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Presentación del antígeno a linfocitos T y MHC

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 Presentación del antígeno a linfocitos T y
moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC)
Capítulo 6 - Inmunología celular y molecular, Abbas

Linfocitos T nciones:
- Erradicar infecciones producidas por microbios intracelulares
- Activar celulas, macrofagos y linfocitos B
- Reconocen y responden a antígenos asociados a celular

Antígenos son capturados en el lugar de entrada y concentrados en los órganos linfáticos periféricos por donde circulan
linfocitos T vírgenes

Células presentadoras de antígenos o APC → células que capturan y presentan antígenos a los linfocitos T

Moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC)

- Pr eínas especializadas que presentan antígenos a linfocitos T CD4+ y T CD8+
- Se expresan en la superficie de las células del hospedador
- Muestran antígenos de diferentes compartimentos celulares a distintos
linfocitos T
- Función crucial en segregación de antígenos interiorizados
- Son polimórficas y las variaciones influyen en los péptidos que ligan

Un linfocito T puede reconocer un péptido específico

presentado por un solo MHC → Restricción por el MHC

Propiedades de los antígenos reconocidos por los linfocitos T

- Péptidos cortos
- Respuestas inmunitarias inducidas por antígenos pr eicos
e raños
- Linfocitos T específicos para:
- Urusiol de hiedra venenosa
- Anillos beta-lactámicos de antibi icos
penicilinicos
- Iones metálicos, níquel y berilio
*En estos casos puede que se reconozca el péptido
propio modificado o moléculas de MHC alteradas*

Linfocitos T CD4+ → péptidos mostrados por MHC clase II

Linfocitos T CD8+ → péptidos mostrados por MHC clase I

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Propiedades generales de células presentadoras de antígenos
- DC son las más eficaces en la activación e inicio de la respuesta
- Macrofagos y linfocitos B son APC en T CD4+ cooperadores previamente activados
- DC, macrofados y linfocitos B expresan MHC clase II
- Exponen complejos péptido- MHC para su reconocimiento por los
linfocitos T
- Proporcionan estímulos adicionales necesarios para obtener respuesta
completa de los linfocitos T

Antígeno es la primera señal → tímulos adicionales son la segunda señal

DC, macrofagos y linfocitos B → APC profesionales

Coestimuladores: Moléculas de APC unidas a la membrana que actúan junto con

los antígenos para estimular el linfocito T
- Secretan citocinas con nciones en la diferenciación de los linfocitos T
vírgenes en células efectoras

Macrofagos
- Expresan receptores tipo toll y ros detectores de microbios
- Responden aumentando la expresión de MHC y coestimuladores

Dc expresan receptores para las quimiocinas que facilitan su migración

Adyuvantes → productos de microbios, micobacterias muertas, sustancias que desencadenan respuestas inmunitarias innatas y
p encian la expresión de coestimuladores y citocinas, estimulan las nciones presentadoras de antígenos de APC

Linfocitos T CD4+
- Expresan en la superficie ligando de CD40 (CD154) que se une al CD40 de DC
- Macrofagos, y linfocitos T secretan citocinas como el interferón gamma que se une a receptores de APC
- Señales de CD40 + citocinas = aumenta la capacidad de procesar y presentar antígenos, aumenta expresión de
coestimuladores y secreción de citocinas que activan a linfocito T

Papel de células dendríticas

- Vias frecuentes por las que entra el antígeno → piel y epitelio de sistemas digestivo y respiratorio
- Antígenos son transportados en la linfa por las APC o pueden estar libres
- Antígenos en sangre pueden ser captados por DC residentes en el bazo o por DC circulantes y ser llevadas al bazo
- DC ren reposo residentes en tejido → DC inmaduras
- Receptores de membrana, lectina C
- Capturan, interiorizan por endocitosis y procesan las pr eínas en péptidos en moléculas de MHC
- Pueden ingerir antígenos por pinocitosis
- DC activadas pierden su adhesividad al epitelio y expresan el receptor para quimioquinas CCR7 específico para CCL19 y
CCL21
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 - Atraen a las DC portadoras de antígeno hacia los linfáticos de drenaje y zonas de linfocito T en ganglio
- CCL19 y CCL21 se producen en los vasos linfáticos y en zonas de linfocitos T en los ganglios linfáticos
- Linfocitos T vírgenes expresan CCR7

Complejo principal de histocompatibilidad (MHC)

Murino (Complejo H-2)
- Región génica situada en el cromosoma 17 es
responsable del rechazo rápido de injertos tisulares =
locus de histocompatibilidad principal
- Locus contiene antígeno II, por lo que se llamó
histocompatibilidad 2 o H-2
- Región génica que controla el rechazo del injerto y
contenía varios genes ligados = complejo principal de
histocompatibilidad
- George Snell y colaboradores en 1940
- Descubrimiento del MHC como locus genético cuyos
productos son responsables del rechazo rápido de injertos tisulares intercambiados entre cepas endogámicas de ratón

Humano (locus del antígeno leucocitario humano o HLA)

- Herencia de genes que codifican antígenos para HLA es un determinante en la aceptación o rechazo del injerto
- Genes de histocompatibilidad secundarios
- Jean Dausset, Jean val Rood y colaboradores
- Pacientes que rechazan riñones trasplantados o sufren reacciones trans sionales frente a leucocitos a menudo
presentaban anticuerpos circulantes contra antígenos de los leucocitos de la sangre o del órgano del donante

Características generales de las moléculas del MHC

Pueden clasificarse en:
- MHC Clase I - antígenos endógenos (sintetizada en el
interior de la célula)
- MHC Clase II - antígenos exógenos (e erior de la célula)

Genes de clase I y II son los más polimórficos presentes en el

genoma de cualquier mamífero

Genes de la respuesta inmunitaria (Ir)

- Localizados en el MHC
- Codifican moléculas de MHC que difieren en su capacidad de unir y presentar péptidos derivados de varios antígenos
pr eicos
- Cepas respondedoras heredan alelos del MHC pueden ligar péptidos derivados formando complejos péptido-MHC que
pueden reconocer los linfocitos T cooperadores
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 - Linfocitos T ayudan a los linfocitos B a producir anticuerpos

Rolf Zinkernagel y Peter Doherty → Fenómeno de la restricción por el MHC

Poliformismo: variaciones en un gen entre individuos en una población exogámica

Genes del MHC

- Moleculas polimorficas de clase I y II del MHC con
nción de mostrará antígenos peptídicos para el
reconocimiento por linfocitos T CD8+ y CD4+
- Variaciones en las moléculas del MHC se deben a la
herencia de diferentes secuencia de ADN
- No se inducen por recombinación génica
- Se expresan de forma codominante
- Humano:
- Brazo corto del cromosoma 6
- 3.500 kilobases (kb)
- Entrecruzamiento dentro del MHC con una
frecuencia de aprox 4% en cada meiosis
- 3 genes de clase I: HLA-A, HLA-B y HLA-C
- Codifican tres moléculas de clase I con el mismo nombre
- 3 loci de clase II: HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR
- Heterodímero de polipéptidos alfa y beta
- Loci DP, DQ y DR de cada cromosoma contiene genes separados designados A y B, que codifican para
alfa y beta
- Cada individuo contiene:
- 2 genes HLA-DP → DPA1, DPB1
- 2 genes HLA-DQ alfa → DQA1, DQA2
- 1 gen HLA-DQ beta → DQB1
- 1 gen HLA-DR alfa → DRA1
- 1 o 2 genes HLA-DR beta → DRB1 y DRB3, 4 o 5
- Murino
- Cromosoma 17, 2.000 kb de ADN
- 3 clases de genes de clase I: H-2K, H-2D, H-2L
- Codifican para pr eínas K, D y L
- 2 loci de clase II; I-A e I-E
- Codifican para moléculas I-A e I-E
- Genes Ir

Hapl ipo: grupo de alelos del MHC presente en cada cromosoma

- Los sujetos heterocig os tienen dos hapl ipos de HLA
- Ratones homocig os tienen un solo hapl ipo
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 - Se heredan en bloque
- Se expresaran todos los alelos del MHC en los dos hapl ipos heredados de sus progenitores
- Importante en los transplantes que los hapl ipos sean iguales para evitar rechazos

Expresion de moleculas del MHC

- Moléculas de clase I se expresan en células nucleadas
- Moléculas de clase II se expresan en DC, linfocitos B, macrofagos y celulas epiteliales tímicas u ros tipos de celulas
- CTL CD8+ restringidos por clase I matan células infectadas por microbios intracelulares, virus y tumores
- Linfocitos T CD4+ activan macrofagos para eliminar microbios e racelulares que han sido fagocitados y ayuda a linfocitos
B a producir anticuerpos
- Células epiteliales tímicas expresan clase I y II
- Expresión de MHC aumenta con las citocinas
- Expresión de clase I aumenta con IFN alfa e IFN beta
- En clase II está regulada por citocinas y estimulada por IFN gamma
- IFN gamma pueden producirlo los NK
- Linfocitos B expresan moléculas de clase II
- Factores de transcripción pueden ensamblarse y unirse a un activador de la transcripción de la clase II (CIITA)
- CIITA es un receptor tipo NOD
- Complejo se une al prom or de la clase II y promueve transcripción eficiente del gen
- CIITA actúa como un regulador maestro de la expresión del gen clase II
- Síndrome de linfocito desnudo

tructura de las moléculas de MHC

- Consta de un hendidura e racelular de unión al péptido, seguida de un dominio de tipo inmunoglobulina (Ig) y dominios
transmembrana y citoplasmático
- Aminoácidos polimórficos se localizan en la hendidura de unión al péptido y al lado de ella
- Dominios de tipo Ig no polimórficos de las moléculas de clase I y II del MHC contienen zonas de unión para las moléculas
CD4 y CD8 del linfocito T
- CD4 y CD8 son correceptores de linfocito T

Moléculas de la clase I del MHC

- 2 cadenas de polipéptidos unidas de forma no covalente
- Cadena alfa de 44 a 47 kDa codificada por el MHC
- Subunidad de 12 kDa no codificada por el MHC = microglobulina B2
- ¾ del polipéptido de cadena alfa son e racelulares
- Segmento hidrófobo corto atraviesa la membrana plasmática
- Aminoácidos carboxilo terminales se localizan en el citoplasma
- Alfa 1 y alfa 2 son de 90 aa de longitud y forman una plataforma con forma
de hendidura
- Alfa 3 se pliega en un dominio de Ig, mayor parte de unión del CD8
- Alfa 3 + microglobulina B2 + carboxilo terminal no polimórfica de alfa 2 = lugar de unión de CD8+
- 25 aa que atraviesan la membrana son de alfa 3
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 - 30 aa en citoplasma que anclan la molécula en la membrana
- Microglobulina beta 2 tiene movilidad electroforética, tamaño micro y solubilidad, interacción no covalente y no varía
- Expresión estable de clase I = cadena alfa + microglobulina beta 2 + péptido unido
- Sujetos heterocig os expresan seis moléculas diferentes de clase I

Moléculas de clase II del MHC

- Dos cadenas polipeptídicas unidas de forma no covalente
- Cadena alfa de 32 a 34 kDa y una cadena Beta de 29 a 32 kDa
- Amino terminales alfa 1 y beta 1 forman la hendidura de unión
- Aa polimórficos en segmentos alfa 1 y beta 1 y alrededor de la hendidura de unión
- E remos de la hendidura de unión están abiertos
- Puede ligar péptidos de 30 aa o más
- Alfa 2 y beta 2 están plegados en dominios de Ig y no son polimórficos, no varían
- Alfa 2 y beta 2 contribuye en concavidad para la parte sobresaliente de la pr eína CD4
- 25 aa hidrófobos transmembrana
- Regiones transmembrana acaban en aa básicos, seguidos de colas citoplasmáticas
cortas
- Trímero de clase II= cadena alfa, cadena beta, péptido antigénico unido y expresión
estable de la molécula II
- Humanos heredan:
- Un gen DPA1 y DPB1, que codifica cadena alfa y beta de HLA-DP
- Un gen ncional DQA, un gen DQB
- Cada sujeto heterocig o expresa seis u ocho pares de moléculas
- Cada hapl ipo tiende a heredarse como una sola unidad

Unión de péptidos a moléculas del MHC

- Un solo alelo del MHC puede presentar muchos péptidos diferentes a los linfocitos T,m pero un único linfocito T reconoce
solo uno de los posibles complejo/péptido
- MHC tiene una sola hendidura de unión que liga un solo péptido a la vez
- MHC puede ligar péptidos diferentes
- Péptidos que se unen al MHC comparten características estructurales
- Tamaño; clase I (8 a 11 aa) y clase II (10 a 30 aa, longitud óptima de 12 a 16)
- Aa específicos que permiten la interacción complementaria
- MHC adquiere su carga peptídica cuando se sintetiza y ensambla dentro de la célula
- Clase I, adquiere péptidos de las pr eínas citosólicas digeridas en péptidos por un complejo enzimático
citosólico
- Clase II adquieren péptidos de pr eínas e racelulares que son ingeridas y digeridas en vesículas endocíticas
- Chaperonas y enzimas facilitan la unión de péptido y MHC
- Desprendimiento lento del péptido del MHC asegura que se exponga el tiempo suficiente para ser reconocido por el
linfocito T correcto
- Un número pequeño de complejos péptido-MHC son capaces de activar linfocitos T específicos
- MHC puede ligar y mostrar péptidos e raños, pero también antígenos propios
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Base estructural de la unión del péptido a las moléculas del MHC
- Interacción no covalente mediada por aa presentes en péptido y en la hendidura
- Unión del péptido con hendidura es una conformación e endida
- Péptido y moléculas de agua llenan la hendidura y determina contacto con aa que forman las hebras beta del sueño y
hélices alfa de las paredes de la hendidura
- Hebras beta del suelo contienen huecos en los que se unen los péptidos
- Clase I tiene un hueco hidrofobo que reconoce valina, isoleucina, leucina o metionina, en el e remo C terminal del péptido
- Aminoácidos de anclaje: contribuyen más en la unión o anclaje del péptido en la hendidura del MHC
- Péptido unido contiene uno o dos aa de anclaje
- Clase II, interacciones del péptido con lados helicoidales alfa de la hendidura, forma enlaces de hidrógeno o interacciones
de carga
- Clase II, diferentes alelos favorecen la unión de diferentes péptidos
- Pr eínas deben romperse, convertirse en péptidos para unirse a MHC → Procesamiento del antígeno

Receptores para el antígeno de linfocitos T reconocen el péptido antigénico y el MHC

Péptido → especificidad fina del reconocimiento del antígeno

Aa del MHC → restricción por el MHC de linfocitos T

Procesamiento de antígenos pr eicos

- Convierten antígenos en el citosol o interiorizados en péptidos y los cargan en el MHC para presentarlo a los linfocitos T
- Unión del péptido al MHC se produce antes de que se exprese en la superficie
- Clase I, pr eínas que se presentan en el citosol son degradadas en pr eosomas
- Clase II, pr eínas ingeridas del ambiente e racelular y secuestradas en lisosomas o endosomas tardíos
- El lugar de pr eolisis es determinante clave en la clase de MHC
- CTL CD8+ → matar células productoras de antígenos e raños en citosol

Vía de la clase I del MHC para procesamiento y presentación de proteínas citosólicas

- Virus, bacterias e racelulares que inyectan

pr eínas al citosol
- Microorganismos fagocitados y pr eínas
transportadas por vesículas que escapan al citosol
- Listeria monocytogenes (ej)
- Pr eínas plegadas incorrectamente se degradan
en pr eosoma
- Pr eínas nucleares y pr eínas mutadas
- Los antígenos en el citosol, son procesados en
pr eosomas

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Pr eosoma
- Complejo enzimático multipr eico con un abanico amplio de actividad pr eolítica
- Se encuentra en citoplasma y núcleo
- Compuesto cilíndrico de dos anillos beta internos y dos anillos alfa e ernos, compuestos de 7 subunidades
- Anillos alfa son estructurales
- Anillos beta tienen tres subunidades, beta 1, 2 y 5 que son lucates catalíticos para la pr eolisis
- Realiza la degradación por unión covalente de copias de ubiquitina
- Pr eínas con 4 o más ubiquitinas son reconocidas, desplegadas y reiterada la ubiquitina, enhebrada a través de los
pr eosomas y degradada en péptidos
- Pueden generar variedad de péptidos
- Células con citosina IFN-gamma tienen mayor transcripción y síntesis de 3 subunidades catalíticas, beta 1i, 2i y 3i, que
reemplazan a las anteriores, la i significa inmunopr easoma que se produce durante las respuestas inmunitarias

Transporte de péptidos desde el citosol al RE

- Transporte mediado por pr eína dimérica localizada en membrana del RE → Transportador asociado al procesamiento
del antígeno (TAP)
- Heterodímero
- Transporta de 8 a 16 aa
- Contiene carboxilos terminales básicos o hidrófobos

Ensamblaje del complejo péptido clase I en RE

- En el lado luminal de la membrana de RE, TAP se asocia a tapasina
- Tapasina llega a TAP al complejo con MHC clase I que espera el péptido
- Cadenas alfa y B2 de MHC clase I se sintetizan en RE
- En el RE, los dímeros de clase I permanecen unidos a TAP
- Péptidos que entran al RE por TAP, se recortan y se unen a MHC por medio de la aminopeptidasa (ERAP)
- Péptido se une a la hendidura del MHC
- Cuando se carga el péptido se pierde la afinidad por la tapasina
- Complejo péptido-clase I se libera, sale del RE y es transportado a la superficie celular
- Complejos vacíos o mal plegados son transportado al citosol y eliminados por digestión pr eosomal a

Expresión en la superficie de los complejos péptido-clase I del MHC

- Complejos estables se mueven a través del aparato de Golgi
- Son transportados por vesículas exociticas
- Pueden ser reconocidos por Linfocitos T CD8+
- Correceptor CD8 tiene nción en la unión a regiones no polimórficas de la médula de la clase I

Via de clase II del MHC para presentación de proteínas degradadas en los lisosomas

Envío de antígenos pr eicos a los lisosomas

- Se dirigen a los lisosomas pr eínas captadas por endocitosis, pinocitosis o fagocitosis

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 - Pr eínas intracelulares se incluyen en los
autofagosomas durante el proceso de la autofagia
- Unión del antígeno original a una APC y su
interiorización
- Receptores de Ig de superficie de linfocitos B,
puede interiorizar pr eínas presentadas en
concentraciones muy bajas
- Tras su interiorización, los antígenos pr eicos se localizan en vesículas intracelulares llamadas endosomas
- Los endosomas se comunican con los lisosomas
- Microbios se interiorizan en fagosomas que pueden sionarse con los lisosomas y producir fagolisosomas o lisosomas
secundarios
- La digestión enzimática de contenido citoplasmático = autofagia
- Autofagia, las pr eínas citosólicas se atrapan en vesículas llamadas autofagosoma que se siona con el lisosoma y las
pr eínas son degradadas por pr eolisis

Digestión pr eolítica de antígenos en los lisosomas

- Degradación de antígenos en vesículas es
mediada por pr easas
- Pr easas más abundantes en endosomas
tardíos son catepsinas (tiol y aspartil)
- Pr eínas parcialmente degradadas se unen a
las hendiduras abiertas de la clase II y son
recortadas por enzimas hasta alcanzar el
tamaño final
- Del lisosoma se va a un compartimento M2C
(compartimento rico en moléculas clase 2) en
donde los péptidos esperaran al MHC

Biosíntesis y transporte de moléculas de la clase II del MHC a los endosomas

- Cadenas alfa y beta se sintetizan de forma coordinada y se asocian entre sí en el RE
- Se ven ayudados por chaperonas residentes, calnexina
- Cadena invariante (Ii) se asocia a dímeros de la clase II en RE y lo transporta del trans-Golgi a los endosomas tardíos y
lisosomas
- Ii bloquea la hendidura de unión al péptido e impide la aceptación de péptidos
- Moléculas de clase Ii se encuentran con péptidos antigénicos en los lisosomas
- Se asocia péptido y MHC

Asociación de los péptidos procesados con moléculas de

la clase II del MHC en las vesículas
- MHC clase II es resistente a las pr easas
lisosómicas

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 - Ii es degradada, dejando un resto de 24 aminoácidos
(Péptido de Ii clase II o CLIP)
- CLIP se asienta en la hendidura de la unión al péptido
- Desplazamiento del CLIP y sustitución por un péptido
antigénico por acción de HLA-DM
- HLA-DM actúa como un intercambiador de péptidos
- DM se une al MHC y descubre algunos de los huevos
que se unen al péptido
- Péptidos con alta afinidad desplazan el DM y
ocupan toda la hendidura de unión al péptido

Expresión de complejos péptido-clase II del MHC en la

superficie celular
- Péptido unido al MHC lo estabiliza
- Complejos péptido-clase II estables se llevan a la
superficie de la APC
- En la superficie se exponen para su reconocimiento por los linfocitos T CD4+

Presentación cruzada o cebado cruzado

Indica que un tipo de célula puede presentar antígenos de ra célula y cebar o activar linfocitos T específicos frentes a esos
antígenos
- Implica la sión de los fagosomas que contienen los antígenos ingeridos con el RE
- Pr eínas se transportan desde el RE-fagosoma hasta el citosol por medio de vías poco definidas
- En citosol se produce pr eolisis para la vía de la clase I
- Pr eínas fagocitadas sufren una degradación pr eosomal
- Péptidos son transportados por el TAP de nuevo al RE
- Se ensamblan con moléculas recién sintetizadas de clase I
Presentación cruzada es importante para las respuestas del linfocito T CD8 + a los virus, microbios citosólicos y tumores.

Referencia
Abbas A.K. Lichtman A. H. y Pober J. S. 9º Ed. “Inmunología celular y molecular”. Sanunders-Elsevier. (2018).

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