Esclerosis Multiples - Tipos

10/5/24, 18:12 A hoy
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Patogenia y epidemiología de la esclerosis múltiple.

AUTORES: Michael J. Olek, Ellen Mowry, MD, MCR
EDITOR DE SECCIÓN: Francisco González-Scarano, MD
EDITOR ADJUNTO: Dr. John F. Dashe
Todos los temas se actualizan a medida que hay nueva evidencia disponible y nuestro proceso de revisión por pares se
completa.
Revisión de la literatura vigente hasta: abril de 2024.

Este tema se actualizó por última vez: 19 de febrero de 2024.
INTRODUCCIÓN
Las enfermedades que afectan la mielina del sistema nervioso central se pueden clasificar
como desmielinizantes (adquiridas, generalmente inflamatorias) y dismielinizantes
(formación anormal de mielina, generalmente debido a una enfermedad genética) (
tabla 1 ). La enfermedad desmielinizante inflamatoria inmunomediada más común del
sistema nervioso central es la esclerosis múltiple (EM).
Aquí se revisará la patogénesis, patología y epidemiología de la EM. Otros aspectos de la EM

se analizan por separado:
● (Ver "Presentación clínica, evolución y pronóstico de la esclerosis múltiple en adultos" .)

● (Ver "Manifestaciones de la esclerosis múltiple en adultos" .)
● (Ver “Evaluación y diagnóstico de esclerosis múltiple en adultos” .)
● (Ver "Manejo de los síntomas de la esclerosis múltiple en adultos" .)
● (Ver "Tratamiento de las exacerbaciones agudas de la esclerosis múltiple en adultos" .)
● (Ver "Terapia inicial modificadora de la enfermedad para la esclerosis múltiple
remitente-recurrente en adultos" .)
● (Ver "Tratamiento de la esclerosis múltiple secundaria progresiva en adultos" .)
PATOGÉNESIS
La EM es un trastorno heterogéneo con características clínicas y patológicas variables que

reflejan diferentes vías de lesión tisular [ 1 ]. La inflamación, la desmielinización y la
degeneración axonal son los principales mecanismos patológicos que causan las
manifestaciones clínicas [ 2,3 ]. Sin embargo, la causa de la EM sigue siendo desconocida [
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4,5 ]. La teoría más aceptada es que la EM comienza como un trastorno inflamatorio

mediado por el sistema inmunológico caracterizado por linfocitos autorreactivos [ 1,6 ].
Posteriormente, la enfermedad está dominada por la activación microglial y la
neurodegeneración crónica [ 2 ].
Inmunopatología : varias líneas de evidencia respaldan un papel importante y

posiblemente definitorio del sistema inmunológico en el desarrollo de la EM. La inmunología
celular de la EM implica interacciones alteradas entre células T, células B, células mieloides y
poblaciones de células inmunes adicionales [ 7 - 10 ]. Como ejemplo, los estudios de
patología han demostrado que las células T inflamatorias, las células B y los macrófagos
suelen observarse en el examen histopatológico de las lesiones de EM, ya sea en biopsias o
en autopsias [ 11 ]. La actividad inflamatoria también se asocia con la ruptura de la barrera
hematoencefálica [ 12 ]. Los estudios de imágenes por resonancia magnética (MRI) han
demostrado la alteración de la barrera hematoencefálica, definida por la fuga de agentes de
contraste a base de gadolinio, en puntos tempranos durante el desarrollo de las lesiones de
EM en pacientes con enfermedad remitente-recurrente. Esto se asocia en un momento en
los estudios neuropatológicos con la infiltración de células inflamatorias. Las células T
colaboradoras de tipo 17 (Th17) que participan en la destrucción inflamatoria y tisular en
muchas enfermedades sistémicas inmunomediadas también se asocian con lesiones activas
de EM [ 13-15 ].
Además, el riesgo de desarrollar EM está asociado con ciertos alelos de clase I y clase II de
los loci del complejo principal de histocompatibilidad que participan en la activación y
regulación de las células T. En ese sentido, las células T reactivas a la mielina se encuentran
en las placas de EM, el líquido cefalorraquídeo (LCR) y la circulación periférica de los
pacientes con EM [ 16,17 ]. Además, los anticuerpos contra una proteína de mielina (la
glicoproteína de oligodendrocitos de mielina [MOG]) están asociados con una enfermedad
desmielinizante similar a la EM. (Ver "Enfermedad asociada a anticuerpos contra la
glicoproteína de oligodendrocitos de mielina (MOGAD): características clínicas y diagnóstico"
.
Durante mucho tiempo se ha sospechado que un antígeno extraño, como un virus o una
bacteria, proporciona un desencadenante antigénico de la autoinmunidad de la EM a través
del mimetismo molecular [ 18 ]. La atención se ha centrado en el virus de Epstein-Barr [ 19,20
], como se analiza a continuación (consulte 'Infecciones virales' a continuación). Las células
presentadoras de antígenos, incluidas las células B, pueden activar las células T CD4+ en
respuesta a antígenos extraños y endógenos, lo que provoca respuestas inflamatorias y
daño tisular [ 21,22 ]. Además, el LCR de pacientes con EM contiene bandas oligoclonales de
inmunoglobulina G (IgG) e IgM que no están presentes en el suero de estos pacientes; esto
indica la producción de anticuerpos por células plasmáticas específicas del neuroeje. (Ver
“Evaluación y diagnóstico de esclerosis múltiple en adultos” .)

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Muchos de los medicamentos y terapias que se utilizan para mejorar la EM se identificaron a

partir de estudios de encefalomielitis alérgica experimental (EAE), un modelo animal de EM.
Este modelo animal es inducido por antígenos de mielina [ 23 ], incluida la proteína básica de
mielina, proteína proteolípida, glicoproteína asociada a mielina y MOG [ 24 ]. Al mismo
tiempo, los fármacos inmunomoduladores que reducen la respuesta inmune Th1 (p. ej.,
interferón beta), aumentan las respuestas Th2 y Th3 de las células T reguladoras (p. ej.,
acetato de glatiramero ), bloquean el movimiento de las células T desde la sangre hacia el
sistema nervioso central (p. ej., natalizumab ), o agotar las células B (p. ej., ocrelizumab ) son
eficaces para disminuir la actividad de la enfermedad de EM. (Ver "Terapia inicial
modificadora de la enfermedad para la esclerosis múltiple remitente-recurrente en adultos"
.)
Sin embargo, faltan pruebas directas de una causa autoinmune de la EM, ya que ningún
autoanticuerpo específico o célula T autorreactiva dirigida contra un autoantígeno en el
sistema nervioso central puede transferir pasivamente la EM a animales de experimentación.
La EAE en sí es un modelo imperfecto de EM, ya que no coincide exactamente con sus
características clínicas o patológicas [ 1,6,25 ]. Además, la EAE responde a muchos fármacos
dirigidos contra las células T (p. ej., ciclosporina y anticuerpos monoclonales dirigidos contra
las células CD4). Estos mismos medicamentos no han logrado demostrar de manera
consistente su efectividad como terapias para la EM.
Además de la pérdida de mielina y oligodendrocitos, la lesión axonal es una característica

patológica importante de la placa de EM (consulte "Patología" a continuación). La progresión
de la enfermedad implica una fase degenerativa de atrofia cerebral y pérdida axonal que no
es completamente atribuible a mecanismos inmunes o inflamación.
La evidencia neuropatológica sugiere que la apoptosis de oligodendrocitos, tal vez

desencadenada por excitotoxicidad viral o de glutamato, puede ser el evento principal que
precede a la inflamación en al menos algunas lesiones de nueva formación en pacientes con
EM remitente-recurrente [ 26,27 ]. Sin embargo, la importancia de la apoptosis de
oligodendrocitos en la patogénesis de la EM aún no se ha establecido [ 28 ].
Teorías alternativas : las teorías alternativas sobre la patogénesis de la EM incluyen las

siguientes [ 6,25 ]:
● Una posible etiología inmune (pero no autoinmune) debida a una infección viral
crónica; sin embargo, aparte de alguna evidencia de diferencias en la infección con el
virus de Epstein-Barr, un patógeno común, ningún virus único se ha asociado
consistentemente con la EM.
● Una etiología no inmune no inflamatoria debida a un proceso degenerativo neuroglial

determinado genéticamente.

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Se ha refutado que la insuficiencia venosa cerebroespinal crónica (CCSVI), caracterizada por

supuestas anomalías de las venas cerebroespinales que interfieren con el drenaje venoso del
cerebro, tenga un papel en la patogénesis de la EM [ 29,30 ].
PATOLOGÍA
El rasgo neuropatológico característico de la EM es la presencia de placas desmielinizadas

focales dentro del sistema nervioso central, acompañadas de grados variables de
inflamación y gliosis, con preservación parcial de los axones [ 31,32 ]. Estas lesiones tienden
a localizarse en los nervios ópticos, la médula espinal, el tronco del encéfalo, el cerebelo y la
sustancia blanca yuxtacortical y periventricular [ 33 ]. Además, también se pueden encontrar
lesiones desmielinizadas en el cuerpo calloso [ 34 ] y la materia gris cortical [ 35,36 ]. La
lesión axonal puede ser una característica patológica destacada de la placa de EM, aunque
no en la fase aguda [ 28,37 - 39 ].
Aunque tradicionalmente se considera una enfermedad de lesiones focales de la sustancia

blanca, ahora se entiende que el espectro de la patología de la EM abarca una gama más
amplia de anomalías, incluido el daño difuso de la llamada sustancia blanca de apariencia
normal (NAWM) y la materia gris de apariencia normal (NAGM). ) en imágenes por
resonancia magnética (MRI), las cuales están asociadas con una pérdida progresiva de
volumen cerebral [ 40 ]. Se ha encontrado desmielinización cortical inflamatoria en el 38 por
ciento de los casos de EM temprana comprobados por biopsia [ 36 ].
Los fenotipos clínicos principales de la EM son aquellos de enfermedad recurrente y

progresiva (consulte "Presentación clínica, evolución y pronóstico de la esclerosis múltiple en
adultos", sección sobre "Inicio de la enfermedad" ). Sin embargo, la patología de la lesión
cerebral en las formas recurrente y progresiva de EM probablemente no sea
fundamentalmente diferente, aunque algunos informes han sugerido que las formas
progresivas de EM se caracterizan por una inflamación reducida o ausente [ 41 ] o por un
proceso inflamatorio que afecta a todo el cerebro y meninges [ 42 ]. Evidencia más
convincente sugiere que la EM primaria progresiva es parte del espectro clínico de la EM y no
es fisiopatológicamente diferente de la EM recurrente que ha evolucionado hacia una fase
secundaria progresiva [ 41,43,44 ].
EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO
Entre los trastornos del sistema nervioso central, la EM es la causa más frecuente de
discapacidad permanente en adultos jóvenes, además del traumatismo [ 45,46 ]. La EM
afecta a más mujeres que hombres. Una revisión sistemática de 28 estudios epidemiológicos
encontró que, de 1955 a 2000, la proporción estimada de incidencia de EM entre mujeres y

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hombres aumentó de 1,4:1 a 2,3:1 [ 47 ]. Estudios posteriores también han encontrado que
la relación de incidencia entre mujeres y hombres está aumentando, principalmente debido
a una incidencia cada vez mayor de EM en las mujeres [ 48 - 51 ]. Se desconoce el motivo de
esto [ 50 ]. Un estudio de casos y controles de Creta señaló que un aumento en la incidencia
de EM en mujeres desde 1980 coincidió con un cambio de población de áreas rurales a
urbanas, y especuló que los factores ambientales que acompañan a la urbanización pueden
desencadenar el desarrollo de EM [ 52 ].
La incidencia y prevalencia de la EM varía geográficamente, como se analiza a continuación.

(Consulte 'Factores geográficos' a continuación).
La edad media de inicio de la EM oscila entre 28 y 31 años en varios estudios; La enfermedad

clínica generalmente se manifiesta entre las edades de 15 a 45 años, aunque el inicio clínico
rara vez ocurre ya en los primeros años de vida o tan tarde como la séptima década [ 4 ]. La
edad media de aparición es unos años antes en las mujeres que en los hombres [ 45 ]. La EM
remitente-recurrente tiene un inicio más temprano, con un promedio de 25 a 29 años; esto
puede convertirse en EM secundaria progresiva a una edad promedio de 40 a 49 años [ 4 ].
La EM primaria progresiva tiene una edad media de aparición de 39 a 41 años.
En apoyo de una posible base autoinmune para la EM (ver 'Patogenia' más arriba), algunos [
53,54 ] pero no todos [ 55 ] estudios han observado que los pacientes con EM tienen más
probabilidades que los controles de tener otros trastornos autoinmunes. Sin embargo, la
mayoría de estos estudios tienen una calidad limitada, como se señala en una revisión
sistemática de enfermedades autoinmunes comórbidas en la EM; Según un metanálisis de
estudios poblacionales, las afecciones autoinmunes más prevalentes identificadas por la
revisión sistemática fueron la psoriasis y la enfermedad de la tiroides (7,7 y 6,4 por ciento,
respectivamente) [ 56 ]. Los resultados también sugirieron que la EM se asocia con un
posible mayor riesgo de enfermedad inflamatoria intestinal, uveítis y penfigoide.
Además, los pacientes con otros trastornos autoinmunes tienen más probabilidades de
padecer EM. Un gran estudio danés encontró que los pacientes con diabetes mellitus tipo 1
tenían un mayor riesgo de desarrollar EM en comparación con la población general [ 57 ].
Otro estudio de cohorte grande y bien diseñado encontró que los pacientes con enfermedad
inflamatoria intestinal tienen un mayor riesgo de padecer enfermedades desmielinizantes,
incluida la EM [ 58 ].
Susceptibilidad genética : existen más de 200 polimorfismos asociados con la EM en

varios estudios [ 59,60 ]. Entre las asociaciones de riesgo más fuertes se encuentran las de
ciertos alelos de clase I y clase II del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), en
particular el locus HLA-DRB1 [ 61 - 67 ]. La creciente evidencia sugiere que el riesgo de EM
está asociado con múltiples genes de susceptibilidad distintos al MHC de efecto modesto (p.
ej., CD6 , CLEC16A , IL2RA , IL7R , IRF8 y TNFRSF1A ) [ 64,65,68-70 ]. Además, los polimorfismos
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en el gen IL7R pueden aumentar ligeramente el riesgo de EM [ 62,71,72 ]. (Ver 'Patogénesis'

más arriba).
La presencia de un elemento de respuesta a la vitamina D (VDRE) ubicado en la región

promotora de muchos, pero no de todos, los alelos HLA-DRB1 sugiere que las diferencias
ambientales en la vitamina D podrían interactuar con HLA-DRB1 para influir en el riesgo de
EM [ 73 ]. Sin embargo, otros factores relacionados con la variación de HLA pueden tener
más impacto en el riesgo de EM que la regulación de la expresión de HLA-DR por parte de la
vitamina D. En un estudio de australianos blancos que comparó 466 casos de EM y 498
controles, el riesgo de desarrollar EM varió más de 10 veces según el tipo de alelo HLA-DRB1
y la variación de secuencia asociada en la región promotora, con odds ratios que oscilaron
entre 0,28 y 3,06. [ 74 ]. Se asoció un efecto protector con los alelos HLA-DRB1 *04, *07 y *09
(grupo DR53), mientras que DRB1 *15 y *16 (grupo DR51) y *08 (grupo DR8) se asociaron con
un mayor riesgo. Sin embargo, la variación de la secuencia VDRE en sí no se asoció de forma
independiente con el riesgo de EM. La mayoría de los alelos HLA-DRB1 expresaron una
secuencia VDRE funcional, incluidos los alelos que no tuvieron ningún efecto aparente sobre
el riesgo de EM. Además, en un estudio realizado en Cerdeña, donde la prevalencia de EM es
alta, los VDRE asociados con varias de las variantes HLA-DRB1 relacionadas con el riesgo de
EM en los sardos a menudo estaban mutados y no eran funcionales [ 75 ]. Estos resultados
sugieren que, al menos en Cerdeña, el efecto de la vitamina D sobre la expresión de HLA-
DRB1 mediada por VDRE es bastante limitado. En cambio, entre los sardos, los polimorfismos
en los elementos reguladores del factor activador de células B (BAFF) tienen una relación
muy alta con el desarrollo de la EM, como se analiza a continuación.
En estudios de gemelos, el riesgo de desarrollar EM para pares de gemelos dicigóticos es el

mismo que para hermanos (3 a 5 por ciento); sin embargo, el riesgo para los gemelos
monocigóticos es de al menos el 20 por ciento y puede llegar cerca del 39 por ciento [ 76 ].
Para fines de asesoramiento genético, el riesgo de que los hermanos padezcan EM es del 3
al 5 por ciento. Los estudios de familiares no afectados que han notado anomalías en las
imágenes por resonancia magnética (MRI) sugieren que el riesgo puede ser aún mayor.
La frecuencia de EM familiar varía del 3 al 23 por ciento en diferentes estudios. Un estudio

poblacional bien diseñado de 8.205 pacientes daneses con EM encontró que el riesgo
relativo de por vida de EM aumentaba siete veces (IC 95% 5,8-8,8) entre los familiares de
primer grado (n = 19.615) [ 77 ]. El exceso de riesgo familiar a lo largo de la vida para los
parientes de primer grado fue del 2,5 por ciento (IC del 95 por ciento: 2,0 a 3,2), además del
riesgo absoluto esporádico de EM en mujeres y hombres daneses del 0,5 y 0,3 por ciento,
respectivamente. Estas tasas esporádicas de la población danesa se encuentran entre las
más altas del mundo.

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Los datos acumulados sugieren que la susceptibilidad a la EM está influenciada por el sexo
del padre afectado [ 78 - 84 ]. La mayoría de los estudios, pero no todos, han encontrado un
efecto materno de origen, con un exceso de herencia materna de susceptibilidad a la EM [
78,82,83 ]. Por el contrario, los estudios de parejas de padres e hijos con EM han encontrado
que la transmisión paterna es igual o mayor que la transmisión materna [ 79 - 81 ]. La
explicación de esta discrepancia no está clara, pero los mecanismos epigenéticos (p. ej.,
modificaciones del ADN como la acetilación de histonas y la metilación del ADN que no
modifican la secuencia del ADN) transmitidos a través de la división celular pueden estar
involucrados en la transmisión directa de un padre afectado [ 84 ].
A medida que los estudios de asociación de todo el genoma aumentan de tamaño, aumenta
la capacidad de detectar alelos de riesgo que confieren aumentos incluso muy pequeños en
la susceptibilidad a la EM. En un informe de 2019, la cantidad de variantes genéticas
relacionadas con el riesgo de EM fue> 200 [ 59 ]. Aunque los efectos funcionales precisos de
estas variantes se desconocen en su mayoría, están sobrerrepresentadas en regiones
reguladoras en lugar de codificantes de genes asociados con la función inmunológica, y
muchas de las variantes también están asociadas con otras afecciones autoinmunes [ 85 ].
Como ejemplo, un estudio de asociación de todo el genoma se centró en una población de
Cerdeña, donde existe una alta prevalencia de EM y lupus eritematoso sistémico (LES) [ 86 ].
Una variante en el gen TNFSF13B , que codifica el factor activador de células B (BAFF), se
asoció tanto con la EM como con el LES. El mecanismo propuesto es que la variante TNFSF13B
provoca una mayor producción de BAFF soluble, lo que conduce a una mayor inmunidad
humoral y un mayor riesgo de autoinmunidad. Los autores de este estudio sugirieron que
entre este grupo existe una relación inversa entre la susceptibilidad a las enfermedades
palúdicas y la autoinmunidad. Esta relación claramente no sería tan importante en el norte
de Europa.
Factores ambientales : los factores ambientales parecen desempeñar un papel importante

en la determinación del riesgo de EM. Estos incluyen infecciones virales, latitud geográfica y
lugar de nacimiento, exposición a la luz solar y niveles de vitamina D, entre otros.
Infecciones virales : la literatura respalda un posible estímulo infeccioso del sistema

inmunológico como desencadenante de la EM más que cualquier efecto de la vacunación [
87-89 ]. Aunque muchos virus se han asociado con la EM [ 90 ], la atención se ha centrado en
el virus de Epstein-Barr (EBV).
● Virus de Epstein-Barr : desde hace tiempo se sospecha que el VEB es una posible
causa o desencadenante de la EM [ 91-96 ]. En un metanálisis de 2010 de 18 estudios
de casos y controles y de cohortes, el riesgo de EM aumentó después de la
mononucleosis infecciosa (riesgo relativo 2,17, IC 95% 1,97-2,39) [ 97,98 ]. Un estudio
posterior de una cohorte compuesta por más de 10 millones de adultos jóvenes en

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servicio activo en el ejército de EE. UU. identificó a 955 diagnosticados con EM durante
su tiempo de servicio y determinó el estado del VEB utilizando muestras de suero
longitudinales disponibles para 801 casos de EM y 1566 controles coincidentes [ 99 ].
Entre los 35 casos incidentes de EM que eran seronegativos para el VEB al ingresar al
estudio, todos menos uno se seroconvirtieron antes del diagnóstico de EM. En
comparación con la seronegatividad persistente del VEB, el riesgo de EM después de la
seroconversión del VEB se elevó más de 30 veces (índice de riesgo [HR] 32,4; IC del 95
%: 4,3-245,3); los amplios intervalos de confianza reflejan el pequeño número de casos
seronegativos. Entre todos los casos incidentes de EM, la proporción de EBV positivos al
final del estudio también fue elevada (800 de 801) en comparación con la de los
controles, lo que corresponde a una estimación de riesgo similar (HR 26,5, IC 95 % 3,7-
191,6). Aunque no es una prueba de causalidad, este hallazgo es una evidencia sólida
que implica al EBV en la patogénesis de la EM.
La presencia de anticuerpos contra el VEB también se ha asociado con la EM. Un

estudio prospectivo anidado de casos y controles de mujeres encontró elevaciones
significativas en los títulos de anticuerpos anti-VEB antes del inicio de la EM, en
particular los anticuerpos contra el antígeno nuclear 2 del VEB (EBNA2) [ 100 ]. Otro
estudio de casos y controles anidado encontró que los títulos más altos de anticuerpos
contra el complejo EBNA y el antígeno de la cápside viral del VEB se asociaban con un
mayor riesgo de EM [ 101 ]. Además, existe evidencia de mimetismo molecular entre el
antígeno nuclear 1 del VEB (EBNA1) y la molécula de adhesión de células gliales
(GlialCAM), y un estudio demuestra que las células B clonales pueden producir
anticuerpos que reaccionan de forma cruzada contra EBNA1 y GlialCAM [ 19 ]. .
Otro estudio que vincula el VEB con la EM evaluó a ocho pacientes con EM remitente-
recurrente temprana (EMRR) y demostró que una proporción relativamente alta (13 por
ciento) de células T en el líquido cefalorraquídeo (LCR) eran específicas para las células
infectadas por el VEB, mientras que las células T en el LCR específicos para otras
infecciones comunes fueron mucho menos abundantes [ 102 ].
Una dificultad para demostrar un vínculo entre el VEB y la EM es que se pueden

encontrar pruebas serológicas del VEB en entre el 83 y el 90 por ciento de los adultos
en el hemisferio occidental [ 100,103,104 ]. Por otro lado, la seropositividad al VEB entre
pacientes adultos con EM es cercana al 100 por ciento, significativamente mayor que la
de los controles sanos [ 92,104-108 ]. Además, los niños con EM tienen
significativamente más probabilidades que sus pares sanos de tener evidencia
serológica de infección previa por EBV, a una edad en la que la seropositividad al EBV es
mucho menos común que en los adultos [ 109 ]. Un informe retrospectivo encontró que
la mayoría de los niños inicialmente diagnosticados con EM que eran seronegativos
para EBV tenían un diagnóstico alternativo en la reevaluación, como la enfermedad

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asociada a anticuerpos contra la glicoproteína de oligodendrocitos de mielina (MOGAD)

[ 110 ]. Sin embargo, existen pruebas contradictorias sobre la presencia de EBV en el
tejido cerebral de pacientes con EM [ 111-114 ].
● Otros virus : en el estudio de cohorte de más de 10 millones de reclutas militares que

mostraron un mayor riesgo de EM después del EBV, no hubo un mayor riesgo asociado
con otros virus, incluido el citomegalovirus (CMV) [ 99 ]. La infección por CMV se asoció
con la protección contra la EM en dos estudios de casos y controles, uno de los cuales
se centró en la EM de inicio pediátrico [ 115 ] y el otro se centró en una amplia gama de
inicios [ 116 ]. El último estudio encontró que la asociación negativa era persistente
cuando se eliminaron del análisis los casos de EM de inicio pediátrico, lo que sugiere
que la infección por citomegalovirus también protege la EM de inicio en adultos [ 116 ].
No está claro si esta asociación es causal o espuria, ni se sabe con precisión cómo una
infección de este tipo tendría un efecto protector.
El virus varicela zoster (VZV) se relacionó con la EM en algunos estudios [ 117-119 ]. Un

estudio de casos y controles encontró partículas virales idénticas al VZV y ADN del VZV
en muestras de LCR de pacientes con recaídas agudas de EM [ 118 ]. No se observaron
partículas virales en muestras de LCR de casos de EM en remisión ni en muestras de
sujetos de control, y no se observó ADN de VZV en la mayoría de los pacientes en
remisión. Estos hallazgos sugieren que el VZV puede participar o activarse al mismo
tiempo que las exacerbaciones de la EM. Sin embargo, requieren confirmación en
estudios adicionales.
Otra hipótesis propone que las infecciones tempranas pueden atenuar la respuesta que
conduce a trastornos autoinmunes como la EM [ 120 ]. En apoyo de esta teoría, un estudio
de casos y controles basado en la población encontró que una mayor exposición a los
hermanos bebés durante los primeros seis años de vida se asociaba inversamente con el
riesgo de EM [ 121 ]. La explicación propuesta fue que una mayor exposición de los
hermanos bebés conduce a una mayor exposición o reexposición a infecciones en las
primeras etapas de la vida; esto a su vez confiere protección contra la autoinmunidad en
etapas posteriores de la vida.
Factores geográficos : la incidencia y prevalencia de la EM varía geográficamente [

122,123 ]. Las áreas de alta frecuencia del mundo (prevalencia de 60 por 100.000 o más)
incluyen toda Europa, el sur de Canadá, el norte de Estados Unidos, Nueva Zelanda y el
sureste de Australia. En muchas de estas zonas, la prevalencia es superior a 100 por 100.000;
la tasa más alta reportada (300 por 100.000) se encuentra en las Islas Orcadas. En los
Estados Unidos, la prevalencia estimada es de 100 a 150 por 100.000, para un total de
300.000 a 400.000 personas con EM [ 124,125 ]. Es de destacar que la confianza en estas

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estimaciones de prevalencia está limitada por el registro, seguimiento y notificación

inconsistentes de los casos de EM [ 126 ].
Anteriormente se pensaba que la variación geográfica en la prevalencia de la EM se

explicaba en parte por diferencias raciales; Las poblaciones blancas, especialmente las del
norte de Europa, parecían ser las más susceptibles, mientras que las personas de origen
asiático, africano o nativo americano parecían tener el riesgo más bajo, mientras que otros
grupos eran intermedios. Sin embargo, estudios posteriores en los Estados Unidos
demostraron una mayor incidencia de EM en adultos negros [ 127,128 ] y niños [ 129 ], lo que
sugiere que esta susceptibilidad racial puede estar cambiando.
Existe una asociación bien documentada entre la latitud y la prevalencia de la EM, y la

prevalencia de la EM aumenta de sur a norte [ 47,123 ]. En un análisis del Estudio de Salud de
Enfermeras, por ejemplo, los ratios de tasas ajustadas fueron 3,5 para el norte de Estados
Unidos y 2,7 para los niveles medios en relación con el nivel sur [ 130 ]. Se cree que las
personas que migran de una zona de alto riesgo a una zona de bajo riesgo después de la
pubertad llevan consigo el alto riesgo anterior, mientras que aquellas que migran durante la
infancia parecen tener el riesgo asociado con la nueva zona a la que migraron.
La asociación universal entre latitud y prevalencia de EM fue cuestionada por los hallazgos
de una revisión sistemática y un metanálisis de estudios epidemiológicos de EM de 2010 [ 49
]. El estudio encontró que la prevalencia de la EM aumentó con la latitud geográfica en
Europa occidental, América del Norte y Australia/Nueva Zelanda, pero la incidencia de la EM
aumentó con la latitud sólo en Australia/Nueva Zelanda, y no en Europa occidental o América
del Norte. La mayor prevalencia podría explicarse por otros factores, como una mayor
supervivencia, pero el claro gradiente de incidencia en Australia y Nueva Zelanda es muy
importante. Las diferencias latitudinales en la prevalencia se revisaron en un análisis de
2019, que concluyó que, de hecho, están presentes y reflejan la epidemiología de la EM [ 123
].
Luz solar y vitamina D : una explicación propuesta para la posible asociación de la EM con
la latitud es que la exposición a la luz solar puede tener un efecto protector, ya sea por el
efecto de la radiación ultravioleta o de la vitamina D [ 131-133 ]. Varios estudios han
encontrado una relación inversa entre la exposición al sol, la exposición a la radiación
ultravioleta o los niveles séricos de vitamina D y el riesgo o la prevalencia de la EM [ 132,134-
140 ], mientras que otros han demostrado que estos factores están inversamente
relacionados con la actividad de la enfermedad de EM. en EM establecido [ 141-144 ]. Como
ejemplo, un análisis de los datos del Estudio de Salud de las Enfermeras y el Estudio de Salud
de las Enfermeras II observó que el riesgo de desarrollar EM se reducía significativamente en
las mujeres que tomaban ≥400 unidades internacionales/día de vitamina D (riesgo relativo
0,59; IC del 95 %: 0,38). -0,91) [ 139 ], y un informe prospectivo de más de 450 pacientes con

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un síndrome clínicamente aislado sugestivo de EM mostró que los niveles séricos de 25-
hidroxivitamina D, medidos en los primeros 12 meses, se asociaron inversamente durante
los cuatro años siguientes con los riesgos. de conversión a EM clínicamente definida, la
presencia de nuevas lesiones cerebrales activas de EM en la resonancia magnética y la
progresión de la EM [ 142 ]. Tenga en cuenta que estos estudios incluyeron principalmente a
caucásicos; Es posible que los resultados no se apliquen a otros grupos raciales o étnicos [
145 ].
Los estudios de aleatorización mendeliana también han encontrado un vínculo entre la 25-
hidroxivitamina D sérica genéticamente baja y el riesgo posterior de esclerosis múltiple. (Ver
"Vitamina D y salud extraesquelética", sección sobre 'Esclerosis múltiple' ).
Otros : los desencadenantes ambientales no relacionados con la geografía pueden estar

involucrados en el desarrollo de la EM [ 146 ]. Varios estudios han sugerido una asociación
entre el tabaquismo y la EM [ 146 ]. Como ejemplos, un estudio transversal de 22.312
personas en Noruega encontró un mayor riesgo de EM en los que alguna vez fumaron que
en los que nunca fumaron (riesgo relativo 1,81, IC 95% 1,13-2,92) [ 147 ], y un estudio de
casos y controles en el Reino Unido encontraron resultados similares [ 148 ]. Fumar también
puede ser un factor de riesgo para la progresión de la enfermedad [ 131,148-153 ]. Por el
contrario, un estudio poblacional de casos y controles realizado en Suecia informó que el uso
de rapé oral (tabaco sin humo) no estaba asociado con el riesgo de EM entre los pacientes
que no fumaban cigarrillos, mientras que un mayor uso de rapé oral parecía proteger contra
la EM entre los pacientes que no fumaban cigarrillos. los que fumaban cigarrillos [ 154 ]. Este
hallazgo sugiere que la nicotina no es responsable del mayor riesgo de EM entre los
fumadores de tabaco, pero se necesitan más datos.
El mes de nacimiento se ha implicado como un posible factor de riesgo para la EM, aunque la
literatura es contradictoria. Un metanálisis y una revisión sistemática de 2013 encontraron
que el riesgo de EM aumentó para los nacidos en abril y mayo y disminuyó para los nacidos
en octubre y noviembre [ 155 ], lo que sugiere que el entorno gestacional o neonatal influye
en el riesgo de EM más adelante en vida. Sin embargo, es posible que los estudios que
encuentran el efecto del mes de nacimiento sean en realidad resultados falsos positivos
resultantes de la confusión causada por la variación estacional en las tasas de natalidad, con
datos de Europa y América del Norte que muestran un exceso de nacimientos en marzo,
abril o mayo, y una reducción de los nacimientos en marzo, abril o mayo. nacimientos en
noviembre, diciembre y enero [ 156 ].
La obesidad en la infancia o la adolescencia también puede ser un factor de riesgo de EM,

como lo sugieren varios estudios de casos y controles y análisis de aleatorización
mendeliana [ 133,157-162 ].

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El ochenta por ciento de las células del sistema inmunológico residen en el tracto
gastrointestinal y existe cierta evidencia de que el microbioma de los pacientes con EM
difiere del de los controles sanos. Se necesitan más investigaciones para aclarar el papel de
las bacterias intestinales y su relación con el sistema inmunológico en pacientes con EM [
163,164 ].
Vacunas : debido a que se cree que la patogénesis de la EM involucra al sistema

inmunológico, se ha planteado la hipótesis de que un estímulo del sistema inmunológico (p.
ej., una vacuna) puede desencadenar la enfermedad. Sin embargo, varios estudios no han
logrado mostrar ninguna asociación positiva entre las vacunas y la EM [ 165-170 ].
● A pesar de un estudio epidemiológico que sugiere un mayor riesgo de EM después de

la vacuna contra la hepatitis B [ 171 ], varios estudios bien diseñados aparentemente
han refutado el posible vínculo: uno no encontró asociación entre la vacunación contra
la hepatitis B y el desarrollo de EM [ 165 ], otro encontró que no asociación entre varias
vacunas diferentes y la recaída de la enfermedad en pacientes con EM [ 166 ], y un
tercer estudio encontró que la vacunación contra la hepatitis B se asoció con un riesgo
reducido de EM [ 172 ].
● Una revisión sistemática de 2006 de nueve estudios de casos y controles encontró una
asociación negativa entre la vacunación contra el tétanos y el riesgo de EM (odds ratio
0,67; IC 95% 0,55-0,81) [ 167 ].
● Un resumen de la evidencia publicada (hasta enero de 2001) respaldó la seguridad de la

vacunación en pacientes con EM [ 168 ], y un estudio de casos y controles posterior no
encontró asociación entre varias vacunas diferentes y el desarrollo de EM y/o neuritis
óptica [ 169 ]. .
Aunque un estudio de casos y controles posterior y bien diseñado encontró un mayor riesgo
de EM en pacientes que habían recibido la vacuna contra la hepatitis B [ 173 ], el gran
beneficio indiscutible de esta vacuna supera con creces el riesgo posible, aún no
demostrado, de desarrollar EM que la vacuna puede llevar [ 173,174 ]. Este es especialmente
el caso teniendo en cuenta que la vacuna ahora se administra en los primeros días de vida
en los Estados Unidos y que los estudios que sugieren algún vínculo se realizaron en adultos.
Se ha demostrado que la vacunación contra el virus del papiloma humano no aumenta el

riesgo de EM [ 175 ]. (Consulte "Vacunación contra el virus del papiloma humano", sección
sobre "Seguridad de la vacuna" .)
RESUMEN

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● Patogenia e inmunología : la esclerosis múltiple (EM) es un trastorno heterogéneo con

características clínicas y patológicas variables que reflejan diferentes vías de lesión
tisular. La inflamación, la desmielinización y la degeneración del axón son los
principales mecanismos patológicos que causan las manifestaciones clínicas. La teoría
más aceptada es que la EM comienza como un trastorno inflamatorio autoinmune
mediado por linfocitos autorreactivos. Posteriormente, la enfermedad está dominada
por la activación microglial y la neurodegeneración crónica. (Consulte 'Patogenia' más
arriba e 'Inmunopatología' más arriba).
Las teorías alternativas sobre la patogénesis de la EM incluyen una etiología inmune

(pero no autoinmune) debida a una infección viral crónica, una etiología no inmune no
inflamatoria debida a un proceso degenerativo neuroglial determinado genéticamente
y una insuficiencia venosa cerebroespinal crónica (CCSVI). En particular, la teoría CCSVI
ha sido refutada. (Ver 'Teorías alternativas' más arriba).
● Epidemiología : la proporción estimada de incidencia de EM entre mujeres y hombres

es de aproximadamente 2:1, y algunos datos sugieren que la proporción es incluso
mayor. La mediana y media de edad de inicio de la EM son 23,5 y 30 años,
respectivamente. La edad máxima de aparición es aproximadamente cinco años antes
en las mujeres que en los hombres. El inicio de la EM rara vez puede ocurrir hasta la
séptima década de la vida. (Consulte 'Epidemiología y factores de riesgo' más arriba).
● Genética : los factores genéticos parecen contribuir al riesgo de EM, especialmente la

variación que involucra el locus HLA-DRB1 . (Ver 'Susceptibilidad genética' más arriba).
● Virus de Epstein-Barr : existe cada vez más evidencia de una asociación entre Epstein-
Barr y la EM, pero aún no se ha establecido prueba de causalidad. (Consulte
'Infecciones virales' más arriba).
● Factores de riesgo
• La incidencia y prevalencia de la EM varían geográficamente. (Consulte 'Factores

geográficos' más arriba).
• Existe una relación inversa entre la exposición al sol, la exposición a la radiación

ultravioleta o los niveles séricos de vitamina D y el riesgo o prevalencia de EM.
(Consulte 'La luz solar y la vitamina D' más arriba).
• El tabaquismo y la obesidad infantil o adolescente pueden ser factores de riesgo de

EM. (Ver 'Otros' más arriba).
• No existe asociación entre las vacunas y el riesgo de EM. (Consulte 'Vacunas' más
arriba).

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vacuna tetravalente contra el virus del papiloma humano: 2006 a 2015. Pediatr Infect
Dis J 2015; 34:983.
Tema 96016 Versión 29.0

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GRÁFICOS
Enfermedades de la mielina
dismielinizante
Adrenoleucodistrofia
Leucodistrofia metacromática
enfermedad de Krabbe
enfermedad de alejandro
Enfermedad de Canavan van Bogaert
Enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher
Fenilcetonuria
Desmielinizante
autoinmune
Encefalomielitis aguda diseminada
Leucoencefalopatía hemorrágica aguda
Esclerosis múltiple
Neuromielitis óptica
Infeccioso
Leucoencefalopatía multifocal progresiva
Tóxico/metabólico
Monóxido de carbono
Deficiencia de vitamina B12
Intoxicación por mercurio (enfermedad de Minamata)
Ambliopía por alcohol/tabaco
Mielinólisis pontina central
Síndrome de Marchiafava-Bignami
hipoxia
Radiación
Vascular
Enfermedad de Binswanger

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Gráfico 80553 Versión 4.0

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Genentech [esclerosis múltiple]. Consejos consultores/asesores: BeCareLink, LLC [Esclerosis múltiple].
Todas las relaciones financieras relevantes enumeradas han sido mitigadas. Francisco González-
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Reimpresión oficial de UpToDate ®

Patogenia y epidemiología de la esclerosis múltiple.

Revisión de la literatura vigente hasta: abril de 2024.

Aquí se revisará la patogénesis, patología y epidemiología de la EM. Otros aspectos de la EM

● (Ver "Presentación clínica, evolución y pronóstico de la esclerosis múltiple en adultos" .)

La EM es un trastorno heterogéneo con características clínicas y patológicas variables que

4,5 ]. La teoría más aceptada es que la EM comienza como un trastorno inflamatorio

Inmunopatología : varias líneas de evidencia respaldan un papel importante y

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-and-epidemiology-of-multiple-sclerosis/print?search=esclerosis multiple tipos &topicRef=9602… 2/28

Muchos de los medicamentos y terapias que se utilizan para mejorar la EM se identificaron a

Además de la pérdida de mielina y oligodendrocitos, la lesión axonal es una característica

La evidencia neuropatológica sugiere que la apoptosis de oligodendrocitos, tal vez

Teorías alternativas : las teorías alternativas sobre la patogénesis de la EM incluyen las

● Una etiología no inmune no inflamatoria debida a un proceso degenerativo neuroglial

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-and-epidemiology-of-multiple-sclerosis/print?search=esclerosis multiple tipos &topicRef=9602… 3/28

Se ha refutado que la insuficiencia venosa cerebroespinal crónica (CCSVI), caracterizada por

El rasgo neuropatológico característico de la EM es la presencia de placas desmielinizadas

Aunque tradicionalmente se considera una enfermedad de lesiones focales de la sustancia

Los fenotipos clínicos principales de la EM son aquellos de enfermedad recurrente y

EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-and-epidemiology-of-multiple-sclerosis/print?search=esclerosis multiple tipos &topicRef=9602… 4/28

La incidencia y prevalencia de la EM varía geográficamente, como se analiza a continuación.

La edad media de inicio de la EM oscila entre 28 y 31 años en varios estudios; La enfermedad

Susceptibilidad genética : existen más de 200 polimorfismos asociados con la EM en

en el gen IL7R pueden aumentar ligeramente el riesgo de EM [ 62,71,72 ]. (Ver 'Patogénesis'

La presencia de un elemento de respuesta a la vitamina D (VDRE) ubicado en la región

En estudios de gemelos, el riesgo de desarrollar EM para pares de gemelos dicigóticos es el

La frecuencia de EM familiar varía del 3 al 23 por ciento en diferentes estudios. Un estudio

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-and-epidemiology-of-multiple-sclerosis/print?search=esclerosis multiple tipos &topicRef=9602… 6/28

Factores ambientales : los factores ambientales parecen desempeñar un papel importante

Infecciones virales : la literatura respalda un posible estímulo infeccioso del sistema

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-and-epidemiology-of-multiple-sclerosis/print?search=esclerosis multiple tipos &topicRef=9602… 7/28

La presencia de anticuerpos contra el VEB también se ha asociado con la EM. Un

Una dificultad para demostrar un vínculo entre el VEB y la EM es que se pueden

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-and-epidemiology-of-multiple-sclerosis/print?search=esclerosis multiple tipos &topicRef=9602… 8/28

asociada a anticuerpos contra la glicoproteína de oligodendrocitos de mielina (MOGAD)

● Otros virus : en el estudio de cohorte de más de 10 millones de reclutas militares que

El virus varicela zoster (VZV) se relacionó con la EM en algunos estudios [ 117-119 ]. Un

Factores geográficos : la incidencia y prevalencia de la EM varía geográficamente [

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-and-epidemiology-of-multiple-sclerosis/print?search=esclerosis multiple tipos &topicRef=9602… 9/28

estimaciones de prevalencia está limitada por el registro, seguimiento y notificación

Anteriormente se pensaba que la variación geográfica en la prevalencia de la EM se

Existe una asociación bien documentada entre la latitud y la prevalencia de la EM, y la

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-and-epidemiology-of-multiple-sclerosis/print?search=esclerosis multiple tipos &topicRef=960… 10/28

Otros : los desencadenantes ambientales no relacionados con la geografía pueden estar

La obesidad en la infancia o la adolescencia también puede ser un factor de riesgo de EM,

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-and-epidemiology-of-multiple-sclerosis/print?search=esclerosis multiple tipos &topicRef=960… 11/28

Vacunas : debido a que se cree que la patogénesis de la EM involucra al sistema

● A pesar de un estudio epidemiológico que sugiere un mayor riesgo de EM después de

● Un resumen de la evidencia publicada (hasta enero de 2001) respaldó la seguridad de la

Se ha demostrado que la vacunación contra el virus del papiloma humano no aumenta el

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-and-epidemiology-of-multiple-sclerosis/print?search=esclerosis multiple tipos &topicRef=960… 12/28

● Patogenia e inmunología : la esclerosis múltiple (EM) es un trastorno heterogéneo con

Las teorías alternativas sobre la patogénesis de la EM incluyen una etiología inmune

● Epidemiología : la proporción estimada de incidencia de EM entre mujeres y hombres

● Genética : los factores genéticos parecen contribuir al riesgo de EM, especialmente la

• La incidencia y prevalencia de la EM varían geográficamente. (Consulte 'Factores