Inmunodeficiencias primarias

La mayoría tienen un origen genético

Afectan a los mecanismos de defensa de la inmunidad innata
Fagocitos, linfocitos NK o complemento,
O a los brazos humoral o celular de la inmunidad adaptativa
mediados por los linfocitos B y T, respectivamente
Se consideraron en algún momento bastante infrecuentes
En muchos sujetos, hay alguna forma de inmunodeficiencia genética leve
La mayoría se detectan en la lactancia ÷ los 6 meses y 2 años de vida
Signos delatores son las infecciones de repetición

Defectos de la inmunidad innata

Los defectos heredados en la respuesta inmunitaria innata temprana afectan:
funciones del leucocito o del sistema del complemento
llevan a un aumento de la vulnerabilidad a las infecciones

Defectos de la inmunidad adaptativa

Se subclasifican a menudo en función del componente primario afectado
Linfocitos B, T o ambos
Estas distinciones no son claras:
Defectos del linfocito T casi siempre conducen a alteración en síntesis de anticuerpos
Deficiencias aisladas de linfocitos T a menudo son indistinguibles por clínica de combinadas de T y B
Estas se deben a anomalías en la maduración o activación del linfocito
Los análisis genéticos han identificado mutaciones responsables de muchas de estas enfermedades

Enfermedades por inmunodeficiencia primaria

Se muestran tres principales vías de desarrollo del linfocito y los bloqueos de estas vías en algunas enfermedades por inmunodeficiencia primaria.
Los genes afectados en algunos de estos trastornos se indican entre paréntesis. ADA, adenosina desaminasa, CD40L ligando de CD40 (también
conocido como CD154); IDCG, inmunodeficiencia combinada grave; IDVC, inmunodeficiencia variable común.

Defectos de la maduración del linfocito

Deficiencias genéticas que afectan la maduración de linfocitos T o B
Se presentan con anomalías en la inmunidad celular o humoral
Son de intensidad variable.

Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (Agammaglobulinemia de Bruton)

Se caracteriza por la falta de desarrollo de los precursores del linfocito B
Prolinfocitos B y prelinfocitos B en linfocitos B maduros
Es una de las formas más frecuentes de inmunodeficiencia primaria
Durante la maduración normal del linf. B en M.O. genes de la cadena pesada de las Ig se reordenan
Primero, en los linfocitos pre-B, y se expresan en superficie celular asociados a un «sustituto» de cadena ligera
Producen señales que inducen el reordenamiento de genes de cadenas ligeras y su mayor maduración
Esta necesidad de señales iniciadas por las Ig es un mecanismo de control de calidad
Asegura que la maduración proceda solo si se expresan proteínas de Ig funcionales

Tirosina cinasa de B rutón (Btk)

La ALCX se debe a mutaciones en una tirosina cinasa citoplásmica
El gen que la codifica se sitúa en el brazo largo del cromosoma X en Xq21.22.
Tirosina cinasa de proteínas que se asocia al complejo receptor Ig de los linfocitos pre-B y B maduros
Necesario para transducir señales desde el receptor
Ya mutado, el receptor del linfocito pre-B no puede producir señales
La maduración se detiene en esta fase y no se producen cadenas ligeras
No puede ensamblarse el receptor completo para la molécula de antígeno
Que contiene cadenas pesadas y ligeras de Ig
Tampoco puede transportarse a la membrana celular

Enfermedad ligada al cromosoma X

Este trastorno se observa solo en hombres
Se han descrito casos esporádicos en mujeres
Posiblemente causados por mutaciones en algún otro gen que funcione en la misma vía
Se manifiesta habitualmente alrededor de los 6 meses de edad
Cuando se agotan las inmunoglobulinas maternas
Las infecciones bacterianas recurrentes de la vía respiratoria
Faringitis aguda y crónica, la sinusitis, la otitis media, la bronquitis y la neumonía
Defecto inmunitario subyacente

Microorganismos causales más comunes:

Haemophilus inftuenzac, Streptococcus pneumotiiae o Staphylococcus mircus
Opsonizados normalmente por anticuerpos y eliminados por fagocitosis
Los anticuerpos son importantes para neutralizar virus infecciosos presentes:
S.P. o secerciones mucosas, o que pasan de una célula a otra
Sujetos con esta enfermedad son proclives a infecciones víricas, especialmente:
Enterovirus, virus eco, poliovirus y virus de Coxsackie
Estos virus infectan el tubo digestivo y desde allí diseminarse hasta el S.N.C a través de la sangre.
La vacunación con poliovirus vivos conlleva un riesgo de poliomielitis paralítica
Los virus eco pueden causar una encefalitis mortal

Razones análogas
Giardia lamblia, protozoo intestinal que normalmente controla la IgA secretada
Produce infecciones persistentes en las personas con este trastorno
La mayoría de las infecciones víricas, micólicas y por protozoos intracelulares se manejan bien
Gracias a la inmunidad mediada por los linfocitos T

Forma clásica de la enfermedad

Linfocitos B faltan o están muy reducidos en la circulación
Las concentraciones séricas de todas las clases de inmunoglobulinas están disminuidas
Linfocitos pre-B, que expresan el marcador del linaje B CD19, pero no Ig de membrana, se encuentran en un número normal en M.O.
Centros germinales de ganglios linfáticos, placas de Peyer, apéndice y amígdalas poco desarrollados
No hay células plasmáticas en ninguna parte del cuerpo
Reacciones mediadas por los linfocitos T normales

Enfermedades autoinmunitarias
Artritis y dermatomiositis, hasta en el 35% de los sujetos
Paradójico asociado a una inmunodeficiencia
Es probable que se deban a la pérdida de la autotolerancia debida a la autoinmunidad
Infecciones crónicas asociadas pueden intervenir en inducir reacciones inflamatorias
El tratamiento es restitutivo con inmunoglobulinas
En el pasado, la mayoría de los pacientes sucumbían a la infección
Esto acontecía en la lactancia o principio de la infancia
Tratamiento con Ig intravenosas profilácticas permite a la mayoría alcanzar la vida adulta

Síndrome de DiGeorge (hipoplasia tímica)

Es una deficiencia de linfocitos T
Se debe a un fallo en el desarrollo de la tercera y cuarta bolsas faríngeas
La cuarta da lugar al timo, paratiroides, algunas células C (tiroides) y último cuerpo braquial
Los pacientes tienen una pérdida variable de la inmunidad mediada por los linfocitos T
Hipoplasia o pérdida del timo
Tetania
Falta de las paratiroides
Malformaciones congénitas del corazón y grandes vasos
Aspecto de boca, pabellones auriculares y cara puede ser anómalo (fenotipo)

Falta de la inmunidad celular

Número bajo de linfocitos T en la sangre y tejidos linfoides
Malas defensas contra ciertas infecciones micóticas y víricas
Zonas de linfocitos T de órganos linfoides
Zonas paracorticales de ganglios linfáticos y vainas periarteriolares del bazo, vacías
Concentraciones de Ig pueden ser normales o bajas
Dependiendo de la intensidad de la deficiencia de los linfocitos T

Muchos casos SDG no es un trastorno familiar

Deleción situada en el cromosoma 22ql 1
Observada en más del 50% de los pacientes
SDG se considera ahora un componente del síndrome por deleción de 22q11
Un gen de la región eliminada es TBXI, necesaria para el desarrollo del arco branquial y grandes vasos
TBXI está afectado por mutaciones con pérdida de función en pocos casos de síndrome de DiGeorge
Que carecen de deleciones de 22q11
Esto indica poderosamente que su pérdida contribuye al fenotipo observado

Inmunodeficiencia combinada grave IDCG

Constelación de síndromes con características genéticas diferentes
Defectos comunes en las respuestas inmunitarias humorales y celulares
Lactantes se presentan con:
Muguet (candidiasis oral) prominente, exantema en zona del pañal extenso y retraso del crecimiento
Algunos sufren exantema morbiliforme poco después del nacimiento
Linfocitos T maternos atraviesan la placenta y atacan al feto, lo que provoca una EICA
Sumamente proclives a infecciones graves y recurrentes

Amplia variedad de microorganismos patógenos

Candida albicans, Pneumotystis jiroveci, Pseudomonas, citomegalovirus, varicela
Gran variedad de bacterias
Sin un trasplante de HSC, la muerte se produce en el primer año de vida
Manifestaciones clínicas frecuentes con defectos subyacentes muy variados
Diferentes formas de IDCG
En muchos casos se desconoce la alteración genética
El defecto a reside menudo en el compartimento de los linfocitos T y deterioro secundario de la inmunidad humoral

IDCG ligada al cromosoma X

Forma más frecuente 50 al 60% de los casos ligada al cromosoma X
Es más frecuente en los niños que en las niñas
Defecto genético en forma ligada al cromosoma X, mutación en cadena γ común (γc) de receptores para citocinas
Esta proteína transmembrana es un componente transductor de señales de los receptores para:
IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, 1L-11, IL-15 e IL-21
IL-7 necesaria para supervivencia y proliferación de progenitores linfocíticos precursores del linfocito T

Defecto en la producción de señales por el receptor para la IL-7

Defecto profundo en primeras fases del desarrollo del linfocito
Especialmente del linfocito T
Número de linfocilos T muy reducido
Número de linfocitos B puede ser normal
Síntesis de anticuerpos reducida por falta de colaboración del linfocito T

IL-15
Importante para maduración y proliferación de linfocitos NK
Receptor para cadena y componente común del receptor para la IL-15
Los pacientes tienen, a menudo, deficiencia de linfocitos NK

IDCG autosómica recesiva

Las formas restantes de IDCG son trastornos autosómicos recesivos
La forma más frecuente es la deficiencia de la enzima adenusina desaminasa (ADA)
No se conocen del todo los mecanismos por los que la deficiencia de ADA produce una IDCG
Se ha propuesto que lleva a la acumulación de desoxiadenosina y de sus derivados
P. ej., desoxi-ATP, tóxicos para linfocitos inmaduros que se dividen con rapidez
Especialmente los del linaje del linfocito T
Mayor reducción del número de linfocitos T que de linfocitos B

Causas menos frecuentes de IDCG autosómica recesiva

• Mutaciones en:
Genes activadores de la recombinasa (RAG)
Otros componentes de la maquinaria de recombinación de genes del receptor para el antígeno
Impiden reordenamientos genéticos somáticos
Esenciales en el ensamblaje de genes del receptor del linfocito T y de las Ig
Bloquea el desarrollo de los linfocitos T y B
• Cinasa intracelular llamada Jak3
Esencial para la transducción de señales a través de la cadena y común del receptor para citocinas
Mutado en la IDCG ligada al cromosoma X
Mutaciones de Jak3 tienen, el mismo efecto que las mutaciones en la cadena γc
• Moléculas transmisoras de señales, incluidas cinasas asociadas al receptor del linfocito T para el antígeno
Componentes de canales de calcio necesarios para la entrada de calcio y activación de vías transmisoras se señales

Hallazgos histológicos en la IDCG

Dependen del defecto subyacente
Dos formas más frecuentes (mutación ye y deficiencia de ADA)
Timo pequeño y carece de células linfoides
IDCG ligada al cromosoma X
Timo contiene lobulillos de células epiteliales indiferenciadas que recuerdan al timo fetal
IDCG causada por una deficiencia de ADA
Pueden encontrarse restos de corpúsculos de Hassall
En ambas enfermedades existe hiperplasia de otros tejidos linfoides
Con pérdida acentuada de zonas de linfocitos T y, en algunos casos, de zonas de linfocitos T y B

Tratamiento
Trasplante de HSC es la piedra angular del tratamiento
IDCG ligada al cromosoma X primer enfermedad humana donde la genoterapia ha tenido éxito
Genoterapia: se expresa un gen γc normal utilizando un vector vírico en HSC tomada de pacientes
Las células se trasplantan después de nuevo a los pacientes
La experiencia clínica es pequeña

Algunos pacientes consiguen reconstituir sus sistemas inmunitarios 1 año después del tx
20% de estos pacientes sufren leucemia linfoblástica de linfocitos T
El peligro de este particular método de terapia génica
Proliferación incontrolada de linf. T puede desencadenarse por activación de oncogenes
Debido al virus integrado junto con ventaja de crecimiento conferida por gen γc introducido
Ensayos actuales usan nuevos vectores con componentes de seguridad integrados
Los pacientes con deficiencia de ADA también se han tratado con trasplantes de HSC
Más reciente es admon. de enzima o terapia génica con introducción de un gen de ADA normal en precursores del linfocito T