación de un alergólogo experimentado y una pautas útiles de desensibilización a imipenem y meropenem, sobre todo en
anamnesis fiable, pero es preciso confirmarlo en grandes estudios antes de forma de publicaciones de casos, en los que un carbapenémico era el único
que se convierta en el nuevo estándar asistencial. Una hipersensibilidad tardía antibiótico indicado.
clínicamente significativa a la amoxicilina suele manifestarse en los 5 días
siguientes a la exposición oral a una sola dosis de amoxicilina35. Monobactámicos
Por el contrario, las pruebas in vitro para la IgE antipenicilina exageran El aztreonam suele ser menos inmunógeno que los demás β-lactámicos
enormemente la sensibilidad. Dado que la IgE antipenicilina muestra una porque es menos probable que se formen productos de degradación que
correlación escasa con los síntomas clínicamente significativos, las pruebas reaccionen como haptenos. Se considera una alternativa terapéutica útil
serológicas disponibles en el mercado tienen muy poca utilidad clínica36. para pacientes con sensibilidad a otros β-lactámicos. Aztreonam no muestra
reactividad cruzada con otros β-lactámicos, salvo ceftazidima, con la que
Desensibilización comparte una cadena lateral con un grupo R idéntico.
Los pacientes con resultados positivos en las pruebas cutáneas deberían
recibir fármacos alternativos, pero cuando no existe ninguno para esta Reactividad cruzada entre β-lactámicos
indicación se podrían utilizar técnicas de desensibilización. Estas técnicas Se ha producido un cambio evidente de paradigma en el uso de las cefalos-
típicamente tienen buenos resultados, aunque un 30% de los pacientes suelen porinas en las personas alérgicas a penicilina. Actualmente se reconoce que
desarrollar reacciones cutáneas menores, como urticarias. la reactividad cruzada no es igual para todos los β-lactámicos y la mayor
parte de los estudios recientes describen una probabilidad mucho menor
Cefalosporinas de reactividad cruzada16. La reactividad cruzada entre penicilinas y cefalos-
Fisiopatología porinas es especialmente rara para reacciones mediadas por células41. En la
Las cefalosporinas forman un grupo heterogéneo compuesto de cinco gene- mayoría de los casos, los resultados positivos de las pruebas in vitro sugestivas
raciones en términos de espectro antibiótico. Pueden producirse reacciones de una posible reactividad cruzada entre las penicilinas y las cefalosporinas
alérgicas a cefalosporinas por sensibilización a algunos determinantes anti- no se traducen en reacciones clínicas 42. Además, la alergia a penicilina
génicos comunes con penicilinas o a haptenos propios de cefalosporinas. predispone a un riesgo tres veces mayor para reacciones a antibióticos
En contraste con las penicilinas, las cefalosporinas experimentan una frag- estructuralmente no relacionados, y la alergia concomitante a cefalosporinas
mentación extensa en el anillo dihidrotiazina, con la consiguiente formación no indica necesariamente reactividad cruzada.
de gran cantidad de productos de degradación, lo que ha dificultado el En pacientes con antecedentes de reacciones no graves a penicilina, la
conocimiento de los determinantes hapténicos. Sin embargo, se cree que probabilidad de reacción a cefalosporina se estima cercana al 0,2% a partir de
la mayor parte de la antigenicidad es consecuencia de la cadena del grupo estudios retrospectivos de pacientes con alergia notificada43,44. Si se encuentra
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que los pacientes con antecedentes de alergia a penicilina tienen resultados Aunque la mayor parte de los pacientes toleran bien la cefalosporina corres-
negativos en las pruebas cutáneas, el riesgo de reacción a cefalosporina será des- pondiente, se han descrito reacciones anafilácticas. En estos pacientes o en
preciable. En estudios en pacientes con antecedente de alergia a la penicilina y otros de alto riesgo se pueden realizar provocaciones con dosis graduales de
resultados positivos de las pruebas cutáneas a la penicilina y que posteriormente cefalosporina para asegurar la tolerancia44,49. Las personas con hipersensibilidad

Capítulo 23 Alergia a los antibióticos

recibieron cefalosporinas se observó una tasa de reacción global del 2%. La mediada por IgE a la penicilina pueden tratarse con cefalosporinas con una
reactividad cruzada entre las penicilinas y las cefalosporinas puede predecirse cadena lateral diferente50. Las cefalosporinas de tercera generación pueden
por la presencia de cadenas laterales R1 similares, como ocurre entre ampicilina/ usarse en pacientes con un antecedente de alergia no inmediata ni vital a la
amoxicilina y cefalexina/cefadroxilo, en el rango del 10-38% (tabla 23.1)45-48. penicilina. En la figura 23.1 se resume un abordaje para pacientes con alergia
a penicilina que necesiten otros β-lactámicos.
Por el contrario, en los pacientes que se valoran tras una reacción alérgica
TABLA 23.1 β
 -lactámicos con cadenas laterales inmediata a cefalosporinas, se ha encontrado una frecuencia de resultados
comunes positivos a los determinantes de reacciones a la penicilina del 4,8-25,5% en
diversas series51-53. Sin embargo, los estudios con una frecuencia de sensibi-
Cinco grupos de β-lactámicos con cadenas laterales R1 comunes lización más alta no se confirmaron en la mayoría de los pacientes con las
GRUPO GRUPO posteriores provocaciones clínicas. Cuando no se disponga de pruebas cutá-
AMINOBENCIL AMINOBENCIL GRUPO METILENO neas a penicilina, se podrían realizar provocaciones graduales empezando
COMÚN COMÚN COMÚN con una décima parte de la dosis terapéutica. Solo el 1-3% de los pacientes
alérgicos a cefalosporinas tienen resultados positivos en las pruebas cutáneas
Amoxicilina Ampicilina Penicilina benzatina
Cefadroxilo Cefalexina Cefalotina
a carbapenémicos o aztreonam51. En los distintos tipos de cefalosporinas,
Cefatrizina Cefaclor la cadena lateral R1 es un importante determinante antigénico y se debe
Cefprozilo Cefradina plantear la reactividad cruzada en términos de similitud estructural40,53.
Cefaloglicina Es importante recordar que se ha encontrado reactividad cruzada entre
Loracarbef ceftriaxona, cefotaxima y cefepima, que comparten una cadena lateral idén-
GRUPO GRUPO tica en la posición R153-55. Un trabajo reciente de Romano y cols.37 demuestra
METOXIIMINO AMINOTIAZOL que los pacientes con alergia a cefalosporinas toleran una cefalosporina con
COMÚN COMÚN una cadena lateral R1/R2 diferente.
La figura 23.2 propone un abordaje para los pacientes con alergia a las
Ceftriaxona Ceftazidima
Cefuroxima Aztreonam
cefalosporinas que necesitan otro β-lactámico.
Cefotaxima El primer estudio que determinó la posible reactividad cruzada entre
Cefepima carbapenémicos y penicilinas a partir de las pruebas cutáneas encontró
una frecuencia aproximada del 50% en los pacientes con pruebas cutá-
Seis grupos de β-lactámicos con cadenas laterales comunes R2 neas positivas a penicilina56. Los posteriores estudios clínicos en pacientes
Cefalexina Cefotaxima Cefuroxima con antecedentes de alergia a penicilina han encontrado frecuencias pro-
Cefadroxilo Cefalotina Cefoxitina gresivamente menores, del 0-11%, para imipenem y meropenem57-59. En
Cefradina Cefaloglicina una revisión sistemática se observa una tasa del 2,4-4,3% de respuestas de
Cefotetán Cefaclor Ceftibuteno hipersensibilidad a carbapenémicos en pacientes con alergias a penicilina
Cefamandol Loracarbef Ceftizoxima mediadas por IgE60. Las frecuencias menores (0%) se han encontrado en
Cefmetazol estudios prospectivos sobre pacientes con resultados positivos en las prue-
Cefpiramida
bas cutáneas con penicilina (todos han tenido resultados negativos en las
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FIG. 23.1 Aproximación al uso de β-lactámicos en pacientes con antecedentes de alergia a penicilina. EMESS, exantema medicamentoso con
eosinofilia y síntomas sistémicos; PNC, penicilina; RCAG, reacción cutánea adversa grave.

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Parte I Principios básicos en el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades infecciosas 296

FIG. 23.2 Aproximación al uso de β-lactámicos en pacientes con antecedentes de alergia a cefalosporinas. EMESS, exantema medicamentoso
con eosinofilia y síntomas sistémicos; PNC, penicilina; RCAG, reacción cutánea adversa grave

pruebas cutáneas con carbapenémicos) que recibieron una provocación con Diagnóstico
carbapenémicos en los estudios clínicos. Las incidencias más altas (6-11%) de Las pruebas cutáneas con sulfamidas no tienen un buen valor predictivo.
reacciones se han encontrado en los estudios retrospectivos sobre pacientes Igual que sucede con otros fármacos, se pueden realizar provocaciones
con alergia conocida a penicilina que fueron tratados con carbapenémicos. graduales cuando la probabilidad de alergia verdadera sea baja64. La mayor
La discrepancia en las cifras puede deberse a posibles factores confusores parte de los expertos consideran que las pruebas de alergia a sulfamidas se
en los estudios retrospectivos. Los carbapenémicos pueden administrarse deberían realizar con cuidado por la tendencia bien reconocida de estos
con seguridad a pacientes con pruebas cutáneas negativas a penicilinas y fármacos a provocar RCAG.
carbapenémicos. El abordaje típico para los pacientes alérgicos a penicilina
(cuando no se dispone de pruebas cutáneas de este fármaco o los resultados Tratamiento
son positivos) es administrar una décima parte de la dosis del carbapenémico En las reacciones no inmediatas con exantemas leves, sobre todo en pacientes
y, si se tolera, administrar el resto de la dosis terapéutica 1 hora después. VIH-positivos, se puede mantener el tratamiento antibiótico («tratamiento
La tolerabilidad de aztreonam en personas con hipersensibilidad media- continuo») o bien readministrarlo con un protocolo de dosis graduales,
da por IgE a β-lactámicos se ha establecido bien61, salvo en los pacientes con buenas tasas de éxito (54-100%)65. Estas reacciones no son mediadas
con antecedentes de reacciones a ceftazidima por la existencia de cadenas por IgE, pero se ha usado el término desensibilización para describir los
laterales idénticas. diferentes protocolos para inducir tolerancia a la TMP-SMX. Además, estas
En conclusión, en la mayoría de los casos existen evidencias mínimas técnicas de desensibilización pueden inducir tolerancia al fármaco o no y
de reactividad cruzada clínica entre las diversas clases de β-lactámicos. La exigen monitorización para detectar afectación sistémica más grave. Otros
frecuencia más alta publicada afecta a pacientes con alergia a cefalosporinas estudios han demostrado tasas de éxito parecidas para alcanzar una dosis
con pruebas cutáneas positivas, que tienen resultados positivos de las pruebas terapéutica simplemente reexponiendo a los pacientes a un procedimiento
cutáneas a penicilina en un 25% de los casos. Hay que recordar que esta de «desensibilización»66,67. Una administración gradual en 6 o 14 pasos a lo
sensibilización cruzada en las pruebas cutáneas no siempre se traduce en una largo de 1 día en pacientes con VIH tuvo éxito en el 89-98% de los pacientes,
auténtica reactividad clínica cuando se produce una exposición posterior. que fueron capaces de iniciar el tratamiento con TMP-SMX 68. No se ha
estudiado si una sola reexposición en estos pacientes no VIH positivos ten-
Sulfamidas dría la misma eficacia.
Fisiopatología
Las sulfamidas contienen un grupo SO2-NH2 que es metabolizado a nivel Vancomicina
hepático a compuestos nitrosos que se comportan como haptenos reactivos. Una de las reacciones adversas más frecuentes con vancomicina es el sín-
Las reacciones mediadas por IgE son poco frecuentes y la mayor parte de los drome del hombre rojo asociado a la infusión, que se debe a activación
casos se deben a reacciones mediadas por linfocitos T. directa de los mastocitos con liberación de histamina. Guarda relación con la
velocidad de infusión y se manifiesta típicamente con prurito y enrojecimien-
Manifestaciones clínicas to, sobre todo en cara y cuello. En algunos casos puede aparecer urticaria,
Aunque los exantemas maculopapulosos son la forma más habitual de alergia angioedema e incluso hipotensión, pero no siempre tienen relación con
medicamentosa asociada a sulfamidas, son una causa bien establecida de IgE. Estas reacciones pseudoalérgicas se pueden prevenir con una infusión
reacciones más graves, como SSJ y NET o EMESS. De hecho, en un estudio, más lenta y también administrando premedicación con bloqueantes H1. La
la trimetoprima-sulfametoxazol (TMP-SMX) está implicada en el 66,6% de administración concomitante de opiáceos puede contribuir también a estas
las reacciones medicamentosas cutáneas que requieren ingreso hospitalario62. reacciones pseudoalérgicas. Se han descrito protocolos de desensibilización
Merece la pena reseñar que la TMP-SMX también se asocia a una frecuencia para las reacciones de hipersensibilidad mediadas o no por IgE. La derma-
de reacciones más alta en personas infectadas por VIH, principalmente en tosis ampollosa lineal IgA es la reacción de hipersensibilidad a la vancomi-
forma de exantemas63. cina identificada con más frecuencia; es una reacción vesiculoampollosa
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 297
subepidérmica autoinmunitaria asociada típicamente a la administración de Aminoglucósidos
vancomicina69 y que se resuelve al retirar este fármaco. Las lesiones mucosas Aunque los aminoglucósidos tópicos son causas frecuentes de dermatitis
pueden confundirse con el SSJ. También se han publicado casos de EMESS alérgica de contacto, la hipersensibilidad sistémica es poco frecuente y los
y de nefritis intersticial aguda70. casos descritos son principalmente publicaciones de casos aislados con

Capítulo 23 Alergia a los antibióticos

anafilaxia frente a diversos compuestos, como gentamicina y tobramicina79,80.
Fluoroquinolonas
Dado el aumento reciente del uso de quinolonas, cada vez es más frecuente
la alergia a estos fármacos. Se estima que la frecuencia de hipersensibilidad
ALERGIA A ANTIBIÓTICOS
inmediata a quinolonas oscila entre 0,4% y 2%, mientras que los exantemas
Y GESTIÓN DE LOS
tardíos son más frecuentes71. Las quinolonas pueden causar una liberación ANTIMICROBIANOS
de histamina no mediada por IgE a través del MRGPRX2 y parece que este Las alergias a penicilinas no verificadas en pacientes hospitalizados tienen
mecanismo participa en las reacciones pseudoalérgicas, lo cual no puede varios impactos negativos sobre la optimización de los antibióticos, como un
demostrarse mediante pruebas cutáneas. Se ha demostrado que el moxi- aumento de los costes del tratamiento, la aparición de resistencias antibióticas
floxacino aumenta por cuatro las probabilidades de una hipersensibilidad y un aumento del riesgo de infección por Clostridioides difficile (antes
inmediata en comparación con otras quinolonas72. No se han validado Clostridium difficile) y de otros efectos secundarios. Recientemente han
pruebas cutáneas para proporcionar información útil relativa a la liberación aparecido numerosos artículos en los que se aborda el etiquetado y el dese-
inespecífica de histamina, la cual está inducida incluso en concentraciones tiquetado de alergia a antibióticos, con implicaciones para la asistencia y
mínimas. La BAT se ha evaluado para el diagnóstico in vitro y el cipro- el pronóstico futuros. En la actualidad se recomienda realizar pruebas de
floxacino muestra una sensibilidad más alta que el moxifloxacino, incluso alergia a la penicilina como parte de un programa de gestión eficaz de los
aunque este último sea el causante. Las exposiciones medicamentosas siguen antibióticos. Muchos hospitales están desarrollando equipos multidisciplina-
siendo el pilar para el diagnóstico. La necesidad de PPF es evidente, dado que rios de desetiquetado de alergias a antibióticos formados por farmacéuticos,
solo en el 7-32% de los pacientes con sospecha de reacciones inmediatas o alergólogos e inmunólogos, así como especialistas en enfermedades infec-
tardías a quinolonas que se sometieron a PPF pudo confirmarse la alergia73,74. ciosas, aplican­do algoritmos informáticos para estratificar a los pacientes81,82.
Se han descrito sensibilizaciones cruzadas entre las distintas quinolonas, Se ha apreciado un descenso en el uso de clases de antibióticos alternativas
pero la frecuencia real de estas aparentes reacciones cruzadas no está clara. en paralelo al desetiquetado de alergia a la penicilina. Sin embargo, los algo-
Algunos datos limitados indican que levofloxacino puede ser la alternativa ritmos terapéuticos varían de un sistema sanitario a otro, y esta divergencia
más razonable75. impide que se normalicen las estrategias. Los alergólogos y los especialis-
tas en enfermedades infecciosas necesitan una directriz de consenso para
evaluar a todos los pacientes con sospecha de alergia a penicilinas.
Macrólidos
Es raro el antecedente de reacciones alérgicas a macrólidos, que aparecen en
un 0,4-3% de las personas tratadas. La hipersensibilidad a los macrólidos está SÍNDROME DE INTOLERANCIA
claramente sobrevalorada, pero es inusual que ocurra con una exposición A MÚLTIPLES FÁRMACOS
oral. Basándose en los resultados de las PPF de la literatura, en el 90% de Este síndrome incluye pacientes con reacciones a tres o más fármacos sin
estos pacientes se evitan innecesariamente estos antibióticos76,77. Aunque las relación estructural o farmacológica. En los estudios de estos pacientes no
pruebas cutáneas e in vitro pueden ser una estrategia complementaria para se confirma con frecuencia una alergia verdadera y las reacciones vienen
verificar la tolerancia, estos métodos tienen poco valor como herramientas dadas por la ansiedad (más que las reacciones mediadas por IgE)83,84. Muchos
diagnósticas. La exposición al medicamento es la herramienta diagnóstica pacientes tienen síntomas subjetivos de sus reacciones medicamentosas. La
más importante y debe tenerse en cuenta porque el estudio de riesgos y valoración de estos pacientes se suele realizar mediante provocación con
beneficios es favorable78. fármacos controlada con placebo y ciega.

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