ORIGINALES

Ibuprofeno frente a indometacina en el tratamiento del conducto arterioso persistente del prematuro
A. Gimeno Navarroa, A. Cano Snchezb, C. Fernndez Gilinoa, J.I. Carrasco Morenob, I. Izquierdo Macina, A. Gutirrez Lasob y F. Morcillo Sopenaa
Servicios de aNeonatologa y bCardiologa Peditrica. Hospital Universitario La Fe. Valencia. Espaa.

Introduccin
El conducto (ductus) arterioso persistente (DAP) es una enfermedad frecuente en el prematuro. La indometacina es el tratamiento ms utilizado en su cierre, pero puede alterar el flujo cerebral, renal y mesentrico. Recientemente el ibuprofeno ha mostrado ser eficaz en el cierre del DAP con menores efectos hemodinmicos. Este estudio se realiz para comparar la eficacia y seguridad del ibuprofeno frente a la indometacina en el cierre del DAP en el prematuro.

Conclusiones
En nuestra serie el ibuprofeno se mostr igual de eficaz que la indometacina en el cierre del DAP. No hubo diferencias significativas en la incidencia de complicaciones entre ambos grupos, aunque los tratados con ibuprofeno tuvieron menos complicaciones renales y ninguna intestinal.

Palabras clave:
Conducto arterioso persistente. Indometacina. Ibuprofeno. Prematuro. Sndrome de distrs respiratorio.

Material y mtodos
Estudio aleatorizado que incluy prematuros con DAP sintomticos, diagnosticados mediante ecografa en la primera semana de vida, que precisaron soporte ventilatorio. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a indometacina o ibuprofeno por va intravenosa. Se evalu la tasa de cierre ductal, la necesidad de tratamiento adicional, las complicaciones y la evolucin clnica.

IBUPROFEN VERSUS INDOMETHACIN IN THE TREATMENT OF PATENT DUCTUS ARTERIOSUS IN PRETERM INFANTS Introduction
Persistent patent ductus arteriosus (PDA) is a common entity in preterm infants. The most commonly used pharmacological treatment to close the ductus is indomethacin but it can affect cerebral, renal and mesenteric blood flow. Ibuprofen has recently been shown to be effective in closing PDA with fewer hemodynamic effects. In this study we compared the safety and efficacy of ibuprofen and indomethacin in the treatment of PDA in preterm infants.

Resultados
Se trataron 24 pacientes con indometacina y 23 con ibuprofeno. Sus caractersticas clnicas previas al diagnstico fueron similares. Ambos tratamientos se mostraron eficaces en el cierre, 87,5 % para la indometacina y 82,6 % para el ibuprofeno. Las dos cohortes no se diferenciaron en la frecuencia de reaperturas, necesidad de dos tandas de frmaco, ni proporcin de ligaduras quirrgicas. Ningn paciente tratado con ibuprofeno present enfermedad abdominal que s apareci en el grupo de indometacina (dos perforaciones intestinales y una enterocolitis necrosante). Siete pacientes (29 %) del grupo de indometacina desarrollaron disfuncin renal transitoria frente a 2 casos (9 %) en el de ibuprofeno. En el grupo de indometacina un paciente experiment insuficiencia renal transitoria y ninguno en el de ibuprofeno. El resto de complicaciones fue similar en ambos grupos.

Material and methods

A randomized trial was performed. Premature infants with symptomatic PDA confirmed by echocardiography in the first week of life and who required respiratory support were included. The patients were randomly assigned to receive either intravenous indomethacin or ibuprofen. The rate of ductal closure, need for additional treatment, complications, and clinical course were evaluated.

Results
Twenty-four patients were treated with indomethacin and 23 with ibuprofen. The clinical characteristics before

Correspondencia: Dra. A. Gimeno Navarro. Servicio de Neonatologa. Hospital Universitario La Fe. Avda. Campanar, 21. 46009 Valencia. Espaa. Correo electrnico: [email protected] Recibido en abril de 2005. Aceptado para su publicacin en junio de 2005.

212

An Pediatr (Barc) 2005;63(3):212-8

00

Gimeno Navarro A, et al. Ibuprofeno frente a indometacina en el tratamiento del conducto arterioso persistente del prematuro

treatment were similar in both groups. Both treatments were effective in closing PDA (87.5 % in the indomethacin group and 82.6 % in the ibuprofen group). The two cohorts did not differ in the rate of reopening, need for a second pharmacologic treatment, or surgical ductal ligation. No patient in the ibuprofen group developed gastrointestinal adverse effects, but two infants in the indomethacin group had isolated bowel perforation and one had necrotizing enterocolitis. Transient renal dysfunction developed in seven patients (29 %) in the indomethacin group versus two (9 %) in the ibuprofen group. Transient renal insufficiency was found in one patient in the indomethacin group and in none in the ibuprofen group. The rate of other complications was similar in both groups.

Conclusions
In our trial ibuprofen was as effective as indomethacin in closing PDA. No significant differences were found in the incidence of complications but fewer renal complications and no gastrointestinal complications were found in the ibuprofen group.

En los ltimos aos han aparecido estudios que concluan que el ibuprofeno, otro inhibidor de la sntesis de prostaglandinas, era igual de eficaz en el cierre del DAP, pero con menores efectos hemodinmicos16-23, no condicionando un descenso en el flujo sanguneo del cerebro, intestino y riones. Por todo ello se ha diseado un estudio prospectivo aleatorizado para comparar la eficacia y la seguridad del ibuprofeno frente a la indometacina en prematuros con DAP sintomtico. El objetivo primario fue el cierre del conducto tras el tratamiento asignado y los objetivos secundarios la tasa de reapertura, necesidad de una segunda tanda de tratamiento farmacolgico de rescate, necesidad de cierre quirrgico, incidencia de complicaciones (enterocolitis necrosante, perforacin intestinal, afectacin renal, hemorragia intraventricular, otras hemorragias, displasia broncopulmonar) y fallecimiento.

PACIENTE Y MTODOS
Diseo del estudio
Ensayo clnico prospectivo, con distribucin aleatoria y grupo control, que fue aprobado por la comisin de investigacin y el comit de tica de nuestro centro.

Key words:
Patent ductus arteriosus. Indomethacin. Ibuprofen. Preterm. Respiratory distress syndrome.

INTRODUCCIN
El conducto (ductus) arterioso es una estructura que permanece abierta durante el desarrollo fetal por efecto de los niveles elevados de prostaglandinas1. Tras el nacimiento, disminuyen los niveles de prostaglandinas y la tendencia natural del ductus es a cerrarse espontneamente en los primeros 3 das de vida. En los recin nacidos prematuros, especialmente en aquellos con enfermedad pulmonar, estos cambios no se producen de igual forma, y es probable que el conducto se mantenga abierto tras el nacimiento 2 (ductus arterioso persistente [DAP]). La persistencia de un conducto arterioso con un cortocircuito significativo aortopulmonar puede complicar la evolucin de los pretrmino; se ha observado que condiciona un aumento del riesgo de hemorragia intraventricular, enterocolitis necrosante, displasia broncopulmonar y fallecimiento 2-5. La incidencia del DAP vara en funcin de la edad gestacional y del peso al nacimiento, y es mayor cuanto menor es el peso y la edad gestacional; en prematuros de muy bajo peso al nacimiento con sndrome de distrs respiratorio se aproxima al 40 % en el tercer da de vida 2,6,7. En nuestro servicio la incidencia actual del DAP es del 29 % en los menores de 1.500 g y asciende al 50 % en los menores de 1.000 g. La indometacina, un inhibidor de la sntesis de prostaglandinas, ha sido el tratamiento ms utilizado en el cierre del DAP (bien de forma profilctica o una vez diagnosticado) 2,4,5,8. Sin embargo, a pesar de su eficacia demostrada, su uso se ha asociado a complicaciones debidas a la disminucin de la perfusin cerebral, renal y mesentrica 9-15.

Protocolo
Se realiz el estudio en la Unidad de Cuidados Intensivos del Servicio de Neonatologa del Hospital Universitario La Fe de Valencia (Unidad de nivel III, referencia de comunidad, con 16 camas y 460 ingresos anuales). Se seleccionaron a los pacientes entre enero de 2003 y julio de 2004, previo consentimiento informado de los padres. Los criterios de inclusin utilizados fueron prematuros con edad gestacional inferior a 34 semanas, en la primera semana de vida, que presentasen DAP con shunt hemodinmicamente significativo, diagnosticado mediante ecocardiografa y que precisaran soporte ventilatorio. En todos los nios se realiz un completo estudio ecocardiogrfico Doppler (Hewlett Packard Sonos 2000 con un transductor de 7,5 MHz) por cardilogos pediatras de la unidad neonatal, considerndose como shunt hemodinmicamente significativo la presencia de cortocircuito aortopulmonar dominante con relacin DAP/tronco pulmonar > 0,3 e inversin del flujo diastlico en aorta abdominal16,24. Se excluyeron aquellos pacientes que presentaron una diuresis inferior a 1 ml/kg/h en las 8 h previas al tratamiento, creatinina superior a 1,8 mg/dl, plaquetas inferiores a 60.000/ l, hemorragia activa (traqueal, digestiva o renal), hemorragia periintraventricular reciente (grados 3-4) o hiperbilirrubinemia grave. Despus de obtener el consentimiento informado de sus padres, los pacientes fueron aleatorizados para recibir una de las dos intervenciones:

00

An Pediatr (Barc) 2005;63(3):212-8

213

Gimeno Navarro A, et al. Ibuprofeno frente a indometacina en el tratamiento del conducto arterioso persistente del prematuro

1. Indometacina (Inacid DAP intravenosa MSD), a 0,2 mg/kg/dosis cada 12 h, un total de 3 dosis, administrada en perfusin intravenosa durante 30 min. 2. Ibuprofeno (ibuprofen Orphan Europe), que se emple con una dosis inicial de 10 mg/kg seguido de 2 dosis de 5 mg/kg cada 24 h, en perfusin intravenosa durante 20 min. Transcurridas un mnimo de 48 h desde el inicio de este primer ciclo de tratamiento, se realiz un control ecocardiogrfico. Si el conducto continuaba abierto y con repercusin clnica significativa, se administr como rescate otra tanda de 3 dosis de la misma medicacin inicialmente asignada. Si este segundo tratamiento tambin fall o estuvo contraindicada su administracin y el conducto segua teniendo repercusiones significativas, se procedi al cierre quirrgico. Se defini la existencia de displasia broncopulmonar como necesidad de oxgeno suplementario a los 28 das de vida. Se valor la funcin renal midiendo la diuresis y las cifras de creatinina en el curso del tratamiento. Se consider que existi disfuncin renal transitoria (DRT) cuando se produjo un descenso de la diuresis al 50 % del ritmo basal, pero sin llegar a menos de 1 ml/kg/h o un aumento de la creatinina del 50 % sobre el nivel basal pero inferior a 1,8 mg/dl. Se defini insuficiencia renal transitoria (IRT) como un descenso de la diuresis por debajo de 1 ml/kg/h o un ascenso de la creatinina por encima de 1,8 mg/dl. Todos los pacientes se manejaron siguiendo las guas clnicas y protocolos del servicio y se les realizaron los controles analticos y cardiolgicos considerados adecuados hasta su alta hospitalaria.

el procedimiento descrito por Friedman et al 26. Una vez generada, la secuencia de aleatorizacin se mantuvo oculta utilizando la tcnica de los sobres opacos lacrados.

Anlisis estadstico
La estrategia de anlisis se ha basado en el principio de intencin de tratar. Para hacer los clculos se ha utilizado el programa SPSS 11 para Windows. Las variables categricas se describen con el recuento numrico (porcentaje) de cada categora, y se comparan, si se cumplen los supuestos de aplicacin, con la prueba de ji cuadrado de Pearson, y si no, con el test exacto de Fisher. Las variables continuas se representan con los grficos de cajas y patillas (box-plot) de Tuckey. Si las variables continuas son normales (p > 0,05 en la prueba de Shapiro-Wilk) se describen con la media desviacin estndar, y se comparan utilizando la prueba de la t de Student testando primero la hiptesis de igualdad de las varianzas mediante la prueba de Levene. Si no son normales, se describen con mediana (P25, P75) y se comparan con la prueba no paramtrica de la U de Mann-Whitney. La comparacin entre ambos grupos de las medidas repetidas en el tiempo se realiza mediante la prueba de anlisis de la varianza (ANOVA) de dos vas, probando primero la hiptesis de esfericidad de Mauchly y rechazndola con una p < 0,05. Los tiempos de supervivencia se expresan con su mediana (intervalo de confianza del 95 % [IC 95 %]), y la comparacin entre grupos se realiza con la prueba de log-rank. En todo el estudio se acepta como lmite de significacin estadstica una p 0,05. La magnitud del efecto se cuantifica con la diferencia de riesgos (expresada en porcentaje), y su precisin se indica con los IC 95 %. La redaccin del manuscrito se ha realizado siguiendo la versin revisada del protocolo Consort 27.

Clculo del tamao muestral

El clculo del tamao muestral se bas en la variable dependiente principal del estudio. Se sabe que, en una poblacin similar a la nuestra, la proporcin de cierres espontneos de DAP es del 35 % y la indometacina consigui una tasa de cierres del 79 % 4. Asumiendo una proporcin del 0,79 en el grupo control (indometacina), aceptando un riesgo de 0,05 y un riesgo de 0,20 en un contraste bilateral (poder estadstico del 80 %), y estimando una tasa de prdidas de seguimiento del 5 %, se precisa una muestra global de 48 sujetos para detectar una diferencia igual o superior al 40 % entre ambos grupos del estudio. Se ha utilizado la aproximacin del Arcoseno, realizada con el programa Granmo 5,2 25.

RESULTADOS
La figura 1 muestra un diagrama de flujo en el que se representa los pacientes participantes en cada uno de los estadios del estudio. De los 50 pacientes que se consideraron candidatos a participar, previamente a la aleatorizacin se excluyeron tres: uno porque los padres rehusaron dar su consentimiento; otro porque no cumpla uno de los criterios de inclusin (su edad posnatal superaba los 7 das), y otro porque cuando se iba a proceder a su aleatorizacin se objetiv que no se dispona de uno de los dos frmacos en la farmacia del servicio. El azar distribuy finalmente a 24 para tratamiento con indometacina y 23 con ibuprofeno, siguindose todos hasta el final. La tabla 1 indica que la aleatorizacin gener dos cohortes totalmente comparables e intercambiables en sus caractersticas basales previas a la administracin del frmaco en estudio. Se consigui un cierre farmacolgico del conducto en el 85,1 % (IC 95 % exacto = 71,7-93,8) de todos los prema-

Distribucin aleatoria
Para procurar un nmero similar de pacientes en ambos grupos, se gener una secuencia de aleatorizacin en dos grupos mediante un procedimiento de bloques balanceados de cuatro elementos. Se utiliz una serie de nmeros aleatorios generados por ordenador mediante la funcin Aleatorio del programa MS-Excel XP, y a esta se aplic

214

An Pediatr (Barc) 2005;63(3):212-8

00

Gimeno Navarro A, et al. Ibuprofeno frente a indometacina en el tratamiento del conducto arterioso persistente del prematuro

turos. Como se aprecia en la tabla 2, la frecuencia de cierre farmacolgico fue similar en ambas cohortes: 87,5 % en el grupo que recibi indometacina y 82,6 % en el que recibi ibuprofeno (p = 0,7). Tampoco se encontraron diferencias estadsticamente significativas entre ambas cohortes en cuanto a reaperturas tras el cierre, necesidad de dos tandas de frmaco, ni proporcin de ligaduras quirrgicas. De los 9 pacientes en los que no se consigui cierre farmacolgico, uno falleci, dos no se ligaron por no presentar repercusin clnica ni hemodinmica y en los seis restantes se practic la ligadura quirrgica: dos en el grupo de indometacina y cuatro en el de ibuprofeno. La tasa de otras complicaciones fue similar en ambos grupos (tabla 2). Ningn paciente tratado con ibuprofeno present enfermedad abdominal, que s apareci en el grupo de indometacina (dos perforaciones intestinales y una enterocolitis necrosante). Siete pacientes (29 %) del

Reclutados: 50
Excluidos: 3 (1 por no cumplir criterios de inclusin, 1 por no autorizacin paterna y 1 por no disponerse del frmaco asignado)

Aleatorizados: 47

Ibuprofeno

Indometacina

Asignados: 23

Asignados: 23

Seguidos: 23

Seguidos: 24

Analizados: 23

Analizados: 24

Figura 1. Diagrama de flujo de participantes y seguimiento.

TABLA 1 Caractersticas de los pacientes al inicio del estudio

Total Indometacina Ibuprofeno Significacin estadstica indometacina frente a ibuprofeno (prueba)

Nmero de aleatorizados N. externos (%) N. varones (%) EG (sem) Peso al nacer (g) Corticoides prenatal (%) Cesrea (%) Apgar 1.er min. < 4 (%) Surfactante (%) Al diagnstico Edad posnatal (das) Peso (g) [PD PN] (g) (*) Diuresis (ml/kg/h) Creatinina (mg/dl) Plaquetas (miles/ l) Hematcrito (%) Ventilacin mecnica: V. alta frecuencia (%) VM convencional (%) CPAP nasal (%) % FiO2 MAP (cmH2O) Clnica de DAP Soplo (%) Pulsos saltones (%) Empeoramiento radiolgico (%) Empeoramiento ventilatorio (%) Tamao DAP (mm)

47 ( 5 (10,6) 27 (57,4) 28 (26, 31) 1.075 (755, 1.515) 36 (76,6) 34 (72,3) 9 (19,1) [1 perdido] 40 (85,1) 3 (2, 4) 1.060 (740, 1.450) 41,3 88,9 3,3 (2,7, 3,9) 1 (0,9, 1,1) 241 (173, 316) 42 (38, 47) 9 (19,1) 27 (57,4) 11 (23,4) 29 (21, 38) 8,5 (6,5, 9,9) 32 (68,1) 32 (68,1) [4 perdidos] 35 (74,5) 23 (48,9) 2,2 (1,7, 2,7)

24 ( 4 (16,7) 11 (45,8) 28,5 (27, 30) 1.205,8 512,9a 17 (70,8) 17 (70,8) 5 (21,7) [1 perdido] 21 (87,5) 3 (2, 4) 1.155 (742, 1.447) 53,5 106,8 3,2 (2,5, 3,8) 1,1 (0,9, 1,1) 191 (141, 234) 43,5 (38,5, 47) 5 (20,8) 14 (58,3) 5 (20,8) 28 (21, 39) 8,2 (6,8, 9,5) 19 (79,2) 17 (70,8) [1 perdido] 18 (75) 12 (50) 2,3 (1,8, 3)

23 ( 1 (4,3) 16 (69,6) 28 (24, 31) 1.169, 489,5a 19 (82,6) 17 (73,9) 4 (17,4) 19 (82,6) 3 (3, 5) 1.045 (705, 1.500) 41,3 88,9 3,3 (2,9, 4,3) 1 (0,8, 1,1) 169 (138, 252) 41 (38, 48) 4 (17,4) 13 (56,5) 6 (26,1) 30 (21, 38) 8,5 (6, 10) 13 (56,5) 15 (65,2) [3 perdidos] 17 (73,9) 11 (47,8) 2,2 (2, 2,5) p = 0,34 (*) p = 0,14 (*) p = 0,64 (**) p = 0,80 (***) p = 0,34 (****) p = 0,81 (****) p = 0,34 (*) p = 0,70 (*) p = 0,30 (**) p = 0,72 (**) p = 0,34 (***) p = 0,27 (**) p = 0,34 (**) p = 0,96 (**) p = 0,51 (**) p = 0,93 (*) p = 0,82 (**) p = 0,86 (**) p = 0,09 (****) p = 0,93 (****) p = 0,93 (****) p = 1 (****) p = 0,92 (**)

Las variables categricas se describen con recuento (%) y las continuas con mediana (P25, P75), salvo a con media desviacin estndar. Prueba estadstica: (*) Test Exacto de Fisher. (**) U de Mann-Whitney. (***) Test t de Student. (****) Ji cuadrado de Pearson. EG: edad gestacional; PN: peso al nacer; PD: peso al diagnstico; V. alta frecuencia: ventilacin alta frecuencia; VM: ventilacin mecnica; CPAP: presin positiva continua en va area; FiO2: fraccin inspiratoria de oxgeno; MAP: presin media de la vas respiratorias; DAP: ductus arterioso persistente.

00

An Pediatr (Barc) 2005;63(3):212-8

215

Gimeno Navarro A, et al. Ibuprofeno frente a indometacina en el tratamiento del conducto arterioso persistente del prematuro

TABLA 2 Resultados del tratamiento

Indometacina (n 24) Ibuprofeno (n 23) Significacin estadstica indometacina frente a ibuprofeno (prueba) Diferencia de riesgos (indometacina-ibuprofeno) % (IC 95 %)

Cierre farmacolgico (%) Reapertura tras cierre (%) Dos tandas de frmaco (%) Ligadura quirrgica (%) Displasia broncopulmonar (%) HPIV grados III y IV (%) Muerte al alta (%) Otras complicaciones Perforacin intestinal (%) Enterocolitis necrosante (%) Trombocitopenia (%) Hemorragia pulmonar (%) Hemorragia digestiva (%) Disfuncin renal transitoria (%) Insuficiencia renal transitoria (%) Das en ventilacin mecnica Das con O2 suplementario Das estancia en UCIN

21/24 (87,5) 1/24 (4,2) 3/24 (12,5) 2/24 (8,3) 7/24 (29,2) 1/24 (4,2) 2/24 (8,3) 2/24 (8,3) 1/24 (4,2) 1/24 (4,2) 1/24 (4,2) 0/24 (0) 7/24 (29,2) 1/24 (4,2) 8 (1 a 16) 6 (1 a 11) 64 (42 a 86)

19/23 (82,6) 1/23 (4,3) 7/23 (34,4) 4/23 (17,4) 7/23 (30,4) 2/23 (8,7) 2/23 (8,7) 0/23 (0) 0/23 (0) 2/23 (8,7) 1/23 (4,3) 1/23 (4,3) 2/23 (8,7) 0/23 (0) 6 (3 a 9) 5 (1 a 10) 63 (43 a 83)

p = 0,7 (*) p = 1 (*) p = 0,13 (*) p = 0,41 (*) p = 0,92 (**) p = 0,79 (*r) p = 0,96 (*) p = 0,49 (*) p = 1 (*) p = 0,61 (*) p = 1 (*) p = 0,49 (*) p = 0,13 (*) p = 1 (*) p = 0,19 (***) p = 0,78 (***) p = 0,93 (***)

4,9 (15,5 a 25,2) 0,18 (11,73 a 11,37) 17,94 (40,93 a 5,06) 9,6 (28,09 a 9,97) 1,27 (27,43 a 24,89) 4,53 (18,55 a 9,49) 0,36 (16,33 a 15,6) 8,33 (2,72 a 19,39) 4,17 (3,83 a 12,16) 4,53 (18,55 a 9,49) 0,18 (11,73 a 11,37) 4,35 (12,68 a 3,97) 20,47 (1,05 a 41,99) 4,17 (3,83 a 12,16)

Las variables categricas se describen con recuento (%) y los tiempos de supervivencia con mediana (IC 95 %). Prueba estadstica: (*) Test Exacto de Fisher. (**) Ji cuadrado de Pearson. (***) Test de Log-Rank. IC 95 %: intervalo de confianza del 95 %; HPIV: hemorragia periintraventricular; UCIN: unidad de cuidados intensivos neonatales.

grupo de indometacina sufrieron DRT frente a dos (9 %) en el de ibuprofeno. En el grupo de indometacina uno desarroll IRT y ninguno en el de ibuprofeno. Ninguna de las dos cohortes tuvieron mayor incidencia de displasia broncopulmonar (30 % de indometacina frente a 29 % de ibuprofeno), hemorragia periintraventricular grave (grados III-IV) (el 4 % en el grupo de indometacina frente al 9 % en el de ibuprofeno) ni muertes (8,3 % frente a 8,7 %) (tabla 2). Los 4 pacientes fallecidos tenan un peso al nacimiento menor de 750 g y edad gestacional inferior a 26 semanas; fallecieron a los 5, 7, 9 y 131 das. De igual forma no se encontraron diferencias estadsticamente significativas en la duracin de la ventilacin mecnica (p = 0,19), en la duracin del aporte de O2 suplementario (p = 0,78), ni en la duracin de la estancia en la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) (p = 0,92).

DISCUSIN
El objetivo primario de este estudio fue determinar si el ibuprofeno administrado como tratamiento del conducto significativo diagnosticado en prematuros en la primera semana de vida era igual de efectivo que la indometacina. En nuestra serie ambos frmacos se han mostrado igual de eficaces en el cierre del DAP sintomtico con una tasa de cierre similar a la encontrada en otros estudios16,17,21,28. El ibuprofeno ya ha demostrado su efectividad en el cierre del conducto en animales 20,29. En humanos, un metaanlisis de la revisin Cochrane 30 analiza ocho estudios

que incluyen un total de 509 pacientes comparando la efectividad del ibuprofeno frente a la indometacina en el cierre del conducto y concluye que ningn estudio encuentra diferencias significativas en la eficacia de cierre del DAP ni tampoco el metaanlisis. Ms recientemente el uso profilctico de ibuprofeno 23,31 dentro de las primeras horas de vida ha sido defendido y se estn realizando ensayos para valorar su eficacia y seguridad en el descenso de la incidencia del DAP. Las complicaciones renales (disfuncin e insuficiencia renal transitorias) fueron menores en el grupo tratado con ibuprofeno (2 casos [9 %]), que en el de indometacina (8 casos [33 %]). En este ltimo aparecieron 3 (12,5 %) complicaciones digestivas (2 perforaciones intestinales y 1 ECN) por ninguna en el grupo tratado con ibuprofeno. Estos resultados podran explicarse por los hallazgos referidos en estudios previos que sealan menores efectos secundarios intestinales y renales del ibuprofeno 16,17,19-21,32. Aunque ambos frmacos son inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa, enzima encargada de la sntesis de prostaglandinas, se ha visto que los dos tienen diferentes efectos hemodinmicos. La indometacina origina vasoconstriccin y reduccin del flujo sanguneo renal y mesentrico y reduce tambin el flujo sanguneo cerebral 9-15, mientras que el ibuprofeno no afecta a la hemodinmica renal, intestinal ni cerebral 18,22,33-35. As, Mosca et al 22 y Patel et al18 mediante estudios de espectroscopia cercana al infrarrojo, miden el flujo sanguneo

216

An Pediatr (Barc) 2005;63(3):212-8

00

Gimeno Navarro A, et al. Ibuprofeno frente a indometacina en el tratamiento del conducto arterioso persistente del prematuro

cerebral, el volumen sanguneo cerebral y la liberacin de oxgeno a nivel cerebral en prematuros con conducto arterioso durante su tratamiento con indometacina o ibuprofeno y concluyen que la indometacina origina cambios significativos en los mismos y no as el ibuprofeno. Pezzati et al19, por su parte, miden con ecografa Doppler la velocidad del flujo sanguneo mesentrico y renal observando que la indometacina causa un descenso significativo en la velocidad del flujo mesentrico y renal, lo que no ocurre con el ibuprofeno. Aunque el mecanismo exacto del diferente efecto de los dos frmacos no est claro, los datos disponibles hasta el momento permiten plantear distintas teoras. Por un lado, se postula que de las dos isoenzimas conocidas de la ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2), la COX-1 sera la implicada mayoritariamente en la fisiologa basal renal y, aunque las dos isoformas son inhibidas por el ibuprofeno y la indometacina, esta ltima sera ms potente frente a la COX-1, de ah su mayor efecto renal 17-19,21,36. Por otra parte, se piensa que la indometacina acta por otros mecanismos diferentes a la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas 20,37, ya que estudios experimentales muestran que su efecto tiene lugar antes de que se produzcan cambios en la concentracin de prostaglandinas. En nuestro estudio no se ha comprobado que el grupo tratado con ibuprofeno presente un mayor riesgo de displasia broncopulmonar, pese a requerir con ms frecuencia una segunda tanda de tratamiento, aunque esto s se ha observado en el metaanlisis Cochrane 2003 al valorar en conjunto dos estudios que por separado no mostraban diferencias significativas17,21,30. La diferencia puede estar en la incidencia de otros factores asociados a la displasia o en el pequeo tamao de nuestra muestra. Tampoco se han encontrado diferencias significativas en la tasa de hemorragia intracraneal grave. No se ha valorado la evolucin neurolgica a largo plazo, lo que sera muy interesante para prximas revisiones, ya que experimentalmente se ha observado un menor efecto del ibuprofeno sobre la circulacin y la oxigenacin cerebral18,22, con los beneficios que ello podra tener sobre el neurodesarrollo. En ninguno de nuestros pacientes se produjeron episodios de hipoxia indicativos de hipertensin pulmonar tras la administracin de ibuprofeno, como describe Gournay et al 38,39, quien encuentra 3 casos de hipertensin pulmonar tras dar ibuprofeno de forma profilctica a prematuros de menos de 28 semanas de gestacin en las primeras 6 h de vida. La causa de esta complicacin no se conoce y se ha relacionado con la precocidad en la administracin del frmaco, la prematuridad extrema de la poblacin estudiada y la dilucin utilizada para su uso (THAM, trishydroxy aminomethane). En nuestro anlisis, tanto el ibuprofeno como la indometacina se diluyeron con suero salino fisiolgico o suero glucosado al 5 %.

En conclusin, en nuestro estudio el ibuprofeno se mostr igual de eficaz que la indometacina en el cierre del DAP. No hubo diferencias significativas en la incidencia de complicaciones entre ambos grupos, aunque los tratados con ibuprofeno tuvieron menos complicaciones renales y ninguna intestinal. No se produjeron cambios sobre la evolucin respiratoria ni sobre la supervivencia. Sera conveniente realizar nuevos estudios que analizaran ms extensamente las complicaciones pulmonares y la evolucin neurolgica a largo plazo.

Agradecimientos
Deseamos expresar nuestro agradecimiento al Dr. V. Modesto por su colaboracin en el anlisis estadstico del estudio.

BIBLIOGRAFA
1. Park Myung K. Fetal and perinatal circulation. En: Zorab R, Fletcher J, editors. Pediatric Cardiology for practitioners. 4th ed. St. Louis: Editorial Mosby; 2002. p. 93-7. 2. Hammerman C. Patent ductus arteriosus. Clinical relevance of prostaglandins and prostaglandin inhibitors in PDA pathophysiology and treatment. Clin Perinatol. 1995;22:457-79. 3. Farstad T, Bratlid D. Pulmonary effects of closure of patent ductus arteriosus in premature infants with severe respiratory distress syndrome. Eur J Pediatr. 1994;153:903-5. 4. Gersony WM, Peckham GJ, Ellison RC, Miettinen OS, Nadas AS. Effects of indomethacin in premature infants with patent ductus arteriosus: Results of a national collaborative study. J Pediatr. 1983;102:895-906. 5. Cotton RB, Stahlman MT, Kovar I, Catterton WZ. Medical management of small preterm infants with symptomatic patent ductus arteriosus. J Pediatr. 1978;92:467-73. 6. The Vermont-Oxford Trials Network: Very low birth weight outcomes for 1990. Investigators of the Vermont-Oxford Trials Network Database Project. Pediatrics. 1993;91:540-5. 7. Ellison RC, Peckham GJ, Lang P, Talner NS, Lerer TJ, Lin L, et al. Evaluation of the preterm infant for patent ductus arteriosus. Pediatrics. 1983;71:364-72. 8. Mahony L, Carnero V, Brett C, Heymann MA, Clyman RI. Prophylactic indomethacin therapy for patent ductus arteriosus in very-low-birth-weight infants. N Engl J Med. 1982;306: 506-10. 9. Van Bel F, Guit GL, Schipper J, Van de Bor M, Baan J. Indomethacin-induced changes in renal blood flow velocity waveform in premature infants investigated with color Doppler imaging. J Pediatr. 1991;118:621-6. 10. Betkerur MV, Yeh TF, Miller K, Glasser RJ, Pildes RS. Indomethacin and its effect on renal function and urinary kallikrein excretion in premature infants with patent ductus arteriosus. Pediatrics. 1981;68:99-102. 11. Coombs RC, Morgan ME, Durbin GM, Booth IW, McNeish AS. Gut blood flow velocities in the newborn: Effects of patent ductus arteriosus and parenteral indomethacin. Arch Dis Child. 1990;65:1067-71. 12. Van Bel F, Van Zoeren D, Schipper J, Guit GL, Baan J. Effect of indomethacin on superior mesenteric artery blood flow velocity in preterm infants. J Pediatr. 1990;116:965-70. 13. McCormick DC, Edwards AD, Brown GC, Wyatt JS, Potter A, Cope M, et al. Effect of indomethacin on cerebral oxidized

00

An Pediatr (Barc) 2005;63(3):212-8

217

Gimeno Navarro A, et al. Ibuprofeno frente a indometacina en el tratamiento del conducto arterioso persistente del prematuro

cytochrome oxidase in preterm infants. Pediatr Res. 1993;33: 603-8. 14. Van Bel F, Van de Bor M, Stijnen T, Baan J, Ruys JH. Cerebral blood flow velocity changes in preterm infants after a single dose of indomethacin: Duration of its effect. Pediatrics. 1989; 84:802-7. 15. Edwards AD, Wyatt JS, Richardson C, Potter A, Cope M, Delpy DT, et al. Effects of indomethacin on cerebral haemodynamics in very preterm infants. Lancet. 1990;335:1491-5. 16. Lago P, Bettiol T, Salvadori S, Pitassi I, Vianello A, Chiandetti L, et al. Safety and efficacy of ibuprofen versus indomethacin in preterm infants treated for patent ductus arteriosus: A randomized controlled trial. Eur J Pediatr. 2002;161:202-7. 17. Van Overmeire B, Smets K, Lecoutere D, Van de Broek H, Weyler J, Degroote K, et al. A comparison of ibuprofen and indomethacin for closure of patent ductus arteriosus. N Engl J Med. 2000;343:674-81. 18. Patel J, Roberts I, Azzopardi D, Hamilton P, Edwards AD. Randomized double-blind controlled trial comparing the effects of ibuprofen with indomethacin on cerebral hemodynamics in preterm infants with patent ductus arteriosus. Pediatr Res. 2000;47:36-42. 19. Pezzati M, Vangi V, Biagiotti R, Bertini G, Cianciulli D, Rubaltelli FF. Effects of indomethacin and ibuprofen on mesenteric and renal blood flow in preterm infants with patent ductus arteriosus. J Pediatr. 1999;135:733-8. 20. Speziale MV, Allen RG, Henderson CR, Barrington KJ, Finer NN. Effects of ibuprofen and indomethacin on the regional circulation in newborn piglets. Biol Neonate. 1999;76:242-52. 21. Van Overmeire B, Follens I, Hartmann S, Creten WL, Van Acker KJ. Treatment of patent ductus arteriosus with ibuprofen. Arch Dis Child Fetal Neonatal. 1997;76:179-84. 22. Mosca F, Bray M, Lattanzio M, Fumagalli M, Tosetto C. Comparative evaluation of the effects of indomethacin and ibuprofen on cerebral perfusion and oxygenation in preterm infants with patent ductus arteriosus. J Pediatr. 1997;131:549-54. 23. Varvarigou A, Bardin CL, Beharry K, Chemtob S, Papageorgiou A, Aranda JV. Early ibuprofen administration to prevent patent ductus arteriosus in premature newborn infants. JAMA. 1996;275:539-44. 24. Kluckow M, Evans N. Early echocardiographic prediction of symptomatic patent ductus arteriosus in preterm infants undergoing mechanical ventilation. J Pediatr. 1995;127:774-9. 25. Marugat J, Vila J, Pavesi G, Sanz F. Estimacin del tamao de la muestra en la investigacin clnica y epidemiolgica. Med Clin (Barc). 1998;111:267-76. 26. Friedman LM, Furberg CD, DeMets DL. Fundamentals of clinical trials. 3th ed. New York: Springer; 1998.

27. Moher D, Schulz KF, Altman D para el CONSORT group. The CONSORT statement: Revised Recommendations for Improving the Quality of Reports of Parallel-Group Randomized Trials. JAMA. 2001;285:1987-1991 [versin en castellano en: Rev Sanid Milit Mex 2002;56:23-8]. Disponible en: http://www. consort-statement.org 28. Su PH, Chen JY, Su CM, Huang TC, Lee HS. Comparison of ibuprofen and indomethacin therapy for patent ductus arteriosus in preterm infants. Pediatr Int. 2003;45:665-70. 29. Coceani F, White E, Bodach E, Olley PM. Age-dependent changes in the response of the lamb ductus arteriosus to oxygen and ibuprofen. Can J Physiol Pharmacol. 1979;57:825-31. 30. Ohlsson A, Walia R, Shah S. Ibuprofen for the treatment of a patent ductus arteriosus in preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(2):CD003481. 31. Van Overmeire B, Allegaert K, Casaer A, Debauche C, Decaluwe W, Jespers A, et al. Prophylactic ibuprofen in premature infants: A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2004;364:1945-9. 32. Grosfeld JL, Kamman K, Gross K, Cikrit D, Ross D, Wolfe M, et al. Comparative effects of indomethacin, prostaglandin E1, and ibuprofen on bowel ischemia. J Pediatr Surg. 1983;18:738-42. 33. Chemtob S, Laudignon N, Beharry K, Rex J, Varma D, Wolfe L, et al. Effects of prostaglandins and indomethacin on cerebral blood flow and cerebral oxygen consumption of conscious newborn piglets. Dev Pharmacol Ther. 1990;14:1-14. 34. Naulaers G, Delanghe G, Allegaert K, Debeer A, Cossey V, Vanhole C, et al. Ibuprofen and cerebral oxygenation and circulation. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2005;90:F75-6. 35. Romagnoli C, De Carolis MP, Papacci P, Polimeni V, Luciano R, Piersigilli F, et al. Effects of prophylactic ibuprofen on cerebral and renal hemodynamics in very preterm neonates. Clin Pharmacol Ther. 2000;67:676-83. 36. Smith WL, DeWitt DL. Biochemistry of prostaglandin endoperoxide H synthase-1 and synthase-2 and their differential susceptibility to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Semin Nephrol. 1995;15:179-94. 37. Chemtob S, Beharry K, Barna T, Varma DR, Aranda JV. Differences in the effects in the newborn piglet of various nonsteroidal antiinflammatory drugs on cerebral blood flow but not on cerebrovascular prostaglandins. Pediatr Res. 1991;30: 106-11. 38. Gournay V, Roze JC, Kuster A, Daoud P, Cambonie G, Hascoet JM, et al. Prophylactic ibuprofen versus placebo in very premature infants: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2004;364:1939-44. 39. Gournay V, Savagner C, Thiriez G, Kuster A, Roze JC. Pulmonary hypertension after ibuprofen prophylaxis in very preterm infants. Lancet. 2002;359:1486-8.

218

An Pediatr (Barc) 2005;63(3):212-8

00