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rev argent endocrinol metab.
2 0 1 7;5 4(3):109–123
REVISTA ARGENTINA DE
ENDOCRINOLOGÍA
Y METABOLISMO
www.elsevier.es/raem
Revisión
La tormentosa relación entre las grasas y el

desarrollo de la diabetes mellitus de tipo 2:
actualizado. Parte 1
José Esteban Costa Gil a y Eduardo Spinedi b,∗

a Universidad Favaloro, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina
b Facultad de Ciencias Médicas, CENEXA (UNLP-CONICET-FCM), La Plata, Argentina
información del artículo r e s u m e n
Historia del artículo: Se describe la relación funcional del metabolismo de las grasas y los hidratos de carbono y su
Recibido el 10 de abril de 2017 interdependencia, desde los tradicionales conceptos del ciclo glucosa-ácidos grasos (Randle)
Aceptado el 1 de junio de 2017 y la hipótesis portal de la insulinorresistencia hasta los nuevos sobre los adipocitos marrones
On-line el 2 de julio de 2017 y beiges, con énfasis en el normal funcionamiento de un patrón endocrino cuya disfunción
es clave en la fisiopatología: el eje adipoinsular, vinculado funcionalmente incluso con el
Palabras clave: hipotálamo, la hipófisis y las adrenales, que involucra 2 hormonas adipogénicas (insulina y
Diabetes de tipo 2 glucocorticoide) que facilitarían el desarrollo de la grasa omental perivisceral, con fuertes
Tejidos adiposos consecuencias metabólicas. Se discute la ectopia o asiento de grasa en tejido magro por
Adipogénesis incapacidad del tejido adiposo para seguir atesorando grasas y la actividad endocrina del
Lípidos adipocito, con la producción de moléculas que influyen sobre los mecanismos productores
Adipocinas de insulinorresistencia (leptina, adiponectina, TNF-␣, resistina, etc.) y disfunción insular. Se
describe la disminución de la capacidad oxidativa en la cadena respiratoria mitocondrial y el
renacer del concepto de lipogénesis de novo, ambas favorecedoras del atesoramiento de gra-
sas intracelular. En tejidos magros existen pequeñas reservas intracelulares de grasas que
mantienen una regulación de funciones esenciales, aunque si aparece una sobrecarga lipí-
dica, el fenómeno conduciría a disfunción (lipotoxicidad) y muerte celular (lipoapoptosis).
La tormentosa relación entre las grasas y el islote de Langerhans va más allá del esfuerzo
funcional que impone la insulinorresistencia periférica sobre la célula ␤, por efectos directos
de los lípidos o sus derivados sobre la función del islote pancreático. Sin déficit de insulina
no hay diabetes.
© 2017 Sociedad Argentina de Endocrinologı́a y Metabolismo. Publicado por Elsevier
España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://
creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
∗
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (E. Spinedi).
http://dx.doi.org/10.1016/j.raem.2017.06.001
0326-4610/© 2017 Sociedad Argentina de Endocrinologı́a y Metabolismo. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open
Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
110 r e v a r g e n t e n d o c r i n o l m e t a b . 2 0 1 7;5 4(3):109–123
The stormy relationship between fats and the development of type 2

diabetes mellitus: An Update. Part 1
a b s t r a c t
Keywords: A review is presented on a functional relationship between fat and carbohydrate metabolism
Type 2 diabetes and inter-dependence from the traditional concepts of glucose-fatty acids cycle (Randle),
Adipose tissues and from the insulin resistance portal hypothesis up to the new aspects on brown and
Adipogenesis beige adipocytes. Emphasis is placed on the normal function of an endocrine pattern, in
Lipids which its malfunction is the key in the pathophysiology of these conditions: the adipoinsu-
Adipokines lar axis, with a functional link with the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, which involves
2 adipogenic hormones (insulin and glucocorticoid). This has an influence on the develop-
ment of omental peri-visceral fat, with severe metabolic consequences. A discussion is also
presented on the concept of ectopic fat on non-adipose tissues that results in the incapacity
of fatty tissue for storing lipids and the considerations about the endocrine activity of adi-
pocyte producing substances that influence several mechanisms that could result in insulin
resistance (leptin, adiponectin, TNF-␣, resistin, etc.). New aspects are considered regarding
the decrease in the oxidative capacity in the mitochondrial respiratory chain, and the re-
birth of the concept of de novo lipogenesis that increases the storing of intra-cellular fat.
In non-adipose tissues there are small intra-cellular fat quantities for essential functions,
but lipid overloading leads to cell dysfunction (lipo-toxicity) and death (lipo-apoptosis). The
stormy relationship between fat and Langerhans’ Islets goes beyond the functional effort
as consequence of peripheral insulin-resistance and the pancreatic beta cell suffers a direct
lipid (or derivatives) functional effect. Without insulin deficiency diabetes does not appear.
© 2017 Sociedad Argentina de Endocrinologı́a y Metabolismo. Published by Elsevier
España, S.L.U. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://
creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Reaven opinó que, a pesar de la intensa búsqueda, aún no

Introducción
es clara la base fisiopatológica de la DMT2 y que ello ha dado
origen a numerosas hipótesis y especulaciones, e incluso a
La epidemia de obesidad y de diabetes de tipo 2 (DMT2), que en
revisiones como la de McGarry, quien luego de un fascinante
principio se llamó «melliza», tiene en realidad un sutil tercer
título, interpretó desde un ángulo alternativo el origen de la
integrante: la resistencia a la insulina. Por eso es, en reali-
DMT2, lo que provocó un sinnúmero de controversias. En ese
dad, una «epidemia trilliza». Ello no conforma un concepto
artículo que publicó Science en 1992 se preguntó: ¿Qué habría
menor, ya que el crecimiento asombroso de estos proble-
sucedido si Minkowski hubiese sido agéusico? Allí, exploró
mas condiciona la salud pública mundial, pues las afecciones
los conceptos que representan la visión «tradicional» centra-
metabólicas matan a través de la enfermedad cardiovascular.
lizados en la hiperglucemia y propuso que los fenómenos de
Por eso son «asesinos silenciosos».
resistencia a la insulina y de hiperglucemia se podrían enten-
Las investigaciones han sido esenciales para desarrollar la
der mejor si se vieran en el contexto de las anormalidades lipídicas
idea de asociación entre la obesidad y la DM. Así, progresiva-
subyacentes1 .
mente, la DM no solo se vinculó a la severidad de la obesidad,
Del mismo modo, en los últimos años ha cambiado de
sino a la ganancia de peso, la duración de la ganancia de peso,
forma drástica la opinión que atribuía a los adipocitos la carac-
el tipo clínico y también a la evidencia de la prevención o
terística de tejido relativamente inerte para guardar energía.
la mejora del trastorno metabólico cuando la persona obesa
Se han hallado y se les atribuyen tantas actividades que es
puede adelgazar.
difícil reunir todas sus funciones, que los muestra, además,
La resistencia a la insulina como componente esencial en
como una verdadera glándula endocrina2 con un desempeño
la etiopatogenia de la DMT2 se ha definido tradicionalmente
vital en el metabolismo. El adipocito como órgano dinámico
desde el punto de vista glucotóxico. Con el pasar de los años
regula finamente el balance nutricional a través y por medio
se gestó y se fortaleció la idea de que las grasas influyen de
de un complejo intercambio con los órganos y el medio que lo
manera decisiva sobre el metabolismo de los hidratos de carbono,
rodea (es decir, desarrollando actividad endocrina y, además,
sobre la actividad de la insulina y, a través de ellos, en el desarro-
actividades paracrina y autocrina).
llo de la DMT2. Existen numerosos trabajos experimentales y
Existen defectos génicos y efectos ambientales difíciles de
de investigación epidemiológica y clínica que cimentaron una
determinar, pero capaces de inducir desde la acumulación
interesante historia que, en parte, muestra la tormentosa rela-
de grasa central abdominal y en tejidos no adiposos (ecto-
ción entre la obesidad y la diabetes. Los ácidos grasos libres
pia grasa) hasta la movilización de lípidos y la producción de
(AGL) y la glucemia. El tejido adiposo y los islotes de Langer-
diversas sustancias que se originan en el tejido adiposo, pero
hans.
que influyen en la función de otros órganos, todo como reflejo
r e v a r g e n t e n d o c r i n o l m e t a b . 2 0 1 7;5 4(3):109–123 111
de un fenómeno de mala adaptación del metabolismo energético. vez, la leptina modifica la función de la célula ␤ pancreática
Tal vez, los cambios en los lípidos séricos y tisulares se constitu- y su administración in vivo disminuye la insulinemia en ani-
yen en los mayores perpetuadores de la insulinorresistencia. No se males alimentados y ayunados. Los estudios in vitro, aunque
conoce cuál es el fenómeno original, pero tradicionalmente se controversiales, demuestran un efecto inhibitorio directo de la
considera que las alteraciones en el intercambio de glucosa y leptina sobre la liberación de insulina basal y posglucosa10 . La
de ácidos grasos (AG) en el músculo y la pérdida la capacidad inervación pancreática por el SNA contribuye al efecto inhibi-
para suprimir la liberación de AG y glicerol desde los adipocitos torio, la administración de la leptina in vivo inhibe la expresión
son fenómenos tempranos en la disfunción metabólica3–5 . Las y secreción del neuropéptido Y hipotalámico, que disminuye
líneas de investigación se amplían permanentemente. Desde el tono del sistema nervioso parasimpático y el estímulo auto-
la lipogénesis hasta la oxidación de grasas y el estrés de orga- nómico sobre la secreción de insulina11 .
nelas celulares, el efecto tóxico cuando circulan en exceso o se La existencia de Ob-Rb en hígado, músculo esquelético y
ubican en lugares que no se encuentran preparados para guar- tejido adiposo indica que la leptina actúa en estos tejidos
dar grasas son motivo de profundas inquietudes y de estudios. y, posiblemente, afecta la respuesta a insulina. Sin embargo,
Todo fundamenta la revisión de aspectos cardinales del aún es insuficiente la evidencia que aclare la función fisioló-
vínculo entre las grasas y la DMT2: la influencia de los AGL, gica de estos receptores. Los estudios in vivo muestran que
los conceptos sobre grasa central y ectópica, el paradigma la administración central o periférica de leptina incrementa
del adipocito secretor y los hallazgos de novedosas eviden- la sensibilidad a la insulina y la utilización de glucosa. Otros
cias sobre mecanismos que intervienen en la patogenia de la autores han mostrado que la leptina antagoniza el efecto de
DM. Asimismo, es imperioso reconocer que el tejido adiposo insulina en el hepatocito, por disminución de la fosforilación
es esencial en la regulación del gasto energético —por tanto, del insulin receptor substrate-1 (sustrato-1 del receptor de insu-
para la vida— con la propuesta de que dentro de la homeos- lina, IRS-1). En el músculo esquelético, los resultados in vitro
tasis existiría un eje adipoinsular. El problema es cuando se son contradictorios, pues mientras en algunos se observó que
rompe el equilibrio y el adipocito de amigo, pasa a enemigo. la leptina modula la acción de insulina, en otros no se determi-
naron efectos. Se especula que el rol in vivo de la leptina sobre
el metabolismo de la glucosa está mediado, principalmente,
Interacción entre los ejes por acciones centrales12 .
hipotálamo-hipofisocorticoadrenal En el tejido adiposo se destaca la actividad inhibitoria de la
y adipoinsular leptina sobre la lipogénesis y el incremento de la ␤-oxidación,
la adipoapoptosis y los niveles de la proteína desacoplante 1
Se ha propuesto la existencia de un eje adipoinsular6 , que se orga- (UCP-1), que desacopla la cadena transportadora de electrones
niza a partir del efecto estimulador de la insulina —secretada mitocondriales y disipa como calor la energía del gradiente
por la célula ␤— sobre la liberación adipocitaria de leptina, por electroquímico. La acción es directa autoparacrina y, además,
un lado, y por la actividad inhibidora de la leptina circulante mediada indirectamente por eferencias del SNA13 .
sobre la síntesis de insulina, por otro, ya sea directamente La producción (síntesis y secreción) controlada y com-
sobre la célula ␤ pancreática o, indirectamente, mediado por binada de varias adipocinas y hormonas de los islotes
el sistema nervioso autónomo (SNA). pancreáticos (insulina y glucagón) establece una compleja red
La leptina es una hormona proteica de cadena simple de de moduladores del balance energético del organismo que contro-
167 aminoácidos y constituye la adipocina que más se ha estu- lan varios procesos tales como: el metabolismo de los lípidos
diado y que se produce y secreta a partir del gen ob, cuyos (lipoproteína lipasa; LPL), el sistema inmune (TNF␣, IL-1, IL-6,
niveles circulantes correlacionan directamente con el índice etc.) y la homeostasis vascular (por el factor de crecimiento
de masa corporal (IMC), debido a que, mayormente la masa endotelial vascular [VEGF], el fibrinógeno, PAI-1, angiotensina
grasa, determina la masa corporal. Sin embargo, los niveles II, entre los más importantes).
de leptina aumentan luego de una ingesta y disminuyen en La producción de múltiples adipocitocinas (TNF-␣ e IL-6,
el ayuno, sin que ocurran cambios apreciables en la masa del entre otras)14,15 favorece en las personas con obesidad hiper-
tejido adiposo blanco (TAB)7 . trófica el aumento de la la expresión local de leptina y varias
El receptor de leptina Ob-R, que se distribuye en la mayo- adipocinas proinflamatorias tales como IL-8, IL-18 y MCP-116 .
ría de los tejidos, forma parte de la familia de receptores de El TNF-␣ también induce insulinorresistencia, por lo cual, en
clase I de citocinas y se expresa en distintas isoformas (Ob- las personas obesas se halla una relación inversa entre sus
Ra-f). La isoforma «larga», Ob-Rb, posee todos los dominios niveles circulantes y la sensibilidad a la insulina. La reducción
implicados en la señalización intracelular y activa factores de peso corporal disminuye la concentración plasmática de
de transcripción del tipo signal transducer activator transcription TNF-␣ y mejora la sensibilidad a la insulina17 . El TNF-␣ actúa a
(STAT). Este aumenta la expresión en distintos genes, entre diferentes niveles para disminuir la sensibilidad a la insulina:
ellos el supresor of cytokine signaling que, en turno, bloquea la reduce la activación del receptor para insulina, la fosforilación
vía de señalización estimulada por Ob-Rb por un mecanismo del IRS-1, así como la síntesis y la translocación del transpor-
de «feed-back» negativo intracelular8 . tador de glucosa-4 (GLUT4)18 . También inhibe la actividad del
La insulina actúa directamente sobre el adipocito por promotor de adiponectina (adipocina insulinosensibilizadora)
aumento de la expresión de Ob y la secreción de leptina in vitro, y su concentración en plasma se correlaciona con cambios en
efectos que requieren cierto tiempo para manifestarse in vivo, la sensibilidad a la insulina19 . Se ha observado que cuando
no siempre ocurren en forma aguda y en condiciones fisio- los ratones KO para adiponectina se alimentan con una dieta
lógicas y además, dependerían de los glucocorticoides9 . A su rica en hidratos de carbono desarrollan insulinorresistencia
severa20 . El PAI-1 se expresa en adipocitos y su concentración en el fenómeno de insulinorresistencia, tanto a nivel perifé-
plasmática se vincula directamente con la masa del TAB, tanto rico (muscular), como en el hígado. Asimismo, a la elevación
en humanos como en modelos animales21 . de los AGL se la vincula con otros factores de riesgo cardio-
La leptina juega un papel clave en la ingesta de alimen- vascular como las dislipidemias, la hipertensión arterial y la
tos y la regulación del gasto energético mediante el control hiperuricemia. También en la actualidad se la relaciona con la
de la saciedad y del peso corporal a nivel hipotalámico22 . Su declinación de la célula ␤.
acción está mediada por la activación de Ob-Rb, con alta expre- El criterio más reciente es que existe un fallo en la supresión
sión en el hipotálamo, cerebelo y otros tejidos tales como el de la lipólisis que fisiológicamente se debería producir por activi-
páncreas y el hígado23 . La activación de Ob-Rb induce la ruta dad de la insulina. Se ha hallado una relación estrecha entre
JANUSK/STAT, con importante influencia en la modulación de la elevación de los AGL plasmáticos, el aumento de la grasa
la transcripción de la proteína24 . La leptina inhibe la lipogé- intrafibrilar muscular y la insulinorresistencia.
nesis y aumenta la ␤-oxidación, la apoptosis de los adipocitos Randle, de Cambridge, marcó un hito cuando en 1963, bajo
y la UCP-1, directamente por un mecanismo autocrino e indi- el concepto del «ciclo glucosa-ácidos grasos» reunió fisiológi-
rectamente a través de vías eferentes del SNA25 . camente a los metabolismos glucídico y lipídico e introdujo
La leptina inhibe la expresión génica y la secreción de insulina, además la idea de que la anormalidad de los AGL interviene
lo que afecta a la homeostasis de glucosa mediante la combi- en la etiopatogenia de la DMT2. Estimó que se ubicaba en
nación con un efecto directo en el hipotálamo26 . Debido a que el centro de la regulación del uso de la energía corporal, ya
la insulina estimula la liberación de leptina por los adipocitos, que el aumento de la oxidación de las grasas en ayunas (que
de esta interacción se forma un círculo de retroalimentación se acompaña de un bajo nivel de insulina) sirve para aportar
entre las células ␤ y el TAB. energía, pero también para disminuir la captación de glucosa
La leptina también inhibe la secreción de glucagón, por acción por el músculo y así preservar la glucemia, especialmente para
directa sobre las células ␣· Los ratones con una alteración de proveer de combustibles al cerebro (el gran consumidor de glu-
la señalización de leptina desarrollan hiperglucagonemia27 , cosa). En cambio, cuando se absorben nutrientes, la insulina se
mientras que la inducción de hiperleptinemia reduce eleva y estimula el depósito de glucosa en el glucógeno e inhibe
los altos niveles de glucagón en ratones diabéticos. La la lipólisis por lo que, de esta manera, promueve el depósito
insulina y el glucagón tienen efectos opuestos sobre la de fuentes de energía34 .
deposición/eliminación de sustratos metabólicos. La insu- Además, su elegante modelo constituyó por largo tiempo la
lina promueve el almacenamiento, en cambio, el glucagón brillante hipótesis sobre la manera por la que la lipólisis acentúa
aumenta los niveles de glucosa en la sangre a través de la la inhibición de la captación muscular de glucosa por las grasas.
inducción de la producción de glucosa y su movilización desde De esta manera explicó, aunque fuera parcialmente, como las
el hígado28 . La leptina antagoniza los efectos de glucagón en el grasas disminuyen la sensibilidad a la insulina (o promueven
hígado29 , estimula la hidrólisis de triglicéridos y la oxidación insulinorresistencia) en la fisiopatología de la DMT2. En letra
de AGL, disminuyendo de ese modo tanto sus niveles circulan- pequeña escribió que «la insensibilidad a la insulina se podría
tes como el almacenamiento tisular30 , efecto protector contra deber a una disminución de la respuesta del transportador de
el daño tisular inducido por la deposición de lípidos31 . En con- glucosa a la insulina o a la inhibición de la fosforilación de la
junto, estos datos indican que el eje adipoinsular desempeña glucosa». Consideró que el bloqueo de la fosforilación y las enzimas
un papel regulador clave en el equilibrio energético en el que hace que se acumule glucosa libre (en la célula), lo que restringe,
la insulina, el glucagón y la leptina son los mensajeros peri- finalmente, el ingreso de la glucosa (desde la circulación) a través del
féricos activos. Por lo tanto, la disfunción de este eje puede transportador de glucosa (GLUT4).
facilitar el desarrollo de la obesidad y la DMT232 . También admitió que «no es posible responder si la acele-
En las personas obesas se ha observado leptinorresisten- ración de la lipólisis es el único mecanismo involucrado en la
cia y se han propuesto varios mecanismos hipotalámicos para disminución de la sensibilidad a la insulina». Sin embargo, se
explicar este proceso22 . La homeostasis de la energía requiere tardó más de 40 años en probar que había errores cardinales
un equilibrio preciso entre la utilización de sustratos metabóli- en parte de estos conceptos.
cos (principalmente glucosa y AGL) por los órganos periféricos Sus hipótesis tuvieron una base experimental y en lo esen-
(hígado, músculo, TAB y tejido adiposo marrón), y de la dis- cial estudió la transferencia de AG a la albúmina del plasma en
posición exógena (dieta) o endógena (hígado, tejido adiposo el tejido adiposo y la lipólisis en el diafragma y cardiomiocitos
y riñón). El principal objetivo fisiológico es mantener un nivel de rata (agregado de AG al medio de perfusión). Su particu-
de glucosa que garantice la provisión al cerebro. Este complejo lar propuesta comenzó a revisarse tiempo después, porque si
sistema regula, involucrando una estructura «pivot» como el bien tenían una prolija investigación, la mayor parte se había
hipotálamo, la actividad metabólica de la corteza corticoadre- realizado con tejidos in vitro o en roedores, e incluso Shon-
nal, el TAB, el páncreas endocrino y, por ello, el hígado y el feld y Kipnis, corto tiempo después, no lograron reproducir
músculo (entre otros tejidos)33 . Una visión integrada de este los resultados de Randle en diafragma de rata35 .
eje se representa en la figura 1. Luego de iniciar incipientes trabajos sobre la participación
de las grasas en el metabolismo de la glucosa36 , pasaron 20
años hasta que Ferraninni y DeFronzo aportaron evidencias
Ácidos grasos libres en obesidad y diabetes que comenzaron a clarificar la actividad de los AG en humanos.
Investigaron el efecto de la elevación fisiológica aguda de
Los AGL se encuentran elevados en la mayoría de las per- AG sobre la producción y captación de glucosa en sujetos con
sonas obesas y con DMT2 y se considera que intervienen tolerancia normal a la glucosa bajo 3 situaciones de ensayo
(+) Hipotálamo
(+) (+)
(–) (–)
AP
ACTH
(+) (–)
Tejido adiposo
Corteza
(–) (+) (+) (–)
adrenal Páncreas
Glucocorticoide Leptina Insulina
Figura 1 – Esquema de los mecanismos mediante los cuales interacciona el eje hipotálamo-hipofisocorticoadrenal y el eje
adipoinsular.
(+): estimulación; (-): inhibición.
Fuente: Adaptado de Pagano et al. Neuroendocrinology. 2017;104:347-363.
controlado (estudios con el método del «clamp» o pinza glu- solo una limitada competencia de sustratos responsable por la
cémica insulinémica) en situaciones que imitasen el estado resistencia a la insulina en la DMT2 y es poco probable que
normal en ayunas y el de DMT237 . el aumento del aporte de AGL influya sobre el metabolismo
La elevación fisiológica aguda de los AGL plasmáticos en el de la glucosa, ya alterado cuando la secreción de insulina
músculo frenó la utilización de glucosa estimulada por insu- es deficiente. En cambio, la lipólisis acelerada aporta sustratos
lina pues hay «competición de sustratos entre la glucosa y los que estimulan la gluconeogénesis (formación de glucógeno a partir
AGL». De ahí que la insulina mejora aún más la utilización de de sustancias que no son glúcidos) que, a su vez, contribuye, por
glucosa cuando inhibe la lipólisis y caen los AGL del plasma. aumento de la producción hepática de glucosa, a la hiperglucemia en
En contraste, ante un nivel bajo de insulina con gluce- sujetos con déficit de insulina.
mia moderadamente elevada (como en la DMT2) la infusión En la primera mitad de la década del 80, se consideró que
de lípidos no afectó significativamente a la utilización de la existían aceptables evidencias de la relación entre la hiper-
glucosa. Se consideró que tal vez ante la falta de la hor- glucemia, la alteración para utilizar la glucosa en el músculo
mona, la mayor parte de la glucosa se utiliza en tejidos y la dificultad para frenar la producción endógena de glucosa
independientes de insulina (principalmente células nervio- hepática. En cambio, a pesar de que desde 1953 ya se contaba
sas y eritrocitos) y existe una pobre intervención del tejido con resultados en diabetes experimental, pasó un largo tiempo
muscular. para que se conocieran las características del efecto antilipolí-
Ferraninni y DeFronzo admitieron en sus primeros trabajos tico de la insulina sobre el tejido adiposo y sus consecuencias
que se requería de más investigaciones para definir los meca- en la diabetes38,39 . En 1985 Fraze y Reaven et al., para evitar
nismos, pero que los resultados eran compatibles con la forma de confusiones y en contraste con estudios previos que deter-
operar del ciclo glucosa-ácidos grasos, in vivo. Por un lado, la glu- minaron los AGL plasmáticos solo como parte de una prueba
cosa cuando estimula la secreción de insulina, por su efecto de tolerancia a la glucosa oral durante la mañana, midieron y
antilipolítico reduce los AGL. Por el otro, cuando existe un compararon la glucosa, la insulina y los AGL plasmáticos en 15
aumento de la demanda, los AGL compiten efectivamente con diabéticos no obesos y en 15 controles con tolerancia a la glu-
la glucosa, primordialmente en el músculo esquelético y en cosa normal, a quienes se les administró comidas regulares
el miocárdico. Se interpretó en aquel momento, que habría (08:00, 12:00 y 18:00 h)40 .
Las glucemias, las insulinemias y los AGL (con excepción de insulina provocan la supresión marcada de los AGL. Sin
de las 11:00 y 12:00 h) fueron significativamente más elevadas embargo, los AGL no se inhiben en los diabéticos de tipo 2 debido
en los pacientes con DMT2 que en los sujetos control. a que el tejido adiposo es resistente a la actividad antilipo-
Este estudio fue el primero que demostró que las concen- lítica de la insulina y su nivel supera las concentraciones
traciones de AGL: plasmáticas de las personas con tolerancia normal a la glu-
cosa (regulación «disfuncional» de los AGL en la DMT2). Esto
1. Son más elevadas en las personas con DMT2 ante comidas produce 3 efectos nocivos:
normales,
2. tienen un defecto metabólico proporcional a la severidad 1. La disminución de la depuración o extracción de la glucosa
de la hiperglucemia y circulante;
3. aumentan a pesar de la presencia de niveles elevados de 2. la alteración de la supresión de la producción hepática de
insulina. glucosa (glucosa endógena);
3. la declinación posterior de la secreción de insulina.
Fraze y Reaven agregaron que «así como los pacientes con
DMT2 presentan una alteración en la captación de glucosa En ella incluyó y enfatizó la participación del tejido adi-
estimulada por la insulina, tienen además un defecto en los poso en la DMT2. Señaló que, junto al músculo, el hígado y
niveles de AGL», aunque no definieron si la causa era una lipó- la célula ␤, el tejido adiposo juega un papel clave en la patogé-
lisis acelerada o la disminución de la reesterificación de los nesis de la enfermedad. Ya que DeFronzo había denominado
AGL. «el triunvirato» (hígado, músculo, célula ␤), él puso un cuarto
Pocos años después, Swislocki junto al equipo de Rea- componente como «nuevo mosquetero» (el tejido adiposo)43 .
ven profundizaron los estudios y analizaron bajo condiciones Luego, el mismo DeFronzo sumó la alteración de las gra-
controladas de glucemia e insulinemias (clamp), las curvas sas y comenzó a hablar del paso del triunvirato al «cuarteto
«dosis-respuesta» en personas con DMT2 y en controles (con disarmónico».
tolerancia a la glucosa normal) y se determinaron las con- También los trabajos de Boden confirmaron en humanos
centraciones de AGL del plasma. Esta vez, se mantuvieron la disminución en la oxidación de hidratos de carbono cuando
niveles similares de insulina en los grupos de estudio para evi- hay oxidación de grasas, con una reducción del 40 al 55% de la
tar que los cambios en los AGL se debieran a diferencias en las captación muscular de glucosa (esto tanto en sujetos control
insulinemias41 . Se observó que, aún en caso de que la insulina como en diabéticos)44,45 . Desde que Randle consideró que el
preserve su acción supresora sobre los AGL, estos fueron más aumento de la oxidación de lípidos era la causa de la dismi-
altos en la DMT2 que en los controles, por lo cual se concluyó nución de la captación muscular de glucosa, se acumularon
que, si bien los niveles de insulina se elevaron en los diabéticos de evidencias que reunieron la elevación de los AGL con el des-
tipo 2, la hormona no fue capaz de controlar los AGL. arrollo de resistencia a la insulina en el músculo, pero sin duda
McGarry con enorme audacia revisó desde otro ángulo la fue a partir de los trabajos de Dressner y Shulman cuando
fisiopatología de la DMT2 e inició su labor con el interrogante cambió radicalmente el concepto sobre la insulinorresisten-
«¿es posible que nuestra percepción histórica del disbalance cia muscular. El grupo de Yale con el aporte de nuevas técnicas
metabólico primario en la diabetes haya puesto el énfasis en aplicó la combinación de espectroscopia de resonancia mag-
aspectos erróneos? Tal vez los 2 descubrimientos fundamen- nética nuclear, de biopsia muscular en 14 voluntarios sanos y
tales influyeron decisivamente en nuestra forma de pensar»42 . de una enorme lucidez.
Refiere la leyenda que, en 1889, avisaron a Oskar Minkowski Sus resultados mostraron que el aumento y manutención
de que una cantidad inusual de moscas sobrevolaban la orina de AGL por 5 h durante el «clamp» euglucémico hiperinsu-
de sus perros pancreatectomizados. Se dice que probó el gusto linémico inhibió entre el 50 y 60% la captación corporal de
de la orina y se asombró por su sabor dulce. De esta astuta glucosa y provocó una disminución de la síntesis del glucó-
observación estableció que había alguna sustancia del páncreas que geno, al comparar con el grupo control, en el que no se elevaron
manejaba los azúcares del cuerpo. En su ausencia, aparecía la dia- los AGL. Esto se acompañó con una bajada casi del 90% en la
betes. Desde entonces se centró la visión de la diabetes en el actividad de la glucosa 6 fosfato muscular, lo que planteó la
metabolismo glucídico y los conceptos giraron a su alrededor, posibilidad de que se inhibiesen una de estas 2 vías: o del tras-
incluso cuando Banting y Best descubrieron la insulina. Pero portador o de la fosforilación celular de glucosa. Cuando los
McGarry se preguntó ¿y si Minkowski no hubiese tenido el sen- estudios se profundizaron, se halló la disminución de la glu-
tido del gusto (ageusia)? Seguramente habría percibido el «olor cosa intracelular y se interpretó que la menor captación muscular
a acetona» y concluido que la remoción del páncreas provoca se debe a la inhibición del transportador de glucosa.
alteraciones en el metabolismo de las grasas. Es altamente proba- En una investigación posterior, lograron determinar que el
ble que luego Banting considerara que el rol preeminente de estímulo con insulina y la infusión de glicerol producen en el
la insulina era controlar el metabolismo de los lípidos. Y el devenir músculo un aumento de la enzima fosfoinositol 3 cinasa, cuya
habría sido distinto. actividad se vincula al transportador de glucosa. En cambio,
En 1994 Reaven dictó la conferencia Claude Bernard en la la reacción enzimática no se produjo cuando la infusión se
European Association for Study of Diabetes y no fue menos realizó solo con lípidos.
ingenioso con su título: «El cuarto mosquetero, de Alejandro De allí, que las evidencias muestran que el aumento de los
Dumas a Claude Bernard». AGL altera la señal de insulina. La elevación de AG dentro de la
El tejido adiposo en condiciones fisiológicas es altamente sensi- célula muscular tiene un efecto depresor sobre el IRS-1 asociado a
ble a la insulina y pequeños aumentos en las concentraciones la actividad de fosfoinositol 3 cinasa46 .
En la actualidad se conoce que para activar el receptor de se trata de una respuesta adaptativa beneficiosa, particularmente
insulina existe un proceso de fosforilación en tirosina. En 2002 en el ayuno y el embarazo. Sin embargo, ante la sobrealimen-
el mismo grupo, luego de un trabajo experimental en ratas, tación y el sedentarismo, las grasas se atesoran en el tejido
propuso la hipótesis de que el aumento de la concentración adiposo visceral y subcutáneo y en la medida que el cúmulo
de AGL plasmáticos provoca un incremento en los niveles de grasas aumenta, se elevan los niveles de AGL y esto con-
intracelulares de AG acyl-CoA, diacilglicerol y ceramidas que duce a la insulinorresistencia. Por supuesto que el exceso de
activan a la proteína cinasa C (theta), lo que aumenta la fosfo- algunos productos o el déficit de otros (como adiponectina)
rilación del IRS-1 en serina. Esto disminuye la fosforilación en van a acelerar el fenómeno de insulinorresistencia. Para amor-
tirosina del IRS-1, baja su activación asociada a fosfoinositol 3- tiguar el efecto de esta situación aumenta la secreción de
cinasa y «apaga» la actividad del transportador de insulina47 . insulina. En personas con predisposición génica por la DM,
Así disminuye la sensibilidad (actividad) de la insulina a nivel la célula ␤ va a claudicar y se va a desarrollar la enfermedad
muscular. clínica52 .
Si bien la investigación básica mostró diversos e interesan- Sin embargo, esta es una propuesta demasiado simple de
tes aspectos de la importancia de los AGL como factor que la relación entre los niveles de AGL y el fallo de la célula ␤
influye en el desarrollo de la DM, desde el punto de vista epide- y es probable que sea un efecto que se podría considerar de
miológico no se han realizado estudios prospectivos en escala corto o mediano plazo. No puede obviarse la exposición cró-
que den el mismo sustento, como el que se observó en la nica a niveles elevados de grasas que resulta tóxica a la célula
experimentación. Uno de las primeras publicaciones fue del ␤ y que afecta su función y su sobrevida. De allí que el fallo
grupo de Ravussin en sus clásicos estudios, donde examinó ␤-celular vaya más allá del efecto o las consecuencias de las
anualmente a 190 indios pima no diabéticos por prueba de insulinorresistencia hepática y muscular53 .
tolerancia oral a la glucosa, «clamp» euglucémico hiperinsu-
linémico y células abdominales, en la que estudiaron lipólisis
in vitro. En un tiempo medio de 4 años, 47 sujetos desarrollaron La grasa abdominal perivisceral: la hipótesis
una DMT2 y los factores predictivos fueron: el tamaño de los adi- portal de resistencia a la insulina
pocitos y el nivel de los AGL en ayunas48 . Otro trabajo destacado
fue el Paris Prospective Study, que es el primero que demostró Es probable que desde la impresionante clasificación clínica
la importancia de los AGL, pero esta vez en 4.089 caucásicos y de Lanceraux en diabetes «magra» y diabetes «grasa» (Diabète
enfatizó que los niveles de AGL predijeron el paso de toleran- maigre et diabète gras) que se ubica entre 1879 y 1899 (Traité des
cia normal a tolerancia alterada a la glucosa y también fueron maladies du foie et du pancréas y Diabète pancréatique) se reco-
predictores del paso de esta a DMT2. Además, el 60% de las noce el vínculo entre la obesidad y la diabetes. Sin embargo,
personas con tolerancia alterada a la glucosa tuvieron AGL se plantea un cierto grado de incertidumbre cuando se dis-
en ayunas que se ubicaron en el tertilo superior49 . También cute por qué hay personas obesas sin insulinorresistencia y
el estudio Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) docu- sujetos conIMC normal, con manifestaciones de resistencia a
mentó el aumento del riesgo relativo de desarrollar DM en la insulina54,55 . Las primeras explicaciones consideraron que
sujetos con AGL elevados50 . la adiposidad de tipo central o abdominal («androide») era la
En sentido inverso, se ubicó el estudio Ely que se hizo que establecía la relación entre obesidad, DMT2 y enfermedad
en Cambridge, como análisis de cohortes prospectivo de 481 cardiovascular56 y luego, que el índice cintura/cadera apare-
mujeres y 345 hombres en quienes se realizó en una prueba de cía como un recurso clínico subrogado para distinguir a los
tolerancia a la glucosa oral y la determinación de AGL, que se individuos con y sin riesgo de enfermedad cardiometabólica.
repitió en un seguimiento a 4,5 años. Los datos no mostraron Si bien Kissebah57 publicó en primer término, fue el grupo de
una relación longitudinal entre los AGL basales y la alteración en Gotemburgo en Suecia, el que, a través de un prolongado estu-
la tolerancia a la glucosa u otras características del síndrome dio en el que se siguió durante 13,5 años a hombres y durante
metabólico, durante el seguimiento. En contraste, se observó 12 años a mujeres, demostró que el índice cintura/cadera era
una fuerte asociación en análisis de corte entre los AGL y la tole- un fuerte predictor de desarrollo futuro de diabetes, angina
rancia a la glucosa o rasgos del síndrome metabólico tanto en pectoris, infarto de miocardio, accidente cerebral vascular y
la base como en el seguimiento. Hallaron diferencias signifi- muerte, independiente del IMC58,59 .
cativas en los niveles de AGL y las mediciones de supresión Con el transcurso del tiempo y con los adelantos técnicos
de AGL en sujetos con criterios de síndrome metabólico y en fue creciendo el conocimiento sobre la relación entre la insu-
aquellos con tolerancia normal a la glucosa. Por estas razones, linorresistencia, la DMT2, la enfermedad cardiovascular y el
los autores consideraron que los niveles de AGL plasmáticos tejido adiposo corporal total, el abdominal perivisceral y el
cambian como consecuencia del síndrome metabólico y que no depósito subcutáneo60–63 .
tiene sustento la intervención de los AGL como causa de la DM Para un grupo de investigadores es el activo depósito
o del síndrome metabólico51 . abdominal perivisceral de grasa el que se relaciona con la
La porfía sobre la influencia de los AGL sobre el desarrollo insulinorresistencia, la DMT2 y la enfermedad cardiovascu-
de resistencia a la insulina y la DMT2, a qué nivel o circuns- lar, a pesar de su menor tamaño con respecto a la adiposidad
tancias actúan y cómo lo hacen, permanece en acalorada subcutánea y general.
discusión. Para Boden y Laakso las evidencias siguen acumu- La hipótesis portal considera, en definitiva, que la dis-
lándose en el sentido de que la elevación crónica de los AGL tribución del tejido adiposo es un predictor importante e
representa un evento temprano en la patogénesis de la DMT2. independiente de insulinorresistencia, DMT2 y enfermedad
Los AGL inducirían resistencia a la insulina y consideran que cardiovascular y que el exceso de grasa abdominal —en
particular omental y mesentérica (y algo en retroperitoneo) 1. Mayor secreción de insulina, ya que los propios AGL —en
de alto dinamismo (o sea con intenso recambio)— presenta niveles moderadamente elevados— sensibilizan a la célula
una lipólisis que produce una plétora de AGL, que por vía ␤ que produce y libera más hormona, y
porta llegan al hígado. 2. menor degradación hepática, lo que se refleja en una hipe-
Fue muy intensa la influencia del trabajo de Jensen et al., rinsulinemia «compensadora»70 .
quienes en 1989 midieron el recambio de palmitato como
marcador de lipólisis sistémica en 10 mujeres con obesidad El grupo de Bergman efectuó un trabajo con perros en los
troncal («alta»), 9 con obesidad femoroglútea («baja») y 8 no que se indujo una obesidad central y a los que se les colocaron
obesas y hallaron que las mujeres con obesidad alta tuvie- catéteres en la arteria mesentérica superior para insulinizar
ron un mayor recambio de palmitato, aunque una menor discretamente el lecho del tejido adiposo visceral. La infusión
respuesta lipolítica a epinefrina que las de obesidad baja y omental no bajó a los AGL sistémicos, posiblemente porque
las de normopeso. Además, todas las obesas mostraron una la insulinorresistencia de la grasa omental produjo un reque-
alteración en la supresión del recambio de AGL en respuesta rimiento que cuadruplicó los niveles fisiológicos, que son
a la insulina, cuando se compararon con las no obesas. De antilipolíticos en el resto del cuerpo. Posteriormente, agregó
allí que concluyó que las distintas respuestas metabólicas corres- una inferencia interesante: es posible que la disminución del
pondían a diferentes tipo de obesidad por heterogeneidad en los aclaramiento o eliminación de la insulina por el hígado ayude
adipocitos64 . para que la hiperinsulinemia mantenga la glucosa en nive-
Hubo investigaciones epidemiológicas que mostraron la les normales con menor esfuerzo para la célula ␤ que, de por sí,
importancia de la obesidad central. El Estudio de las Enferme- tiene una sobreproducción de insulina forzada por la presen-
ras (Nurses’ health study) fue una investigación que demostró cia de insulinorresistencia. Estima que tal vez este es el primer
una fuerte relación entre el IMC como parámetro de obesi- mecanismo de defensa para preservar la célula ␤.
dad y el riesgo de desarrollar DMT2, entre las mujeres65 . De la Kahn et al., que han estudiado la influencia de la resistencia
misma manera, en el Estudio de los Profesionales (Male health a la insulina sobre la función de la célula ␤ (curva de relación
professionals) se afirmó que la relación entre obesidad y DM es entre el índice de sensibilidad a la insulina y el pico agudo de
causal y además que la circunferencia de cintura es mejor indica- secreción de insulina), afirman que el envejecimiento dete-
dor que el índice cintura/cadera para determinar la relación entre riora la función ␤-celular, pero uno de los factores que inciden
la adiposidad abdominal y el riesgo de DM66 . El Estudio de los sobre este decaimiento funcional es el cúmulo de la grasa
japoneses americanos incluyó a sujetos de segunda y tercera abdominal que ocurre con el pasar de los años71 .
generación sin DM y, luego de 10 años, el principal predictor En la actualidad se admite que la respuesta del organismo a
de incidencia de DM fue el área de grasa intraabdominal. Se la adiposidad central es compleja y que, en el intento de man-
concluyó que la obesidad abdominal es un factor de riesgo de tener el equilibrio, intervendrían también las enterohormonas
DMT2 independiente de la glucemia en ayunas, la secreción como el glucagon like peptide (GLP-1) y el glucagón pancreático,
de insulina, la adiposidad regional y de la historia familiar de que se sumarían a la insulina para el manejo de la producción
DMT267 . hepática de glucosa.
Bergman propuso que la insulinorresistencia del hígado Por otra parte, se especuló que si una gran cantidad de AGL
deriva de un aumento relativo en la liberación de AGL desde alcanza a tejidos dependientes de insulina (como el músculo
el depósito omental al hígado. Las causas presuntas serían68 : al que llegan por medio de VLDL o a partir del tejido adiposo
subcutáneo) disminuye la sensibilidad a la hormona a través
1. Un alto depósito de lípidos en el tejido omental, del efecto de Randle.
2. una resistencia a la insulina severa del depósito central de De allí que, para otro grupo de investigadores, es el tejido
grasa y adiposo subcutáneo el que se relaciona con la resistencia a
3. una posible intervención del sistema nervioso central en la la insulina o, al menos, consideran que tanto la adiposidad
regulación de la lipólisis. subcutánea como la perivisceral influyen por igual72–74 .
Las técnicas de imágenes como la tomografía computada y
Se considera que, cuando hay sobrecarga hepática de AGL, la resonancia magnética a la altura de lumbar 4-5 han per-
se produce un racimo de fenómenos69 : mitido comparar las áreas visceral y subcutánea del tejido
adiposo. Un programa que examinó el abdomen en franjas
1. Aumenta la producción de VLDL cargadas de triglicéridos facilitó el cálculo del volumen de la adiposidad abdominal,
y de apolipoproteína B (aterogénicas); subcutánea y total. Más aún, se subdividió la masa de tejido
2. se incrementa la neoglucogénesis hepática y adiposo y se estimó que dentro del compartimiento abdo-
3. disminuye fuertemente la capacidad de aclaramiento de la minal existe un área retroperitoneal que presumiblemente
insulina, que llega también por vía porta. drena a la circulación general y otro que se vuelca a la circu-
lación portal75 y que el depósito subcutáneo posee una capa
Se acepta así que los AGL tienen un importante control profunda que se relaciona con el fenómeno de insulinorre-
sobre la producción hepática de glucosa. La exposición a una sistencia y una superficial, sin ningún clase de vínculo con
cantidad exagerada de AGL provocaría una insulinorresis- ella39 .
tencia hepática que el resto del organismo intacto intenta En sentido estricto, la mayor parte de las propuestas que
compensar. En un principio solo se consideró que lo haría estiman que en la grasa abdominal se ubica el punto de partida
con mayor cantidad de insulina que, en definitiva, tendría de las alteraciones glucosa/insulina que finalmente culmi-
2 orígenes: nan en la insulinorresistencia tienen argumentos indirectos. Se
discute que sea el factor causal y se considera más bien como hipertrofia en la que tampoco puede guardar más grasas y así
otro de los mecanismos potenciales que reúnen a la obesi- promovería el asiento de lípidos en otros tejidos y órganos.
dad central y a la DMT276,77 . No se deja de reconocer que el No parece que el freno de la hipertrofia adipocitaria fuese
tejido adiposo subcutáneo posee una masa adiposa conside- un fallo, sino más bien una situación fisiológica que restringe
rablemente mayor que, de alguna manera, influiría sobre la el crecimiento «ilimitado» del tejido adiposo. Con el adipo-
sensibilidad a la insulina por el volumen de AGL que libera cito colmado, puede suceder que las grasas no ingresen o lo
a la circulación general, lo que se considera un fenómeno de hagan, pero se movilicen con gran intensidad. Existen hoy,
insulinorresistencia de mecanismo no portal78,79 . múltiples publicaciones e incluso algún estudio epidemioló-
Por otro lado, se ha demostrado que la reducción selectiva gico, como el de los indios pima, que apoyan el concepto de
de la adiposidad visceral a través de cuidados alimentarios y que la hipertrofia adipocitaria es consecuencia de la altera-
ejercicio se acompaña de una mejora significativa del metabo- ción de la proliferación y de la capacidad de diferenciación de
lismo intermedio y de la reducción de los factores de riesgo de los adipocitos y que también son factores precipitantes para
enfermedad cardiovascular80,81 . Es también llamativo el tra- el desarrollo de DMT286,87 .
bajo de Gabriely et al., quienes estudiaron la actividad de la Al respecto, el proceso denominado adipogénesis incluye la
insulina, la tolerancia a la glucosa y la expresión de los pépti- proliferación desde una población de células pluripotenciales
dos derivados, después de eliminar el tejido adiposo visceral mesenquimales que, por expresar el antígeno CD34 (CD34+)
(18% de la grasa total) en ratas ancianas Brown Norway/F344 se encuentran «determinadas» para diferenciarse en adipo-
(BNF) y Zucker obesas diabéticas (ZDF). La acción hepática y cito, y es la «competencia» celular la característica por la cual
periférica de la insulina mejoró y fue comparable a la actividad las células precursoras de adipocitos (CPA) adquirirán su capa-
que se observa en ratas jóvenes BNF. Se evitó la disminución cidad para diferenciarse a adipocitos maduros (fig. 2). En este
progresiva de la actividad de insulina y retardó el inicio de punto intervienen varios factores de transcripción (como el
la DM y, aunque no modificó los niveles de AGL, sí descendió PPAR-␥2, SREB-1, C/EBP ␥, ␤ y ␦) y otros elementos no transcrip-
entre 2 y 3 veces la expresión de adipocinas como el TNF-␣ y la cionales influidos por señales extracelulares (adiponectina,
leptina del tejido adiposo subcutáneo, en el grupo de ratas ZDF. leptina, TNF-␣, etc.) en un complicado proceso que aún no se
Para los autores, los resultados demuestran en forma experi- encuentra totalmente esclarecido88 .
mental que existe una relación causal entre la grasa visceral El proceso adipogénico, asociado al angiogénico local,
y la resistencia a la insulina82 . forma parte de una importantísima actividad del TAB: su
En realidad, se requiere aún de información sobre los expansión en la masa celular. Ha sido claramente descifrado
determinantes genéticos y epigenéticos de la topografía y que la hipertrofia adipocitaria es una manera «no saludable»
la biología molecular del tejido adiposo visceral. De allí que de expansión de la masa de TAB, que se diferencia de aque-
la fuerza de la hipótesis portal se fuera limitando en la lla «saludable» resultado de la neoadipogénesis (adipogénesis
medida en que fueron creciendo los conceptos del depósito de novo) o expansión hiperplásica del TAB (fig. 3, panel supe-
ectópico de grasas y del paradigma endocrino, en el que el rior). El adipocito hipertrófico es una fuente de producción
adipocito, además de los AGL, secreta factores que influyen excesiva de adipocinas proinflamatorias (fig. 3, panel infe-
así sobre el metabolismo de otros tejidos distribuidos en el rior), célula que de una u otra manera es desconocida por
organismo83 . el sistema inmunológico y resulta infiltrado por macrófagos
(células productoras también de citocinas proinflamatorias),
lo que exacerba el estado inflamatorio local (del TAB). Resul-
tante de ello son los procesos sistémicos alterados y sus
Limitación de la adipogénesis consecuencias sobre la salud del individuo (fig. 4). Hoy en
día se sabe que hay varios componentes que son inductores
Hirsch et al., a fines de los años 60, fueron de los pri- de la hipertrofia adipocitaria, entre ellos el exceso endógeno
meros en considerar, a partir de sus experimentos, que la crónico de glucocorticoide (similar al fenotipo síndrome de
respuesta a la insulina es una función de la media del tamaño Cushing)89 o de andrógeno (similar al fenotipo síndrome de
del adipocito. Mostraron que las células adiposas de obesos ovario poliquístico)90 . Sin embargo, habría otros factores como
y no obesos metabolizaban igual la glucosa, los triglicéri- los relacionados con los nutrientes ingeridos (dietas con alto
dos y el dióxido de carbono. En contraste, la respuesta del contenido de hidratos de carbono, como sacarosa y fructosa,
tejido adiposo a la insulina dependió del tamaño celular. específicamente) que pueden resultar en la expansión «no
Cuanto mayor era el adipocito, menor era la sensibilidad tisular saludable» de la masa de TAB. Este tipo de expansión del TAB
a la insulina. Años después concluyeron que la hiperinsu- llevó a clasificar los fenotipos resultantes como pertenecien-
linemia y la insulinorresistencia periférica de la obesidad tes a los de «obesidad hipertrófica». Es importante resaltar que
se debían más a la hipertrofia adipocitaria que al aumento los factores endógenos primordiales en el proceso fisiológico
de grasa corporal total y a la ingesta alimentaria84,85 . Es de diferenciación de CPA son inicialmente los glucocorticoi-
más, el agrandamiento adipocitario se relaciona con la insuli- des más la insulina y, después, solo la insulina (ver fig. 2).
norresistencia sistémica con mayor fuerza que cualquier otro Luego, un medio interno caracterizado por un prolongado
parámetro. exceso en la producción de estas señales origina una reduc-
El concepto esencial es que si en los momentos de sobrea- ción en la población de CPA alojadas en la fracción estroma
bundancia de alimentos la masa grasa no se puede expandir vascular local (TAB), un hecho asociado a una capacidad
a través de la proliferación y la diferenciación, los adipoci- de diferenciación retardada91 . La resultante es la generación
tos se hipertrofian. Llegaría también a un cierto límite de la de adipocitos maduros que rápidamente se hipertrofian; esa
ADIPOGÉNSIS
Célula precursora Célula precursora Adipocito

mesenquimal adipocitaria (CD34+) maduro
competente
Determinación Diferenciación
PPARγ2
Zfp423
Pref-1, Wnt10b
MR,GR
Glucocorticoide
+
Insulina Insulina
Figura 2 – Etapas involucradas en el proceso adipogénico a nivel de la fracción estroma-vascular residente en el tejido
adiposo.
Fuente: Adaptado de Pagano et al. Neuroendocrinology. 2017;104:347-363.
situación puede ser revertida corrigiendo la producción exce-

siva de aquellas señales91 . Como antes se ha mencionado, el
Alteraciones en el proceso oxidativo
consumo excesivo de fructosa, a través de la ingesta de una
dieta normocalórica, también induce una expansión hipertró- La capacidad oxidativa influye sobre la cantidad de grasas en
fica de la masa de TAB (visceral), aunque de forma diferencial a la célula e indica que la llegada de lípidos a los tejidos no es
la ya mencionada92 . Es decir, si bien no se generan cambios en el único factor que influye sobre la resistencia de un órgano a
la población (número) de CPA en la fracción de estroma vascu- la insulina. La plétora de ácidos grasos de cadena larga que no se
lar del TAB, un disbalance de señales pro- (Zpf423 y PPAR␥-2) y logran oxidar también saturaría la capacidad del tejido adiposo para
anti-(Pref-1 y Wnt-10b) adipogénicas, desplazado hacia la acti- guardar y provocaría el escape de grasas desde los adipocitos hacia
vidad de las primeras, resulta en la aceleración del proceso tejidos magros. Un mecanismo similar también afecta al mús-
adipogénico en su etapa inicial al que sigue una hipertrofia culo, que no puede desembarazarse de los lípidos que recibe.
celular92 debido a mecanismos que aún no se han esclarecido Puede suceder que la sobrecarga de lípidos celulares exceda
completamente. a la oxidación o que la maquinaria oxidativa no se active
Tampoco se conoce con precisión cómo se hace la en tiempo o de la manera adecuada para quemar las gra-
«distribución» de la energía y qué conduce al «reparto» de sas que llegan a la célula94 . Aunque no se ha dilucidado
los lípidos para su asiento en tejidos adiposos de distintas cuál es la secuencia: se produciría un círculo vicioso en
partes del cuerpo, con tantas particularidades y tan diferente el que la disfunción mitocondrial, la elevación de los lípidos
repercusión funcional, de tal manera que clínicamente apa- intramiocelulares, la alteración de la oxidación lipídica y la
rece que la ubicación omental o perivisceral es la de mayor insulinorresistencia se perpetúen o se amplifiquen una con
impacto metabólico (obesidad «central»). La experiencia con otra. Parece que la cadena de eventos podría comenzar con
tiazolidinedionas muestra como estos agonistas de los PPAR la alteración mitocondrial genética o con el aumento de los
(receptores nucleares que median diferentes efectos metabó- lípidos intramiocelulares en estados de insulinorresistencia
licos por control de expresiones génicas), que se usan como desencadenada por factores ambientales.
agentes sensibilizadores de insulina (rosiglitazona y piogli- Se demostró que la depresión de la oxidación grasa en
tazona), promueven preferentemente la formación de tejido roedores (por inhibición de la palmitoiltransferasa) aumentó
adiposo subcutáneo (con menor actividad metabólica) en vez la cantidad de lípidos celulares y promovió el estado de
de omental y disminuyen la grasa intramiocelular y hepática, insulinorresistencia in vivo, con fuerte relación entre ambos
que se refleja en la clínica, cuando con frecuencia decrecen las fenómenos (r = 0,96)95 .
manifestaciones de insulinorresistencia mientras el paciente Perseghin examinó la asociación entre sensibilidad a la
aumenta de peso93 . insulina, oxidación lipídica y contenido intramiocelular de
promueve el aumento de la oxidación de grasas (knock out de

Expansión ••Saludable•• de la masa acetil-CoA carboxilasa 2 o knock out de enzimas desacoplantes
de TAB (Hiperplasia celular) mitocondriales)96–98 .
El ejercicio aumenta la capacidad oxidativa. Sin embargo,
CPAs Muchos adipocitos Pocos adipocitos si se excluyen sujetos entrenados, el efecto de la activi-
pequeños e grandes e dad física sobre el contenido intramiocelular de grasas es
insulinsensibles insulinorresistentes
motivo de controversia, ya que se ha observado que, si bien
mejora la sensibilidad a la insulina y la oxidación de gra-
sas, no modifica en forma significativa el contenido de lípidos
intramiofibrilares. Esto indica que, al menos al principio, la
mejoría de la insulinorresistencia por el ejercicio se pro-
duce por mecanismos que no incluyen la ectopia de la grasa
Estado de insulino sensibilidad muscular99,100 .
Son diversas y complejas las explicaciones sobre los posi-
bles fallos en las señales y la maquinaria de la oxidación,
Expansión ••No Saludable•• de la masa
incluso con cambios que se han descripto en la biogénesis
de TAB (Hiperplasia celular)
y función oxidativa y fosforilativa de las mitocondrias, en la
insulinorresistencia y la DMT2. El grupo de Kelley midió mito-
CPAs Pocos adipocitos Muchos adipocitos condrias mediante microscopia electrónica y observó que en
pequeños e grandes e el músculo esquelético eran más pequeñas en los diabéticos
insulinsensibles insulinorresistentes de tipo 2 y en los obesos y consideró que, además, tenían
alteraciones en su capacidad bioenergética101 .
En trabajos recientes, Wang et al. demostraron que, al inhi-
bir la respiración y la fosforilación oxidativa por depresores de
respiración o genes modificados incluidos en la biogénesis de
las mitocondrias, puede alterarse la diferenciación de preadi-
Estado de insulino sensibilidad pocitos y la respuesta de los adipocitos a la insulina. Más aún,
el defecto mitocondrial podría causar una disminución en la
secreción de adiponectina que provoque una declinación en
Figura 3 – Diferentes maneras por las que puede ocurrir la la utilización de la glucosa de otros tejidos102 .
expansión de la masa de tejido adiposo, según una La disfunción mitocondrial disminuye la posibilidad de eli-
activación de la diferenciación normal de células minar AG dentro de los adipocitos por desacoplamiento de la
progenitoras: hiperplasia (expansión «saludable», dadas las ␤-oxidación y por reesterificación, mientras que la actividad
características adipocitarias como elementos respondientes de la propia mitocondria promueve sustratos para la produc-
a la acción de la insulina; ver panel superior) o a expensas ción de glicerol103 .
del aumento del tamaño de los adipocitos maduros Se ha asociado la disminución de la actividad fosforilativa
residentes en ese tejido: hipertrofia (expansión «no oxidativa mitocondrial al aumento de lípidos intramiocelu-
saludable», dadas las características adipocitarias como lares y se ha revisado desde la actividad de las enzimas
elementos insulinorresistentes; ver panel inferior). oxidativas hasta la cadena de transporte de electrones en
personas con DMT2. Se considera que hay evidencias de la
disminución de la actividad de enzimas oxidativas en el mús-
grasas en sujetos no obesos y aquellos que, dentro de culo esquelético de estos pacientes. El fallo es independiente
su normopeso, tuvieron más contenido de grasa corporal del tipo de fibra muscular y se acompaña de daño mitocon-
y mostraron mayor capacidad oxidativa. Todos exhibieron drial y, en la mayor parte de los ensayos, la menor actividad
sensibilidad a la insulina y contenido muscular de grasas nor- oxidativa de las enzimas se explica por el descenso en el con-
males. Esto indicó que el aumento de la oxidación de las grasas tenido de mitocondrias y aún no convence la hipótesis de un
permite mantener la composición y cantidad celular de grasas y la trastorno funcional de las mitocondrias en los diabéticos.
respuesta a la insulina y revela que, en realidad, la homeosta- Aunque las modificaciones morfológicas y en la función
sis de la energía es un proceso integrado entre el ingreso (a través oxidativa pueden reflejar una vida sedentaria que puede
de nutrientes) y la oxidación de los productos metabólicos. Además cambiar por la actividad física, los estudios sobre insulinorre-
que, entre los individuos, existe una amplia variación de la sistencia en familiares directos de diabéticos de tipo 2 han
capacidad para oxidar el exceso de grasas dietarias. aportado evidencias sobre los defectos metabólicos tempra-
Parte del fracaso de las dietas fuertemente restrictivas nos en la DMT2, entre los que se incluyen una baja producción
para el tratamiento de la obesidad se atribuye a que, en la basal de ATP y una pobre respuesta al estímulo con insulina.
medida en que se acentúa el menor ingreso, también des- Hay quienes no se adhieren en su totalidad a los conceptos
ciende la oxidación de las grasas. Para mostrar la situación anteriores, pues estiman que no hay pruebas de que la pro-
inversa, hay experimentos en los que se frustra el intento ducción basal disminuida afecta la totalidad de la oxidación
para inducir obesidad por la dieta, en modelos de ratas en de lípidos y glúcidos, de allí que aún no existan suficientes
las que se restringe la deposición de grasas (knock out de evidencias sobre las causas y los mecanismos que reúnen al
diacilglierol-aciltransferasa) u otro tipo de roedor en el que se trastorno oxidativo mitocondrial y la insulinorresistencia y,
Tejido adiposo
normal “Activación de
Hipertrofia disfuncional Macrófagos”
del Tejido adiposo
↑ Macrófagos y citoquinas
(TNFa, IL-6, CRP, otros)
Hipoxia Estrés
? RE
Infiltración del
Hipertrofia ↑JNK
IR del Tejido Tejido Adiposo
Genética
Agresiones nutricionales adiposo ↑NF-κb
tempranas
Sobrealimentación crónica Necrosis ↑ Adipocitos-macrófago
↑ Lipólisis cross-talk
↓ Adiponectina ↑ Otras adipoquinas

↑ AGL Lipotoxicidad
Efectos sistémicos Efectos sistémicos
Aterosclerosis
↑ PHG ↑ Apoptosis cél. β ↑ Función cardíaca (¿IC?) Disfunción endotelial

EHGNA ↓ Captación de glucosa ↓ Secreción insulina ↓ Riesgo de isquemia (?)
medida por insulina Daño pro-aterogénico
SNA DMT2
Figura 4 – El tejido adiposo blanco e inflamación: consecuencias endocrino-metabólicas. La combinación de antecedentes

genéticos, dieta poco saludable y estilo de vida sedentario puede inducir un aumento hipertrófico de la masa de tejido
adiposo blanco y su infiltración por macrófagos, lo que conduce a un patrón anormal de producción (síntesis y liberación de
adipocinas). Esta disfunción tisular promueve múltiples disfunciones endocrino-metabólicas, como la insulinorresistencia,
el estrés oxidativo a nivel del retículo endoplasmático, aumento de la actividad lipolítica, la hipoxia celular y la apoptosis.
Estas alteraciones afectan a múltiples órganos: el hígado, el músculo, el páncreas endocrino y la función del endotelio.
AGL: ácido graso libre; CRP: proteína C reactiva; DMT2: diabetes mellitus de tipo 2; EHGNA: enfermedad de hígado graso no
alcohólica; IR: insulinorresistencia; JUNK: Janus kinase; NF-␬B: NF kappa B; PHG: producción de glucosa hepática; RE: retículo
endoplasmático; SNA: esteatohepatitis no alcohólica.
Fuente: Adaptado de: Cusi K. Current Diabetes Reports. 2010;10:306.
menos aún, el efecto específico del entrenamiento físico y el

trabajo muscular sobre la función y la plasticidad mitocondrial
Responsabilidades éticas
en la DMT2104 .
Protección de personas y animales. Los autores declaran que
Siempre existe la especulación de un vínculo patogené-
los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éti-
tico entre la sobrealimentación y el sedentarismo, o sea, de
cas del comité de experimentación humana responsable y de
la homeostasis del ingreso y el gasto energético y, en ese
acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de
sentido, la función central de la mitocondria en la utiliza-
Helsinki.
ción y la producción de energía la ubican en una incómoda
posición para explicar el impacto que puede tener su dis-
función sobre el equilibrio metabólico del organismo. Así, la Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que han
hipótesis de una mitocondria insuficiente o disfuncional es seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publi-
seductora, aunque aún incierta. Se piensa que es posible que cación de datos de pacientes.
haya alteraciones genéticamente determinadas o alteracio-
nes vinculadas a la inactividad que modifiquen la actividad Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
oxidativa de respuesta de adaptación a la sobrealimenta- autores han obtenido el consentimiento informado de los
ción, con cúmulo crónico de metabolitos de la oxidación que pacientes o sujetos referidos en el artículo. Este documento
pueden favorecer la resistencia a la insulina o la disfunción obra en poder del autor de correspondencia.
celular105 .
Se acepta en forma general que el estrés oxidativo
contribuye al daño celular y tisular glucolipotóxico de la Financiación
diabetes. El origen de las especies de oxígeno reducido
en las células ␤ del páncreas y en tejidos insulinosen- El estudio fue financiado por el Proyecto FPREDM-052015 (Fon-
sibles es la cadena de transporte de electrones de las dation pour la Recherche en Endocrinologie, Diabetologie et
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rev argent endocrinol metab.

La tormentosa relación entre las grasas y el

José Esteban Costa Gil a y Eduardo Spinedi b,∗

información del artículo r e s u m e n

The stormy relationship between fats and the development of type 2

Reaven opinó que, a pesar de la intensa búsqueda, aún no

Glucocorticoide Leptina Insulina

Célula precursora Célula precursora Adipocito

situación puede ser revertida corrigiendo la producción exce-

promueve el aumento de la oxidación de grasas (knock out de

↓ Adiponectina ↑ Otras adipoquinas

↑ PHG ↑ Apoptosis cél. β ↑ Función cardíaca (¿IC?) Disfunción endotelial

Figura 4 – El tejido adiposo blanco e inﬂamación: consecuencias endocrino-metabólicas. La combinación de antecedentes

menos aún, el efecto especíﬁco del entrenamiento físico y el

17. Fantuzzi G. Adipose tissue, adipokines, and inﬂammation. J

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