Tecnología Farmacéutica II

Tecnología Farmacéutica II
TEMA 1: Introducción al estudio de la TF

1. Definiciones
2. Funciones y propiedades de los excipientes
3. Objetivo de las formas farmacéuticas
4. Concepto, contextualización y objetivos de la asignatura
5. Perspectivas futuras de la tecnología farmacéutica
TEMA 2: Preformulación de medicamentos (I)
1. Concepto de preformulación
2. Aspectos generales a considerar en el desarrollo de un medicamento
3. Consideraciones biofarmacéuticas: biodisponibilidad
4. Características fisiológicas de la vía de administración
5. Factores limitantes de la absorción
6. Factores relacionados con el fármaco que influyen en la solubilidad
7. Factores relacionados con la formulación que influyen en la solubilidad
8. Ensayos de la velocidad de disolución “in vitro”
9. Correlación “in vitroin vivo”
TEMA 3: Preformulación de fármacos II
1. Preformulación de medicamentos
2. Consideraciones FQ en el desarrollo de un medicamento
2.1. Estado físico
2.2. Forma y tamaño de partículas
2.3. Cristalinidad y polimorfismo
2.4. Punto de fusión
2.5. Solubilidad
2.6. Propiedades de flujo
3. Estudios de estabilidad
4. Estudios de compatibilidad
TEMA 4: Estabilidad de medicamentos I
1. Aspectos cinéticos: orden de reacción y molecularidad
2. Factores que afectan a la estabilidad de fármacos en disolución
2.1. Temperatura
2.2. pH
2.3. Fuerza iónica y presencia de sales
2.4. Composición del medio
3. Mecanismos de degradación de fármacos
4. Estabilidad de fármacos en fase sólida
1
5. Estabilidad física y biofarmacéutica
6. Planificación de estudios de estabilidad
TEMA 5: Estabilidad de medicamentos II
1. Estabilidad de medicamentos
2. Conservantes utilizados en la formulación de medicamentos
2.1. Antimicrobianos y/o antifúngicos
2.1.1. Requisitos de un conservante
2.1.2. Factores de los que depende su actividad
2.1.3. Mecanismo de acción de los conservantes
2.1.4. Principales antimicrobianos utilizados
2.2. Antioxidantes
2.2.1. Factores que influyen en la oxidación
2.2.2. Requisitos de un antioxidante
2.2.3. Principales antioxidantes utilizados
2.2.4. Normas básicas para evitar la oxidación
TEMA 6: Agua para usos farmacéuticos
1. Aplicaciones del agua en Farmacia
2. Tipos de agua
3. Métodos de obtención de agua para uso farmacéutico
3.1. Destilación
3.1.1. De efecto simple
3.1.2. De doble efecto
3.1.3. Por termocompresión
3.2. Intercambio iónico
3.3. Ósmosis inversa
3.4. Ultrafiltración
4. Almacenamiento del agua
5. Validación de sistemas de agua purificada y agua para inyectables
TEMA 7: Operaciones con sólidos pulverulentos I. Pulverización
1. Teoría de la pulverización
2. Efectos de la pulverización sobre la distribución del tamaño de partícula
3. Equipo de pulverización
3.1. Molino de martillos
3.2. Molino de cuchillas
3.3. Molino de rodillos
3.4. Molino de bolas
3.5. Micronizadores
4. Criterios de selección del equipo de pulverización
TEMA 8: Operaciones con sólidos pulverulentos II. Separación y mezclado
2
1. Separación de sólidos: objetivo
2. Métodos de separación
2.1. Tamización
2.2. Sedimentación
2.3. Elutriación
3. Criterios de selección del procedimiento de separación
4. Mezclados de sólidos: tipos de mezclas
5. Mecanismos de mezclado
6. Mecanismos de segregación
7. Índices de mezclado
8. Equipos de mezclado
TEMA 9: Microencapsulación
1. Definición
2. Aplicaciones en farmacia
3. Materiales de recubrimiento
4. Métodos de microencapsulación
4.1. Coacervación (separación de fases)
4.1.1. Coacervación simple
4.1.2. Coacervación compleja
4.2. Extracciónevaporación disolvente
4.3. Polimerización interfacial
4.4. Gelificación iónica
4.5. Atomización y atomizacióncongelación
4.6. Recubrimiento en lecho fluido
5. Caracterización de micropartículas
5.1. Características morfológicas, estructura interna y tamaño de partícula
5.2. Rendimiento de su producción
5.3. Eficacia de encapsulación y contenido en principio activo
5.4. Estudio de liberación de la molécula activa
5.5. Otros
6. Criterios para la selección de los materiales de recubrimiento y del método de
microencapsulación
TEMA 10: Filtración
1. Caracterización y objetivos del proceso de filtración
2. Modalidades de filtración
2.1. En profundidad
2.2. En superficie
3. Factores que afectan a la velocidad de filtración
3.1. Presión
3
3.2. Filtro, área filtrante y viscosidad del medio
4. Requisitos de un sistema de filtración
5. Materiales filtrantes
5.1. Sueltos
5.2. Porosos
5.3. Tejidos y membranas
6. Ultrafiltración
7. Filtración tangencial
8. Dispositivos de filtración
9. Filtración de gases
10. Controles del proceso de filtración
10.1. Ensayos de integridad
10.2. Determinación del caudal
10.3. Resistencia a la colmatación
10.4. Adsorción de componentes
10.5. Extraíbles de membrana
11. Filtración esterilizante
12. Criterios de selección del sistema de filtración
TEMA 11: Secado y liofilización
1. Teoría del secado
2. Humedad del aire
2.1. Comportamiento de un sólido frente a la humedad
3. Dinámica del secado
3.1. Proceso de desecación
4. Equipos de secado
4.1. Sistemas estáticos
4.2. Sistemas dinámicos
4.2.1. Sistemas de lecho en movimiento
4.3. Sistemas de lecho fluido
4.4. Sistemas neumáticos
4.5. Microondas
5. Liofilización
5.1. Conceptos básicos
5.2. Proceso
5.3. Acondicionamiento
5.4. Aditivos de la liofilización
5.5. Controles
TEMA 12: Esterilización
1. Importancia de la esterilización para los farmacéuticos
4
2. Concepto de esterilidad
3. Métodos de esterilización
3.1. Agentes físicos: calor
3.1.1. Calor húmedo
3.1.2. Calor seco
3.2. Por radiación
3.3. Esterilización por agentes químicos
3.4. Mecánica
4. Elaboración aséptica de fármacos
5. Zonas limpias zonas blancas zonas de ambiente controlado
6. Control de la esterilidad
7. Selección del procedimiento idóneo de esterilización
TEMA 13: Sólidos pulverulentos I. Análisis granulométricos
1. Análisis granulométricos. Concepto
2. Medida del tamaño de partícula
2.1. Diámetros equivalentes
2.2. Distribución de tamaños
3. Forma de las partículas
4. Etapas del análisis granulométrico
5. Técnicas de análisis granulométrico
5.1. Tamización
5.2. Sedimentación
5.3. Método coulter
5.4. Difracción de luz láser
5.5. Microscopia
6. Superficie específica
TEMA 14: Sólidos pulverulentos II. Reología
1. Reología de sólidos pulverulentos: concepto
2. Propiedades de flujo
2.1. Cohesión
2.2. Equilibrio
2.3. Fuerzas que promueven el flujo
2.4. Intensidad de cohesión
2.5. Densidad aparente
2.6. Factor de flujo
3. Métodos de evaluación de propiedades de flujo
3.1. Métodos angulares
3.2. Flujo a través de orificios
3.3. Determinación de fuerzas de cizalla
5
3.4. Métodos de compactación
4. Propiedades de deformación
5. Procedimientos de mejora de las propiedades reológicas
TEMA 15: Sistemas dispersos homogéneos. Disoluciones o soluciones
1. Introducción y conceptos teóricos
1.1. Disolución, solvente y soluto
1.2. Solubilidad y expresión de la concentración
1.3. Análisis termodinámico del proceso de disolución
1.4. Tipos de disoluciones (ideales, regulares y reales)
2. Factores que influyen en la solubilidad
2.1. Factores dependientes del medio
2.2. Factores dependientes del sólido
2.3. Factores dependientes de las interacciones en disolución
2.4. Efecto de los aditivos
3. Tipos de disolventes
4. Velocidad de disolución (Noyes y Whitney)
5. Hidrosolubilización de fármacos
TEMA 16: Sistemas dispersos heterogéneos. Emulsiones
1. Sistemas dispersos heterogéneos (SDH): bases fisicoquímicas
1.1. Fenómenos interfaciales: tensión superficial e interfacial
1.2. Propiedades cinéticas
1.3. Propiedades eléctricas: potencial electrocinético y teoría DLVO
1.4. Reología de fluidos
2. Emulsiones
2.1. Tipos de emulsiones
2.2. Elección del tipo de emulsiones
2.3. Elección de la fase oleosa
2.4. Estabilidad de emulsiones y mecanismos de estabilización
2.5. Inestabilidad química
2.6. Preparación de emulsiones
2.6.1. Formación de emulsión mediante dispersión
2.6.2. Inversión de fase
2.6.3. Temperatura de inversión de fases
2.6.4. Agitación intermitente
2.7. Caracterización de las emulsiones y control
3. Emulsificación y agentes emulsificantes
3.1. Elección del emulgente
Tema 17: Sistemas dispersos heterogéneos III. Suspensiones y geles
1. Suspensiones: concepto y aplicaciones
6
2. Formulación de suspensiones: Humectación
3. Formulación y estabilidad
3.1. Sedimentación: sistemas floculados y defloculados
3.2. Tamaño de partícula y crecimiento de cristales
3.3. Reología
3.4. Viscosidad
4. Métodos de preparación
5. Caracterización y control
6. Geles: concepto y tipos (segunda parte del tema)
6.1. Por su comportamiento frente al agua
6.2. Por el número de fases
6.3. Según su viscosidad
6.4. Por su estructura
6.5. En función de la naturaleza de la fase interna y origen
7. Mecanismos de formación de un gel
8. Estabilidad e incompatibilidades
9. Formulación y elaboración de geles
7
TEMA 1: Introducción al estudio de la TF
PA: exclusivamente aquella parte que tiene actividad biológica.
Excipientes: aquello que ayuda al PA a constituir la forma farmacéutica.
Principio activo + excipientes: forma farmacéutica (pasa por un proceso tecnológico).
Medicamento: forma farmacéutica con acondicionamiento (blister, caja, etc).
1. Definiciones
➔ PA o fármaco : es la sustancia responsable de la aparición de un
efecto
farmacológico que permite cumplir, después de administrarse el medicamento
en una situación patológica, con la finalidad deseada.
➔ Excipientes o coadyuvante : son

sustancias
o mezclas de sustancias
carentes
,
por sí mismas, de actividad farmacológica que se usan conjuntamente con el
principio activo para
facilitar la preparación
y empleo
del medicamento . Pueden
ser uno o varios.
➔ Materia prima : toda

sustancia activa o inactiva
empleada en la fabricación
de un
medicamento, ya permanezca inalterada, se modifique o desaparezca en el
transcurso del proceso.
➔ Medicamento: todo producto que, convenientemente administrado al

organismo, es capaz de
prevenir, curar, paliar o diagnosticar un estado
patológico
.
➔ Forma de dosificación : se considera el producto resultante del proceso

tecnológico que confiere
al medicamento características adecuadas para su
administración, correcta dosificación y eficacia terapéutica . Forma de
dosificación y forma farmacéutica es lo mismo (son sinónimos).
➔ Formas farmacéuticas de liberación convencional / inmediata : el perfil de

disolución depende esencialmente de sus propiedades intrínsecas. Libera de
forma inmediata el principio activo (es la primera que aparece en la gráfica:
alcanza el pico máximo de concentración antes que cualquier otra).
➔ Formas farmacéuticas de liberación modificada : prolongada, retardada o

pulsátil. La liberación
retardada se retrasa la liberación (no quiere decir que sea
más lenta) del principio activo con respecto a la liberación convencional (de esto
se encargan los excipientes, denominados excipiente de liberación retardada).
En el caso de la pulsátil
no se libera el PA entero en ningún momento sino que
se libera de forma intermitente (aseguran una liberación secuencial). En la
8
prolongada se provoca una alteración en la cinética (liberación es más
lenta
)
del fármaco (garantizan una liberación más lenta del principio activo).
➔ Especialidad farmacéutica : el medicamento de composición e información

, de
definidas forma farmacéutica y dosificación determinadas
, dispuesto y
acondicionado para su dispensación al público.
➔ Fórmula magistral : indica una individualización al paciente. Es un medicamento

destinado a un paciente individualizado preparado por el farmacéutico o bajo su
dirección para cumplimentar expresamente una prescripción facultativa
detallada
.
➔ Fórmula magistral tipificada:

fórmula magistral recogida en el formulario
nacional
por razón de su frecuente uso y utilidad. Una fórmula magistral no
siempre indica que tenga que ser un medicamento (con acción terapéutica
concreta).
➔ Preparado oficinal :
medicamento elaborado y garantizado por un farmacéutico
o bajo su dirección , dispensado en la farmacia o servicio farmacéutico
enumerado y descrito por el Formulario Nacional. A diferencia de la fórmula
magistral, siempre hace referencia a un medicamento.
➔ Especialidad farmacéutica genérica (EFG): es la especialidad con la

misma
9
forma farmacéutica e igual composición cualitativa y cuantitativa en sustancias
medicinales que otra especialidad de referencia. Debe demostrar la
equivalencia
terapéutica con la especialidad de referencia mediante los correspondientes
estudios de bioequivalencia.
➔ Producto sanitario : cualquier

instrumento, dispositivo, equipo, material u otro
artículo, sólo o en combinación con otros, con fines de:
◆ Diagnóstico, prevención (tirita), control, tratamiento o alivio de una
enfermedad o lesión.
◆ Investigación, sustitución o modificación de la anatomía o de un proceso
fisiológico (prótesis).
◆ Regulación de una concepción.
➔ Sistemas terapéuticos : son formas de dosificación que liberan uno o más

principios activos de forma continua
, bajo una pauta preestablecida y durante un
periodo de tiempo determinado. El término sistema terapéutico no ha tenido
mucho éxito. Es más frecuente que nos encontremos el término sistemas de
liberación controlada o sistemas vectorizados (cuando el medicamento es
dirigido hacia un determinado órgano o tejido implican el direccionamiento de la
forma farmacéutica a un órgano concreto).
➔ Sistemas farmacéuticos : productos intermedios que pueden dar lugar a

diferentes formas de dosificación . Como sistemas farmacéuticos podemos
considerar los sólidos pulverulentos, las suspensiones, emulsiones, etc.
➔ Operaciones básicas: también denominadas “operaciones farmacéuticas”

porque son operaciones ejecutadas con el fin de obtener una forma de
dosificación
.
➔ Validación de procesos : definido por la FDA como un programa documentado

que
proporciona un elevado grado de seguridad
de que un proceso específico,
conduce a la
obtención de un producto con las especificaciones y los atributos
de calidad
previstos.
➔ Biodisponibilidad : cantidad de
principio activo contenido en una forma de
dosificación
que alcanza inalterado la circulación sistémica y la velocidad con
que se realiza este proceso. La biodisponibilidad se ha convertido en un criterio
determinante para la evaluación de su calidad. Muy importante de cara a
establecer la dosis y la eficacia del medicamento.
➔ Biofarmacia : Disciplina que describe la aplicación de los principios

fisicoquímicos, biológicos, farmacocinéticos y tecnológicos
a la consecución de
10
la biodisponibilidad óptima de los medicamentos. Estudia las características de
la liberación del fármaco incluido en la formulación y de su absorción a través de
la membrana.
➔ Farmacia clínica: es una parte de las ciencias farmacéuticas, estrechamente

.
relacionada con el ejercicio de la clínica No es lo mismo que la hospitalaria.
Siempre hace referencia al ejercicio de la clínica. Hace énfasis en el
apropiado
uso de los medicamentos en los pacientes . Este énfasis se plasma sobre el
medicamento aplicado al paciente y no en el medicamento producto.
➔ Farmacia hospitalaria :actividades relacionadas con el empleo de sistemas de

distribución de medicamentos que garanticen su correcta dispensación:
◆ Dispensación de medicamentos en dosis unitarias
.
◆ La orden (receta
) médica a pacientes hospitalizados.
◆ El reenvasado de medicamentos y su correcta identificación.
◆ La unidad de preparación de mezclas (nutrición parenteral, sueros,
determinadas soluciones).
◆ Suelen contar con un laboratorio de Galénica para preparar fórmulas
normalizadas, magistrales, etc.
2. Funciones y propiedades de los excipientes

Un
medicamento está constituido por:
uno o varios principios activos, excipientes
o sustancias auxiliares y material de
acondicionamiento .
Los excipientes o sustancias auxiliares tiene una finalidad diferente al principio

activo. Están destinados a proporcionar una forma de presentación adecuada . Pueden
ser entidades químicas definidas o mezclas de origen sintético o natural.
En lugar de la expresión “sustancias auxiliares” se emplean los términos:

excipere
➔ Excipiente: del latín (recibir). El excipiente recibe el principio activo.
➔ Vehículo: el excipiente transporta al medicamento hasta el lugar de absorción.
➔ Coadyuvante: del latín adyuvare (ayudar). El excipiente ayuda al principio activo
a realizar su función.
Funciones de los excipientes:

➔ Facilitar la administración del principio activo. Ej: es el caso de los solventes,
aromatizantes (permite la buena aceptación del principio activo), edulcorantes
(igual que el aromatizante), colorantes.
➔ Mejorar la
eficacia
del principio activo: favoreciendo la penetración de un
principio activo o para su uso en formas de liberación retardada (aumenta la
11
duración de la actividad terapéutica).
➔ Asegurar la estabilidad
y, en consecuencia, la conservación hasta que vaya a
ser utilizado. Se utilizan conservantes (antisépticos, antifúngicos, antioxidantes)
y tampones, que permiten ajustar el pH.
➔ Existe una propiedad común a todos los excipientes: la inercia
. No existe
ningún disolvente que sea inerte.
◆ Un excipiente debe ser inerte con respecto al principio activo (no puede
aumentar ni inhibir la actividad del principio activo. No se puede sustituir
un excipiente por otro al azar. Existen excipientes que retienen los
principios activos. Ej: los polvos adsorbentes o excipientes de pomadas
cuyo coeficiente de distribución es poco afín a la cesión del principio
activo. Por otra parte, un incremento en la actividad del principio activo
puede generar toxicidad.
◆ Inercia con respecto al material de acondicionamiento : a veces aparecen
problemas con excipientes líquidos o pastosos.
◆ Inercia con respecto al organismo : en principio, el excipiente no debe
tener actividad propia alguna. La neutralidad absoluta con respecto al
organismo no existe. El agua es el único disolvente perfectamente
tolerado. En la elección de un excipiente se debe considerar la relación
beneficioriesgo.
◆ La falta de inercia se debe a veces a la presencia de impurezas: típico de
excipientes obtenidos por polimerización en presencia de catalizadores.
➔ Un excipiente viene definido por sus características fisicoquímicas (tamaño de
partícula, solubilidad) y tecnológicas (capacidad de flujo si es baja no será
adecuado para preparar formas farmacéuticas orales solubles). A veces, en la
formulación de un medicamento, la distinción entre principio activo y excipiente
no es evidente. Ej: excipiente en pomadas: en este caso el excipiente sirve como
vehículo, pero también sirve para la hidratación de la piel.
3. Objetivo de las formas farmacéuticas

Los objetivos que se persiguen con la transformación de un principio activo en
una forma de dosificación son muy numerosos. Como más habituales, los
siguientes:
● Posibilitar la administración de principio activo utilizados
en dosis muy reducidas.
● Proteger el principio activo de los agentes atmosféricos.
● Proteger el principio activo de los efectos destructivos del medio gástrico.
● Mejorar las características organolépticas del principio activo.
● Proporcionar formas líquidas a partir de principios activos sólidos.
12
● Posibilitar la administración de principio activo a través de una determinada vía.
● Controlar la absorción de un principio activo.
● Dirigir selectivamente el principio activo a determinados órganos o tejidos.
4. Concepto, contextualización y objetivos de la asignatura

Farmacia galénica: desarrollo, elaboración y administración de los medicamentos
con vistas a la obtención de una respuesta terapéutica. Galénico: Claudius Galenus,
médico y farmacéutico, quien vivió en el S. II. Se interesó por la formulación de
medicamentos y proporcionó detalles sobre la forma de prepararlos.
La tecnología farmacéutica se ocupa de todos los aspectos relacionados con el

, la
diseño elaboración y evaluación de las formas de dosificación de los
medicamentos. La tecnología farmacéutica es la única asignatura dentro del Grado en
Farmacia que trata del diseño, elaboración, evaluación y control de medicamentos. Se
apoya en otras materias troncales como: FQ, Fisiología, Técnicas analíticas,
Farmacología, Biofarmacia y Farmacia Clínica.
Competencias relacionadas con la asignatura: conocimiento de las propiedades

FQ y biofarmacéuticas de los principio activo y excipientes, así como las posibles
interacciones entre ambos. Estabilidad de los principios activos y sistemas
farmacéuticos, así como de los métodos de estudio. Operaciones básicas y procesos
tecnológicos relacionados con la elaboración y control de medicamentos.
El objetivo es conocer todos aquellos principios que nos van a ayudar a formular
un medicamento bajo la mejor forma farmacéutica, lo cual implica la correcta elección
de los excipientes y estudios de preformulación.
5. Perspectivas futuras de la tecnología farmacéutica
● La introducción de un gran número de nuevos excipientes : excipientes de

compresión directa . Uno de los problemas principales de cara a la preparación
de comprimidos es la compresión directa (son muy pocos los que se pueden
comprimir de forma directa).
● Nuevas formulaciones de
liberación modificada
● Tecnología de suspensiones y emulsiones.
● Técnicas de filtración
● Procesos de granulación y compresión.
● Nanopartículas : las únicas capaces de tratar determinados tipos de tumores.
● Preparación de medicamentos biotecnológicos : un medicamento
biotecnológico es aquel que está preparado a partir de un organismo vivo.
13
● La terapia génica es la utilización de genes en lugar de medicamentos
tradicionales.
● Las dos anteriores están relacionadas. La terapia génica tiene dos formas de
administrar el gen: vectores virales (requiere mucho desarrollo para conseguir
transfectar (llegar al órgano, luego al núcleo y provocar la expresión del gen
terapéutico); un ejemplo es un adenovirus: se le retira la parte dañina del virus y
se deja la parte que es responsable de la infección y acción. El problema es que
estos vectores tienen muchos efectos secundarios) y vectores no virales (son
sistemas sintéticos, formas farmacéuticas como liposomas, nanopartículas
poliméricas que son capaces de actuar como vectores o vehículos hacia el
órgano o célula diana. Se suele trabajar con este tipo de vectores)
● Medicamentos de terapia avanzada : están regulados por la ley 29/2006. Se
consideran medicamentos de terapia génica y celular aquellos vectores con
material genético. Ej: ácido nucleico desnudo (se degrada fácilmente; requiere
que se introduzca dentro de una micropartícula que lo proteja),
● Medicamentos especiales: pueden ser hemoderivados ,
radiofármacos ,
homeopatía , medicamentos a base de plantas medicinales.
14
TEMA 2: Preformulación de medicamentos (I)
1. Concepto de preformulación
Con el objetivo de desarrollar un medicamento seguro, eficaz y estable , la

preformulación se encarga de todos los pasos anteriores
. La preformulación requiere:
trabajo multidisciplinar, estudios en varias fases y de estabilidad (el medicamento
puede cambiar con el tiempo).
Para ello, se precisa el conocimiento de las características tanto

biofarmacéuticas (biodisponibilidad) como
FQ del fármaco que influyen en la elección
y desarrollo de la forma farmacéutica final del medicamento.
2. Aspectos generales a considerar en el desarrollo de un

medicamento
Que tenga buenas propiedades farmacológicas (que tenga más ventajas que
desventajas):
● Características farmacocinéticas : fármacos de eliminación lenta

dan lugar a
formas farmacéuticas de cesión prolongada . Este es el caso de los analgésicos.
● Finalidad terapéutica : para el tratamiento de un proceso patológico agudo
interesa un medicamento de liberación rápida . En el caso de una alteración
crónica interesará un medicamento de liberación prolongada. Por ejemplo, la
nitroglicerina cuando se aplica para el tratamiento del infarto agudo se utiliza
como comprimidos sublinguales, mientras que si se aplica de forma preventiva,
se utiliza en forma de parches transdérmicos.
● Aceptación y comodidad de la forma farmacéutica: la forma farmacéutica debe
ser cómoda de administrar y bien tolerada por el paciente (si puede ser, mejor
oral y 1 ó 2 veces al día). En la UE el 60% son cápsulas o comprimidos, el 16%
líquidos orales, inyectables 15% y el resto 9%.
3. Consideraciones biofarmacéuticas: biodisponibilidad

Para conseguir el efecto terapéutico buscado es necesario que el fármaco llegue a
su lugar de acción.
La
cantidad de fármaco y el tiempo
que tarda en llegar y desaparecer
condicionan la respuesta farmacológica (efecto y duración del efecto). Esta
respuesta
depende de las per sé
propiedades FQ del fármaco (del fármaco ) y de la
15
formulación
.
Los
estudios de biodisponibilidad permiten conocer la velocidad y magnitud
del acceso del fármaco en forma inalterada a la circulación sistémica.
Para una misma formulación, cuanto mayor sea el AUC, mayor biodisponibilidad
tendrá.
Para dos formulaciones, una A cuya absorción se produce antes y otra B cuya
absorción se produce más tarde, la Cmax se alcanzará antes en A que en B.
En los estudios de biodisponibilidad es importante conocer los factores que

pueden influir en la evaluación de los parámetros:
Tmax , Cmax y AUC > están
relacionados con el
fármaco
y con la
forma farmacéutica
.
● Factores relacionados con el fármaco que influyen con los 3 parámetros

comentados anteriormente: tamaño de partícula, polimorfismo, coeficiente de
reparto (afinidad por la parte inmóvil), pKa, solubilidad y la velocidad de
disolución
.
● Factores relacionados con la forma farmacéutica : ,
formulación tecnológicos
(operaciones básicas como la pulverización, tamización, mezclado..)
● Factores fisiológicos y patologías que afectan directa o indirectamente al
proceso de eliminación de los fármacos. No es lo mismo la administración en
niños o adultos . Algunas ejemplos de patologías son: enfermedades del TGI,
cardiovasculares, hepáticas, renales (una insuficiencia renal modifica la
eliminación del fármaco) y pulmonares.
● Factores biológicos: edad, sexo, peso corporal, temperatura , tiempo de la
administración, vaciado gástrico, motilidad, intestinal,
embarazo,
polimorfismo
genético, flujo sanguíneo...
4. Características fisiológicas de la vía de administración

➔ Cada vía tiene características fisiológicas propias y por ello distintos
acondicionamientos. Si queremos administrar un medicamento de forma
inmediata , la vía de elección será la
intravenosa (bolus). Mediante un bolus, se
accede directamente al lugar de acción en un 100% de fármaco inalterado. Por
ello, esta vía se utiliza como referencia para determinar la biodisponibilidad en
magnitud de los fármacos administrados por otras vías .
➔ Cuando el fármaco se administra por vía subcutánea o intramuscular , para
absorberse tiene que atravesar el endoteliode los capilares o vasos linfáticos.
➔ Si el fármaco se administra por vía oral
, sublingual y bucal, nasal, ocular,
16
transpulmonar y rectal, el lugar de absorción es un estrato unicelular
llamado
epitelio
.
➔ Cuando la administración del fármaco es por vía percutánea , el fármaco debe
atravesar la piel ( ), un
epidermis estrato pluricelular
formado por una serie de
barreras heterogéneas.
Características fisiológicas de la vía de administración:

➔ IV:
Cmax se alcanza de forma instantánea. Es una vía de urgencia. No es la
mejor vía porque: es incómoda , posible aparición de efectos secundarios (en el
caso de las personas alérgicas a ciertos medicamentos y no lo saben, la
duración del efecto es menor porque se elimina antes), necesita repetición de
la
dosis (no ocurre en formulaciones en las que con una sola dosis es suficiente
para alcanzar el efecto terapéutico).
➔ IM : las formulaciones suelen ser oleosas (viscosas).
Retrasa la absorción y
prolonga el efecto terapéutico. Cuanto más densas sean estas formulaciones,
más dolorosas serán.
➔ Oral : es la vía más preferible por comodidad (aunque presenta un efecto más
lento). Tiene menor biodisponibilidad que la IV y hay que tener en cuenta que el
principio activo puede degradarse a pH ácido en el estómago . También puede
tener problemas de solubilidad .
5. Factores limitantes de la absorción
Mecanismos de absorción de los fármacos:

➔ Difusión pasiva : la mayoría de los fármacos se absorben mediante este
mecanismo. En función de la concentración tenemos una mayor o menor
velocidad
de difusión. Estos fármacos siguen la
ley de Fick
.
➔ Transporte mediado : la ecuación que rige este tipo de transporte es la de
MichaelisMenten, relaciona la velocidad de absorción en función de la velocidad
máxima de absorción, de la concentración de fármaco y del Km (que indica la
concentración máxima a un tiempo intermedio). A mayor Vm (mayor velocidad
máxima de absorción) habrá mayor velocidad de absorción (característica de
cada fármaco).
La absorción de un fármaco es consecuencia de los siguientes procesos:

disgregación de la forma farmacéutica (para que el fármaco se libere tiene que salir de
su forma farmacéutica) y liberación del fármaco: Disolución del fármaco en el medio
fisiológico (sólo el fármaco disuelto puede ser absorbido) y Absorción a través de la
membrana ( difusión ) y paso a circulación sistémica. Estas tres etapas anteriores:
17
disgregación, disolución y difusión (3D´s) se engloban dentro de la etapa de liberación.
Factor limitante de la absorción (FL): es aquel proceso que se desarrolla más

lentamente
. No todos los fármacos tienen el mismo FL. Así:
● Para fármacos poco solubles (insolubles): el FL será la disolución del fármaco.
● En las formas de
cesión sostenida : el FL es la
disgregación y/o
disolución.
● Para fármacos muy lipídicos (vitaminas liposolubles): el FL es la
absorción .
● Para fármacos muy hidrosolubles (vitamina B12): el FL es la absorción porque
es necesario un cierto carácter lipídico para que el fármaco difunde a través de
la membrana (se necesita un equilibrio lipídico)
En primer lugar se tiene que disgregar la forma farmacéutica (por ejemplo el

comprimido), obtendremos una suspensión de partículas solubles. A continuación
tendremos el principio activo disuelto y finalmente el principio activo en el organismo. El
parámetro que rige el paso desde la suspensión al principio activo disuelto es la
disolución. El parámetro que rige el paso de principio activo disuelto a principio activo
en el organismo es la absorción.
La velocidad de disolución es el factor que mejor se correlaciona (Ec.

NoyesWhitney): dc/dt=K∙A∙(CsC) (dc/dt: velocidad de disolución; K constante de
velocidad; A: superficie del sólido; Cs concentración a saturación en el líquido que
rodea al sólido; C concentración en el disolvente). A menor tamaño de partícula, mayor
superficie de contacto [La
superficie específica es el número de puntos de contacto
18
del sólido con el aire: a mayor tamaño, menor superficie específica. La superficie
general es el área total: cuando la partícula es más pequeña, el área total será baja]
Factores de desintegración y disolución a partir de un comprimido. La

desintegración lleva a gránulos; la disgregación lleva al medicamento libre. Un
comprimido intacto que presente baja velocidad de disolución: llegará al TGI pero no se
absorberá. Si el comprimido se ha
desintegrado y se ha disgregado , la velocidad de
disoluciónes mucho más rápida
: llegará al TGI, se absorberá y pasará a sangre.
6. Factores relacionados con el fármaco que influyen en la solubilidad

➔ Tamaño de partícula : influye inversamente en la superficie específica , y según
la Ec. Noyeswhitney, la solubilidad aumenta a medida que disminuye el tamaño .
➔ El punto de fusión , el pKa (condiciona forma ionizada o no ionizada ) y
coeficiente de reparto (grado de lipofilia
).
➔ Coeficiente de solubilidad influenciado por: ionización de la partícula
(no todas
las partículas se ionizan de la misma forma), sustancia en forma de sal (las sales
son, generalmente, más solubles: la estrategia es formular el fármaco como sal,
19
generalmente sódica), forma anhidra mayor solubilidad que la hidratada.
➔ Cristalinidad: cuando un sólido pulverulento cristaliza se obtienen distintos
polimorfos que son estructuras cristalinas definidas. Las formas amorfas
son
menos estables aunque solubilizan mejor
. También suele ser distinta la
solubilidad entre diferentes polimorfos.
7. Factores relacionados con la formulación que influyen en la

solubilidad
Los
excipientes influyen tanto en la solubilidad como en la velocidad de
disolución,absorción ybiodisponibilidad del principio activo. Importante establecer
interacciones entre excipientes y principios activos.
Ej: los excipientes básicos (bicarbonato sódico) aumentan la solubilidad del ácido
acetilsalicílico así como su absorción. Sin embargo, en el caso de carbonato cálcico
como excipiente, si se mezcla con tetraciclina, forma complejos y disminuye la
velocidad de disolución.
En cualquier estudio de preformulación es imprescindible el estudio entre

principio activo y excipiente
(por una parte el principio activo solo y luego con
excipientes).
Los agentes disgregantes, al disminuir el tiempo de disgregación, pueden

,
aumentar la velocidad de disoluciónabsorción y biodisponibilidad de un fármaco con
problemas de solubilidad.
Los
lubricantes pueden tener un efecto inverso: suelen ser lipídicos y pueden
disminuir la velocidad de disolución ,
retrasar la absorción (implica retraso en la
absorción y por tanto perder en biodisponibilidad) y en algunos casos reducir la
biodisponibilidad
(se utilizan para mejorar el proceso tecnológico en sólidos
pulverulentos donde la capacidad de flujo debe ser lo más alta posible).
Los polímeros de recubrimiento NO hidrosolubles , suelen disminuir la

absorción
, aumentar el Tmax y disminuir el valor de AUC. Si son polímeros
hidrosolubles se puede conseguir aumentar la absorción, disminuir el Tmax y
aumentar el AUC. Se utilizan en la fabricación de comprimidos gastrorresistentes.
Formulación Ejemplo Ka Tmax AUC
Disgregante Celulosa y almidón ↑ ↓ ↑
Lubrificantes Talco y estearato ↓ ↑ ↓
20
Viscosizantes Derivados celulósicos ↓ ↑ ↓
Agentes de Hidroxipropilmetil celulosas ↓ ↓ ↓

recubrimiento
hidrosolubles
Cubiertos entéricos Acetoftalato de celulosa ↓ ↑ ↓
Cubiertas de cesión metilcelulosa, etilcelulosas, ↓ ↓ ↑

sostenida derivados acrílicos
↑ aumenta / ↓ disminuye / sin efecto
8. Ensayos de la velocidad de disolución “in vitro”
Estos ensayos sirven para conocer la velocidad con la que un fármaco se

disuelve en un medio líquido, generalmente acuoso, y la cantidad total que se
disuelve. (el ensayo se realiza en situaciones en las que el fármaco se disuelva rápido
pero no en gran cantidad).
Efecto burst: el fármaco se libera de forma rápida

y
totalmente en un corto
periodo de tiempo. Este es el caso de los
medicamentos granulados : 100% del fármaco
se libera en 10 mins (microcápsulas recubiertas con polímero acrílico)
Condiciones del ensayo:

➔ Tipo de recipiente: vidrio, redondo de 1000 mL
➔ Medios de disolución : acuoso (fisiológico), con amortiguadores (pH 1 7.4) 900
mL. Disolución en estómago o intestino. [Se suelen emplear 8 vasos a la vez
para establecer la velocidad de disolución]
➔ Temperatura (37ºC). Formulaciones tópicas: 32ºC
➔ Tipo de agitador (simulación movimientos peristálticos): cestillos o paletas
➔ Velocidad de agitación (25150 rpm) imita los movimientos peristálticos
Los
aparatos USP para los ensayos de disolución son el
método de cestillo
(se
coloca
el comprimido) y el
método de la paleta (el comprimido va
directo al medio
de disolución). Se ha de describir el método en el PNT.
9. Correlación “in vitroin vivo”

Es muy importante ya que no todo lo que se disuelve invitro se va a disolver
invivo. Esta correlación
se puede establecer en las formulaciones con fármacos en los
que la velocidad de disolución es factor limitante de su absorción
.
21
● En general, a mayor velocidad de disolución, mayor absorción y
biodisponibilidad
.
● Para los principios activos con
absorción oral rápida:
cambios en la velocidad de
disolución suelen proporcionar cambios en la absorción y biodisponibilidad .
● Para los principios activos con absorción lenta:
no existe tanta influencia en la
biodisponibilidad.
● Ej: no tiene sentido con sustancias muy lipófilas (vitaminas liposolubles) o con
ésteres de eritromicina, ya que
no existe correlación
.
22
TEMA 3: Preformulación de fármacos II
1. Preformulación de medicamentos
En general la frecuencia con la que aparecen (salen al mercado) los principios

activos y medicamentos son: sólidos mayor que líquidos y a su vez mayor que gases.
2. Consideraciones FQ en el desarrollo de un medicamento
2.1. Estado físico
Entre los fármacos de naturaleza líquida que se emplean actualmente se

encuentran la (antianginoso) y el
nitroglicerina nitrato de amilo
(vasodilatador).
Los fármacos líquidos entrañan algunos problemas adicionales en su

preformulación (se pueden volatilizar).
2.2. Forma y tamaño de partículas
Forma aciculares [aguja],

de partículas ( esféricas
, laminares, aspecto rugosa).
Determinadas formas no soportan determinados procesos de compresión.
Tamaño medio de las partículas. Se correlaciona con la velocidad de disolución y

la
solubilidad
. A menor tamaño (aumenta la superficie específica de contacto con el
disolvente), mayor velocidad de disolución y solubilidad
Las técnicas de análisis granulométrico habitualmente utilizadas son: la

microscopía óptica,
tamización analítica,
difracción de rayo láser y
espectroscopía
de
correlación fotónica (estas dos últimas son las más específicas)
2.3. Cristalinidad y polimorfismo
El hábito cristalino y la estructura cristalina interna de un fármaco pueden afectar a

alguna de sus características tales como fluidez y estabilidad química.
➔ Hábito cristalinoes la descripción del

aspecto externo de los cristales.
➔ Estructura interna es la disposición de los elementos dentro del sólido. Un
fármaco con la misma estructura cristalina interna puede presentar distintos
hábitos en función de las condiciones de cristalización
.
Polimorfismo es un término técnico que se utiliza para significar que un fármaco

se puede presentar en diferentes formas. Si un fármaco se presenta en dos formas
cristalinas a una temperatura dada, sólo una es estable y la otra es la forma inestable o
23
metaestable que suele tender a pasar a la forma estable . Los polimorfos son
químicamente idénticos
, pero físicamente diferentes. Por estas razones es fundamental
saber con qué forma se está trabajando.
Presentan distintos puntos de fusión, densidad, flujo, compresibilidad, calores de

fusión y disolución, solubilidad.
La estructura interna de un compuesto

químico puede ser cristalina o amorfa (las amorfas
tienen diferente solubilidad respecto a las
cristalinas la forma amorfa no presenta
ordenación de los átomos). En el caso de las
formas cristalinas podemos tener otras dos
posibilidades: un polimorfo o un aducto molecular
en el que siempre hay presencia de algún otro
componente (como el agua), estos aductos pueden
ser no estequiométricos o estequiométricos (a su
vez pueden ser solvatos e hidratos dependiendo
del disolvente. El solvato implica que moléculas de
disolvente forman parte de la estructura cristalina /
el disolvente de cristalización entra a formar parte
de la estructura. Los hidratos suelen ser menos
solubles que las formas anhidras, una cosa es la
solubilidad del fármaco puro en agua y otra que
contenga en su estructura cristalina moléculas de agua: éstas moléculas son las
llamadas hidratos).
El polimorfismo es muy importante a la hora de preformular porque puede tener

influencia en la reproducibilidad del proceso de fabricación. si el polimorfo afecta al
proceso de fabricación,
siempre se trabajará con el mismo polimorfo .
Fases para investigar el polimorfismo : se

recristaliza
a partir de un disolvente
(cloroformo, acetona, acetonitrilo, etc) y se forman diferentes formas polimorfas. Se
identifican
estos cristales mediante microscopía, métodos térmicos, difracción de rayos
X, IR (picos característicos de cada forma polimórfica), etc.
➔ Además de estas dos técnicas ( IR y rayos X ) existen los métodos térmicos que
miden el
punto de fusión (diferente para cada polimorfo).
➔ La calorimetría diferencial de barrido (
DSC ): nos permite saber si el proceso es
endo o exotérmico y también identificar el
grado de pureza del fármaco.
➔ Termogravimetría : especialmente importante en solvatos e hidratos (cuando
24
calentamos un hidrato o solvato por encima del punto de evaporación, al final
tendremos un peso inferior que al principio y por diferencia de peso podremos
conocer si se ha metido disolvente o no: permite diferenciar si es solvato o
hidrato
).
➔ También se pueden observar por microscopía óptica y electrónica de barrido
(
forma y aspecto
de las partículas)
2.4. Punto de fusión

Existen diferentes formas de determinar el punto de fusión:
● Método del : no calcula la Tª exacta sino un
capilar intervalo
.
● Microscopía de platina caliente : calcula el punto de inicio de fusión,
temperatura de fusión de la mitad de la muestra y la fusión total.
● Calorimetría diferencial de barrido ( DSC ): proporciona un
punto exacto de fusión
,
el
calor de fusióny la presencia de impurezas .
2.5. Solubilidad
Los estudios de solubilidad no predicen la acción biológica
pero dan información
para posteriores estudios “in vivo”. Se pone un exceso de soluto (se satura) en
contacto con el disolvente a una temperatura constante. Se espera a que alcance el
equilibrio. Se filtra el líquido y se determina la cantidad de fármaco que ha pasado a
disolución. La solubilidad se determina a temperatura ambiente en agua o a 37ºC y pH
7.4 (fisiológico).
Los estudios de solubilidad en la etapa de preformulación incluyen: determinación

del pKa, la influencia de la temperatura, el perfil de solubilidad en función del pH,
coeficiente de reparto.
➔ Determinación del pKa : se obtiene al representar el pH frente al log (A/AH)
según la ecuación de HendersonHasselbach: pH = pKa + log (A/AH). En los
fármacos de carácter ácido o básico débil, la determinación del pKa tiene gran
importancia. La relación del pKa del fármaco y el pH del medio condiciona el
grado de ionización .
Solo las formas no ionizadas se absorben a través de la
membrana.
➔ Influencia de la temperatura en la solubilidad: a mayor temperatura, mayor
solubilidad . Esto ocurre siempre que se trate de un proceso endotérmico , es
decir, que absorba calor (requiere energía). Hay algunos principios activos que
al aumentar la temperatura, disminuye la solubilidad, esto ocurre en los procesos
que son exotérmicos (liberan calor/energía). El conocimiento de la influencia de
la temperatura en la solubilidad es útil para el diseño de una forma farmacéutica
y fijar las condiciones de almacenamiento.
➔ Perfil de disolución del pH : el pH condiciona la
relación entre la forma ionizada
25
y no ionizada y por tanto condiciona la solubilidad fundamentalmente si el
fármaco es ácido y base débil. La solubilidad total será función de la solubilidad
de la forma no ionizada (independiente del pH del medio) y la solubilidad de la
forma ionizada (dependiente del pH del medio), según la expresión: solubilidad
total: S=S + C
AH A
➔ Coeficiente de reparto : es la medida del grado de lipofilia de un fármaco. Se
determina la solubilidad del fármaco en fase acuosa y en fase oleosa (octanol)
manteniendo contacto directo de las dos fases, a temperatura constante y en
agitación para favorecer la saturación. Una vez alcanzado el equilibrio se
determina, tras separación de las fases la cantidad de fármaco disuelto en cada
una de ellas. La capacidad para atravesar la membrana biológica está
relacionada con el CR. Si el CR es alto, es decir, favorable a la fase lipídica,
cabe esperar un efecto terapéutico sostenido , porque el fármaco se disuelve en
la fase oleosa.
Mecanismos de solubilización del fármaco:

● Modificando el fármaco : cambios en la estructura química (control del pH) o
bien en la estructura física.
● Polimorfos (formas metaestables y más solubles)
● Modificar el tamaño de partícula :
pulverizar
disminuye el tamaño
● Preparación de una serie de dispersiones sólidas (son estructuras que
generalmente se disuelven mejor que los principio activo sólidos), ácidos
orgánicos, polietilenglicol , PVP (aumenta la velocidad de disolución).
● Formación de complejos : un complejo es una entidad que se forma cuando
dos moléculas , como por ejemplo, un fármaco y un agente solubilizante (ligando)
se unen entre sí . nD
S+mL S=(D DL
n )
SS
○ Ds es la concentración de fármaco libre en disolución
○ Ls es la concentración de ligando libre en disolución
○ Dn:Lm es la concentración de complejo en disolución
○ Entre los compuestos formadores de complejos están las
ciclodextrinas.
Se llaman complejos de inclusión porque el principio activo está incluido
dentro de las ciclodextrinas. Las ciclodextrinas son oligosacáridos cíclicos
formados por un anillo de moléculas de D + glucopiranosa formando una
estructura troncocónica con una cavidad interior apolar. La superficie de
la ciclodextrina es hidrófila (polar). Las ciclodextrinas aumentan la
velocidad de disolución de fármacos poco solubles (aumentan su
solubilidad). Dentro de las ciclodextrinas hay 3 posibles: alfa, beta y
gamma (tienen diferente tamaño y diferente solubilidad. La que más se
utiliza es la beta, sobre todo en fármacos antiinflamatorios)
26
● Modificación del disolvente (en función del disolvente se pueden preparar
diferentes polimorfos). Control del pH. Utilización de cosolventes (que pueden
ser hidrófilos como el propilenglicol, el sorbitol a 70%, o lipófilos como los
derivados glicéridos). Además se pueden añadir aceites tensioactivos (forman
micelas que mejoran la solubilidad). La adición de sustancias hidrótropas (suelen
ser ambifílicas) mejoran la solubilidad en agua.
2.6. Propiedades de flujo
Sustancias pulverulentas:
● Clasificación según propiedades de flujo: sustancias de flujo
libre y
sustancias
cohesivas.
● Propiedades de flujo afectadas por cambios de tamaño de partícula, densidad,
forma, humedad absorbida (fundamental para evitar que se formen
aglomerados).
● Parámetros relacionados con la fluidez :
densidad aparente, ángulo de
reposo,compresibilidad
.
27
3. Estudios de estabilidad
Objetivos:
● Establecer las causas de alteraciones o factores de inestabilidad del fármaco
(
luz, temperatura, humedad, oxígeno, pH del medio).
● Determinación de las vías de degradación y la cinética a las que cursan
(
orden cero, uno, etc conocer este orden nos da una idea de cómo va a ser la
estabilidad de ese fármaco es un condicionante para poder
definir la caducidad
del medicamento)
28
● Identificar la naturaleza de los posibles
productos de degradación
● Asegurar la eficacia
terapéutica e
inocuidad
del fármaco
● Obtener información para el diseño de posteriores estudios
Estos estudios nos permiten fijar la

fecha de caducidad , determinar las
condiciones de almacenamientos (envasar en recipiente topacio si le afecta la luz, etc),
precauciones en la manipulación del fármaco (posibilidad de paso entre forma cristalina
y amorfa), el , el
tipo de recipiente proceso tecnológico (determinadas sustancias con
determinados procesos como la compresión, pueden alterarse. En el proceso de
compresión se produce un sobrecalentamiento en la muestra y también en el proceso
de pulverización), conocer cambios organolépticos .
Hay dos formas de realizar estos estudios : a

temperatura normal y
estudios
acelerados de estabilidad
, que fuerzan las condiciones, de tal manera que puedan ser
extrapoladas a las condiciones normales (tener en cuenta que esta extrapolación no
siempre será posible)
La
degradación de un fármaco puede tener lugar fundamentalmente por tres
procesos: por , por
hidrólisis oxidación
o por
fotólisis
(por influencia del agua, del
oxígeno o por la luz, respectivamente).
➔ La
hidrólisis es una reacción de segundo orden porque la velocidad de reacción
es proporcional a la concentración de fármaco. Sin embargo, en soluciones
acuosas , donde el agua se suele presentar en exceso, la concentración de agua
es constante y las reacciones se ajustan a una cinética de primer orden.
➔ Oxidación : es un proceso importante en la evaluación preliminar de la
estabilidad. Compuestos como los fenoles, aminas aromáticas, aldehídos, éteres
y compuestos alifáticos insaturados reaccionan fácilmente con el oxígeno. Este
proceso se denomina autooxidación. Ej: adrenalina, vitamina A y vitamina C.
Esto se evita con antioxidantes, gases inertes, envases herméticos y agentes
quelantes. Una oxidación significativa se puede poner de manifiesto como una
pérdida de actividad , un cambio en los caracteres organolépticos o de ambos.
La oxidación, y a veces la hidrólisis, pueden ser catalizados por la luz.
➔ Fotólisis: indica la alteración/degradación mediante la presencia de la luz. Hay
sustancias especialmente sensibles como la riboflavina y algunos esteroides.
Esto se evita con envases ámbar. Sólo las radiaciones UV (longitud de onda
290320 nm) pueden causar fotodegradación. La fotodegradación de fármaco
sigue, en general, una cinética más compleja que la de las reacciones térmicas.
El efecto de la luz se puede manifestar, además de como una degradación del
fármaco, como un cambio en el color, una precipitación del producto o una
29
modificación en el pH.
Para saber cuánto se degrada una cantidad de fármaco se utiliza el t50

y el
t90
.
La velocidad de degradación se expresa en términos de tiempo: t50 (tiempo en el que
la cantidad de fármaco se reduce a la mitad) y t90 (tiempo necesario para que un 10%
se degrade, es decir, para que el 90% de producto esté inalterado).
La estabilidad del principio activo EN DISOLUCIÓN se obtiene mediante

disolventes de distinta naturaleza. La finalidad es conocer la estabilidad del fármaco en
medios que se utilizan en preformulación para aumentar su solubilidad: PEG,
propilenglicol, etanol. Las
reacciones en disolución son más rápidas que en estado
sólido
Estabilidad en cuanto a pH

: las reacciones en soluciones acuosas son
generalmente catalizadas por el pH. Se mide la velocidad de degradación a diferentes
pH, manteniendo constante la temperatura, fuerza iónica y concentración de disolvente.
En el estudio de la influencia del pH en la estabilidad química de un fármaco son
especialmente útiles los
diagramas pHdegradación , que representan la relación entre
el valor del pH y la constante de velocidad de reacción del principio activo. El
punto
mínimo de esta curva es el
pH de máxima estabilidad(gráfica con forma de v)
Termolabilidad : los fármacos que son susceptibles de degradarse mediante

temperatura se denominan termolábiles. El fármaco en solución se almacena a
distintas temperaturas para calcular las energías de activación (Ea) de la reacción de
degradación. La ecuación de Arrhenius nos da la velocidad de reacción frente a la
temperatura (conforme aumenta la temperatura, la velocidad de reacción aumenta
aunque esto depende del tipo de producto que sometemos a la prueba).
Representando el , si la relación es lineal
ln de k frente al inverso de la temperatura se
puede asumir que el mecanismo de degradación del fármaco es constante a lo largo
del intervalo de tiempo estudiado.
La estabilidad de fármaco EN ESTADO SÓLIDO son estudios mucho más

complejos que en disolución. El objetivo es establecer las condiciones de
almacenamiento . Influyen en las propiedades FQ del fármaco: solubilidad, pKa, punto
de fusión, forma cristalina, pureza, contenido de agua, etc. Para determinar el perfil de
estabilidad en estado sólido se toman muestras a distintas temperaturas, humedad,
intensidad de luz, exposición al oxígeno .Se deben realizar los estudios de estabilidad
al estado sólidos cuando se detecte labilidad del fármaco en solución frente a algún
factor estudiado, se pretende registrar el fármaco.
:
Métodos analíticos generales para el estudio de la termolabilidadcromatografía
,
30
HPLC , fluorescencia espectroscopia,
rayos IR y X (determinamos los polimorfos),
análisis térmico (
DSC, termogravimetría)
4. Estudios de compatibilidad
Dentro de los estudios de compatibilidad entre principio activo y excipiente es
fundamental el conocimiento al completo de ambos. El objetivo de estos estudios es
detectar en un tiempo corto, posibles interacciones físicas o químicas entre
fármacos, excipientes y otros elementos que intervengan en la elaboración de la forma
farmacéutica.
Son necesarios para la selección de los excipientes que intervendrán en la forma

farmacéutica final. Ejemplo: si en la estructura del fármaco se incluye una función de
amina primaria, es aconsejable no usar monosacáridos o disacáridos para evitar las
reacciones amino aldehído (reacción de maillard) que dan coloración.
Dentro de la compatibilidad en soluciones: se pueden preparar granulados

independientes que contengan el principio activo y el excipiente separadamente
. Otra
estrategia al problema de incompatibilidad entre principio activo y excipiente es la
preparación de comprimidos nucleados en los que un componente se formula en el
núcleo y el otro en la cubierta externa.
Durante los estudios de compatibilidad en

condiciones forzadas de humedad y
temperatura, también debe tenerse en cuenta el pH de máxima estabilidad y los
procesos tecnológicos que pueden afectar (cambiar la forma polimórfica etc): algunos
de estos procesos son la granulación, pulverización, desecación, granulación y
compresión.
Los métodos analíticos empleados son las técnicas cromatográficas , la

espectroscopia reflectante difusa
, la calorimetría diferencial de barrido ( ),
DSC análisis
térmico gravimétrico (ATG),
espectroscopía de infrarrojos o la modalidad transformada
de Fourier(FTIR).
31
TEMA 4: Estabilidad de medicamentos I
1. Aspectos cinéticos: orden de reacción y molecularidad
Entre los distintos criterios para valorar la calidad de un fármaco, se encuentra la

estabilidad. La inestabilidad de un medicamento conlleva numerosas repercusiones:
Estabilidad Aspectos de interés Problemas que plantea
Disminución de dosis y
consecuentemente la
pérdida de eficacia
Disolución terapéutica.
Química Además, cabe la
Fase sólida posibilidad de que se
formen productos de
degradación que pueden
ser tóxicos
.
Se produce un cambio en
las
características
organolépticas (afecta al
medicamento servido / no
se puede dispensar) y
Física Fase sólida
mecánicas (hacen
referencias a las
consecuencias para
aplicar las técnicas para
comprimir, pulverizar, etc)
Modificación de la
Biofarmacéutica Forma de dosificación biodisponibilidad
del
fármaco
Orden de reacción
Existe una ecuación que relaciona la concentración de dos reactivos con la
velocidad de la reacción.
El
orden total es la
adición
de los órdenes de cada reactivo (orden n respecto al
primer reactivo y orden m respecto al segundo). El orden es el
número de moléculas
que intervienen. La
molecularidad mide el
número de moléculas, átomos o iones que
reaccionan en un proceso elemental.
32
Orden 0 : implica que la
velocidad es independiente de la concentración de los
reactivos. Tenemos un determinado reactivo (A) que se degrada. La mejor manera de
calcular la constante de velocidad es mediante representación de la concentración con
respecto al tiempo. La pendiente de la recta es el valor de la constante (K).
0
C = C K
0 ∙t
0
Orden 1 : la velocidad es proporcional a la concentración del reactivo. En este

caso representamos el neperiano de la concentración con respecto al tiempo: la
pendiente sería la constante (K).
1
Orden 2 : son mucho más complejas e infrecuentes en medicamentos. La

velocidad es
dependiente de la concentración de dos especies (reactivos). Hay que
tener en cuenta que una reacción de degradación puede parecer que se comporta
como una cinética de orden 0: esto se denomina orden de reacción aparente, es decir,
una reacción puede comportarse con una cinética de orden inferior, aunque sea de
orden superior. Ejemplo: en
reacciones de hidrólisis en disoluciones acuosas diluidas
.
Semivida de degradación : tiempo requerido para disminuir la concentración del

reactivo a la mitad
del valor original (C = C/2).
0
Período de validez de un fármaco (t90 ): es el

tiempo necesario
para que se
degrade un 10% del principio activo. Es útil para determinar la caducidad
. Podríamos
decir que un fármaco caduca cuando se ha degradado más del 10% de su cantidad.
Determinación del orden de reacción : el método más directo se basa en medir

la
cantidad de fármaco degradado a distintos tiempos y luego ajustar los datos en
ecuaciones derivadas para cada orden . El mejor ajuste dará el orden de reacción. Pero
esto a veces da lugar a error, cuando se trata de órdenes fraccionarios. Cuando esto
ocurre, hay un término para calcular el orden de reacción que se basa en el cálculo de
la semivida de degradación, que se determina para distintas concentraciones iniciales
de fármaco y el orden se calcula de la pendiente (log t1/2 respecto de C0 y la pendiente
es 1n)
2. Factores que afectan a la estabilidad de fármacos en disolución
2.1. Temperatura
La
energía de activación es la energía necesaria para que un mol de sustancia, a
una temperatura determinada, alcance el estado de transición . La ecuación que mide el
efecto de la temperatura en la constante de velocidad es la de Arrhenius: ln K = ln A
E/R∙T (A es el factor de frecuencia y es una constante; K es la constante de velocidad,
a
33
Ea es la energía de activación). Al representar ln K con respecto a la inversa del tiempo
podremos calcular la Ea despejando de la pendiente, siendo: pendiente=Ea/R.
La principal utilidad es
predecir la estabilidad a temperatura normal a partir de
datos a otras temperaturas . En general las
constantes de velocidad aumentan con la
temperatura.
2.2. pH
➔ Hidrólisis no catalizada (no básico, no ácido): A + H2O > producto de
degradación (K)
0
+
➔ Hidrólisis con catálisis ácida : A + HO
3 > producto de degradación (K ) (de
H+
tal manera que a menor pH, la velocidad de degradación aumenta)

➔ Hidrólisis con catálisis básica : A + OH > producto de degradación (K ) (A
OH
mayor pH, mayor velocidad de degradación ).
El objetivo de conocer la inestabilidad en presencia de un medio ácido o básico es

el
conocimiento del pH de mayor estabilidad para el principio activo (recordar pH de
máxima estabilidad: es aquel que es óptimo para poder formular el medicamento en
condiciones más estables, este pH venía dado en función de la velocidad de
degradación y en función del pH, e interesaba moverse en la base de la gráfica, que
tenía forma de “V”)
2.3. Fuerza iónica y presencia de sales

La fuerza iónica se calcula como la semisuma del producto de la concentración
de los distintos iones multiplicados por la segunda potencia de sus cargas
(z).
μ = 12 ∙ ∑ C i ∙Z2i
(Ci es la concentración molar del ión; Zi es la carga del ión)
Mu puede modificarse por la adición al medio de un electrolito (Ej: NaCl). También

puede modificar la velocidad de degradación de un fármaco.
2.4. Composición del medio

Efecto de la constante dieléctrica del disolvente (épsilon) en la estabilidad.
K∙Z a ∙Z b
logK = logK ε = ∞ − ε

Za es la carga del ión, Zb es la carga del fármaco.K ε=∞ e s la constante de
34
velocidad en disolvente de epsilon infinita.
Cuando representamos log K frente al inverso de la constante dieléctrica,

tendremos dos posibilidades: una recta con pendiente positiva o negativa (depende de
cómo sean las cargas de Z y Z
A ):
B
● Si los iones tienen igual carga : la pendiente es negativa

. La formulación en
disolvente de épsilon baja, disminuirá la velocidad de degradación
● Si los iones son de signo opuesto , la pendiente es
positiva
. Si la constante
dieléctrica es baja,
no
existirá
estabilización.
3. Mecanismos de degradación de fármacos

Tipos de sustancias que sufren :
hidrólisis ,
amidasésteres
.
La fotólisis es la
captación de luz que conlleva activación de la molécula y puede
pasar dos cosas: que emita energía ( ) o que se
fluorescencia descomponga .
Oxidación : A + oxígeno = producto de degradación (autooxidación, como la

vitamina A). Otras sustancias que se autooxidan con facilidad son las
grasas
(conlleva
formación de radicales libres. La ventaja de que se enrancie una grasa es que es
fácilmente detectable: los caracteres organolépticos
se detectan rápidamente).
La
polimerización : es la unión de dos o más moléculas de un fármaco para dar
un complejo. La única solución es la alteración de la estructura molecular.
4. Estabilidad de fármacos en fase sólida

La
humedad (teoría de la capa húmeda). La humedad interviene en la
degradación adsorbiéndose sobre un sólido
, de tal manera que se genera una capa
líquida saturada de fármaco (esto es lo que explica la teoría de la capa húmeda, no
indica que el agua se aBsorba sino que se aDsorbe). La descomposición del fármaco
sólo ocurre en esta capa
pH: en sentido estricto está

definido para sistemas líquidos
, por lo que debe de
existir agua en el sistema (humedad).
5. Estabilidad física y biofarmacéutica

La estabilidad biofarmacéutica completa el concepto de caducidad química
añadiendo la alteración en la liberación del producto.
La
velocidad de disolución del producto en
formas orales sólidas debe ser
35
constante a lo largo del periodo de validez de dicho fármaco. Esto significa que un
fármaco biodisponible no debe tener variaciones en cuanto a la velocidad de disolución
durante todo el periodo de utilización.
La estabilidad biofarmacéutica es especialmente importante en formas de

cesión controlada (o en fármacos cuya ventana terapéutica sea estrecha [en un rango
pequeño de dosis], ya que puede conllevar una reducción de dosis o una toxicidad por
sobredosis) porque su acción se retarda o prolonga en el tiempo. Hay más probabilidad
de que la velocidad de disolución sea constante.
6. Planificación de estudios de estabilidad

Se basan en la obtención de información básica de la estabilidad física y
química
del principio activo y su
compatibilidad
con los excipientes.
Los objetivos son: detectar alteraciones

en distintas formulaciones de un mismo
producto.
Predecir el periodo de validezyconocerrápidamente la calidaddel producto.
Se estudia:
➔ La estabilidad en disolución y en fase sólida.
➔ Factores que alteran : la luz, temperatura, humedad, oxígeno, etc
➔ Compatibilidad con excipientes .
Ejemplo de interacciones entre principio activo excipientes : el ácido

acetilsalicílico en presencia de PEG aumenta la velocidad de degradación . En
presencia de algunos lubricantes favorecen la velocidad de hidrólisis del fármaco en
fase sólida. De tal manera que a menor tamaño de partícula , el principio activo tiende a
sufrir mayor número de interacciones y por tanto mayor es la probabilidad de sufrir
alteraciones.
Las dos estrategias fundamentales en el caso de tener que formular dos principios
activos con interacciones son:
granulados independientes que contengan el principio
activo y el excipiente separadamente. O bien formular los comprimidos con núcleo en
los que un componente se formula en el núcleo y el otro en la cubierta externa (estos
excipientes se llaman nucleados).
Los métodos analíticos empleados están basados en análisis térmico como el

, la
análisis térmico gravimétrico espectroscopia de infrarrojo o en la
modalidad
transformada de Fourier
(ya vistos).
Estabilidad de formas de dosificación : debe estudiarse la

estabilidad física
,
química y biofarmacéutica para determinar la caducidad. Los estudios a largo plazo
36
requieren mucho más tiempo y se realizan en condiciones ambientales especificadas
de temperatura y humedad. Los estudios acelerados duran menos ya que se realizan
en condiciones extremas de temperatura y humedad (se extrapolan los datos) (no
siempre podemos escoger el estudio acelerado)
Estabilidad frente a operaciones básicas : la

pulverización
es una técnica que
puede aumentar la temperatura y llevar a degradación ; durante la esterilización es
bueno evitar el calor en principios activos termolábiles.
37
TEMA 5: Estabilidad de medicamentos II
1. Estabilidad de medicamentos
Oxidación : es la eliminación del oxígeno del medio (con el consiguiente
reemplazo por gases inertes). Hay 4 tipos de
ANTIOXIDANTES
:
● Reductores : sustancias fácilmente oxidables que se consumen antes que el

principio activo.
Ácido ascórbico, bisulfito sódico , metabisulfito sódico,
tiourea
.
● Bloqueantes :
bloquean la cadena de oxidación sin consumirse .
Ésteres del
ácido ascórbico ,
butilhidroxitolueno,
tocoferoles.
● Sinérgicos :
aumentan efectividad de otros antioxidantes (a veces se suelen
combinar). Ácido ascórbico, , ácido fosfórico,
ácido cítrico ácido tartárico.
● Quelantes : forman complejos con iones que catalizan la oxidación ,
impidiendo
su acción. Sales del ácido etilendiaminotetraacético ( EDTA ).
2. Conservantes utilizados en la formulación de medicamentos
2.1. Antimicrobianos y/o antifúngicos

Hay dos tipos de conservantes : los antimicrobianos (de amplio espectro) y los
antifúngicos . Un conservante antimicrobiano siempre inhibe el desarrollo y la
multiplicación de los microorganismos (es decir, son bacteriostáticos
, no confundir con
bactericidas. Los bacteriostáticos inhiben el crecimiento (no necesariamente los matan)
mientras que los bactericidas matan a los microorganismos.
Resulta imprescindible su uso en: medicamentos estériles envasados en

recipientes multidosis
(siempre) y medicamentos no estériles y cosméticos
(líquidos,
semisólidos con una fase acuosa, sólidos con elevado contenido en humedad o
destinados a ser reconstituidos en agua
).
Sabemos si un determinado producto está contaminado mediante cambios

visibles:
➔ Crecimiento visible de mohos y/o otros microorganismos en la superficie del
producto o en las paredes del envase (material de acondicionamiento)
➔ Presencia de turbidez o sedimentación (típico en las suspensiones
. En
presencia de distintos componentes puede haber precipitación o no) en los
preparados líquidos. Hay suspensiones lechosas en las que la turbidez no se
debe a contaminación , es el ejemplo de los preparados con cortisonas.
➔ Cambios de color por:
variaciones de pH , potencial redox,
contaminación
(ej:
azul verdoso por Pseudomonas).
38
➔ Aparición de
burbujas, espuma u olores
debidos a la formación de gases
en los
procesos metabólicos de los microorganismos.
➔ Ruptura de
emulsiones (en un
baño caliente a 80º las emulsiones se rompen,
generalmente, en
tres fases)ypérdida de textura
en preparados de uso tópico.
Los
factores que influyen en el crecimiento microbiano son:
➔ La presencia de agua : es imprescindible para el metabolismo microbiano, por
tanto las fases acuosas son más susceptibles a la contaminación que las
oleosas. En las emulsiones los microorganismos migran de la fase grasa a la
acuosa y tienden a crecer en la interfase . En estos casos,
los conservadores
ideales son
agentes tensioactivos que también se acumulan en esa zona.
➔ pH : condiciona la velocidad de crecimiento de determinados microorganismos.
El pH de activación de todos los antimicrobianos no es el mismo.
➔ Temperatura de almacenamiento. En general, de 30 a 37 grados proliferan las
bacteriasy de 20 a 25
los hongos y levaduras.
➔ La presión osmótica : si es elevada puede ocasionar la explosión y rotura de la
membrana de los microorganismos. Por tanto, los productos muy concentrados
pueden ser autoconservantes. Así, concentraciones de glicerina o sorbitol al
4050% inhiben la proliferación de microorganismos. La mayoría de los agentes
contaminantes son aerobios y el oxígeno presente en el envase suele ser
suficiente para el desarrollo de los microorganismos.
2.1.1. Requisitos de un conservante

➔ En primer lugar no debe ser tóxico (hay sustancias que contienen toxicidad a
elevadas dosis, por eso hay que utilizar la mínima dosis posible de
conservantes ), ni irritante ni sensibilizante.
➔ Debe ser estable frente al calor y al
almacenamiento prolongado .
➔ Activo a bajas concentraciones y en un amplio intervalo de
pH
➔ Muy soluble a su concentración eficaz (cuanto más soluble sea, menor cantidad
tendremos que poner)
➔ Inodoro, incoloro, no volátil, insípido y no provocar cambios organolépticos
(sabor, olor, textura) del medicamento
➔ Permanecer estable a lo largo de toda la vida útil del producto (que no pierda la
eficacia a pesar de que pase la fecha de caducidad), desde su fabricación hasta
su consumo
➔ Ser
fabricado y controlado con el nivel de higiene requerido .
➔ Estar
envasado adecuadamente para mantener su integridad microbiológica
➔ No presentar incompatibilidades con otros componentes de la formulación ni
con el material de acondicionamiento (plástico, vidrio, etc)
39
2.1.2. Factores de los que depende su actividad
➔ Un factor importante es la concentración : hay una
relación exponencial entre la
velocidad de destrucción microbiana y la concentración del agente conservante
(a mayor concentración de conservante, la velocidad de destrucción aumenta).
C 2n + t1 = C 1n + t2 n es el coeficiente de concentración.
➔ El pH : la actividad de los conservantes se debe principalmente a la forma no
ionizada , ya que es la que atraviesa las membranas. Esta fracción depende del
pKa y por lo tanto del pH del medio.
➔ La temperatura : influye directamente en la velocidad de reacción. A mayor
temperatura ,mayor actividad conservante.
➔ El efecto del reparto en sistemas multifases (emulsiones). La actividad depende
de la concentración en la fase acuosa , ya que es aquí donde se produce el
crecimiento bacteriano
➔ Otros: interacciones con componentes de la formulación.
◆ Tween 80 + metil o propil paraben : forma complejos y anula la actividad
conservante (los parabenes se utilizan mucho como productos
antimicrobianos).
◆ EDTA + parabenes : potencia la actividad del conservante (puede formar
complejos aumentando la estabilidad de los mismos), sobre todo en
Pseudomonas aeruginosa.
2.1.3. Mecanismo de acción de los conservantes

● de la
Inhibición síntesis
de la
pared celular
.
● Variación
de la
permeabilidad de la pared celular.
● de los
Alteración procesos metabólicos celulares.
● de los procesos de
Inhibición reproducción.
2.1.4. Principales antimicrobianos utilizados

Ácido benzóico
● Nombres: ácido bencenocarboxílico, ácido bencenofórmico, ácido
bencenomonocarbónico, ácido dracílico, ácido fenilcarboxílico, ácido
fenilfórmico, ácido fenilmetanoico, carboxibenceno, flores de benjuí, hidrato de
benzoilo (puede aparecer con todos esos nombres).
● Se utiliza como conservante en ,
alimentación preparados farmacéuticos y
cosméticos .
● Es antimicrobiano bacteriostático
(frena el desarrollo de los microorganismos) y
presenta una moderada actividad antimicrobiana frente a gérmenes
grampositivos y poca actividad frente a gramnegativos, siempre y cuando el pH
40
sea menor de 5 (a pHs superiores, su actividad es nula como antimicrobiano).
● Es incompatible con álcalis y metales, es soluble en agua.
● Puede esterilizarse por calor húmedo(autoclave) y por filtración.
● Se utiliza en preparaciones orales y de aplicación tópica, siendo la concentración
máxima permitida del 0.2% (normalmente se emplean concentraciones entre
0.050.1%).
● En cuanto a efectos clínicos, es irritante para los ojos (no emplear en colirios) e
irritante en mucosas y piel en tratamientos prolongados.
Ácido sórbico (E200)

● Nombres: ácido 2,4hexadienoico
● Es antimicrobiano y también antifúngico
, activo frente a bacterias, levaduras y
hongos
● El pHaconsejado es inferior a 6.5
.
● Es muy sensible
a la
oxidación por lo que es aconsejable su estabilización con la
adición de antioxidantes fenólicos como el galato de propilo
● Concentraciones usuales: entre 0.05 y 0.2% . Debe almacenarse en recipientes
herméticos protegidos de la luz y a temperatura menor de 15ºC.
● Efectos clínicos: puede dar alergia e irritación tras la administración cutánea de
forma continuada, y en forma de polvo, el ácido sórbico es irritante para los ojos
y vías respiratorias.
Alcohol bencílico
● Llamado también fenilcarbinol
● Este antimicrobiano diferencia bastante bien los organismos grampositivos de
los gramnegativos. Es moderadamente activo frente gram+ pero menos activo
frente a gram. Es inactivo frente a esporas.
● La ventaja es que es activo a amplios márgenes de
pH.
● Es incompatible con agentes oxidantes y ácidos fuertes.
● Debe ser envasado en recipientes de
metal
o vidrio. Nunca de plástico (excepto
polipropileno y plásticos fluorados).
● Puede esterilizarse por calor
(estufa)
Benzoato sódico
● Actúa como antibacteriano
y
antifúngico
.
● Debe almacenarse en envases herméticos
● La concentración debe ser entre pero el
0.05 y 0.1% pH
debe ser
inferior a 5
Clorbutanol
● NO debe emplearse en
pH superior a 4
41
● Es muy lábil
frente al calor (destruyéndose totalmente por esterilización en
autoclave)
● Los
envases deben ser
herméticosporque son algo volátiles.
Cloruro de benzalconio
● Es antimicrobiano
● Se utiliza frente a grampositivos(es inactivo frente a gramnegativos).
● Se combina con edetato sódico aumentando la actividad frente a Pseudomonas
aeruginosa . En presencia de citratos y fosfatos la eficacia de este antimicrobiano
disminuye.
● El pHque permite este antimicrobiano es bastante amplio: entre 4 y 10
● Es muy fácil trabajar con el cloruro de benzalconio porque es soluble en agua y
etanol
.
● Este antimicrobiano se aplica en productos oftálmicos, nasales y óticos,
parenterales de pequeño volumen, líquidos de administración tópica, etc.
● Permite la esterilización por calor
.
● El uso por contacto prolongado puede producir irritación
.
Parahidroxibenzoatos (parabenes)
● Los parabenes corresponden a los parahidroxibenzoatos
● El
pHdebe estar entre
3y6
● Los envases deben ser herméticos
a) parahidroxibenzoato de butilo (butilparabeno)

● Se utiliza en muchas preparaciones oftálmicas y nasales.
b) parahidroxibenzoato de etilo (E214)

● Su actividad antimicrobiana disminuye al aumentar el pH
● Aplicación igual al butilparabeno.
c) parahidroxibenzoato de metilo (E218)

● También denominado metilparabeno y Nipagin M.
● Se utilizan mucho en y es particularmente
cosmética efectivo contra bacterias
d) Parahidroxibenzoato de propilo (E216)

● Es un conservante que se utiliza de forma frecuente en combinación con el
parahidroxibenzoato de metilo.
42
Antimicrobianos utilizados en la formulación de medicamentos:
Bronopol
● Puede actuar frente a bacterias yhongos . Para que actúe frente a hongos, la
concentración debe elevarse un poco con respecto a la utilizada contra
bacterias. Es más activo frente a
gramnegativos .
● Es estable a pH ácido pero sensible
al
calor
(temperaturas elevadas provocan la
descomposición).
● El intervalo de concentraciones de uso oscila entre 0.01 y 0.1% siendo 0.1% la
concentración máxima admitida.
KathonCG
● El
pH se encuentra entre
2 y 5.
● Se utiliza frente a bacterias
grampositivas y
gramnegativas
y no suele tener
actividad antifúngica.
● El rango de concentración va de 0.02 a 0.1%
.
Formaldehído
● Es una sustancia que se utiliza a una concentración relativamente alta (
35%
). Es
muy
irritante
en membranas mucosas pero se utiliza en líquidos para enjuagues
bucales y pastas dentífricascomo antiséptico..
Timerosal
● Actúa como conservantede disoluciones de uso farmacéutico.
● El rango de concentración está alrededor de
0.02%
Biguanidas y amidinas
● La
clorhexidina y sus sales (diclorato, clorhidrato, dihidrocloruro, etc) se utiliza
como conservante de cremas, geles y lociones . En forma de solución para
conservar el
material quirúrgicoestéril.
● El
PHMB (polihexametileno biguanida) suele ser el excipiente empleado para la
limpieza de las lentes de contacto
Acridinas
: es activa frente a
● Clorhidrato de amacrina grampositivos
y
gramnegativos
.
2.2. Antioxidantes
Existen productos no acuosos susceptibles de alterarse e incluso descomponerse
en contacto con el oxígeno y para evitarlo (si no podemos quitar el oxígeno del medio)
utilizaremos antioxidantes.
Las sustancias más susceptibles de oxidarse o enranciarse son los

aceites
y las
43
grasas, produciéndose cambios en su olor, color y sabor. La ventaja de utilizar estas
sustancias es que su oxidación es fácilmente detectable (a simple vista).
Consecuencias de la oxidación: cambios negativos en las características

organolépticas , ,
disminución en la actividad terapéuticaformación de metabolitos con
, desconfianza y
distinta actividad menor aceptación del producto por parte del paciente.
2.2.1. Factores que influyen en la oxidación

● Grado de insaturación de los ácidos grasos . Cuanto mayor sea éste más se
incrementa la posibilidad de
oxidación.
● Catalizadores :
metales como cobre, hierro, níquel, aceleran el proceso ; se
soluciona con un secuestrante como EDTA disódico . El EDTA vimos que era un
agente quelante antioxidante.
● Temperatura :por cada 10ºC de disminución de la temperatura , la
velocidad de
reacción se reduce a la mitad.
● Radiaciones lumínicas: desencadenan y aceleran el procesode oxidación.
● pH: actúa sinérgicamente con las radiaciones. Existe un intervalo de pH de
estabilidad máxima para cualquier preparado que se consigue añadiendo una
sustancia tampón.
● Tiempo : condiciona de forma decisiva el proceso de oxidación.
2.2.2. Requisitos de un antioxidante

● Compatible con los componentes de la formulación.
● Eficaz
a bajas concentraciones.
● Soluble tanto en su forma reducida como oxidada.
● Estable y eficaz en un amplio intervalo de
pH
.
● Incoloro
atóxico , ,
no volátilno irritante
.
● Termoestable : que no se degrade con la temperatura.
● Legalmente admitido : no todos los conservantes están regulados y admitidos
desde el punto de vista de su utilización (según van apareciendo efectos
secundarios se decide sobre la marcha).
Normas para la incorporación de antioxidantes

● Los antioxidantes deben incorporarse en las primeras fases del proceso de
fabricación
, de forma que las sustancias oxidables se encuentren protegidas en
todo momento.
● Un antioxidante solamente puede desarrollar su plena eficacia si se reparte
uniformemente , a la concentración necesaria, en el producto que se ha de
proteger, antes de incorporarlo al resto de la fórmula.
44
2.2.3. Principales antioxidantes utilizados
Los principales antioxidantes utilizados son:
● Bisulfito sódico (E222): se utiliza a un valor de pH intermedio y entre un 0.01 y
1% . Se utiliza en la industria alimentaria como antioxidante y antimicrobiano
● Metabisulfito sódico (E223): Antioxidante al 0.01 y 1% en preparaciones con
un valor de pH ácido . Muy utilizado en la industria alimentaria como antioxidante
microbiano
● Ácido ascórbico (E300): se utiliza como antioxidante al 0.11% en
preparaciones farmacéuticas y en la industria alimentaria, igual que sus sales
cálcicas y potásicas.
● Ácido cítrico (E330): Acidificante, diluyente de opiáceos para aumentar la
dosis en drogadicción (antioxidante sinérgico)
● EDTA : igual que el anterior
● Ácido tartárico : antioxidante y agente acidificante
.
● Hidroquinona : es un polvo blanco microcristalino, la concentración está entre
0.05 y 0.1% . Es un potente agente despigmentante .
● Ácido gálico y ésteres del ácido gálico : la ventaja de estos compuestos es
que tienen una gran potencia antioxidante. También son polvos blancos.
● Butilhidroxianisol (E320): puede actuar bien como antioxidante o bien como
antimicrobiano . En presencia de vitaminas liposolubles se suele añadir para
evitar la oxidación porque aumenta la actividad de las mismas. BHA+Vitamina A
● Butilhidroxitolueno (BHT, E321): BHT + Vit.A y Carotenos
● Ácido nordihidroguayarético : se utiliza al
0.05 y 0.1% como antioxidante en
grasas . Es polvo incoloro y cristalino.
● Tocoferol (E307): concentración máxima 0.05% . Se usa el alfatocoferol
(vitamina E) es un líquido amarillento muy viscoso soluble en disolventes
orgánicos y grasas . Tiene capacidad antioxidante que se potencia cuando se
asocia a la vitamina C.
● Palmitato (E304) y ésteres de ácido ascórbico : muy poco soluble en agua .
Aplicación: en concentraciones 0.01 a 0.015% en formulaciones con aceites y
grasas vegetales.
2.2.4. Normas básicas para evitar la oxidación

● Se puede evitar la oxidación en dos niveles: primero
controlando los factores
que la aceleran (evitando el contacto con el oxígeno) y segundo añadiendo
antioxidantes.
● Para evitar el contacto con el oxígeno hay que realizar el envasado en
recipientes herméticos y recomendar al paciente que los conserve siempre
bien cerrados
45
● Utilizar envases que impidan la incidencia de las radiaciones sobre el preparado
(opacos o topacio
).
● Almacenarlas lejos de fuentes
de calor
.
● Evitar la presencia de metales que puedan catalizar la oxidación ( utilizar
quelantes )
46
TEMA 6: Agua para usos farmacéuticos
1. Aplicaciones del agua en Farmacia

➔ El agua es el principal excipiente
o vehículo utilizado en farmacia.
➔ Sus características fisicoquímicas le confieren
excelentes propiedades como
disolvente de sustancias polares por su: elevada constante dieléctrica,
momento dipolar (permite su ionización) y puede formar puentes de hidrógeno
gracias al carácter anfiprótico. Además de ser el líquido fisiológico (buena
tolerancia inocuidad/no tóxico).
➔ Aplicaciones: como vehículo de fármacos , también forma parte de los procesos
de lavado de maquinaria y frascos (material de acondicionamiento) y medio de
transporte de transferencia térmica
(vapor).
2. Tipos de agua
Según su OBTENCIÓN :
● Agua potable : destinada al consumo humano. Es la base para el resto de aguas
de uso farmacéutico.
● Agua purificada : líquido limpio, incoloro, inodoro e insípido. Se obtiene siempre
por desmineralización del agua potable mediante distintas técnicas de
purificación del agua: destilación, intercambio iónico, ósmosis, etc. En el agua
para diálisis
hay una serie de requisitos o límites que deben ser respetados:
existe un límite de alcalinidad . Este agua se usa en fabricación de formas
farmacéuticas .
● Agua para preparación de inyectables: es el agua destinada a la preparación de
medicamentos de uso parenteral como excipiente acuoso o para la dilución de
preparados parenterales, de preparación extemporánea. Debe estar libre de
pirógenos (son sustancias que aumentan la temperatura). Se obtiene a partir de
la
destilación del agua potable o purificada y hay dos tipos:
○ Agua para preparaciones de inyectables a granel
○ Agua estéril para preparaciones inyectables: es el agua para preparados
inyectables a granel distribuida en ampollas o recipientes cerrados y
esterilizados por calor. Exenta de pirógenos y de partículas en
suspensión.
Según la USP 35NF 31 (2013) Farmacopea americana, formulario nacional 31.

Contempla hasta 8 tipos de agua:
1. Agua para inyección : es el
agua purificada por destilación u otro procedimiento
de tal manera que no contiene sustancias añadidas . El agua de partida siempre
47
es el agua potable.
2. Agua bacteriostática para inyección : es el agua preparada desde el agua para
inyección, esterilizada y envasada adecuadamente, conteniendo 1 o más
agentes
antimicrobianos .
3. Agua estéril para inhalación : utilizada en todos los dispositivos para inhalación.
No contiene agentes antimicrobianos y parte del agua para inyección.
4. Agua estéril para inyección : preparada desde el agua para inyección,
esterilizada
y envasada adecuadamente. No contiene agentes antimicrobianos ni
otras sustancias añadidas
5. Agua estéril para irrigación : preparada desde el agua para inyección,
esterilizadayenvasada adecuadamente.
6. Agua purificada: no necesariamente es agua estéril. Es el agua obtenida por
procesos de purificación del agua a partir del agua potable .
No contiene
sustancias añadidas . Se usa como ingrediente en preparaciones oficinales y en
test y ensayos.
7. Agua estéril purificada : es agua purificada esterilizada y envasada
adecuadamente. No contiene agentes antimicrobianos .
8. Agua para hemodiálisis : cumple los requisitos de agua potable y no contiene
agentes antimicrobianos .
La farmacopea americana es muy estricta.
Tipos de agua según la FARMACOPEA EUROPEA :

● Agua para inyección : es el agua destinada a la preparación de medicamentos
para la
administración parenteral .
○ Agua para inyección a granel : cuando se utiliza como vehículo
○ Agua estéril
para inyección: cuando se usa para disolver o diluir
sustancias o en preparaciones para administración parenteral. Es el agua
para inyección a granel envasada en recipientes cerrados y esterilizados
por calor.
● Agua altamente purificada : es agua de alta calidad biológica.
● Agua purificada: es el agua para preparación de medicamentos distintos a
aquellos que requieren ser estériles y apirógenos . Puede ser:
○ Agua purificada a granel : obtenida por destilación u otro procedimiento a
partir de agua potable.
○ Agua purificada envasada : agua purificada envasada a granel y
almacenada y que cumple con la calidad microbiana. No contiene
sustancias añadidas.
3. Métodos de obtención de agua para uso farmacéutico
48
Agua de red. Todos parten de la
descalcificación
(ablandamiento: eliminación de
iones de calcio y magnesio)
mediante intercambiadores catiónicos .
3.1. Destilación
Operación de separación en la que por cambio de estado físico (evaporación) es
posible
separar un líquido de los sólidos disueltos en él
o bien separar los líquidos de
una mezcla. Es dependiente de la temperatura (importante en procesos de
termocompresión) y la presión
. Requiere aporte de energía.
3 sistemas a nivel industrial: destilación de , de

efecto simple doble efecto y por
termocompresión . Dependiendo del procedimiento utilizado obtendremos agua de
distintas características: por ejemplo, el agua bidestilada se logra mediante la
destilación de doble efecto.
3.1.1. De efecto simple

Tenemos agua: sufre calentamiento hasta que llega a evaporación. Tras posterior
enfriamiento se produce condensación.
El dispositivo tiene dos partes:
● Un evaporador , que calienta

el agua a una temperatura superior a 100ºC.
Dentro del evaporador hay un sistema denominado deflector
que evita el paso
de gotículas no destiladas (aumenta la calidad del agua final destilada)
● El
condensador o refrigerante,
condensa los vapores .
Los materiales del equipo son muy importantes, de tal manera que el evaporador y
condensador son de acero inoxidable o de vidrio neutro para evitar cesión de
impurezas
.
3.1.2. De doble efecto

La diferencia fundamental es que la destilación de doble efecto consta de dos
evaporadores. Se obtiene agua bidestilada. El procedimiento es el siguiente:
● El agua atraviesa el condensador y se calienta y se reparte entre dos calderas
(caldera 1 y 2).
● La caldera 1 o de primer efecto se calienta por vapor sobrecalentado o por
resistencias eléctricas (
P > 1 atm). El agua hierve a
temperatura > 100ºC (P =
1.5 atm, hierve a 110ºC)
● El vapor a 110ªC llega a la caldera 2 o de 2º efecto donde la
P = Patm . El agua
hierve a 100ºC . El vapor generado en la caldera 2 se condensa en el
condensador y termina de enfriarse en el refrigerante, donde se une al agua
condensada proveniente de la caldera 1.
49
3.1.3. Por termocompresión
La termocompresión implica siempre presión inferior a la atmosférica y eso es
lo que caracteriza la destilación mediante este procedimiento. El agua se introduce en
la caldera donde se calienta como siempre mediante una serie de resistencias
eléctricas y en el momento en el que se alcanza la temperatura de 96ºC hay un
dispositivo que es el compresor que lo que hace es disminuir la presión de la caldera.
Disminuye la presión de la caldera y aumenta la presión en el condensador . El agua de
la caldera (donde la presión es menor) hervirá a menor temperatura. El vapor de agua
se comprime (aumenta la presión) y condensa en el condensador . El agua termina de
enfriarse en el serpentín de enfriamiento. Este es el procedimiento más usado en la
industria.
3.2. Intercambio iónico

Además de la destilación, otro procedimiento para obtener agua destilada es el
intercambio iónico.
Las
zeolitas
son
minerales que tiene la capacidad de perder sus átomos de sodio
cuando se sumergen en una solución cálcica . Se intercambian calcio por sodio. El
intercambio puede ser reversible
(si se vuelve a introducir en solución sódica).
Las
permutitas
suelen ser . Eliminan
silicoaluminatos alcalinos hidratados el
calcio
y magnesio
pero no otros iones. No son útiles para el intercambio de otro tipo de iones.
Estas dos sustancias (zeolitas y permutitas) pueden formar parte de lo que se

denomina un sistema de resinas cambiadoras de iones : son compuestos sintéticos
insolubles con iones intercambiadores.
Intercambio iónico : proceso por el que los iones unidos a grupos funcionales en
la superficie de un sólido son cambiados por iones de igual carga presentes en una
disolución en la que se sumerge el sólido. En la resina:
la parte que se intercambia se
denomina ,
contraiónla parte que permanece unida a la resina es el
ión fijo
.
Las
resinas se obtienen mediante: condensación de formaldehído con fenol o
amina o por copolimerización. La copolimerización implica la utilización de estireno con
divinilbenceno. A esta estructura se le añaden grupos activos (hacen que funcionen de
una determinada manera no hay un único tipo de resina sino que hay diferentes tipos
en función del grupo activo), pudiendo ser:
● Catiónicas fuertes :
derivadas de un ácido fuerte
(SO H
4 ).
2
● Si contienen grupos carboxílicos como es el caso del ácido acético, se
denominan resinas catiónicas débiles
.
50
● Cuando tienen grupos amonio (
cuaternarios
) reciben el nombre de resinas
aniónicas fuertes.
● Cuando tienen grupos amonio (
secundarios y terciarios
) reciben el nombre de
resinas
aniónicas débiles
.
Proceso de intercambio iónico:

● Si tenemos una resina de intercambio catiónico fuerte:
RSO +
H + Na
3 → RSO Na +
3 H+
como se puede ver, se obtienen protones libres
● Si tenemos una resina de intercambio aniónico fuerte, lo que obtendremos serán
grupos hidroxilo.
Si utilizamos una resina catiónica fuerte

, obtenemos un agua libre de cationes
pero con un exceso de ácido (de protones, este exceso de protones da lugar a lo que
se denomina agua ácida).
En el caso de emplear resinas aniónicas obtendremos agua sin aniones y básica

(
agua básica
).
Si no interesa tener agua ácida o básica lo que hacemos es conectar en serie

produciéndose la
resina aniónica catiónica neutralización
de grupos H+ y OH.
Las resinas deben regenerarse con soluciones de ácido fuerte (si son resinas
catiónicas) o con soluciones de base fuerte (si son resinas aniónicas)
.
3.3. Ósmosis inversa

La ósmosis implica el
paso de agua de una solución de menor concentración
a otra de mayor concentración cuando ambas soluciones están en contacto. Entre
ellas existe siempre una membrana que se denomina semipermeable. Esta membrana
sólo deja pasar el agua.
La ósmosis puede ser directa o inversa. Si es directa se produce el paso del

recipiente B al A (el B tiene menor concentración). En la ósmosis inversa ocurre lo
contrario gracias a la aplicación de una presión mayor a la osmótica, de modo que el
flujo se invierte: A → B (quedando las sales retenidas en la membrana. Permite obtener
agua desionizada: agua purificada sin sales).
La membrana semipermeable sólo deja pasar agua y retiene una serie de iones
(9099% de minerales y 100% de coloides).
Existen dos tipos de membranas semipermeables: acetato de celulosa (

mayor
caudal por superficie. Tubulares (variante): se utilizan en forma plana arrolladas en
51
espiral) y
poliamidas aromáticas (menora caudal. En fibras huecas). El caudal indica
el volumen de líquido depurable que permite el sistema. Lo primero que hay que pensar
antes de elegir la membrana es el volumen que vamos a tener que destilar.
Características Poliamidas aromáticas Acetato de celulosa
pH tolerados 4 a 11 4,5 a 6,5
temperatura de
35ºC 30ºC
funcionamiento
Calidad
de la membrana semipermeable:
● Alta permeabilidad al agua pura.
● Alta retención de sales minerales y componentes orgánicos.
● Baja biodegradabilidad (no pueden ser membranas que se degraden de una
forma fácil).
● Alta
inercia (compatible con muchas sustancias químicas).
● Que actúen en un amplio margen de pH. Las poliamidas aromáticas presentan
un mayor rango de pH pero tienen menor caudal que las de acetato de celulosa.
● Que sean relativamente finas(poco espesor) y
resistentes
.
● Que tengan buena estabilidad en el tiempo para mantener la eficacia de la
membrana.
Eficacia de la ósmosis inversa

3
Retiene todos los elementos coloidales con tamaño superior a 5∙10 micras
.
Retiene: 9296% de iones monovalentes, 9498% de iones divalentes, 9799.9% de
iones trivalentes. Retienen casi todas las sustancias orgánicas de peso molecular
superior a 100. Aquellas sustancias cuyo peso molecular sea inferior a 70 sólo son
retenidas en parte. Elimina totalmente bacterias, hongos, algas y virus
. Elimina casi
completamente: proteínas y pirógenos (si el agua se utiliza para agua de inyectables
hay que realizar el estudio de pirógenos)
La
eficacia de una instalación de ósmosis inversa se conoce por unos parámetros.
● Índice de conversión . Y = Qp/Qa ∙ 100. Qa es el caudal de agua de
alimentación. Qp es el caudal de agua producida. Los valores normales de Y
oscilan entre
50 y 75
.
● Índice de rechazo de sales : Rs= (1 Cp/Ca) ∙ 100.
Cp es la concentración de
sales en el agua obtenida. Ca es la concentración de sales de agua de
alimentación. Rs:
cuanto más cerca de 100 mejor es la calidad del agua
obtenida. Generalmente Rs=95%. Nos indica qué sales no están en el agua final
52
(obtenida).
La ósmosis inversa permite obtener agua pura desde el punto de vista

microbiológico, pero insuficiente desde el punto de vista químico . Debe ser tratada
con procesos complementarios (desgasificación, destilación) para conseguir la
purificación total
. Se usa para la desalinización de aguas. A nivel industrial se usa un
sistema mixto en serie : sistema de
ósmosis inversa + sistema de intercambio iónico.
Los 3 métodos (destilación, intercambio iónico y ósmosis inversa) permiten obtener
agua purificada. Muchas veces será necesario combinar más de un método.
3.4. Ultrafiltración
Consiste en la separación de las moléculas disueltas en un fluido
en función de
la forma y tamaño molecular . La presión a la que se trabaja es característica
:
fuerza de presión entre 0.3 y 7 atmósferas. Se utiliza para
separar
ciertas
sustancias
que se han unido a fármacos (importante).
Las membranas que se utilizan en ultrafiltración son específicas de este proceso:

son de reducido espesor y permeables (tienen que dejar pasar el mayor caudal posible
de agua), eliminan moléculas orgánicas a partir de cierto tamaño, partículas no
disueltas,
microorganismos y . Normalmente son de
virus naturaleza polimérica y el
tamaño de poro suele ser muy pequeño. Estas características son las ideales para una
buena membrana ultrafiltración. Recordar que la diferencia con la filtración
convencional es la presión a la que se trabaja.
El
intervalo de eficacia es el
intervalo
comprendido entre los
pesos moleculares
mínimo y máximo de los solutos que , respectivamente,
pasan y son retenidos por la
membrana.
El
peso molecular nominal de corte hace referencia a la
capacidad
de la
membrana para
retener el 90% de todas las moléculas de
peso
molecular
superior al
establecido
.
A diferencia de la microfiltración, en la que interesa solo el filtrado. En la

ultrafiltración
interesa tanto el filtrado como lo que queda de él
(el retenido).
Aplicaciones de la ultrafiltración
:
Interesa concentrar en el caso que tengamos un gran volumen
Concentración (interesa reducir el volumen, de tal manera que los solutos se
concentran)
Interesa purificar
soluciones medicamentosas, dispersiones
Purificación
coloidales
53
Eliminar sustancias de carácter pirogénico (agua para
Eliminación
inyectables debe estar siempre ausente de pirógenos).
Se utiliza sobre todo en el caso de que tengamos

Separación medicamentos unidos a proteínas plasmáticas , es
fraccionada importante romper la unión para que no se vea perjudicado el
beneficio terapéutico del medicamento
Además tiene otras aplicaciones:

preparación de muestras antes del análisis
instrumental (determinados disolventes deben ser ultrafiltrados) o en biología
molecular. En (aparatos)
equipos de laboratorio
, para que no se bloqueen.
4. Almacenamiento del agua

El agua purificada debe almacenarse en recipientes de acero inoxidable con
respiradero de filtro hidrófobo de 0.45 mm para control de aire (evita el paso de
partículas que puedan estar suspendidas en el agua). Además para asegurarnos de
que la calidad del agua se mantiene a lo largo de todo el tiempo de almacenamiento
hay un requisito que es que el agua debe estar recirculando entre dos recipientes bajo
la presencia de luz ultravioleta. Las radiaciones ultravioletas tienen capacidad de
destruir ciertos microorganismos.
54
Si el
agua es
para inyectables
, hay un requisito específico que hace referencia a
la temperatura. Los tanques son de acero inoxidable que permiten recirculación
continua y la temperatura debe ser constante
superior a 70ºC.
Siempre se debe
validar el sistema
después del almacenamiento
5. Validación de sistemas de agua purificada y agua para inyectables

Las NCF
describen de forma precisa las condiciones que debe seguir un proceso
de . Indican que las
validación fuentes de agua, el equipo
de tratamiento y el
agua
tratada deben controlarse de forma periódica , a fin de detectar cualquier
contaminación química, biológica o endotoxinas.
Hay una serie de especificaciones que no vienen en la NCF pero sí en la

farmacopea americana ( USP 36NF 31) y es el nivel de endotoxinas del agua para
inyección: el nivel permitido de endotoxinas debe ser inferior a
0.25 unidades/mL
.
En general, un protocolo de validación debe siempre incluir 3 tipos de

ensayos: la
cualificación del
estado físico de las instalaciones, cualificación de las operaciones
(todas las validaciones deben tener sus PNT correspondientes), los ensayos o
controles analíticos (estos ensayos son químicos o bacteriológicos dependiendo del
tipo de sustancia que tengamos).
Ensayo de pirógenos
Los pirógenos son aquellas sustancias capaces de
aumentar de forma anormal la
temperatura (fiebre). Hay diferentes microogranismos que pueden producir este efecto.
Las exo y endotoxinas son capaces de provocar esta respuesta biológica y las
endotoxinas son las más peligrosas .
● Endotoxinas . son sustancias extremadamente estables al calor
, por ello son
más graves. El almacenamiento de aguas con endotoxinas se suele hacer a
temperaturas muy altas.
● Exotoxinas : son
termolábiles.
El test de pirógenos en conejos es el método oficial para la determinación de

estas sustancias: se les inyecta el agua y se mide su temperatura. Este test es muy
bueno pero presenta una serie de limitaciones: la primera es que hay una gran
variabilidad
por ser un modelo in vivo, es un método costoso
(los conejos valen una
pasta) y el nivel de detección
(
sensibilidad del test. El mínimo nivel detectable es 0.1
ng/mL, si estamos por debajo de este índice no sabremos si hay endotoxinas).
Ante estas limitaciones se utiliza otro test: test LAL

(Limulus Amebocyte Lysate)
que permite el
ensayo semicuantitativo de endotoxinas bacterianas . Permite detectar,
55
mediante una
reacción de coagulación , la presencia de endotoxinas (hace reaccionar el
lisado de amebocitos de limulo que junto con las endotoxinas producen un coágulo).
56
TEMA 7: Operaciones con sólidos pulverulentos I.
Pulverización
1. Teoría de la pulverización
Fundamentalmente se realizan tres tipos de operaciones con sólidos
pulverulentos:
pulverización , separación en función del tamaño de partícula y
mezclado . Estas operaciones son fundamentales para que el principio activo esté
perfectamente distribuido en la mezcla y para que la
eficacia terapéutica no se vea
mermada
El objetivo fundamental de la
pulverización es
disminuir el tamaño de partícula .
Esta reducción se realiza por medios mecánicos. Lo que pretendemos a la hora de
pulverizar un sólido pulverulento es: aumentar la biodisponibilidad (al disminuir el
tamaño de partícula, la superficie específica aumenta. Esto es especialmente
importante cuando el medicamento es poco soluble en agua. La solubilidad depende
del tamaño de partícula, fármacos como la griseofulvina deben siempre formularse con
un tamaño de partícula que permita una solubilidad adecuada), distribución homogénea
(los ensayos de uniformidad de contenido en principio activo indican que todos los lotes
que preparamos deben tener la misma composición en principio activo. Esto se hace
posible asegurándose de que la mezcla inicial de polvo contiene el principio activo
distribuido de forma homogénea ), la
forma de las partículas (no es lo mismo preparar
una forma farmacéutica con una partícula esférica o acicular. Las formas esféricas
aumentan mucho la manipulación de la partícula), granulometría similar (es decir, que
la mayoría de las partículas 99.9% de ese sólido pulverulento tengan el mismo
tamaño de partícula).
Riesgos : la
alta temperatura (es especialmente importante este aumento de la
temperatura en medicamentos termolábiles), alteraciones de la estructura cristalina en
F con polimorfismo, al disminuir el tamaño empeoran las propiedades de flujo (en la
práctica de la lactosa, había que mezclarla bien con el estearato pero sin llegar a
pulverizar, porque tiende a formar granulados).
Para entender la pulverización es necesario saber qué tipo de sólidos pueden ser
sometidos a esta operación y dependiendo del tipo de sólido que tengamos, se usará
un tipo de pulverización u otra.
Partimos de que la presión sobre una partícula sólida provoca una deformación
que puede ser plástica o elástica, dependiendo de la deformación también se aplicarán
57
diferentes técnicas de pulverización.
La deformación elástica es aquella que cesa cuando lo hace la fuerza

deformadora, existe
relación lineal entre la presión y la magnitud de deformación (ley
de Hooke).
En un sólido plástico:
la deformación se mantiene aún cuando hemos quitado la
fuerza deformadora . A pequeñas presiones el comportamiento es similar al elástico.
Cuando se supera el límite elástico , la
deformación es permanentemente elástica
,
dejando de ser la relación, entre presión y deformación, lineal.
La mayoría de los sólidos cristalinos suelen ser elásticos (sólidos quebradizos)

mientras que los plásticos generalmente son sólidos
amorfos o microcristalinos. Esto
influye en la resistencia a la fractura
: es más difícil romper un chicle que una goma. Los
sólidos plásticos tienen una mayor resistencia a la fragmentación por su capacidad de
reestructuración de los enlaces rotos.
Dentro de la operación de pulverización, en los plásticos existe una relación entre

la deformación y temperatura: a
mayor TEMPERATURA más difícil de fracturar porque
aumenta la movilidad de las dislocaciones. Un sólido con unas dislocaciones
desordenadas es mucho más difícil de romper que si el sólido tiene unas dislocaciones
ordenadas. Ese es el motivo por el cual la temperatura influye en la deformación de los
sólidos plásticos (pensar en romper algo que está fundido).
Sin embargo, determinados tipos de sólidos, denominados fibrosos soportan una

gran deformación sin fractura, son el caso de las , que son muy
fibras difíciles de
romper por pulverización. Estudiamos la deformación y fragmentación mediante la
aplicación de fuerzas con máquinas sencillas de presión y compresión.
Además de la temperatura influyen otros factores en la pulverización. La

DUREZA
(escala de Mohs):
cuanto más duro es el sólido mayor energía de fragmentación . Los
sólidos excesivamente duros presentan el problema de que podemos desgastar los
58
equipos (equipos en forma de bolas, rodillos, etc) y puede dar lugar a contaminación.
Tipos de
mecanismos de fragmentación : un sólido se puede fragmentar por
(cascanueces),
compresión (martillo), roce o
impacto desgaste (lima),
corte
(tijeras).
Según las propiedades del sólido hay que usar un mecanismo u otro
(importancia de saber el tipo de sólido pulverulento de partida). En el caso de tener
materiales quebradizos: la mejor manera no será por corte o desgaste sino por
compresión o impacto. Si el material es
fibroso
la mejor manera de romper el material
es por
corte
.
La humedad tiene un papel importante en la pulverización. En teoría a mayor

humedad (>5%) mayor dificultad en la pulverización por aumento de la adhesividad. Sin
embargo, en la pulverización por vía húmeda se puede realizar el procedimiento con la
máxima eficacia: se obtienen pulverizados con menor tamaño de partícula que por
pulverización vía seca. Se utiliza la vía húmeda en aquellos materiales pastosos
(semisólidos), en los que se le añade agua a la pasta. También es bueno para
fármacos termosensibles (termolábiles) por realizarse a menor temperatura (recordar
que en el proceso de pulverización por compresión se puede producir un aumento de
temperatura importante).
2. Efectos de la pulverización sobre la distribución del tamaño de

partícula
Además del cambio en el tamaño de la partícula , la pulverización produce un
cambio de distribución . También puede cambiar la forma : dependiendo de si la
forma era esférica, acicular, fibrosa, etc. la pulverización podía verse afectada). Cuando
utilizamos el mecanismo de compresión o impacto, solemos obtener unas partículas
que no son completamente esféricas sino más bien aciculares (irregulares) si usamos
el roce y desgaste, las partículas suelen ser más esféricas.
Por tanto, la forma final

de la partícula
depende del mecanismo de
pulverización.
3. Equipo de pulverización
Para clasificar el equipo de pulverización se siguen diversos criterios:
● Dependiendo del mecanismo de pulverización: puede ser por compresión
,
impacto ,
roceo desgaste y corte
.
● Por tamaño del producto pulverizado: pulverización grosera (tamaño de
partícula mayor de 840 micras), pulverización intermedia (entre 840 a 75
59
micras),
fina
(menor de 75) y
ultrafina
(alrededor de 1 micra).
● Dependiendo de la forma que trabajen (régimen de funcionamiento) puede ser
continuo odiscontinuo
.
● Según la modalidad de pulverización: secayhúmeda .
Todo equipo de pulverización tiene 3 elementos comunes (ya sea por

compresión, desgaste o roce): una tolva de alimentación (por donde se introduce el
producto a pulverizar), una
cámara de pulverización (es la que va a ser distinta
en los
diferentes equipos de pulverización) y finalmente el dispositivo de descarga
(recipiente donde se recoge el sólido pulverulento una vez finalizada la pulverización).
3.1. Molino de martillos

Consiste en una cámara con un rotor que contiene un conjunto de martillos que va
golpeando el sólido, estos martillos giran a alta velocidad de tal manera que conforme
pasa el tiempo va disminuyendo el tamaño de partícula. Los productos quebradizos son
los que se introducen en esta máquina (la reducción del tamaño es por impacto
).
Permite reducir el tamaño de partícula hasta 2050 micras (según el material).
Factores que rigen la eficacia del proceso:
● Velocidad de giro del rotor: en principio a mayor velocidad del rotor, mayor
arrastre de partículas de menor tamaño , disminuye el ángulo de incidencia
partículatamiz (partículas de menor tamaño lo atraviesan más fácilmente). El
espesor del tamiz también condiciona el tamaño de las partículas que
abandonan la cámara de pulverización.
● Velocidad de alimentación del molino (se puede obstruir la tolva o prolongar
excesivamente el proceso de pulverización): tiene efecto sobre la duración del
proceso y también sobre la cantidad de producto que se puede añadir para
pulverizarlo, cuando esta cantidad se excede aparece roce y desgaste y
disminuye la eficacia pero las formas suelen ser más esféricas.
Limitaciones : se alcanzan
altas temperaturas (ojo fármacos termolábiles) y fácil
obstrucción del tamiz.
: facilidad de
Ventajas ,
mantenimientolimpieza
e
instalación
.
3.2. Molino de cuchillas

El molino de cuchillas es igual al de martillos, lo único que la cámara en vez de
tener martillos que golpean el sólido, tiene cuchillas que cortan. Generalmente la
velocidad de rotación es menor (el de martillos era de 10000 rpm y este es de 200900
rpm ).
Hay una serie de factores que influyen de forma decisiva en la eficacia:

distancia
60
de las cuchillas y adecuado mantenimiento
de los filos (deben estar afiladas). Este
tipo de molino tiene un sistema de pulverización grosera o intermedia (máxima
reducción de tamaño es
100 micras
).
3.3. Molino de rodillos

Son dos rodillos lisos que giran en sentido inverso de tal manera que el sólido
pulverulento cae entre los dos rodillos y conforme va girando el sólido va disminuyendo
su tamaño de partícula. La fragmentación se produce por compresión (no es por
impacto ni por corte como en los anteriores) y generalmente da lugar a un tamaño de
partícula intermedia .
Factores de los que depende la eficacia del proceso: fundamentalmente la

distancia que hay entre los rodillos (si es grande el tamaño de partícula será mayor y
si es menor el tamaño de partícula será menor). Una de las ventajas fundamentales es
que esta técnica da lugar a un tamaño de partícula muy uniforme . Prácticamente el
100% de la muestra tiene el mismos tamaño de partícula.
3.4. Molino de bolas

No tiene un sistema de giro o movimiento sino que lo que se mueve de alguna
forma es todo el sistema (es un sistema cilíndrico rotatorio con bolas en su interior
que golpean al sólido). En este equipo de pulverización tenemos la combinación de tres
mecanismos diferentes: por impacto (por las bolas),
roce y desgaste
. Este sistema se
denomina sistema de pulverización fino porque es capaz de obtener partículas de hasta
10 micras de tamaño y se utiliza para
materiales duros o abrasivos (si son blandos no
soportan la presión que se produce por golpe).
Factores que condicionan la eficacia del proceso de pulverización mediante el

molino de bolas: el primer factor es la
velocidad de rotación (el número de impactos
aumenta cuanto más rápido gira), el tamaño de las bolas (a mayor tamaño mayor
fuerza de impacto. Si el tamaño es grande, la pulverización es por impacto, si son de
menor tamaño, la pulverización es por roce o desgaste). La carga de bolas es
aproximadamente la mitad del volumen del cilindro (punto de máxima eficacia). De la
misma manera no es bueno llenar todo el molino con el sólido pulverulento sino que
hay quellenarlo 1/3 del volumen de la cámara .
. se pueden utilizar
Ventajas muchos materiales y permite la
pulverización vía
húmeda
.
Desventajas: es un proceso que requiere más

tiempo que los anteriores, también
requiere mayor
energía (consumo energético) porque el tiempo es más elevado y las
operaciones de
limpieza suelen ser más complicadas
61
3.5. Micronizadores
En los micronizadores se utiliza la energía de un fluido (
corriente de aire o gas a
presión) para reducir el tamaño de partícula. El gas a presión arrastra el material
(efecto Venturi), que entra en la cámara y con las distintas corrientes provoca
turbulencias y choques a alta velocidad , produciéndose la fragmentación. El
mecanismo es por impacto . El producto micronizado es similar al que obtenemos
mediante la técnica ultrafina (
tamaño de partícula
muy pequeño ).
Esta técnica no puede ser utilizada de forma general (tiene una serie de
requisitos): el
material inicial
debe ser de un tamaño inferior a 50 micras
(50 micras
es el tamaño máximo para empezar la micronización del polvo). El tamaño de partícula
final
está entre 0.5 y 20 micras y como principal ventaja está en que como no se
produce un aumento de temperatura importante permite pulverizar los fármacos
termolábiles. No
obstante no es útil para
materiales fibrosos o plásticos.
4. Criterios de selección del equipo de pulverización

● Saber qué propiedades tiene la sustancia a pulverizar, en cuanto a dureza,
elasticidad, friabilidad, porcentaje de humedad, etc.
● La estructura de la naturaleza del principio activo y sensibilidad al calor (si se
degrada o no).
● El
tamaño de las partículas que yo pretendo obtener y también el tamaño de las
partículas de las que partimos (en la micronización el tamaño de partícula inicial
no puede ser mayor de 50 micras)
● La forma
de las partículas: esféricas, aciculares, etc
● La cantidad sometida a tratamiento (no es lo mismo pulverizar una formulación
magistral que varias toneladas de principio activo)
62
Límite
inferior de
Tipo de Mecanismo de Materiales No
tamaño de
molino pulverización adecuados adecuados
partícula
(μm)
Fibrosos
Quebradizos
Adhesivos
Martillos Impacto + roce 40 No abrasivos
Bajo punto
Poco abrasivos
de fusión
Duros
Cuchillos Corte 100 Fibrosos Friables
Abrasivos
Abrasivos
Rodillos Compresión 75 Blandos
Fibrosos
Moderadamente
Fibrosos
Bolas Impacto + roce 10 duros
Blandos
Abrasivos
Moderadamente
Fibrosos
Micronizadores Impacto + roce 0.5 duros
Adhesivos
Friables
63
TEMA 8: Operaciones con sólidos pulverulentos II.
Separación y mezclado
1. Separación de sólidos: objetivo

Fundamentalmente se realizan tres tipos de actividades (operaciones) con sólidos
pulverulentos: pulverización, separación en función del tamaño de partícula y
mezclado.
El objetivo es
mejorar la biodisponibilidad con una mejora de las condiciones de
absorción, etc. De tal manera que mediante la eliminación de partículas que no
interesan, podemos mejorar el flujo (elegimos las partículas que fluyen mejor).
Además si podemos discriminar el tamaño de partícula de una misma mezcla,
podremos elegir aquellos tamaños que lleven a una absorción máxima eficaz.
Ejemplo: vía pulmonar. Cuando el principio activo es relativamente grande (mayor

de 5 micras) se aprecia que se retiene en la zona superior del árbol respiratorio.
Mientras que tamaños de partícula pequeños (menos de una micra) se expulsan con el
aire espirado (no interesa). Por tanto el tamaño de partícula debe estar entre 1 y 5.
2. Métodos de separación
2.1. Tamización
El objetivo de la
tamización es la
separación de distintas fracciones de una
mezcla pulverulenta (o granulado)
en función del tamaño
(de partícula).
TIPOS
de tamices:
● Convencionales (usados en prácticas): son unas mallas de hilo de bronce ,
acero onylon de tal manera que tienen siempre una abertura y anchura de malla
definidas, siendo el límite inferior 38 micras (hemos utilizado de 100, 300, 600 y
900) y se suelen colocar de forma apilada (escala de tamices o fijación en
cascada).
● Especiales : se obtienen por fotograbado y presentan un conjunto de orificios de
distintos diámetro de tal forma que es posible discriminar distintos tamaños de
partícula. El límite inferior es de
20 micras.
● Tamiz rotatorio, tenemos 3 partes diferenciadas y en cada una hay diferentes
tamaños de partícula.
● Tamiz vibratorio
Obtenemos 2 fracciones después del tamizado:
64
● la que no atraviesa el tamiz, llamada
rechazo
o grueso
● la que atraviesa la malla (tamaño menor que la abertura de la malla) se
denomina cernido
o fino).
Lo ideal es que que siempre tengamos 2 fracciones granulométricas. Es mucho
más fácil separar tamaños de partículas de 100 y 900 que si los tamaños son muy
próximos. El 100% de eficacia se obtiene cuando tenemos 2 fracciones cuyas
distribuciones de tamaños no se superponen.
La
EFICACIA del tamiz es función de una relación entre la cantidad de producto
inicial y final
. Por tanto la eficiencia de un tamiz (E) se define como la relación o
t
cociente existente entre el porcentaje de producto que experimentalmente ha pasado a
través de él y el porcentaje de producto que teóricamente es capaz de atravesarlo
(cuanto más cercano a 1 mejor).
Factores que causan ERRORES en la tamización:

● Sobrecarga de tamices: se obstruyen los poros del tamiz
● Tamaño excesivamente pequeño del producto a tamizar
● La presencia de fuerzas electrostáticas que provocan adhesión de las partículas
entre sí. Dificultan el proceso de separación por tamización.
● Existencia de humedad que provoca la aglomeración de las partículas
● Características propias de la adherencia de algunas sustancias (se adhieren a
las paredes del tamiz)
● Existencia de una alta concentración de partículas con tamaño casi idéntico al
de abertura del tamiz (se atasca en el poro).
Existen dos tipos de

TÉCNICAS :
● Técnica para un solo tamiz : adicionar cantidad conocida de producto. Agotarlo
en un tiempo determinado. Determinar el cernido (cantidad de producto que
atraviesa el tamiz) y rechazo (cantidad que queda retenida).
● Técnica para n tamices : orden decreciente de abertura de malla (montaje en
cascada. Obtención de n+1 fracciones granulométricas. Resultado: distribución
incremental en peso de las partículas que constituyen el sólido. A cada fracción
se asigna como diámetro equivalente la media aritmética de las aberturas que
de malla de los tamices entre los que queda retenido.
Promoción del
paso de partículas a través del tamiz
● Tamización manual : es el método más sencillo y simple, consiste en un
movimiento de vaivén y rotación.
● Tamización por
vibración
: es una plataforma vibratoria sobre la cual se coloca el
tamiz y podemos controlar la frecuencia y amplitud de la vibración.
65
● Tamización por ultrasonidos : se utiliza para pequeñas cantidades de principio
activo con tamaños pequeños.
● Tamización por corriente de aire: corriente de aire a presión asociado a brazo
mecánico giratorio: doble fuerza, presión succión.
● Tamización húmeda : se tamiza una suspensión (no es un sólido pulverulento) de
partículas. Se utiliza
si el producto tiende a formar aglomerados .
Aspectos críticos del proceso de tamización

● Calibrado de tamices: se descalibran con el uso. Se calibran mediante
microscopía (sólamente si la abertura de malla es superior a 25 micras). Cada
2030 análisis, se tamiza con productos de referencia (de los cuales se conoce
perfectamente el tamaño de partícula)
● Carga de material y tiempo de tamización: la carga pequeña lleva a errores de
pesaje elevados. La excesiva carga aumenta el tiempo de tamización
● Forma de la partícula : esférica o irregular.
● Propiedades del material:
cohesividad : aglomerados, adhesión a hilos del tamiz
(se resuelve añadiendo sílice coloidal o tamización húmeda). Cargas
electrostáticas: adhesión a hilos del tamiz.
2.2. Sedimentación
El fundamento está en que la velocidad de sedimentación depende del tamaño
y es predecible por la ecuación de Stokes:
d2 g(ps −p1 )
V = 18∙η
v: velocidad de sedimentación
d: diámetro
(ps p1): densidad de las partículas y del fluido
nu: viscosidad del fluido
Métodos
● Cámara de sedimentación continua : consta de una entrada superior de la
suspensión de sólido. Dentro de la cámara actúan dos tipos de fuerza: la primera
es la propia fuerza del movimiento del fluido y la segunda es la gravedad, de tal
manera que a mayor tamaño de partícula, antes caerá. A mayor tamaño, mayor
verticalidad (antes cae). Esto ocurre siempre en cámaras de sedimentación
continuas.
● Sedimentación centrífuga
(multicámaras centrífugas): en función del tamaño de
partícula se pueden discriminar fracciones granulométricas diferentes. El límite
inferior de tamaño que permite separar la sedimentación por gravedad son 2
micras . La sedimentación permite hasta
centrífuga 0.5 micras
.
66
● Separadores ciclónicos: también tiene una centrífuga. Consiste en la separación
de partículas suspendidas en una corriente de aire.
2.3. Elutriación
Puede considerarse como variante de la sedimentación. Consiste en la
introducción de la muestra a separar en un aparato donde hay una corriente de fluido
,
en el que se encuentran las partículas, y que va en sentido contrario al flujo de
sedimentación (únicamente sedimentarán aquellas partículas cuya velocidad sea
mayor que la del movimiento del fluido).
El agua se utiliza como principal fluido. El problema viene cuando tenemos

sólidos
, en estos casos se sustituye el
hidrosolubles agua por corrientes de aire
.
El límite inferior de separación es de

10 micras
. Para separación de menor tamaño
se utilizan elutriadores centrífugos (menor de 1 micra).
3. Criterios de selección del procedimiento de separación

En función del: 1) Tamaño de partícula, 2) Solubilidad del sólido
Técnica Intervalo de tamaño de Fluido utilizado

partícula(µm)
Tamización 510000 Aire
Sedimentación por
gravedad 210000 Agua
centrífuga 20.1 Agua o aire
ciclones 125 Aire
Elutriación
por
gravedad 10200 Aire o agua
centrífuga 200.2 Aire o agua
La diferencia fundamental entre la sedimentación por gravedad y centrífuga está

en el tamaño de partícula (gravedad: 210000 y centrífuga 20.1).
*Nota: no usar nunca suspensiones acuosas para la separación de principios
activos hidrosolubles.
4. Mezclados de sólidos: tipos de mezclas

Una cosa es separar y otra mezclar. El
mezclado
es fundamental para conseguir
una
concentración eficaz (se ve más adelante). La operación de mezclado consiste
67
en hacer lo más homogénea posible la asociación de distintos componentes sólidos
pastosos, líquidos o gaseosos.
El mezclado es muy importante en relación a la uniformidad de contenido del

principio activo en la mezcla (que haya la misma proporción en todos los puntos de la
muestra). También es importante a nivel de la
biodisponibilidad final: dependiendo de
cómo sea el mezclado, la biodisponibilidad de los compuestos cambia de forma
sustancial. Ejemplo: la digoxina e hidrocortisona en comprimidos tienen la
biodisponibilidad en función del método de mezclado utilizado.
Existen varios
TIPOS de mezclas : la mezcla
ordenada siempre se produce con
componentes cohesivos , por ejemplo productos micronizados. La mezcla aleatoria se
produce con componentes que son poco cohesivos. Las sustancias que son poco
cohesivas tienen flujo libre (mucho flujo) mientras que las que son más cohesivas
fluyen menos. El problema de la mezcla ordenada es la rotura de aglomerados (los
componentes cohesivos se aglomeran entre sí y es muy difícil romperlos). En el caso
de la mezcla aleatoria el
problema
principal es lo que se denomina segregación
, la
segregación implica siempre una separación de una parte de la mezcla del total de la
mezcla, es un fenómeno que siempre se debe evitar.
5. Mecanismos de mezclado
Tenemos fundamentalmente 2 mecanismos básicos de mezclado: por una parte el
mecanismo convectivo y por otra parte mecanismo difusivo.
El mecanismo convectivo
implica la transferencia o movimiento de grupos de
partículas de un componente a regiones ocupadas por el otro. Un
grupo de partículas
se desplaza en bloque
.
En el mecanismo , la transferencia se produce por

difusivo partículas individuales
de un componente a regiones ocupadas por otro. No hay desplazamiento en bloque.
6. Mecanismos de segregación
En materiales poco cohesivos existe una tendencia a la segregación. La
segregación puede producirse por
gravedad
: si existen diferencias grandes de tamaño
odensidadde los componentes.
En mezclas ordenadas ( cohesivos

), el mecanismo de segregación es por
desplazamiento
de las partículas adsorbidas al añadir a la mezcla otros componentes
con mayor afinidad por un portador. Este portador secuestra las partículas. El
68
a
secuestrante sustituye a las partículas de la muestr.
7. Índices de mezclado
Para cuantificar si el mezclado es
bueno o malo
utilizamos un parámetro que nos
indica el grado de homogeneidad que se denomina índice de mezclado . Se toman
muestras en distintos puntos de una mezcla y análisis de la proporción de un
componente en cada una de ellas.
El valor de la
desviación estándar entre muestras para la proporción de ese
componente mide la homogeneidad de la mezcla. Cuanto
menor es, mejor será la
mezcla (
mayor homogeneidad de la mezcla).
Los nombres de los que describieron los índices de mezclado fueron Poole,
Lacey, Ashton y Valentin. Su valor
aumenta a medida que la muestra se homogeniza
hasta unvalor de
1
(mezcla perfecta o completa).
Es importante que la toma de muestra se realice de forma correcta: debemos

tomar un número de muestras suficientemente elevado
y que sea representativo
. El
número mínimo de muestras que se deben tomar es 10 . El tamaño de la muestra
también es importante, el tamaño debe estar en relación con el fin de la mezcla
(tamaño de muestra fijado en función del fin de la mezcla). En mezclas poco cohesivas
la toma de muestra no debe inducir la segregación.
8. Equipos de mezclado
Los mezcladores se clasifican en función del dispositivo que genera el movimiento
de las partículas.
● Mezcladores móviles : lo que
rotaes el
recipienteentero que contiene la mezcla.
● Mezcladores estáticos que se dividen en dos: los que tienen un dispositivo de
agitación interna y los que no tienen un dispositivo de agitación interna. En este
caso el recipiente no se mueve pero si que hay un conjunto de elementos en su
interior que provocan el movimiento y consecuentemente el mezclado.
● Mezcladores estáticos sin movimiento : el mezclado se produce por progresión
del material en su interior pero sin que exista un dispositivo de agitación.
En función de cómo trabajen se clasifican en: los que trabajan de forma

continua
o
los que trabajan
por lotes
.
En el mezclador móvil lo que se mueve es todo el sistema, gira sobre su eje

horizontal. En función de la forma del mezclador móvil tenemos: los que son en forma
de V, los cúbicos, los cilíndricos y los de doble cono. Tienen acción de mezclado suave
69
y de tipo difusivo. Es muy importante ver qué condiciona la eficacia de este tipo de
aparato. La eficacia
de mezclado depende sobre todo de la carga del material y de la
velocidad de rotación . La máxima eficacia se da cuando se llena 1/3 del volumen del
recipiente y a una velocidad de rotación que esté entre
30 y 100 rpm
. Hay que tener en
cuenta que la velocidad será menor cuanto mayor sea el tamaño del mezclador.
Aquellos mezcladores que cargan mucha cantidad tendrán que ser sometidos a una
velocidad inferior.
Los mezcladores en V son muy versátiles y se pueden usar a pequeña y mediana

escala . Los mezcladores túrbula provoca un conjunto de turbulencias dentro del
sistema que da lugar a un mezclado a . El mezclado de
bastante velocidad doble cono
se utiliza para mezclados
industriales
.
La ventaja de los mezcladores móviles es la facilidad de operaciones de carga

,
descarga, limpieza y mantenimiento
La desventaja de los mezcladores móviles es que hay peligro de

segregación
en
materiales poco cohesivos
.
El mezclador estático con agitación interna . Los que tienen agitación interna se
dividen en 2: mezclador de cintas y mezclador orbital de tornillo interno.
En el mezclador de cintas
lo que tenemos es un dispositivo de agitación que
consiste en dos cintas helicoidales que giran sobre el mismo eje pero en sentido
contrario de tal manera que se produce un movimiento de la mezcla que da lugar a un
mezclado tipo convectivo
(que no difusivo. Movil: difusivo; Estático: convectivo). Como
están sometidos a elevadas presiones no se recomienda para materiales friables (son
materiales blandos que se erosionan fácilmente. Se desgastan fácilmente). La
desventaja de este sistema es que existen lo que se denominan zonas muertas, son
zonas en las que no actúa el mezclado.
El mezclador orbital de tornillo produce movimiento gracias a un recipiente

troncocónico con brazo articulado unido a un tornillo y el movimiento va por
rotación
del
brazo. Es una combinación equilibrada de mezcla difusiva y conectiva .
Los mezcladores de doble Z y planetarios (también son mezcladores estáticos

con agitación interna) se utilizan fundamentalmente para el
premezclado
de materiales,
es decir, cuando vamos a someter el producto a granulación por vía húmeda . La
ventaja de este tipo de mezclador es que las zonas muertas son
mínimas (aumenta la
eficacia de mezclado).
El
mezclador estático sin movimiento produce movimiento porque existe una
70
serie de conducciones que llevan tabiques incompletos en su interior y el paso de
material a su través provoca subdivisión y recombinación. Este método es adecuado
para y el mecanismo es
materiales de segregación fácil convectivo
.
Criterios de selección de equipos de mezclado:

● Siempre que en la mezcla exista un componente de muy pequeña cantidad (en
porcentaje, inferior a 0.51%) son componentes que segregan fácilmente y
usaríamos un equipo que no tenga tendencia a provocar segregación .
● Si pese a todo no podemos evitar el problema de segregación se tiende a
mezclar el conjunto de la mezcla
en dos etapas : primero mezclamos una parte
del total y luego mezclo las partes restantes. En la primera mezcla tenemos una
parte de componente mezclado con la otra parte y en la siguiente etapa tenemos
la parte restante con la nueva parte a mezclar.
● A veces este problema no se resuelve con la elección del equipo simplemente y
debe recurrirse a la pulverización
o granulación para que las mezclas sean
estables.
71
TEMA 9: Microencapsulación
Es una tecnología muy innovadora. Aunque vayamos a ver la aplicación de la
microencapsulación en el ámbito farmacéutico, hoy en día también interesa mucho
tanto en agricultura como en cosmética. La industria cosmética incluye en las cremas
liposomas que liberan vitamina C. Aunque esta disciplina de la microencapsulación
puede resultar nueva, fue aplicada por primera vez en los años 50. Uno de los primeros
fármacos que se microencapsuló fue el AAS.
Recordatorio: Formas farmacéuticas: las hay de dos tipos, convencionales

(cápsulas, comprimidos, jarabes, etc) y nuevas formas farmacéuticas (micropartículas,
nanopartículas y liposomas).
1. Definición
La microencapsulación s e define como el proceso de recubrimiento del
principio activo con materiales de distinta naturaleza para dar lugar a partículas de
tamaño micrométrico.
Hay una segunda definición (le gusta más a Elisa): es la tecnología para
encapsular principios activos líquidos, sólidos o gaseosos dentro de un núcleo
adecuado que protege al fármaco , en algunos casos, permite controlar su
liberación. Esta definición engloba el objetivo de la microencapsulación: la protección
del principio activo y en algunos casos controlar la liberación (sólo en algunos casos
porque depende del tipo de material empleado para el recubrimiento. Si utilizamos un
material de recubrimiento que se degrade en 3 meses, se conseguiría un efecto de
liberación sostenida).
Tipos de micropartículas (es el término general) que podemos encontrarnos,

según su morfología y estructura interna:
● Microcápsulas :están formadas por una cubierta externa que rodea a un núcleo
líquido o sólido, es un sistema reservorio
● Microesfera : cuya estructura es una
matriz polimérica en la cual está incluido el
principio activo, son sistemas matriciales.
Tienen en común que el
tamaño de partícula es
micrométrico . Y se distinguen en
su morfología y estructura interna.
Las principales diferencias entre ellas son: las microesferas están compuestas por
un sistema matricial donde el principio activo está incluido en la matriz, a diferencia de
las microcápsulas que hay un material de recubrimiento que engloba al núcleo donde
72
está el principio activo.
El principio activo se puede encontrar tanto en las microesferas como en las

microcápsulas pero, además de poder encontrarse dentro de la micropartícula,
también se puede encontrar adsorbido en la superficie de la microcápsula. Esto
determina la liberación: si no está adsorbido en la superficie la liberación será
prolongada.
2. Aplicaciones en farmacia
Ventajas que nos ofrece la microencapsulación: tanto a nivel tecnológico como a
nivel de confort.
Tecnológicas:
● Permite estabilizar
fármacos inestables frente a agentes externos (como por
ejemplo las vitaminas, que se oxidan muy fácilmente).
● Transformación de líquidos en formas sólidas : mejor almacenaje y manipulación
que líquidos. Este es el caso de los aceites esenciales.
● Incorporación de principios activos incompatibles en la misma forma
farmacéutica . Si tenemos principios activos con distintas solubilidades y
queremos disolver uno con el principio activo en el interior y otro en el exterior
(adsorbido).
Biofarmacéuticas y terapéuticas :
● Enmascarar olores y sabores
● Reducción del efecto irritantesobre la mucosa gástrica
● Control de la liberación del principio activo (sostenida, pulsos, dependiente de
pH, etc. Es la aplicación más frecuente de la microencapsulación. En un
principio no vamos a utilizar la microencapsulación para enmascarar un olor,
pero si queremos que un principio activo sea de liberación retardada sí que
recurrimos).
Las micropartículas pueden constituir por sí mismas una forma farmacéutica o

bien ser acondicionadas en una forma farmacéutica secundaria. Esto depende de la vía
de administración.
Principio activo Objetivo Presentación
Paracetamol Enmascaramiento sabor Comprimido
Enmascarar sabor,
AAS Comprimido o cápsula
disminuir irritación
73
gástrica, liberación
sostenida
Bromocriptina Liberación sostenida Suspensión inyectable
Leuprorelina Liberación sostenida Suspensión inyectable
Dinitrato de isosorbida Liberación sostenida Cápsula
No se pueden administrar por vía intravenosa por el tamaño que tienen.

Únicamente aquellas inferiores a 5 micras podrían inyectarse por vía intravenosa pero
habría que controlar si las partículas se agregan (si se agregan forman un grumo que
terminará en trombo).
3. Materiales de recubrimiento
Hasta hace 10 años no se disponía de los polímeros adecuados para poder
administrar por vía parenteral. Podemos utilizar (los más representativos):
● Grasas : cera de carnauba, alcohol estearílico y

ácido esteárico
. Las lipasas
gástricas son las responsables de la liberación.
● Proteínas :
gelatina (primera proteína que se utilizó para el material de
recubrimiento) y albúmina.
● Polímeros (son los que más se utilizan): son de tres tipos, naturales
(
alginato
,
dextrano, goma arábiga, quitosano), semisintéticos (derivados
celulósicos
) y
sintéticos (derivados acrílicos
presentan solubilidad en función del pH, y los
poliésteres son biodegradables y no se podrán utilizar por vía parenteral; el que
más se utiliza es el
ácido polilácticoglicólico , también conocido como PLGA.
Se está utilizando contra el tratamiento de infarto de miocardio, también para
tratamiento de cáncer y como antipsicótico)
4. Métodos de microencapsulación
Están patentados muchísimos métodos de microencapsulación. Conforme van
apareciendo nuevos polímeros y nuevos principios activos van apareciendo nuevos
métodos de microencapsulación. En 1950 se encapsuló el AAS y desde entonces los
métodos han ido avanzando. Estudiamos los que más se utilizan a nivel industrial, los
dos primeros son los más utilizados (coacervación y extracciónevaporación
disolvente):
4.1. Coacervación (separación de fases)
74
Está basada en la inducción de la desolvatación parcial del polímero que, a
continuación, se deposita en forma de gotículas de coacervado alrededor del
medicamento que se va a encapsular. Está basada en la desolvatación parcial del
polímero (hay muchas formas: cambio de pH, cambio de temperatura). Una vez que
tenemos solvatos y el polímero se desolvate, se deposita alrededor y en forma de
gotículas el principio activo y se formará la micropartícula.
Si lo estudiamos en más detalle: tenemos nuestro principio activo disperso en una

solución en la que se ha dispersado el polímero. Se induce la coacervación y el
polímero que tenemos disuelto forma unas gotículas. Éstas se depositan sobre el
principio activo que teníamos disperso, a continuación esas gotas se van a
fusionar/fundir alrededor del principio activo y se formará una capa recubierta dura por
enfriamiento y adición de agentes reticulantes.
Dentro de la coacervación existen distintos

métodos
en función de la naturaleza
de la fase en la que tengamos disuelto nuestro polímero: en fase acuosa o en fase
orgánica.
La coacervación en fase acuosa se utiliza cuando queramos encapsular

principios activos insolubles en agua . Utilizaremos polímeros que sean
solubles
en
agua. En función de si utilizamos uno o más polímeros, se distinguen a su vez dos
coacervaciones: la simple (si es 1) o compleja (si hay más).
La coacervación en
fase orgánica se utiliza con
principios activos solubles en
agua e insolubles en disolventes orgánicos. Se utilizarán polímeros solubles en
disolventes orgánicos
.
4.1.1. Coacervación simple
Tenemos un solo polímero que es soluble en agua. Por ejemplo, la gelatina o el

quitosano. Se induce la coacervación con la adición de un nosolvente miscible con el
agua (como etanol o acetona) o adicionando sales (como el sulfato sódico y el sulfato
amónico). Tenemos nuestro principio activo disuelto en agua disperso en una solución
acuosa de gelatina. A continuación se produce la coacervación por adición de etanol y
forma (la gelatina) unas gotas de gelatina alrededor del principio activo. Se reduce un
poco la temperatura, lavaremos y filtraremos para eliminar los restos de etanol que no
nos hacen falta. Por último, se endurece la cápsula adicionando un aldehido.
4.1.2. Coacervación compleja

Tenemos dos polímeros. Para inducir la coacervación necesitaremos 2 polímeros
que presentan carga opuesta y de esta forma se van a atraer por las cargas
75
electroestáticas. Se suele utilizar un policatión/proteína (gelatina o albúmina) y un
polianión (como la goma arábiga y el alginato).
Ocurre de manera espontánea cuando en un medio acuoso se mezclan dos o más

polímeros que presentan carga opuesta, como consecuencia de la atracción
electrostática que sufren. La inducción de la coacervación se produce por un cambio en
el pH, por tanto, es muy importante tener controlado el pH en todo momento (la carga
de la proteína puede variar), que la relación policatión/polianión sea adecuada.
Suponemos coacervación en fase acuosa y compleja: tenemos una disolución de

(goma) acacia y por otro lado nuestro principio activo. Los mezclamos y se forma una
suspensión. Mezclamos la suspensión con una disolución de gelatina y ajustamos el
pH a 3.8 y se produce una reacción electrostática junto con la formación del
coacervado. Se enfría un poco para que se fusionen las gotas y añadimos un agente
reticulante.
Coacervación en fase orgánica : principio activo (paracetamol). se utilizan

disolventes orgánicos como cloruro de metileno, acetato d etilo, ciclohexano. La
inducción de la coacervación se produce por un cambio de temperatura, adición de un
nosolvente del polímero y adición de un polímero incompatible.
Trabajamos con un polímero llamado etilcelulosa en ciclohexano (es soluble en

ciclohexano a temperaturas superiores a la ambiente). Al polímero disuelto en
ciclohexano a 80º se le añade el principio activo que es el paracetamol. La
coacervación se induce por un enfriamiento gradual de la temperatura (de 80 a 20º) el
polímero ya no es soluble y se forma el coacervado alrededor de las partículas del
principio activo.
Ventajas: coacervación en fase acuosa ( condiciones suaves de elaboración,

utilización de
agua como disolvente , utilización de
polímeros no tóxicos
). Coacervación
en fase orgánica: es útil para fármacos solubles en agua.
Inconvenientes: se van a formar microcápsulas aglomeradas, presenta problemas

de escalado industrial (a pequeña escala funciona pero a nivel industrial no tira) y
puede haber toxicidad por parte de los disolventes orgánicos.
4.2. Extracciónevaporación disolvente

Se produce en el seno de una emulsión. El material de recubrimiento que
utilizamos está disuelto en la fase interna. El principio activo estará disuelto o disperso
en la fase interna y el tensioactivo estará siempre en la fase externa. Las
micropartículas las obtendremos evaporando la fase interna de la emulsión. Por tanto,
tendremos dos etapas: una que da lugar a la emulsión (emulsificación) y otra en la que
76
evaporar la fase interna
habrá que (evaporación).
Si evaporamos la fase interna, el polímero precipita en forma de gota (tamaño

superior al del principio activo).
A continuación vemos qué tipo de disolventes podemos usar. En este caso

usamos una emulsión no acuosa (
O/O
): la fase interna es la orgánica y la externa es
oleosa. En una primera etapa preparamos la emulsión (junto con la fase interna se
añade el polímero y el principio activo a encapsular) y junto con la fase externa oleosa
(aceite) se añade un tensioactivo (lecitina). Se forma la emulsión O/O y se evapora el
disolvente y por último, con objetivo de recuperar las micropartículas, se lava, se filtra y
se liofiliza. Esto valdría para principios activos lipófilos
.
En un segundo caso tenemos una emulsión de tipo O/A

. En la fase interna
tenemos el disolvente orgánico (con el polímero y el principio activo) y en la fase
externa, que es acuosa, tendremos agua y el tensioactivo (alcohol polivinílico).
Preparamos la emulsión (primera etapa) y evaporamos el disolvente y se formarán las
micropartículas. Esto vale para principios activos
lipófilos
.
Si tenemos que encapsular un principio activo hidrosoluble, no podremos cambiar

simplemente la emulsión a A/O porque tendríamos problemas para evaporar el agua.
Lo que se hace es una triple emulsión (A/O/A): fase interna acuosa, dispersa dentro de
una oleosa, y las dos anteriores dispersas en una segunda fase acuosa. De esta forma,
podremos encapsular principios activos hidrofílicos
. En primer lugar disolvemos el
principio activo en agua y la mezclamos con el disolvente orgánico (forma una emulsión
agua/aceite). Se añade la segunda fase de agua y el tensioactivo y se formaría la
emulsión A/O/A. Se usan sobre todo para encapsular proteínas.
Ventajas e inconvenientes del método de evaporaciónextracción del disolvente

(en general): en función del tipo de emulsión que preparemos, podremos encapsular
principio activo de cualquier solubilidad. Si preparamos una
O/A podremos encapsular
fármacos muy lipofílicos
o solubles en disolventes apolares. si usamos una O/O
podremos encapsular fármacos moderadamente lipofílicos o solubles en disolvente
poco polares. Con la triple emulsión A/O/A podremos encapsular fármacos
hidrosolubles (péptidos y proteínas).
El principal inconveniente es que en todos ellos se usan disolventes orgánicos:

son tóxicos, aunque los evaporemos hay que comprobar muy bien que no queda
ningún residuo.
4.3. Polimerización interfacial

También se produce en el seno de una emulsión pero es un poco distinto al
77
método anterior. En este caso se utilizan monómeros
en vez de polímeros: uno
soluble en la fase acuosa y el otro en la fase orgánica. De esta forma, cuando
preparemos la emulsión. Ambos monómeros migran a la interfaz agua/aceite donde
reaccionan en el momento de la microencapsulación. Únicamente se utilizan
monómeros acrílicos
(están dentro de los sintéticos).
4.4. Gelificación iónica

La cubierta de las partículas tiene lugar por una reacción de gelificación iónica
entre un polisacárido (alginato sódico) y un
ión de carga opuesta
(sal de calcio). La
solución de alginato sódico entra en contacto con el cloruro cálcico y se forma la
microcápsula. Se utilizan para encapsular células madre.
Ventajas
: la microencapsulación siempre es en condiciones suaves. No hay
soluciones orgánicas y no usamos calor.
Inconveniente: el tamaño de las micropartículas es de milímetros, generalmente

se obtienen partículas porosas y la liberación del principio activo va a ser rápida.
4.5. Atomización y atomizacióncongelación

La pulverización del material recubierto disuelto o fundido contiene el principio
activo en una cámara de evaporación o enfriamiento. La cámara de evaporación tiene
una parte superior por la que inyectamos la solución. A la vez tiene una entrada de aire
caliente que hace que la solución salga en forma de aerosol. Estas gotas irán por una
cámara de secado y da lugar a las micropartículas
Ventajas: es muy versátil (en cuanto a principios activos como a polímeros),

podemos encapsular principios activos termolábiles e higroscópicos (el tiempo de
contacto del principio activo con el aire caliente es muy bajo), tendremos bajos niveles
de disolventes residuales (baja toxicidad), fácilmente transferible a escala industrial,
condiciones asépticas.
Inconvenientes : coste elevado de utillaje, bajo rendimiento de producción (50%),

porosidad de las partículas.
Se utiliza en la industria alimentaria para encapsular

colorantes
.
4.6. Recubrimiento en lecho fluido

Requiere utillaje específico. Se suspenden pequeñas partículas de principio
activo en un lecho de aire
, al mismo tiempo que se dispersa un agente de
recubrimiento. La cubierta se origina por evaporación del agente. La corriente de aire
hace que las partículas estén girando constantemente y desde arriba dejamos caer el
78
material de recubrimiento.
Ventajas
: podremos usar principio activo independientemente de sus propiedades
fisicoquímicas, versatilidad del material de recubrimiento.
Inconvenientes: irregularidad de las partículas recubiertas (no son esféricas), no

es suficiente un solo ciclo (requiere varios ciclos de recubrimiento para asegurar el
recubrimiento de todas las micropartículas lo que se traduce en un mayor consumo de
material de recubrimiento).
5. Caracterización de micropartículas
5.1. Características morfológicas, estructura interna y tamaño de partícula

En primer lugar hay que caracterizar la morfología. Esto se hace utilizando
microscopía electrónica de barrido. Podemos observar si son esféricas o no
(dependiendo del método, algunas partículas no eran esféricas) y si la superficie de la
partícula es porosa o no (si no es porosa la liberación es más lenta).
El tamaño y la distribución de tamaños de las partículas (condiciona la vía de

administración): se puede conocer por tamización, sedimentación, técnicas de
difracción de láser (obtenemos una gráfica con forma de campana de Gauss y nos da
el tamaño medio de partícula y la distribución de tamaños. Si la campana es muy
puntiaguda quiere decir que la distribución de tamaños es bastante homogénea)
5.2. Rendimiento de su producción

Es una relación entre el peso de micropartículas y la cantidad de material
(principio activo más polímero) que hemos utilizado para prepararlas:
P eso micropartículas
Rendimiento producción (%) = P eso material ∙100
Esto tiene importancia desde el punto de vista económico: 50 microgramos = 300€
5.3. Eficacia de encapsulación y contenido en principio activo

Cantidad de pa encapsulado
C ontenido P A(%) = P eso inicial de microesferas ∙100
E ficacia de encapsulación (%) = Cantidad de pa encapsulado

Cantidad teórica de pa ∙100
5.4. Estudio de liberación de la molécula activa

La liberación depende del principio activo que estemos microencapsulando, del
material de recubrimiento y del tipo de micropartícula que hayamos obtenido (porosas,
79
con superficie no porosa).
Cuanto más rápido se degrada, más rápida es la liberación del principio activo.
Generalmente se obtienen gráficas parecidas a las de perfusión IV (relaciona
porcentaje liberado frente al tiempo).
5.5. Otros
● Control de disolventes orgánicos residuales.
● Estudio de las interacciones del principio activo con el material de
recubrimiento. Determinará cómo se libera el principio activo.
● Vía parenteral: será necesario
ensayos de esterilidad y apirogenicidad.
● Si son comprimidos :
propiedades de flujo y resistencia a la compresión.
6. Criterios para la selección de los materiales de recubrimiento y del

método de microencapsulación
Consideraciones para el diseño de la microcápsula :
Para seleccionar el mejor material de recubrimiento hay que fijarse en la vía de
administración. Si administramos las partículas por vía oral hay que usar un material de
recubrimiento que no se degrade con la mucosa gástrica. La vía de administración
también nos va a determinar el tamaño de partícula (< 100 micras por vía subcutánea e
intramuscular.
No existe un método único

para todos los principios activos.
El objetivo principal de la microencapsulación es controlar de alguna manera el

comportamiento del principio activo. Hay un gran componente económico (no es lo
primero que se usa).
80
TEMA 10: Filtración
1. Caracterización y objetivos del proceso de filtración

La filtración consiste en un proceso de separación y lo que pretendemos separar
son partículas sólidas de un fluido . Con esto pretendemos 2 cosas: aislar materiales
en suspensión o en forma precipitada (que lógicamente interesa que desaparezcan de
la solución) o bien obtener líquidos que sean
transparentes (tiene más interés desde el
punto de vista de la tecnología farmacéutica). También se usa como técnica de
esterilización para materiales termolábiles.
El medio poroso puede ser: filtro, lecho filtrante o medio filtrante. El residuo son
sólidos que quedan retenidos, en conjunto, forman la torta (depósito que no es capaz
de atravesar el filtro) en la superficie de filtro. El líquido que se va a filtrar es el efluente
o líquido turbio, y el líquido que pasa se denomina filtrado.
Características que definen un filtro u otro:

● Caudal : se mide mediante la determinación del tiempo que tarda un
determinado volumen en atravesar el sistema de filtración . Hay filtros que
soportan un caudal mayor y otros que tienen menor caudal. El caudal aumenta
al aumentar el número de poros y diámetro de los mismos. Sin embargo, el
caudal es inversamente proporcional al espesor del filtro y viscosidad del líquido
(a menor espesor, mayor caudal. Cuanto más viscoso es el material, tendré
menor velocidad de filtrado y por tanto menor caudal).
● Porosidad : es la
relación entre el volumen de los poros y el volumen total del
filtro
. No es lo mismo tener dos poros y de un tamaño de partícula grande, que
200 poros de un tamaño de partícula más pequeño. Depende del número de
poros y del diámetro medio de los poros.
● Superficie de filtración : a mayor área específica de filtración, mayor será el
caudal. Hace referencia a la superficie específica
.
● Límite de separación : hace referencia a la dimensión de las partículas más
pequeñas que el filtro puede retener .
● Caudal o velocidad de flujo: es el volumen de líquido que se filtra por unidad
de tiempo (t). Si tenemos el flujo del líquido (J) y el área del filtro (A) podemos
determinar el caudal (Q), siendo Q=J∙A. Se observa que a mayor área de filtro y
mayor flujo, mayor será el caudal .
● Coadyuvantes de la filtración : son sustancias pulverulentas insolubles e
inertes que se incorporan al fluido que se va a filtrar. Ej: talco, caolín, carbón
vegetal .
81
2. Modalidades de filtración
Dependiendo deltamaño del producto a separar, existen 4 modalidades:
● Filtración convencional o clarificante : retiene partículas relativamente grandes
(hasta
10 micras ) y sirve para
clarificar soluciones .
● Microfiltración : separa partículas pequeñas (entre ).
10 y 0.1 micras Elimina las
bacterias en inyectables intravenosos. Es una técnica muy utilizada para la
administración por vía parenteral .
● Ultrafiltración : separación de macromoléculas de bajo peso molecular ( 0.2 y
0.002 micras). Se usa sobre todo en estudios de unión de fármacos a proteínas
plasmáticas (se utiliza cuando queremos separar un compuesto que se ha unido
a un fármaco).
● Ósmosis inversa : transferencia de disolvente a través de la membrana
semipermeable ( 0.0020.0003 micras ). No pasan otras moléculas (sólo el agua).
Se usa para separar iones de un fluido (
desalinizaciónde aguas).
Mecanismos de retención de partículas

● Cribado : mecánico, partículas retenidas por
tamaño mayor al del poro del filtro.
● Adsorción : partículas retenidas en canalículos del poro mediante distintas
fuerzas
(electrostáticas o de Van der Waals).
● Formación de torta : todos los materiales que se depositen de forma continua
llegan a formar lo que hemos definido como torta. Una vez que se forma la torta,
ésta actúa como lecho filtrante. Se produce como acción de los propios
materiales al depositarse en el filtro. En otras palabras, la torta es la porquería
que se va quedando en el filtro, simplemente por el hecho de que estás filtrando
algo.
Según el mecanismo de retención se distinguen dos tipos de filtración: la filtración

en profundidad y la filtración en superficie.
2.1. En profundidad
La diferencia fundamental entre la filtración en profundidad y la filtración en
superficie es el mecanismo de retención. En la filtración en profundidad funcionan dos
mecanismos que hemos visto: el cribado y la adsorción . Es una red porosa con
canalículos en donde se
retienen las partículas de mayor tamaño que el del poro.
Ventajas
que tiene:
no
se da
colmatación rápida
(podemos filtrar un caudal grande
sin que se obstruya o tapone) y poseen alta capacidad de retención (no siempre
ocurre).
: se puede
Desventajas adsorber líquido en el interior de estas membranas. Puede
82
ocurrir la cesión de impurezas al filtrado. Los
microorganismos pueden ser retenidos
con facilidad y contaminar el filtrado y lo más importante es que no
tiene tamaño de
poro definido. Cuando decimos que un tipo de filtro no tiene tamaño de poro definido
NO significa que cuantitativamente no podamos trabajar en el intervalo que sabemos
que es capaz de filtrar sino que el tamaño preciso del poro no está definido.
2.2. En superficie
En este caso el mecanismo de filtración es el
cribado
mediante
poros de tamaño
definido. En la actualidad se usan
filtros de membranas (con un espesor de 100 a 150
micras). La filtración es sobre todo por cribado y en muy pequeña parte puede ocurrir
por adsorción.
Se usan en microfiltración y ultrafiltración. Su eficacia

depende de: las
propiedades del flujo a tratar (composición y materiales, temperatura y volumen), y la
permeabilidad de la membrana (viene condicionada por su morfología y por la
porosidad).
Ventajas de filtros de membrana: tamaño de poro controlado definido (retención

prácticamente del 100%) (en profundidad el tamaño de poro NO está definido), no
contamina la muestra por no poseer fibras (homogéneo), el tamaño de poro y la
integridad son
fáciles de determinar (mediante el ensayo del punto de burbuja: capaz
de medir tanto el tamaño de poro como la integridad, es decir, si el filtro está roto o no),
el
filtro es
de poco espesor (filtros delgados) y por tanto retienen muy poco líquido en
su interior.
: rápida
Desventajas colmatación
(tienden a obstruirse con más facilidad)
3. Factores que afectan a la velocidad de filtración
3.1. Presión
Para que se produzca la filtración, debe existir una diferencia de presiones a
ambos lados del lecho filtrante. El gradiente puede generarse por: gravedad, acción de
fuerza centrífuga o por aplicación de una presión positiva (filtración a presión) o a
presión
negativa (filtración a vacío. Utilizada a nivel de laboratorio en prácticas de
química).
Si
aumentamos la ,
presión aumenta
la
velocidad de flujo
. Pero si existe torta
floculenta (gran cantidad), no existe aumento (de la velocidad de flujo) al aumentar la
presión.
La velocidad de flujo es
máxima en las etapas iniciales de la filtración,
83
independientemente de la presión, porque todavía no existe la torta.
En el caso de los , la velocidad de flujo es

sólidos inversamente proporcional
a la
y a la cantidad de
cantidad de tortas materiales en suspensión .
3.2. Filtro, área filtrante y viscosidad del medio

A mayor resistencia del filtro,
menor velocidad de flujo . Ésta resistencia está
condicionada por el material y características del filtro: a mayor porosidad y tamaño del
poro, menor resistencia. El caudal del filtrado aumenta al aumentar el área de filtración
2
(superficie de 10 cm → velocidad mayor que si es de 5)
En cuanto a la viscosidad del medio: la

viscosidad
es inversamente proporcional al
flujo. Podemos buscar estrategias para incrementar la fluidez (previo al proceso de
filtración): utilizando disolventes, generalmente de baja viscosidad o aumentando la
temperatura (en caso de soluciones oleosas, como el aceite, a mayor temperatura
mayor fluidez). Lo anterior era en el caso de líquidos. En el caso de gases, una mayor
temperatura supone una mayor viscosidad.
4. Requisitos de un sistema de filtración

Lo ideal es que todos los requisitos se cumplan. En la práctica no se cumplen
todos:
● Un filtro debe tener un elevado poder de retención de partículas y
microorganismos.
● Alta resistencia mecánica y química (que no se degrade por la presencia de
un disolvente fuerte).
● Facilidad de desprendimiento de la torta : si se forma la torta la velocidad de
filtración disminuye de forma importante. Cabe la posibilidad que a la par que se
filtra, se vaya retirando la torta (si para quitar la torta hay que romper el filtro, el
sistema no nos vale).
● Permitir un volumen alto de filtración antes de colmatación. Antes de que se
obstruya debemos haber filtrado la mayor cantidad posible.
● Elevado caudal de filtración (volumen filtrado por unidad de tiempo) con mínima
resistencia al flujo.
● No extracción de componentes del filtro durante filtración.
● Escasa o nula capacidad de adsorción de sustancias y componentes de bajo
peso molecular.
5. Materiales filtrantes
5.1. Sueltos
84
Los filtros sueltos son filtros de
algodón y
lana de vidrio
. Es aconsejable en
partículas muy grandes (se colocan los filtros en cuello de embudo).
5.2. Porosos
Se llaman de vidrio fritado (la ventaja de este vidrio es que posee una alta inercia
química). Es una red rígida porosa con carga negativa .
5.3. Tejidos y membranas
Se utilizan fibras naturales ( algodón ) o sintéticas (

nylon, teflón ). Tejidos
metálicos (
rejillas
): son resistentes a la colmatación pero no se utilizan mucho. Los
principales tipos de materiales filtrantes son:
● Fibras de celulosa : retienen entre 0.6 y 55 micras (esto se denomina valor
nominal de retención, lo vimos cuando estudiabamos la separación de
sustancias). Son fibras y tejidos de algodón . El papel de celulosa tiene estructura
de esponja.
● Ésteres de celulosa : permite trabajar a alta temperatura (máximo 80ºC y tiene
alto caudal . Generalmente son nitrocelulosas , de carácter hidrofílico
y se pueden
utilizar con disolventes orgánicos .
● Fibras de polipropileno (sintético): la ventaja fundamental es la gran
resistencia mecánica, química y térmica. Son filtros, que ha diferencia de los
ésteres de celulosa, son hidrófobos .. El tamaño de poro está entre 25 y 80
micras.
● Fibra de vidrio : cabe la posibilidad de que haya cesión al filtrado de fragmentos
de fibra (es una desventaja grande). Sin embargo, tiene elevada resistencia
química, térmica y además es de bajo coste (más baratos que los de celulosa)
● Filtros de Nylon66 : es mejor que el algodón: se utiliza como material
hidrofílico . La estabilidad máxima es de 80ºC (por tanto no son filtros
autoclavables ) y no se puede utilizar como filtro a alta temperatura.
● Polisulfona : son materiales hidrofílicos y también tienen la posibilidad de filtrar
un auto alto caudal . Son resistentes a altas temperaturas .
● Difluoruro de polivinilideno (PVDF): son de alto caudal y tienen gran
compatibilidad química . Son hidrofílicos
● Politetrafluoruro de etileno (Teflón): son filtros hidrófobos (a diferencia del
anterior). Se utilizan mucho en filtración de gases y soportan un intervalo de
temperatura entre 100 y 260ºC .
● Policarbonato : son hidrófilos y autoclavables (ventaja fundamental. Esto implica
un procedimiento mucho más sencillo. Mientras se pueda usar autoclavado será
la técnica de elección). Presentan gran homogeneidad en el tamaño del poro .
85
6. Ultrafiltración
La característica diferencial (con respecto a la filtración) de la ultrafiltración era la
presencia de una presión que va entre 0.3 y 7 atmósferas. Las membranas específicas
para ultrafiltración deben cumplir los siguientes requisitos: membranas de un
reducido espesor y permeables . Generalmente de naturaleza polimérica y con
poros
muy
pequeños .
Nos
interesa el filtrado retenido (a diferencia de la microfiltración que interesaba
el filtrado).
Recordar los conceptos de intervalo de eficacia

: rango comprendido entre los
pesos moleculares mínimo y máximo de los solutos que, respectivamente, pasan y son
retenidos por la membrana. Peso molecular nominal de corte : capacidad de la
membrana para retener el 90% al menos de todos las moléculas de Pm mayor al
establecido.
7. Filtración tangencial
Filtra de forma convencional, es decir, de tal manera que el fluido incida
verticalmente (por la fuerza externa que sea). El fluido cursa paralelo sobre la
membrana sin detenerse en ningún momento (se dice que es un proceso en continuo).
El flujo final aumenta de forma considerable con respecto a la filtración convencional.
Filtración tangencial Filtración convencional
Circulación
tangencial
del fluido Flujo
vertical
La velocidad de filtración se ve
afectada
La filtración está afectada por un número
pormuchos factores ( densidad,
mucho menor de factores
viscosidad )
Hay una posibilidad de que quede un Hay

mucha más
torta
. Pérdida de
mínimo depósito de producto en el filtro eficacia por exceso de torta
86
8. Dispositivos de filtración
Disposición
de los filtros a nivel industrial:
El equipo más simple para líquidos son unos tanques con un fondo falso
perforado, sobre el cual se colocan los filtros que hemos descrito (Buchner a gran
escala).
También cabe la posibilidad de usar filtros prensa

, estos filtros filtran cantidades
muy grandes con la idea de obtener un gran rendimiento de filtración
Dispositivos
de filtración:
Fuerza impulsora Laboratorio Industrial
Gravedad Embudos y filtros de Equipos industriales

tejidos (lechos granulares de
partículas)
Vacío
Presión
Centrifugación
9. Filtración de gases
El objetivo de esta filtración es
eliminar polvo o gérmenes dispersos en un gas
87
(filtración de aire). Otra finalidad es
recuperar partículas que pueden haber sido
arrastradas en un proceso farmacotécnico (pueden liberarse al medio una serie de
partículas que han podido ser arrastradas por ese proceso).
Se usan diferentes tipos de filtros de gases:

● Marcos : para eliminar las partículas de aire con
celdas de material filtrante en
los circuitos de ventilación.
● Placas porosas de vidrio o metal.
● Mangas filtrantes : para filtración de
gases con alta proporción de sólidos .
(cuando hay una gran cantidad de partículas sólidas en un gas).
10. Controles del proceso de filtración

Se rigen por distintos ensayos. Entre ellos:
10.1. Ensayos de integridad

El primer experimento para controlar la integridad es el ensayo de punto de
burbuja , se define como la presión de aire que debe aplicarse sobre la membrana para
desplazar el líquido hasta la aparición de burbujas . El punto de burbuja depende del
radio del poro , de la tensión superficial y de la presión aplicada. Siendo
ángulo de contacto del líquido en la membrana
r = 2∙tensiónsuperficial∙cos( presión aplicada ) . El punto de burbuja es
mayor a
menor diámetro de poro. No es un ensayo indicado para filtros en profundidad. Los
filtros en profundidad no poseen un tamaño de poro definido. Lo que nos permite
comprobar este ensayo es tanto la integridad como el tamaño del poro.
Además del punto de burbuja, tenemos el ensayo de difusión . Se realiza si la

superficie del filtro es muy grande (
industria
), donde el punto de burbuja es difícil de
detectar. Consiste en aplicar cierta presión pero inferior al punto de burbuja , en este
caso el filtro está humedecido. El aire fluye según la ley de difusión de Fick. Este
ensayo evalúa la integridad y el tamaño de poro además de la filtración de altos
88
volúmenes
.
10.2. Determinación del caudal

Permite la determinación del caudal (volumen de líquido que es capaz de
atravesar el filtro sin romperlo) que da una idea de la
porosidad
y del tamaño del poro
(tiene gran interés sobre todo a nivel industrial). También da una idea del tiempo
invertido para que un determinado volumen de líquido atraviese el filtro.
10.3. Resistencia a la colmatación

Permite calcular el
volumen máximo que la membrana puede filtrar sin obstruirse .
Depende de la viscosidad del fluido,
presión
y
cantidad de partículas en el medio (si
partimos de un medio con alta carga de partículas en suspensión es muy probable que
la colmatación ocurra antes).
10.4. Adsorción de componentes

Reducen la velocidad de filtración cuando obstruyen el filtro: como las proteínas
(la cantidad de proteínas adsorbidas se calcula por diferencia entre la cantidad de
proteína en el filtrado y en el fluido previo),
moléculas de bajo peso molecular
. Hay dos
propiedades que condicionan el grado de adsorción: la naturaleza del compuesto y la
interacción con la membrana.
10.5. Extraíbles de membrana

Los extraíbles de membrana son impurezas de la membrana que pueden pasar al
filtrado y contaminarlo. Mide la limpieza de la membrana y la calidad del proceso
(nunca deben pasar los extraíbles de membrana al filtrado). Hay dos tipos de ensayos:
analíticos y toxicológicos. Dentro de los ensayos analíticos
( ):
cuantifican análisis
gravimétrico del residuo no volátil, espectrofotometría IR y cromatografía líquida
. Los
ensayos toxicológicos no permiten cuantificar
componentes en el filtrado: test de
mutagénesis, ensayos de citotoxicidad y ensayos de inocuidad de la USP .
11. Filtración esterilizante

Esta modalidad de filtración
retiene
incluso las
partículas vivas muy pequeñas,
como los microorganismos. Se realiza a través de un filtro estéril
de diámetro nominal
de poro de
0.22 micras (o menos) que termina en un envase previamente esterilizado.
Pueden ser
esterilizados en autoclave (ventaja).
La principal aplicación es la producción de medicamentos que necesiten ser

estériles, es el caso de inyectables, colirios, etc. Cuyo principio activo no puede ser
sometido al calor, es decir,
medicamentos estériles con principio activo termolábil
.
Un filtro esterilizante debe cumplir las condiciones del punto 10 más las que a
89
continuación se citan:
● No debe ceder partículas a la disolución.

● Debe ser compatible desde el punto de vista fisicoquímico con el producto a
filtrar.
● No debe reaccionar con el principio activo ni con los excipientes del
medicamento.
● Ni aportar pirógenosa la disolución.
Objetivo: el líquido a filtrar debe contener la mínima carga biológica posible y el

proceso debe efectuarse de forma continua y rápida
.
12. Criterios de selección del sistema de filtración

¿De qué depende el elegir un sistema de filtración u otro?:
● Volumen del fluido que se va a filtrar (en laboratorio o en industria)
● Fuerza impulsora (gravedad, vacío, fuerza centrífuga)
● Grado de separación (micro o ultrafiltración)
● Producto que se desea (filtrado o retenido)
● Tipo de operación o procedimiento (continuo o discontinuo).
● La filtración mediante presión positiva sobre el lecho filtrante permite obtener
un volumen de filtrado
mayor que si se aplica vacío.
● Cuando filtramos gases el filtro es
hidrófobo. Cuando es una solución acuosa el
filtro es
hidrófilo
.
● El medio filtrante debe ser compatible con el fluido.
● Si el filtro debe esterilizarse, se debe comprobar la resistencia térmica .
● En caso de que tenga volúmenes muy grandes , la filtración se realiza con
presión con gases inertes de N . Si es con volumen pequeño: vacío o presión
2
con jeringas.
● Retención de partículas: filtración estéril (tamaño de poro menor o igual a 0.2
micras). Si la retención es grande se utiliza un mayor tamaño de poro .
90
TEMA 11: Secado y liofilización
La desecación es una operación farmacéutica básica cuyo objetivo es la
eliminación total o parcial de la humedad que posee un cuerpo sólido, con el fin de
aumentar la estabilidad (sin agua no hay contaminación microbiana), mejorar las
propiedades reológicas (al aumentar la humedad disminuyen las propiedades
reológicas) y facilitar el manejo. La idea es separar el líquido contenido en un gas,
líquido o sólido.
1. Teoría del secado

La
DESECACIÓN es la transferencia de vapor desde un sólido húmedo al gas
que lo rodea
en función de la presión de vapor (Pv) del agua del sólido (normalmente
un sólido siempre tiene cierta humedad), del contenido en humedad del aire y del
aporte de energía
. 3 situaciones:
● Pv sólido > Pv aire: se producirá la

evaporación
y el secado consiguiente hasta
que ambas presiones se igualen.
● Pv sólido < Pv aire: la transferencia de vapor se produce
desde la atmósfera al
sólidoy como consecuencia, éste adquirirá una mayor humedad .
● Pv sólido = Pv aire : cuando las dos presiones son iguales, el equilibrio no se
altera hasta que se modifiquen las condiciones de cualquiera de las dos fases.
De estas tres situaciones se deduce que la desecación depende de la humedad

de la atmósfera que rodea al sólido, de la humedad propia del sólido y del aporte de
energía.
La HIGROMETRÍA estudia la humedad del aire (relación entre balances de

materia y energía en mezclas vapor de agua aire). Esto nos lleva a la necesidad de
estudiar el estado de humedad, o estado higrométrico del aire.
Existen 4
MÉTODOS para medir la humedad: gravimétrico, punto de rocío,
higrómetro y método de temperatura húmeda y seca.
● Método gravimétrico . Es el método más

preciso para medir la humedad en la
que una
cantidad conocida de aire se hace pasar por una cantidad conocida de
producto químico absorbente de humedad . Seguidamente se mide el incremento
del pesode la sustancia.
● Método de la temperatura húmeda y seca : la temperatura húmeda se mide
mediante un termómetro recubierto por una funda porosa que está humedecida
por agua (este agua se evapora continuamente). Esta evaporación ocasiona
una
91
disminución en la temperatura ,
que será proporcional a la evaporación e
inversamente proporcional a la cantidad de humedad existente en la atmósfera .
● Método del punto de rocío : una superficie metálica pulida provista de un
termómetro se enfría por aspiración de aire. Se registra la temperatura a la cual
empieza a formar niebla y la temperatura a la cual
desaparece tras calentar . La
media de ambas temperaturas se considera el punto de rocío.
● Medida mediante higrómetro : Este instrumento utiliza ciertos materiales cuyas
propiedades cambian en contacto con el aire a diferentes humedades relativas.
El higrómetro metálico utiliza pelo, fibra de madera o plástico , los cuales se
expanden o contraen en función de los cambios de humedad . Los
eléctricos
utilizan el cambio en la resistencia eléctrica de materiales que absorben
humedad.
2. Humedad del aire

La humedad es la
cantidad de agua que contiene una sustancia a unas
condiciones determinadas de temperatura, presión y humedad
.
La humedad de saturación es la

máxima cantidad de vapor de agua que se
puede contener
.
La humedad
relativa
es la
relación entre la cantidad de vapor que contiene una
unidad de masa de aire y la que contendría si estuviese saturado (depende de la
temperatura)
Temperatura Contenido en humedad
10 9.39
15 12.70
20 17
40 30
50 95
2.1. Comportamiento de un sólido frente a la humedad

Existen dos tipos de sólidos, los solubles y los insolubles. Los SOLUBLES
absorben agua del ambiente (hasta que las presiones de vapor se igualen) y se
disuelven en ella. Los insolubles no se disuelven en el agua ambiental.
92
A su vez, los
INSOLUBLES se dividen en dos: los cuerpos
húmedos , que
ceden
agua al aire seco que los rodea hasta alcanzar la humedad de equilibrio (la tensión de
vapor de agua superficial es igual a la del agua a la misma temperatura); y los
higroscópicos , que tienden a
absorber agua del aire húmedo que los rodea hasta
alcanzar su humedad de equilibrio (presenta una tensión de vapor de agua menor que
la del agua a la misma temperatura).
El
agua que puede perder un cuerpo hasta alcanzar el equilibrio se denomina
humedad libre . El sólido higroscópico tiene menos agua de la que tendría en el
equilibrio (capta humedad hasta que llega al equilibrio). Para entender el estudio de la
interacción de los cuerpos sólidos con la humedad es necesario definir una serie de
magnitudes:
● Humedad : el
total peso de agua incorporada en la unidad de masa del sólido
seco
● Humedad de equilibrio: aquella que se alcanza cuando se
igualan las presiones
de vapor del sólido con la del aire.
● Humedad : es la cantidad de
libre humedad que puede perder un sólido tras el
contacto suficientemente prolongado con el aire. La humedad libre es la
diferencia entre la humedad total y la humedad en equilibrio .
● Agua o humedad ligada : agua adsorbida en forma líquida pero
atrapada en los
capilares del sólido por la tensión superficial
. No se pierde fácilmente por
evaporación. Es la humedad mínima del sólido para que deje de comportarse
como higroscópico .
Para desplazarse hacia la izquierda en la gráfica hay que secar el cuerpo, pero
hay un problema (que es el envasado: hay que asegurarse que el producto envasado
se mantiene a lo largo del tiempo) así que es mejor bajar la humedad ambiente.
93
3. Dinámica del secado
En el secado existen siempre dos procesos simultáneos: una transferencia de
materia ( eliminación de agua en forma de vapor ) y transferencia de
energía
(eliminación en forma de
calor
variamos la temperatura).
La temperatura se
varía de tres formas: por
conducción (por contacto directo,
sin intercambio de materia , por el que el calor fluye desde un cuerpo a mayor
temperatura a otro de menor temperatura que está en contacto con el primero),
convección (
transferencia de calor que se caracteriza porque se produce
por medio de
un fluido líquido o gas que transporta el calor entre zonas con diferentes
temperaturas),
radiación
(transferencia de calor
por ondas electromagnéticas).
3.1. Proceso de desecación

Las condiciones iniciales del material determinan que exista suficiente agua sobre
la superficie del mismo para saturar el aire que la rodea. En este caso, la
velocidad de
secado es gobernada exclusivamente por la velocidad con que el vapor de agua
atraviesa por difusión
la capa de líquido que rodea al sólido. El proceso de desecación
tiene 4 fases:
● Inducción (AB): puede no existir (es muy rápido). Metemos en el equipo de

secado el producto hasta que se equilibra con el ambiente (ajuste de la
temperatura). Es una fase cortay la
humedad decrece poco a poco.
● Periodo antecrítico: (BC): lo más característico es la
disminución constante de
94
la humedad y por tanto la velocidad de secado es constante. Es una línea recta
(representando velocidad de secado frente a humedad remanente del sólido).
● Punto crítico (C):
todo el agua de la superficie se ha evaporado
. A partir de este
punto la velocidad de secado varía y la temperatura empieza a subir.
● Periodo postcrítico (CDE): disminuye la velocidad de secado . Formación de
,
costras superficiales aumento de la temperatura del sólido y finalmente se
pueden dar productos de carbonización . La velocidad de secado llegará a 0
cuando no haya agua disponible.
A modo de resumen se puede dividir en dos fases: la fase correspondiente al

tramo BC en la que la velocidad de secado es constante y la fase correspondiente al
tramo CD en la que la velocidad de secado es decreciente y tiene dos períodos: el
primero se corresponde con la fase de disminución lineal de la velocidad de secado y el
segundo con la disminución no lineal.
4. Equipos de secado
Se clasifican según el material a desecar y según la transferencia energética.
● En función de la
transferencia: conducción, convección y radiación.
● En función del
material:
estático
(en el que no hay movimiento de las partículas,
es el caso del sistema de lecho estático) y dinámico
(sistema de lecho en
movimiento, sistema de lecho fluido y sistema de neumáticos).
Cuando los secaderos son clasificados de acuerdo con el material que se va a

desecar, el criterio principal es la presencia o ausencia de agitación de dicho material.
Así, un secador que produce excesiva agitación está contraindicado cuando el material
es friable y está sujeto a roces. Por el contrario, si no importa que pueda pulverizarse el
producto que se va a desecar, entonces el tiempo de desecación se puede reducir y el
proceso se puede realizar más eficazmente utilizando un secador que produzca intensa
agitación durante el ciclo de secado.
4.1. Sistemas estáticos

Son sistemas muy usados porque son muy
sencillos. Son sistemas en los cuales no hay
movimiento relativo entre las partículas del
sólido que está siendo desecado, aunque podría
haber movimiento del volumen total de masa
en desecación. Por tanto, sólo una fracción del
número total de partículas está directamente
expuesta a las fuentes de calor. La superficie de
95
exposición puede incrementarse disminuyendo el espesor del lecho y permitiendo que
el aire de secado fluya a través de él.
Los más comunes son los armarios de secado (imagen de la derecha), en

ocasiones las bandejas se perforan para favorecer el contacto entre el aire y el sólido.
El problema es que el tamaño del lote suele ser pequeño (necesitaríamos armarios
muy grandes para hacerlo a nivel industrial. El aporte de calor se puede realizar por
convección y por conducción.
Los secaderos de bandas sin fin constituyen una mejora de los túneles de
secado, ya que realmente son equipos continuos
. Las vagonetas individuales del túnel
son reemplazadas por una cinta sin fin, perforada o no. El material no tiene otro
movimiento que el que le comunica la banda, y la circulación de aire puede hacerse en
equicorriente o contracorriente.
Ventajas Inconvenientes
Procedimiento
simple Proceso
lento
Utilizable a
pequeña escala Transferencia de calor
poco eficiente
Equipo
económico Proceso no aplicable a materiales
termolábiles
No hay pérdidas de producto a desecar Posibilidad de migración de componentes

(importante) solubles en el disolvente a eliminar
Versatilidad
en la transferencia de calor
por conducción (placa calefactadas),
96
convección (aire caliente) y radiación (IR
o microondas). Con esto conseguimos
aumentar la velocidad del secado. Para
calentar a microondas el material debe
tener momento dipolar (el agua tiene).
4.2. Sistemas dinámicos
4.2.1. Sistemas de lecho en movimiento

Son sistemas en los cuales las partículas que se van a desecar están
parcialmente separadas, fluyendo unas sobre otras. El movimiento de las partículas
puede ser debido a su gravedad o agitación mecánica. La separación resultante de las
partículas y la exposición continua de nuevas superficies permiten una transferencia de
masa y calor más rápida que en los secaderos de lecho estático.
Turbosecadores . La idea es similar a los estáticos

pero aplicando movimiento a las partículas. También se
denominan secadores de platos o pisos. Están formados
por una serie de bandejas circulares sujetas a un eje
vertical. La alimentación entra por la parte superior y cae
de plato en plato a través de aberturas que cada uno
lleva dispuestas de tal forma que en su descenso sigue
una trayectoria helicoidal. El paso de producto se
consigue mediante unos brazos rascadores fijos
(dependiendo del modelo pueden rotar o no). El aire frío
entra por la parte inferior y sale por la parte superior. En
este caso lo que hacemos es mejorar la velocidad de
secado moviendo todo el producto. Esto evita la
aparición de costras.
Cilindros secadores .
Tenemos un cilindro que se
mueve y pasa aire por dentro
del cilindro. A medida que
pasa el aire por dentro del
cilindro, el producto se va
secando. El funcionamiento es
continuo y contracorriente. Los
gases calientes entran por el
97
extremo inferior.
4.3. Sistemas de lecho fluido

Son sistemas en los cuales las partículas sólidas son parcialmente suspendidas
en un flujo de gas que se mueve de forma ascendente. Las partículas alzadas caen al
azar, por lo que la mezcla sólidogas resultante actúa como un líquido hirviente. El
contacto sólidogas es excelente, con lo que la transferencia de masa y calor resulta
mejor que en los dos métodos anteriores (sistema de lecho en movimiento y sistema de
lecho estático).
Son los más importantes. En estos casos tenemos un gas que fluye hacia arriba a
través de un lecho de partículas. El sólido, por tanto, está parcialmente suspendido
(estos sólidos se llaman sólidos fluidizados). Hay dos tipos: verticales y horizontales.
Tienen muchas aplicaciones: se usa a nivel industrial para la desecación,

granulación y recubrimiento de pequeñas partículas (equipos muy versátiles). También
se usan para productos de difícil manipulación (combinación vacío más lecho fluido).
El flujo de aire es producido por un ventilador. Seguidamente, el aire es calentado

a la temperatura apropiada en un calentador de aire, fluyendo hacia arriba a través del
material húmedo, el cual está situado en una cámara de desecación encajada a un
soporte con el fondo agujereado. La velocidad de flujo del aire se ajusta por medio de
un humectador. En la parte superior de la cámara de desecación se coloca una bolsa
colectora filtrante para evitar que se escapen las partículas finas. En la parte superior
de la cámara de secado hay un sistema en spray (sirve para recubrir y granular los
sólidos).
98
Siempre que granulas o microencapsulas necesitas un solvente, que va en este
sistema en spray. Por ejemplo en el caso de microencapsulación, el polímero de
recubrimiento iría en el spray.
Transferencia muy eficiente entre la Se puede producir desgaste excesivo de

masa y el calor: velocidad de secado algunos materiales con generación de
elevada y tiempo del proceso corto. mucho polvo.
Se minimiza el choque de calor sobre los Las partículas finas pueden migrar y
materiales termolábiles. Se puede secar deben ser recogidas en los filtros.
a baja temperatura.
Secado homogéneo. El movimiento energético puede inducir

la aparición de cargas eléctricas.
Se produce cierto desgaste que da lugar

a un producto más esférico y de mayor
fluidez.
El movimiento libre de cada partícula

minimiza el riesgo de migración de
componentes hidrosolubles.
99
4.4. Sistemas neumáticos
Difiere de muchos otros secadores en que sólo puede manipular materiales
fluidos
. Funciona mediante la dispersión del fluido en gotas muy finas en el seno de un
gas caliente en circulación en el mismo sentido o en contracorriente. Las gotas se
evaporan rápidamente antes de alcanzar la pared de la cámara de desecación.
Son sistemas en los cuales las partículas que se van a desecar son preparadas y
transportadas en un flujo de gas a alta velocidad. Los sistemas neumáticos son
mejores que los sistemas de lecho fluido porque en ellos no hay canalización o corto
circuito de flujo del gas a través del lecho de partículas. Puesto que cada partícula es
completamente rodeada por una envuelta de gas desecante, la transferencia de masa y
calor es extremadamente rápida, por lo que los tiempos de secado son cortos.
Secado por atomización (

spray dryer): es un secadero para materiales fluidos. En
este caso no secamos una masa, un sólido pulverulento, etc, aquí metemos un líquido
.
Este líquido se dispersa en gotas finas en el seno de un gas caliente (como un spray).
Con esto obtenemos partículas con forma esférica y hueca, a veces con un pequeño
orificio, fragmentadas, con salientes, etc. El equipo es similar al anterior:
100
Gran superficie para transferencia de Equipos caros y voluminosos: requiere
calor y masa: evaporación muy
rápida de instalaciones grandes.
La temperatura de las partículas se Baja eficiencia térmica: el aire debe

mantiene baja. Producto resultante de estar muy caliente para evitar la
forma esférica y con gran fluidez condensación del disolvente.
Producto resultante con elevada Se usan grandes volúmenes de aire

densidad aparente y rápida velocidad de caliente que, en parte, no contribuye al
disolución secado
Interesante para productos

termolábiles Difícil limpieza y validación.
(se aplica muy poco calor)
4.5. Microondas
Se utiliza para el secado de sólidos
. Es interesante porque supone un gran ahorro
de energía. La aplicación de la energía microondas para el secado de sólidos
representa una particular desviación de los medios convencionales de secado: en lugar
de aplicar calor externamente a un material, la energía en forma de microondas es
convertida en calor interno por interacción con el material.
Los secadores microondas industriales más frecuentes son del tipo lecho en
continuo y estático, acoplado a flujo de aire caliente. El secado por microondas puede
ser usado para el secado de materiales farmacéuticos a temperaturas ambiente bajas,
evitando temperaturas de superficie altas, endurecimientos y migración de soluto. El
secado a vacío y a temperatura moderada se usa para materiales termolábiles
(enzimas, proteínas, vitaminas).
Podemos secar más

rápido
a
baja Se aplica a
lotes pequeños
temperatura
Elevada eficacia térmica No

se puede trabajar en
continuo
El producto a desecar está

inmóvil
: no En usos industriales: necesaria
hay pérdida por fricción protección del operario frente a las
radiaciones
Calentamiento
uniforme
: baja migración Únicamente se pueden calentar
de solutos moléculas que presenten constante
dieléctrica
(como el agua)
101
Equipo de elevada eficiencia y
barato
5. Liofilización
Es un proceso de secado pero se diferencia en que en la desecación
eliminábamos el agua (aplicando energía) y en la liofilización se
elimina el agua
pero
mediante
congelación y posterior
sublimación del hielo formado.
La forma de trabajar es diferente a la que se ha visto hasta ahora. Es interesante

porque permite conservar de forma estable
(no hay reacciones, ni agua ni crecimiento
bacteriano) los liofilizados (productos). Para fármacos normales (ibuprofeno,
paracetamol) no es tan interesante (son más o menos estables y no dan problemas),
son fáciles de administrar, etc. Sin embargo existen otros productos más complicados
como por ejemplo las proteínas (si las sometemos a una fuente de calor se
desnaturalizan y en la liofilización esto no pasa).
Baja temperatura Lento
Pérdidas mínimas
de constituyentes Mucho
gasto
energético (están
operativos todo el tiempo, solo se utilizan
cuando realmente aporta una mejora. En
el caso de proteínas es interesante
porque si la proteína no está liofilizada se
degradaría)
Producto final poroso y ligero Caro
Solubilidad rápida y completa (tiene el

mismo volumen pero sin agua)
No se producen contaminaciones
microbiológicas
ni degradación
enzimática (porque se ha retirado el
agua)
No
hay
oxidación
5.1. Conceptos básicos

Diagramas de fases: a la derecha está el
vapor, arriba el líquido y a la izquierda el sólido.
Hasta ahora nosotros nos movíamos hacia la
102
derecha en la gráfica ( ) y ahora pasamos de
de sólido a vapor líquido a sólido (hacia la
izquierda), disminuyendo la presión por debajo del punto triple (esto significa
temperaturas menores de 0 y presiones muy bajas).
Descenso crioscópico y temperatura de eutexia : si queremos congelar agua, la

temperatura de congelación es 0. Si hacemos un sistema que contiene agua y sal, el
sistema tiene dos componentes: primero se congela el agua, esto hace que la solución
salina está siendo desplazada (se concentra porque está en menos volumen de agua).
Necesitamos aplicar más temperatura para congelar toda la muestra. La temperatura a
la que toda la masa está congelada es la temperatura de eutexia (100% de la masa se
encuentra congelada). A medida que añadimos más componentes al sistema, la
temperatura va variando (hay que conocerla).
5.2. Proceso
Como ya se ha indicado, la liofilización es la desecación efectuada a baja
temperatura de un producto previamente congelado, lográndose la sublimación del
hielo bajo vacío. Es, por tanto, el paso directo de hielo a gas, sin que en ningún
momento aparezca el agua en su estado líquido.
Tiene tres fases: la primera es la CONGELACIÓN (partimos de un producto

congelado al que se le extrae el agua). El proceso debe ser muy rápido
, si la
congelamos poco a poco aparecen cristales de hielo muy pequeños (deben ser
grandes). Para evitar problemas hay que congelar a 20 grados menos que la
temperatura eutexia (si la temperatura de eutexia de una muestra es 60, habría que
bajar la temperatura hasta 80 como mínimo). Importante tener en cuenta la disposicíón
de la muestra (disponerla de forma que la
superficie
sea la
mayor ). Si tenemos viales
hay que congelarlos inclinados para aumentar la superficie. Si tenemos una bandeja
tendrá que tener 2 cm de espesor.
Importante tener en cuenta varios factores: cantidad y naturaleza del producto

(viales o bandejas, pastas o masas), concentración (influye en temperatura de eutexia,
a mayor concentración mayor temperatura) y el acondicionamiento. Con esto podemos
decir el tiempo y la temperatura que necesitamos para que se lleve a cabo el proceso
de liofilización.
La siguiente fase es la
DESECACIÓN PRIMARIA
.
Partiendo de un producto ya congelado, se procede seguidamente a su

liofilización por sublimación con hielo. Intentamos sublimar todo el agua de la muestra
(proceso inicial) en la que eliminamos todo el agua de la muestra. Esto se hace
aportando calor y aplicando
vacío
, esto hace que en el diagrama de fases: si aplicamos
103
vacío bajamos hacia abajo en la gráfica (verticalmente) pero por mucho que bajemos la
presión es difícil convertir el hielo a vapor, por eso hay que aplicar calor (no se sube por
encima de 20ºC, hay que aumentar la temperatura lo justo para superar el equilibrio de
las fases sólidovapor). Si pasamos por encima del punto triple aparecerá agua (no
interesa, mantener la presión siempre baja). Hay que tener mucho cuidado porque si el
proceso de liofilizado no se ha llevado a cabo bien, perdemos la muestra.
La última etapa es la
DESECACIÓN SECUNDARIA
.
No hemos eliminado el agua dentro del producto (solo la hemos evaporado). Lo

que hacemos es elevar la temperatura del producto para eliminar el agua residual. Esto
se lleva a cabo en vacío.
En la fase de congelación disminuye la temperatura pero no variamos la presión.

Cuando baja la presión es cuando empieza la fase de desecación primaria, en esta
fase hay que aplicar temperatura porque la sublimación es un proceso endotérmico, y
además hay que aplicar vacío. La temperatura en esta fase se mantiene estable a lo
largo del tiempo pero el producto sigue estando congelado (hasta que pasan 15 mins
aprox). La desecación primaria termina cuando aumenta la presión y temperatura. La
liofilización termina después de la desecación secundaria, justo en el momento en el
104
que la
presión es constante (no hay nada de agua para extraer, la presión no varía en
todo el sistema).
El equipo de liofilización: está formado por una cámara, un condensador, un grupo

de vacío (elimina el vapor), compresor frigorífico y un grupo calefactor.
5.3. Acondicionamiento
El acondicionamiento es necesario ya que son productos que no pueden estar en
contacto con el aire. Para evitar el aire se utilizan
viales o ampollas (sistemas tipo
ganciclovir). Otra opción es el blister aluminioaluminio (tipo ebastel): es importante
mantener las condiciones de humedad. Si el proceso de liofilización es de un producto
estéril hay que llevar a cabo todo el proceso de forma estéril.
5.4. Aditivos de la liofilización

Este proceso es más complejo que el de desecación que hemos visto.
Necesitamos una serie de sustancias: sustancias de carga (son sustancias que
después dan cuerpo al residuo como la lactosa, manitol, glicina... y dan un volumen
mayor). Son productos que en principio no van a influir con la sustancia pero nos
dan
un volumen mayor (favorece el manejo).
También hay otras sustancias denominadas sustancias auxiliares especiales .

Para mejorar la conductividad térmica del producto congelado se pueden añadir
algunas sales
que favorecen la congelación del conjunto del producto. También se
pueden añadir sustancias para estabilizar enzimas: se tienen que mantener las
propiedades de las proteínas, se usan algunos derivados del plasma . Para
mejorar la
:
reconstitución . Para
tensioactivos mejorar la temperatura eutéctica
: algunas sustancias
la suben pero depende de la mezcla que estemos tratando.
105
5.5. Controles
Del
polvo
● Características organolépticas : polvo poroso, seco, de aspecto uniforme y

homogéneo
● Tiempo de reconstitución o rehidratación: rápido y totalmente
● Humedad residual : mínima o nula. Por el método de Karlfisher (acción
selectiva del agua por el reactivo químico).
● Riqueza del fármaco : ensayo cuantitativo para comprobar la cantidad global del
fármaco
● Esterilidad: todo el procesos de principio a fin debe hacerse en total esterilidad
(material, lugar de trabajo) y después de terminar el producto hay que
asegurarse de que esté estéril.
Del
proceso
● Se debe verificar que los principios activos no se han alterado y comprobar el

grado de humedad residual .
● Cuantificación de la humedad : por método gravimétrico (peso del producto antes
y después de la desecación hasta constancia de peso en estufa a 103 ± 2ºC),
método con arrastre de xileno o volumétrico (medida del volumen de agua
arrastrada por destilación del xileno en presencia del producto) y método
químico (con el reactivo piridina yodosulfuroso de KarlFisher).
106
TEMA 12: Esterilización
1. Importancia de la esterilización para los farmacéuticos
Es importante de cara a las formas farmacéuticas estériles. En los últimos años

han cobrado mucha importancia los quimioterápicos (son todos estériles). Esto ha
hecho que el tema de la esterilización cobre mucha importancia.
Será necesario buscar nuevas formas de esterilización que se adecuen a los

nuevos principios activos. Ha aumentado mucho la demanda de implantes, prótesis,
etc, todos ellos deben ser estériles también.
Preparación de
fármacos estériles
:
Hay que cambiar un poco la perspectiva del medicamento: el medicamento es el

conjunto del principio activo, el excipiente, etc, no sólo es el principio activo. Llegados a
este punto, debemos preguntarnos si la esterilización la hacemos una vez que esté en
el recipiente definitivo o primero esterilizamos cada componente por separado y luego
lo elaboramos todo en condiciones asépticas .
No hay un único método de esterilización.
2. Concepto de esterilidad
Hay que recordar algunos conceptos. La esterilización
es el proceso que
destruye TODA forma de vida microbiana
. Se eliminan todos los microorganismos,
esporas, etc.
Otro concepto importante es la , ésta consiste en la

desinfección destrucción,
inactivación o eliminación de microorganismos que puedan causar infección u
ocasionar efectos indeseables (enfermedades).
La
asepsia
es el estado
libre de microorganismos que causan enfermedad
.
La clave de la esterilización es que vamos a destruir toda forma de vida

(importante lo de toda) y en la desinfección sólo los que causan enfermedades u otros
efectos indeseables.
3. Métodos de esterilización
Los métodos de esterilización se clasifican en función del agente que esteriliza:
agentes
FÍSICOS
(como puede ser el calor o las radiaciones):
107
● El
calor
(el horno de toda la vida) puede ser seco o húmedo (uso de autoclave
para esterilizar).
● Las radiaciones pueden ser ionizantes (rayos alfa, beta y gamma o no
ionizantes (UV).
Los agentes también pueden ser , que se dividen en los

QUÍMICOS gaseosos
(óxido de etileno, gas plasma de peróxido de hidrógeno) y no gaseosos
(glutaraldehído, cloro, yodo y alcohol).
Por último tendríamos agentes , como la

MECÁNICOS ultrafiltración
.
También se pueden clasificar en los que utilizan altas temperaturas y los que usan
bajas temperaturas. Los que utilizan altas temperaturas son los que esterilizan por
calor, el resto utilizan bajas temperaturas.
Resumiendo: se clasifican en función del agente que esteriliza o bien en función

de la temperatura que se utiliza (alta o baja). Ahora se ve en detalle cada uno:
3.1. Agentes físicos: calor

El calor es el agente físico
más utilizado como método de esterilización, de hecho
siempre que sea posible vamos a utilizarlo. Lógicamente en principios activos
termolábiles no lo podremos utilizar.
El mecanismo de acción es diferente en función de si el calor es húmedo o seco.

El calor
seco
produce la oxidación de microorganismos. El calor
húmedo desnaturaliza
las proteínas esenciales para microorganismos. El calor húmedo es siempre más eficaz
ya que tiene mayor poder de penetración. Si tenemos contaminación por esporas de
clostridium botulinum, por calor húmedo se requiere 20 minutos a 120 grados y el calor
seco 160 grados durante 2h (esto no es necesario saber)
La efectividad del calor como método de esterilización depende del

tiempo
y de la
temperatura.
3.1.1. Calor húmedo

Existen 3 métodos para calentar por vía húmeda: calor en forma de vapor
saturado a alta presión ( ). Calor mediante
autoclave agua hirviendo (100 grados
durante 5 minutos).
Tindalización (calor intermitente, a 100 grados durante 2045
minutos y 3 días consecutivos). El más utilizado de los tres es el autoclave y lo
estudiamos más a fondo:
El autoclave consiste en utilizar el

calor en forma de vapor saturado a alta presión
(el vapor de por sí sólo no consigue esterilizar si no está a presión). Es el método de
108
elección en todo material termorresistente
. La principal ventaja es que es bastante
: 121ºC durante 15 minutos. Es un método
rápido seguro
(menos fallos y toxicidad, esto
es importante porque cuando veamos los agentes químicos, el óxido de etileno se
queda impregnado en todo aquello que toca, y eso supone toxicidad). Además el
autoclave es
barato
(mejor relación coste/beneficio).
El único inconveniente es que no permite la eliminación de pirógenos

(despirogenización). Para ello habría que alcanzar 250300ºC (no se puede alcanzar
con el autoclave).
El funcionamiento del autoclave: consiste en una resistencia, que se calienta.

Encima de ella hay una bandeja donde van las muestras que queremos esterilizar. El
compartimento (autoclave en sí) se llena de agua. Por fuera tenemos un indicador de
presión y temperatura que nos indica el dato numérico de ambas variables en el
interior.
Fases (siguiendo las condiciones de la farmacopea: 121ºC durante 15 min): hay

un primer periodo de calentamiento: la resistencia va calentando el agua. Este agua se
calienta y genera vapor. El vapor desplaza al aire que hay dentro de la cámara y sale
por un sitio de escape. Cuando se calienta hasta 121 ºC se cierra la válvula y se
acumula el vapor (aquí comienza el período de esterilización). Pasados los 15 minutos
comienza el periodo de enfriamiento porque se deja de calentar.
Podemos autoclavar materiales de vidrio, materiales textiles (gasas, vendas),

material de goma, instrumental quirúrgico de acero inoxidable, soluciones acuosas
envasados en su frasco definitivo
No podemos: sustancias oleosas y grasas (impermeables al vapor), polvos,

artículos electrónicos, material que no tolere la exposición a calor y humedad.
Ventajas y desventajas de este método:
Ventajas Desventajas
Sencillo, eficaz, barato y rápido Necesita una temperatura elevada y no

se puede aplicar a materiales plásticos,
salvo los indicios anteriormente
Puede esterilizar una gran gama de si tenemos a termolábiles no se pueden

materiales esterilizar
No deja residuos tóxicos No se pueden esterilizar soluciones no

acuosas
109
Es rápido: destrucción de bacterias y Es corrosivo sobre ciertos instrumentos
esporas en corto tiempo metálicos
No nos deteriora el material que El principal inconveniente: NO PERMITE

autoclavamos. Salvo si son metálicos LA DESPIROGENIZACIÓN.
Es aplicable a soluciones acuosas

envasadas en su envase definitivo
Se puede aplicar a envases plásticos de

propileno y polietileno, aunque no es
conveniente repetir su esterilización
3.1.2. Calor seco

Se requiere aire caliente (llama directa o incineración). Se necesitan mayores
temperaturas para destruir los microorganismos. Según la farmacopea: 160 grados
durante más de 2 h y según la USP: 250 grados durante más de 30 minutos.
La principal desventaja es que muchos fármacos no aguantan altas temperaturas

y produce daño en el material quirúrgico (se oxida).
La esterilización por calor seco se aplica en materiales que no sean inflamables.

En aquellos productos que sean estables al calor pero que no resistan la humedad y
para aquellos materiales que son impermeables al vapor de agua (todo aquello que no
se esteriliza mediante autoclave): derivados de petróleo, grasas, ceras, vaselina,
material quirúrgico de acero, material de vidrio (muy importante), porcelana. Lo que
no se puede esterilizar por calor seco es el material textil, goma y plásticos.
Sencillo, eficaz Necesita alta temperatura
No deja residuos tóxicos Lento
No es corrosivo para metales e No aplicable a materiales plásticos

instrumentos
Permite la esterilización de sustancias en

polvo y no acuosas
Permite a la vez la despirogenización
Aplicable a material de vidrio usado como

acondicionamiento de formas
110
farmacéuticas
3.2. Por radiación

IONIZANTE (ionizan la materia (como rayos alfa, beta y gamma) y no ionizantes
(radiación ultravioleta). En farmacia se utiliza la radiación gamma.
Radiación gamma : producen iones y radicales libres que alteran la base de los
ácidos nucléicos y estructuras proteicas y lipídicas esenciales para la viabilidad de los
organismos, como consecuencia son mutagénicas y letales. Se utiliza la radiación baja
porque tiene mayor capacidad de penetración. El fuente más común de rayos gamma
es el
cobalto 60
. En la naturaleza existe el cobalto 59, si a este cobalto lo metemos en
un reactor nuclear, va a absorber un electrón y se convierte en cobalto 60, que no es
estable y quiere volver a cobalto 59, esto lo hace emitiendo una radiación (que es la
que usamos para esterilizar).
Lo bueno es que se puede utilizar para materiales termolábiles (sólidos o líquidos

dosificados en su envase definitivo) y que no deja residuos tóxicos en los productos
procesados.
Lo malo es que requiere instalaciones con fuente de radiación de cobalto 60 (caro

y complejo). Aunque es una esterilización a baja temperatura, suele producir un cambio
de color y un aumento de fragilidad en vidrio y plásticos.
Podemos esterilizar mediante radiaciones ionizantes gamma todos aquellos

medicamentos lábiles al calor y todo el equipamiento médico. Ejemplos: polvos,
pomadas oftálmicas, plasma normal humano, proteínas plasmáticas, antibióticos,
vitaminas, hormonas, sueros, vacunas, soluciones.
Radiación
NO IONIZANTE
(UV):
Produce cambios en el ADN de los microorganismos que van a inducir errores en

la replicación del ADN, lo que ocasiona la muerte de los microorganismos: función
germicida y mutagénico. La radiación UV tiene
bajo poder de penetración
, lo que hace
que se utilice únicamente para esterilizar
superficies
: descontaminación de suelos,
agua, aire y zonas de procesado de productos farmacéuticos. Nunca se usan para
esterilizar medicamentos.
3.3. Esterilización por agentes químicos

El principal es el óxido de etileno (esterilizante gaseoso más utilizado para
dispositivos médicos y fármacos sensibles a la temperatura y humedad. Tiene una gran
capacidad de penetración y por tanto sirve para esterilizar productos envasados.
111
El mecanismo de acción es que es un agente alquilante: alquila grupos
funcionales de los microorganismos de tal manera que inutiliza las funciones vitales del
microorganismo, esto ocasiona la muerte del microorganismo (mutagénico y
carcinogénico). Lo malo del óxido de etileno es que deja residuo tóxico (20500 horas
de aireación posterior). El óxido de etileno esteriliza a baja temperatura y por eso se
utiliza para esterilizar medicamentos a bajas temperaturas, además requiere de
tiempos prolongados de exposición (siempre hablamos de horas).
Para conseguir una buena esterilización hay que seguir estas condiciones:
temperatura (la actividad aumenta conforme lo hace la temperatura. Lo normal es entre
30 y 60), concentración de gas esterilizante (entre 400 a 1000 mg/cm ),
3
humedad
relativa de la atmósfera (debe estar entre 40 y 60% si hay más del 60% el óxido de
etileno se hidroliza y se genera una molécula que es mucho menos efectiva que el
óxido de etileno como agente esterilizante. Si la humedad está por debajo del 40% no
se va a poder producir la reacción de alquilación),
tiempo de activación
(dependiente de
la naturaleza del producto, siempre es del orden de varias horas: entre 4 y 12).
Se aplica en medicamentos sólidos que sean compatibles (que reaccionen con) el

óxido de etileno. Es muy utilizado para esterilizar envases de todo tipo: plásticos,
jeringas, instrumentación médica, gomas.
No podemos esterilizar con óxido de etileno cuando la naturaleza sea líquida,

sólida o gaseosa que no reaccione con óxido de etileno. Tampoco se pueden utilizar
sustancias que absorban mucho óxido de etileno porque conllevaría demasiada
toxicidad (es el caso de textiles, celulosa, metacrilato y caucho). Tampoco se puede
esterilizar cualquier material que se vaya estropear, como magnesio, zinc o estaño.
Estos materiales se deterioran con el gas.
El óxido de etileno es carcinogénico y por tanto la farmacopea recomienda su uso

cuando no haya otro método de esterilización alternativo. Los efectos sobre la salud no
suelen ser crónicos, siempre son agudos: el simple contacto con el vapor puede
producir vómitos, náuseas y dolor de cabeza. Por eso hay que utilizar dosímetros
personales, máscara con filtro químico, guantes, botas y batas de neopreno.
Otros gases alternativos que están surgiendo son: el peróxido de hidrógeno en

estado gas plasma. La materia puede estar en 4 estados: sólido, líquido, gas y plasma.
El mecanismo es que se producen radicales libres, responsables de matar a los
microorganismos. Esta esterilización es a baja temperatura (ideal para principios
activos termolábiles) y además la principal ventaja frente al óxido de etileno es que no
es tóxico (los productos de degradación son agua y oxígeno). Lo que pasa es que no
se usa porque es carísimo. Tiene acción biocida (directamente destruye la membrana
112
celular).
Otros agentes líquidos : yodo (betadine, es un agente oxidante. Microbicida),

glutaraldehido
(es alquilante al igual que el óxido de etileno. Es eficaz en frío), también
podemos usar alcoholes (el mecanismo de acción es que lesiona la membrana celular.
La desventaja es que no destruye esporas ni virus), cloroy derivados.
3.4. Mecánica
Aquí no se destruyen los microorganismos, simplemente los separamos de la
muestra. Lo bueno es que no modifica la composición. Lo malo es que no es una
etapa de esterilización terminal (esto quiere decir que no nos va a servir para fármacos
envasados en su producto definitivo, siempre posterior a la esterilización vamos a tener
que cerrar nuestro envase en condiciones asépticas).
Los filtros más usados son los filtros de membrana . Están compuestas por unos
poros muy pequeños. Al pasar la solución por el filtro, los microorganismos se eliminan
mediante un proceso de tamizado físico. La FDA aconseja utilizar filtros en torno a 0.22
micras de poro. El inconveniente es que no retiene virus ni pirógenos, aunque sí
bacterias.
¿Cuándo se utiliza la filtración esterilizante en farmacia?: cuando se van a

esterilizar
productos líquidos que contienen sustancias termolábiles (proteínas,
vitaminas, hormonas, antibióticos), filtración de aire en zonas de procesamiento
aséptico (zonas limpias y cabinas de flujo laminar) y en farmacia hospitalaria (se
utiliza mucho para la preparación de mezclas intravenosas, en nutrición parenteral y
citostáticos).
113
4. Elaboración aséptica de fármacos
El objetivo de la elaboración aséptica va a ser
mantener la esterilidad de un
producto que se prepara a partir de otros componentes que se hayan esterilizado
mediante los métodos que hemos visto. Pensar que hay que preparar un colirio con 3
principios activos que hemos esterilizado mediante los procedimientos que hemos
visto, la elaboración aséptica consiste en que cuando preparemos el colirio final, siga
siendo estéril.
La elaboración aséptica se requiere en fármacos que no soporten la esterilización

o que no pueden esterilizarse en su envase definitivo (ejemplo:
emulsiones lipídicas,
preparados parenterales o polvos estériles
).
5. Zonas limpias zonas blancas zonas de ambiente controlado

Una zona blanca va a estar compuesta por varias salas y dentro de las cuales
vamos a tener controlado: niveles de limpieza de aire, presión, temperatura y otros
parámetros (humedad relativa) con el objetivo de evitar la contaminación de estas
salas. Se mantienen controlados para reducir la introducción, generación y retención de
contaminación. El factor clave de todos estos es la filtración del aire. Estas salas suelen
114
tener techo y la entrada de aire es a través de unos filtros, esto nos asegura que no
tengamos partículas contaminantes dentro de la sala y así poder trabajar en unas
condiciones estériles.
Se suelen utilizar otras alternativas: trabajar dentro de salas en las cuales no

tengamos aire filtrado pero que tengamos campanas de flujo laminar dentro de las
áreas, de tal manera que en mi área de trabajo el aire esté filtrado. Estas campanas
tienen un prefiltro para eliminar los contaminantes, un ventilador que fuerza el paso del
aire a través de los filtros y filtros de alta eficacia (HEPA: 99.99% o ULPA: 99.999%)
6. Control de la esterilidad
Hay que controlar que el proceso de esterilidad se ha llevado a cabo
satisfactoriamente. No podemos tener errores porque en el fondo son fármacos que
vamos a inyectar en el paciente.
Existen 3 tipos de indicadores: los físicos, los químicos y los biológicos (los más
importantes).
Los
físicos son medidores de presión y de
temperatura (manómetro y termómetro
para constatar las condiciones físicas dentro de la cámara de esterilización), presencia
de
termógrafos (indica temperatura alcanzada en el proceso y durante cuánto tiempo
se ha mantenido).
Los indicadores
químicos son importantes pero son orientativos
al igual que los
físicos. Consisten en cintas adhesivas que se adhieren al material a esterilizar. EStas
cintas adhesivas están impregnadas de sustancias químicas que cuando reaccionen
con óxido de etileno, con microorganismos o cualquier otro compuesto no deseable, se
produce un cambio de color. Si hemos esterilizado con autoclave, usamos el test de
Bowie Dick: indicador sensible al vapor saturado (verifica la penetración del vapor).
Los indicadores biológicos son los más importantes. Van a ser tiras impregnadas
de esporas (resistentes al proceso de esterilización que vayamos a esterilizar). Estas
esporas se ponen dentro del autoclave (por ejemplo), se realiza el ciclo de
esterilización normal y estas esporas se ponen en un cultivo, se supone que con el
ciclo de esterilización las esporas tienen que haber muerto, si al ponerlas en cultivo, las
esporas están vivas (detección mediante cambio de color, se vuelve turbio, etc) querrá
decir que el proceso de esterilización no ha sido satisfactorio.
7. Selección del procedimiento idóneo de esterilización
115
El procedimiento se elige en función del
estado de la formulación
.
➔ Si es acuosa se elige en primer lugar una esterilización por

autoclave (121ºC
durante 15 min), si no podemos usar el autoclave: filtración esterilizante y
procesado aséptico. Si tampoco se puede: proceso aséptico (sin filtración
esterilizante).
➔ Cuando tengamos formulaciones líquidas no acuosas o productos polvos
secos: en primer lugar intentaremos esterilizar por calor seco (160ºC durante
120 min), si no podemos se recurre a radiaciones ionizantes. En tercer lugar:
filtración esterilizante y procesado aséptico. Si no podemos filtrar (por ejemplo si
el principio activo se va a quedar adsorbido en la membrana del filtro):
procesado aséptico.
➔ En envases de vidrio y material de acero: calor seco a 160 o 220ºC (eliminar
pirógenos) durante 120 min.
➔ Para envases plásticos :
óxido de etileno
➔ Tapones de goma : calor húmedo en autoclave con un proceso de secado
posterior mediante el uso de bolsas semipermeables.
Almacenamiento del material estéril: cuando esterilizamos un producto: ¿Va a

ser estéril de por vida? ¿Dependerá del procedimiento usado? ¿De las condiciones de
almacenamiento? Si lo esterilizamos con el método correcto y lo almacenamos bien
puede ser estéril de por vida. No se nos mantiene la esterilidad si el fármaco se guarda
en sobre de celulosa y éste se almacene en una sala con mucha humedad, la celulosa
se estropea y por consiguiente el fármaco.
Cuestiones:
1. Clasificar los métodos de esterilización, de acuerdo con el agente empleado

2. Citar los agentes físicos y explicar su mecanismo de acción
3. Citar los agentes mecánicos y explicar su mecanismo de acción
4. Citar 2 agentes químicos esterilizantes y explicar su mecanismo de acción
5. Dada una lista de materiales, productos, seleccionar el método y condiciones de
esterilización, justificando su elección
6. Citar algunos métodos para comprobar la eficacia de un proceso de
esterilización
Caso práctico: preparación inyectables solución. Solución con principio activo

termorresistente envasado en un envase de plástico, como lo esterilizaríamos?;
Solución de principio activo termolábil y envasado en un recipiente de vidrio, como lo
esterilizaríamos?
116
117
TEMA 13: Sólidos pulverulentos I. Análisis
granulométricos
1. Análisis granulométricos. Concepto

Un sólido desde el punto de tecnología farmacéutica es un sistema discontinuo
formado por partículas individualizadas . El hecho de que esté hecho de partículas
individualizadas confiere propiedades relacionadas con la granulometría.
Alta importancia en tecnología farmacéutica: es evidente porque es la materia

prima para la elaboración de formas farmacéuticas (suelen ser sólidas). O si no: la
materia prima para preparar la forma farmacéutica que no es sólida, también suele ser
sólida.
El análisis granulométrico estudia el tamaño, la distribución de tamaños y la forma

de las partículas. El objetivo del estudio es correlacionar esas tres propiedades.
2. Medida del tamaño de partícula
2.1. Diámetros equivalentes
No sirve para medir el tamaño de partícula. Lo que ocurre es que la mayoría de la

partículas no son esféricas, generalmente son irregulares. Si tenemos una partícula
esférica es relativamente fácil calcular el diámetro de la partícula directamente. Sin
embargo, como suele ser más habitual, cuando la partícula es irregular, se asocia una
propiedad como el volumenárea a lo que se denomina diámetro equivalente . De esta
manera tenemos:
Diámetro esférico equivalente: diámetros de Martin y Feret.
➔ Diámetro de Martin : longitud de la

línea perpendicular a la escala del
ocular que, viendo dos puntos
extremos de la partícula, divide su
área proyectada en 2 partes iguales.
➔ Diámetro de Feret: distancia entre
dos líneas tangentes paralelas al
perfil de la partícula y perpendiculares a la escala del ocular.
¿De qué depende el utilizar esas propiedades: área, superficie, volumen? El

diámetro equivalente más adecuado
depende de las propiedades de la partícula
. Si
118
vamos a utilizar el sólido pulverulento para preparar una suspensión, el diámetro
equivalente más adecuado es el diámetro de sedimentación. En el aparato
seleccionamos esa propiedad y nos da directamente el diámetro en función del
diámetro de sedimentación. Hay que tener en cuenta que: el tamaño de partícula debe
adaptarse a la vía de administración, existe una relación inversa entre el tamaño y la
superficie específica (lubricantes deben tener pequeño tamaño para que actúen como
tales), la operación mezclado está influenciada por el tamaño.
Cuanto más se aleje la forma de las partículas irregulares a la esférica, mayor es

la diferencia entre los valores de los distintos diámetros equivalentes. Generalmente,
los equipos de análisis granulométrico (equipos de cálculo) suponen que la partícula es
esférica.
Los diámetros equivalentes de uso más frecuente son:
Diámetro equivalente Definición
Diámetro de
volumen Diámetro de una esfera que presenta el
mismo volumen que la partícula
Diámetro de
superficie Diámetro de una esfera que presenta la
misma superficie que la partícula
Diámetro de
área proyectada Diámetro de una esfera que presenta el
mismo valor de área proyectada que la
proyección de la partícula
Diámetro de
sedimentación Diámetro de una esfera, de la misma
densidad que la partícula, que sedimenta
en un fluido a la misma velocidad que la
partícula
Diámetro de
tamización Diámetro de la mayor esfera que
atraviesa el tamiz
2.2. Distribución de tamaños

Las partículas de un sólido generalmente tienen diferente tamaño antes de la
pulverización y por supuesto antes de la tamización. Cuando decimos que el tamaño de
una partícula es X, siempre nos estamos refiriendo a tamaños de partícula
promedios . Para hacer la medida de la distribución de tamaños se realiza un
histograma de frecuencias : obtenemos el número de partículas retenidas frente a los
valores de tamaño de partícula (en micras).
119
El
intervalo de clase es el
tamaño que hay entre tamices
(un tamiz recoge de 50
a 100 micras, otro de 100 a 150, otro de 150 a 200, etc), este sería un ejemplo de
intervalos de clase de 50
micras de amplitud (de 50 en 50).
3. Forma de las partículas

Además de la distribución de tamaños, influye de forma decisiva la forma de las
partículas:
partículas irregulares fluyen peor que las esféricas y sobre todo donde
tiene gran influencia la forma es en las propiedades de flujo.
Hay dos maneras de estudiar la forma de las partículas. Hay dos métodos de
análisis:
directo
(que se realiza por microscopía
, siempre y cuando el tamaño de
partícula nos permita visualizar al microscopio) e indirectos (se calcula mediante
factores de forma: estos factores de forma se calculan previo conocimiento de volumen
y superficie de la partícula, de tal manera que la relación volumen/superficie se
denomina factor de forma : este factor de forma establece cómo de lejos de la
especificidad está la partícula)
4. Etapas del análisis granulométrico

➔ Siempre hay que seguir un protocolo
para realizar el ensayo. Lo primero es
definir el
tipo de información que tenemos (
nunca vamos a ver el tamaño de
partícula de forma exhaustiva porque siempre vemos el tamaño de partícula
media).
➔ Principio de medida : si yo se que tengo un tamaño de 20 micras, hay ciertas
técnicas que no me van a permitir discriminar tamaños de partículas (tan
pequeños): considerar el tamaño aproximado y el tamaño de la muestra
y
diámetro equivalente .
➔ Selección del equipo : la selección del equipo debe ser aquel que nos permita
calcular el parámetro que queramos, pero además hay que tener en cuenta el
coste del equipo (economía) y la capacidad(sensibilidad) y
mantenimiento
.
➔ Adquisición de la muestra : sustancias pulverulentas → segregación, con lo
que las partículas pequeñas se sitúan en la parte inferior de los recipientes.
◆ La sustancias pulverulentas tienden a segregación. Un aspecto
importante a la hora de realizar un estudio granulométrico es asegurarnos
de que la
muestra es
representativa
◆ Para tener la muestra en las mejores condiciones: (preparación de la
muestra: que depende del procedimiento de análisis granulométrico y de
las características del producto). En caso de que tengamos una
suspensión de partículas en agua hay que tener en cuenta que la fase
120
dispersante no se disuelva la muestra, tampoco se deben formar
aglomerados (el agua no adsorbe al soluto en definitiva) ni precipitados.
La preparación de la muestra es sumamente importante
➔ Realización del análisis : se realiza el análisis teniendo en cuenta que los
aparatos están bien calibrados
(posteriormente al ensayo y antes del mismo). El
análisis debe ser
representativo(debe tener una reproducibilidad buena).
5. Técnicas de análisis granulométrico

Criterios de clasificación: en función del intervalo de tamaño de partícula y el
tamaño de las muestras (no permiten tamaño muy grande).
Recordar que las técnicas de análisis granulométrico son: tamización

(convencional o especial), sedimentación (por gravedad o centrífuga), coulter,
difracción láser (difracción angular, correlación fotónica), microscopía (óptica y
electrónica).
5.1. Tamización
Tiene como objetivo separar distintas fracciones granulométricas en función
del tamaño . Existen dos tipos de tamices: convencionales (
mallas de hilo de bronce
)
en el que el límite inferior estaba en
38 micras. Y los
especiales
que se obtienen por
fotograbado y tienen menor variabilidad frente a los convencionales, su límite es de
20
micras. También había tamices rotatorios y vibratorios.
5.2. Sedimentación
Está relacionada con el estudio del análisis granulométrico, se basa en la
ecuación de Stokes , que depende del
diámetro de la partícula y de la viscosidad del
medio. A mayor diámetro de partícula, mayor velocidad de sedimentación y a mayor
viscosidad de fluido, menor velocidad de sedimentación.
Cuando las partículas son irregulares:

diámetro equivalente de sedimentación o
de stokes:
diámetro de una esfera de igual densidad que la partícula, que sedimenta a
la misma velocidad que ésta.
De entre las técnicas de sedimentación, la técnica más importante es la

sedimentación por gravedad, de tal manera que se utilizan 3 dispositivos. Pipeta de
andreasen, balanza de sedimentación y luego vienen equipos más sofisticados como
los equipos automáticos con detector de
rayos X. El aparato mediante ésta técnica es
capaz de discriminar tamaños de hasta 2 micras.
En el caso de utilizar sedimentación centrífuga el límite se reduce hasta 0.5
121
micras.
5.3. Método coulter

Partimos de una suspensión de partículas, que están introducidas en un tubo de
vidrio y éste sistema se conecta a dos electrodos, de tal manera que lo que informa es
del
diámetro equivalente de volumen y de la
distribución de tamaños en número .
5.4. Difracción de luz láser

Este es el método más preciso y más utilizado por excelencia para calcular de
forma precisa y exacta el tamaño de partícula y la distribución. Se denomina difracción
de luz láser en el que se miden partículas individuales. El aparato es capaz de
determinar tamaños entre 0.5 hasta 900 micras . Es capaz de discriminar el tamaño a
través de la iluminación de la partícula:
dispersión de radiación en distintos ángulos (la
intensidad de luz dispersa es función de la forma y tamaño de la partícula).
La correlación fotónica está basada en la difracción angular de luz láser, mide el

tamaño medio de un conjunto de partículas (aquí no se analiza cada partícula de forma
individual sino el conjunto de una serie de partícula). Como ventaja importante con
respecto a la difracción angular de luz láser permite medir partículas de 0.01 a 1
micras. El factor que se mide es la fluctuación de la luz dispersa, que está relacionado
con el tamaño, de tal manera que cuanto menor sea el tamaño de partícula, la
dispersión de la luz es mayor.
La representación gráfica que nos da tiene forma de campana de Gauss (lo ideal
es que esta campaña tenga forma de pico para que la distribución del tamaño sea lo
más homogénea posible; si aparecen varios picos tendremos varios tamaños de
partículas en la muestra o bien puede haber contaminación).
5.5. Microscopia
Presenta una serie de ventajas como desventajas. La principal ventaja de este
método es la
medida directa (análisis directo) del tamaño y no de alguna propiedad
dependiente de éste.
Los aparatos utilizados son el microscopio óptico y el electrónico, dependiendo del

tamaño de partícula utilizamos uno u otro: si son grandes utilizamos el microscopio
óptico (mide tamaños de hasta 1 micra) y cuando queremos medir tamaños inferiores
recurriremos al microscopio
electrónico , que mide tamaños de hasta 0.01 micras
.
El microscopio óptico presenta dos aspectos críticos para que la realización de la

técnica sea correcta: la
preparación de la muestra se debe siempre suspender en un
vehículo adecuado y las partículas deben estar en orientación correcta. En el
microscopio electrónico hay un aspecto crítico: la preparación de la muestra es
122
diferente a la del microscopio óptico: mediante una técnica llamada
sombreado
metálico.
6. Superficie específica
La superficie específica se define como el número de puntos de contacto
directo de una partícula con el medio exterior (aire, etc). La superficie específica
condiciona de forma importante la biodisponibilidad
y la solubilidad (la
velocidad de
solución está directamente relacionada con la superficie específica y
consecuentemente con la biodisponibilidad del fármaco). La superficie específica
condiciona la velocidad de disolución y las
propiedades de flujo
.
Caracterización de una forma sencilla la superficie específica: mediante una

técnica de adsorción de gases a sólidos pulverulentos . La cantidad o el volumen de
nitrógeno adsorbido por el sólido, cuando se pone en contacto con mezclas de
nitrógeno con otros gases que no experimentan adsorción (caracterizadas las mezclas
por P/P ). P= presión de nitrógeno; P
0 presión vapor de saturación.
0
Se debe trabajar siempre a 77 grados Kelvin para la representación de isotermas.

En el estudio de la isoterma de adsorción de gas sobre la superficie de un sólido: P/P0
puede tener diferentes valores:
● P/P 0 reducidas: no
se produce un recubrimiento total
del sólido. Cantidad de
nitrógeno adsorbido es pequeña.
● P/P 0
intermedio : tenemos un sólido cubierto por una
monocapa de gas.
● P/P 0
alta
: tenemos un volumen de gas adsorbido bastante grande de tal manera
123
que no vemos una monocapa sino
múltiples capas
adsorbidas en el sólido.
Vm es el volumen necesario para formar la monocapa (situación inicial P/P).

0
Relacionando con superficie específica del sólido:
N∙Am∙V m
S= M
S es la superficie
M es el volumen molar del gas
N es el número de avogadro
Am es el área barrida por una molécula del gas
S e = S /G
Ssuperficie específica
e
G es la masa de la muestra
124
TEMA 14: Sólidos pulverulentos II. Reología
1. Reología de sólidos pulverulentos: concepto

Tiene alta importancia en la tecnología farmacéutica porque influye en 3
operaciones básicas como son la
pulverización, la
tamización
y el
mezclado
. Estas 3
operaciones
condicionan la calidad de la forma farmacéutica. La reología estudia las
propiedades de flujo y deformación de los materiales. ¿Cuál es la repercusión
fundamental de un sólido pulverulento con
bajas propiedades reológicas ?
Falta de
uniformidad en peso y en contenido de principio activo .
2. Propiedades de flujo
¿De qué depende que una sustancia fluya mejor o peor? Cualquier sólido
pulverulento puede tener un flujo libre o flujo deficiente. Las sustancias que fluyen bien
son sustancias de flujo libre y las sustancias que fluyen peor se denominan sustancias
cohesivas. ¿Qué parámetros están relacionados con la fluidez? Por una parte la
densidad aparente del polvo, el ángulo de reposo y la compresibilidad (muy pocos
excipientes son capaces de comprimirse de forma directa).
2.1. Cohesión
Estas fuerzas cohesivas o de cohesión hacen que las partículas permanezcan
unidas entre sí (que no tiendan a fluir). Son fuerzas atractivas que pueden ser de 4
tipos diferentes: las denominadas fuerzas de Van der Waals (a mayor intensidad de
estas fuerzas, menor capacidad de flujo), fuerzas electrostáticas (cuando se presentan
de forma importante dan lugar a sustancias cohesivas), fuerzas capilares (surgen como
consecuencia de unas películas acuosas que existen entre los espacios
interparticulares),
fuerzas de fricción (fricción que pueden tener las partículas entre sí).
Como regla general: para que un sólido tenga un buen flujo, la fuerza aplicada debe
superar las fuerzas de cohesión.
2.2. Equilibrio
Existe un equilibrio entre las fuerzas que impiden el flujo y las fuerzas que
promueven el flujo. En un sólido existe en todo momento ambos tipos de fuerzas.
2.3. Fuerzas que promueven el flujo

Pueden ser la gravedad, fuerzas mecánicas externas, de tal manera que a menor
fuerza de cohesión, mayor flujo.
2.4. Intensidad de cohesión

Es proporcional a la superficie de contacto
: concepto de geometría de
125
empaquetamiento. El empaquetamiento se define como el volumen en el espacio de un
conjunto de partículas que forman un lecho de polvo en equilibrio estático. La situación
más sencilla del empaquetamiento es aquella provocada por partículas esféricas y de
igual tamaño.
La realidad es que tenemos partículas irregulares y es imposible predecir el

empaquetamiento y por tanto el flujo. Lo que se hace es recurrir a una serie de
propiedades del sólido como es el caso de la densidad real y la densidad aparente (son
aproximaciones).
2.5. Densidad aparente

La densidad aparente (Pa) viene en función de la masa de partícula (m), del
volumen de la partícula (V) y el volumen interparticular (Vi)
m
pa = v+v
i
La densidad real (P) es la masa partido del volumen.
El cociente entre las densidades (p /p) nos da la fracción de empaquetamiento

a
(volumen ocupado por las partículas) y es igual a: uno menos épsilon (donde épsilon es
el volumen de los espacios vacíos interparticulares = porosidad).
pa
p =1−ε
A mayor grado de empaquetamiento, mayor superficie específica (aquellas
partículas con una fracción de empaquetamiento grande serán partículas con superficie
específica grande) y por tanto
mayor cohesividad
.
La densidad aparente forma parte de lo que se denomina propiedades de flujo. El

cálculo de este valor numérico nos sirve para
dosificar una dosis grande en cápsulas o
sobres (importante la palabra grande) y para cuando la formulación tenga parte del
principio activo en muy pequeña cantidad (principio activo minoritario) y su
densidad es
muy diferente a la del resto de los componentes (recordar que siempre que hay este
problema de tamaños de partículas distintos o densidades diferentes, el producto
tiende a agregarse). El cálculo de la
densidad aparente se realiza mediante:
da = Vma
(Va es el volumen de la masa
sin apelmazar
tal cual queda depositado)
(da=densidad aparente de la masa sin apelmazar)
daa = Vmaa
126
(Vaa es el volumen de la masa
apelmazada
)
(daa=densidad aparente de la masa apelmazada)
2.6. Factor de flujo

El factor de flujo es otro parámetro que caracteriza el flujo. Si es mayor de 10 el
flujo es óptimo y si es menor de 1.5 las partículas están muy cohesionadas y el flujo es
bajo
Factor de flujo Clasificación del material
> 10 Flujo libre
410 Flujo fácil
1.54 Cohesivo
Muy cohesivo (no fluyen de ninguna

< 1.5 manera, a este nivel el uso de un
lubricante no mejora el flujo)
3. Métodos de evaluación de propiedades de flujo

Hay que entender que para considerar un estudio reológico como bueno, es
necesario 2 o más métodos para definir correctamente el comportamiento reológico.
3.1. Métodos angulares

El primer aspecto es la determinación del ángulo de reposo (métodos angulares).
El ángulo de reposo está formado por la superficie lateral del cono con la horizontal. A
menor intensidad de fuerza de cohesión, el ángulo es menor, es decir, cuanto mejor
sea la
capacidad de flujo de un polvo,
menor ángulo tendrá. Presenta un inconveniente:
solo se utiliza cuando los sólidos son poco cohesivos, en sólidos con alta cohesión falla
la reproducibilidad. En cuanto a las ventajas tenemos la sencillez
del método y
aparatos
poco sofisticados .
Siempre que el ángulo sea inferior a 25 grados se consideran sustancias de

flujo
libre
, es decir, sustancias que fluyen bien y la montaña que forman es bastante plana.
Sin embargo, ángulos por encima de 45 grados suelen corresponderse a sustancias
cohesivas .
3.2. Flujo a través de orificios

Además de los métodos angulares, existen otros métodos, como el flujo a través
de orificios. Mide la facilidad de inicio del movimiento del sólido y la velocidad de flujo
de dicho sólido. El procedimiento es más sencillo: a partir de un embudo o tolva se
127
determina el tiempo necesario para que fluya un volumen (flujo volumétrico) o masa
(flujo gravimétrico). Tiene varias limitaciones parecidas a las del método angular. Las
ventajas son la sencillez y que los equipos no son sofisticados.
3.3. Determinación de fuerzas de cizalla

La determinación de la fuerza de cizalla es otro método para evaluar las
propiedades de flujo. Se utilizan células de cizalla que aplican una fuerza tangencial
para desplazar la parte superior de la célula, de tal manera que lo que se mide es la
resistencia al movimiento de ese sólido. Lógicamente, a mayor resistencia, mayor
cohesión del sólido y por tanto menor capacidad de flujo.
El dispositivo más conocido de esta fuerza de desplazamiento es el que se

denomina célula de Jenike : mide la fuerza tangencial para desplazar la parte superior
del sólido
. A partir de la ecuación podemos definir el flujo como bueno o malo. Esta
ecuación viene en función de la fuerza de cizalla (tau), fuerza normal (sigma), de la
ordenada en el origen (C, cohesión), el valor de sigma para cuando tau es 0 (T).
( Cτ ) n = (Tσ ) + 1
Sustancias que se aproximan a
1 fluyen muy bien
, sustancias que se aproximan a
2 fluyen mal
.
3.4. Métodos de compactación

Estos métodos relacionan una propiedad de los sólidos con las capacidades de
flujo, esta propiedad se denomina compresibilidad . Es muy importante a la hora de
formular formulaciones orales sólidas. Se define como la facilidad de un material para
reducir su volumen al aplicar una fuerza externa . El porcentaje de compresibilidad
vendrá dado en función del volumen inicial (V) y del volumen final después de aplicar
0
la fuerza.
% compresibilidad = (V 0 − VV )∙100
0
Sólidos que fluyen muy mal se compactan mejor que aquellos sólidos que fluyen muy
bien:
Compresibilidad Propiedades de flujo
515 Excelentes
1218 Buenas
128
2135 Deficientes
3338 Muy deficientes
>40 Muy, muy deficientes
Propiedades de flujo de los sólidos pulverulentos en función de su compresibilidad

(la tabla de arriba): Clasificación de Carr.
Nombres de excipientes con respecto a la fluidez y compresibilidad:
Material Compresibilidad Fluidez
Celutab 11 Excelente
Lactosa monohidrato 19 Aceptable
Estearato magnésico 31 Débil
Talco 49 Mala
Si hubiésemos dejado fluir únicamente estearato magnésico (en las prácticas) es

posible que hubiéramos tenido dificultades a la hora de medir las propiedades de flujo
(ángulo de reposo) ya que tiene una compresibilidad relativamente alta y por tanto mala
fluidez.
4. Propiedades de deformación
Cuando se aplican fuerzas sobre un sólido, éste se deforma (y ésta deformación
puede ser plástica o elástica). Éstas deformaciones ocurren cuando se aplican fuerzas
de intensidad elevada. La deformación puede ser plástica, es decir, mantenida tras el
fin de la fuerza aplicada (permanente, plastilina), o elástica, es decir, que desaparece
cuando cesa la fuerza aplicada (no permanente, goma).
En los sólidos elásticos veíamos como había una relación proporcional entre la
fuerza de deformación y la presión . La deformación aumenta hasta un punto en el que
se produce la fractura del sólido, lógicamente con una sobrepresión. A diferencia de los
sólidos
plásticos en los que el momento inicial de la deformación teníamos un
aumento proporcional a la fuerza, sin embargo, a partir de un punto, la deformación se
vuelve plástica
. Por encima del límite elástico la deformación es permanentemente
129
plástica, dejando de ser lineal.
5. Procedimientos de mejora de las propiedades reológicas

¿Cómo podemos mejorar las propiedades reológicas de un sólido pulverulento?
Para mejorar las propiedades reológicas se puede actuar sobre 5 aspectos, lo ideal
sería tener una sustancia que tenga flujo libre y mínima elasticidad . Para mejorar las
propiedades se puede: cambiar los tamaños, distribución de tamaños (tamización:
seleccionar el tamaño de partícula que más interese), forma (capacidad de flujo de
forma esférica es diferente a la acicular), textura superficial y contenido en humedad.
1. El primer método de mejora de las propiedades reológicas es el que se

denomina granulación . La granulación se utiliza mucho para preparar formas
sólidas. Es importante porque el producto final presenta homogeneidad de
distribución de tamaños , un
aumento del tamaño de partícula ,regularización de
la forma y a veces se corrige la rugosidad superficial. Estos 4 elementos son
importantes desde el punto de vista de mejorar las propiedades reológicas.
2. La segunda estrategia para mejorar el flujo es la adición de lubricantes, estos
lubricantes disminuyen las fuerzas de atracción entre las partículas
(interparticular). Puede ocurrir que un polvo fluya peor si añadimos lubricante, es
el caso del estearato magnésico (importante ajustar bien el porcentaje, ya que
en exceso puede tener efecto inverso).
3. La tercera estrategia es la desecación . Hay diferentes maneras de desecar un
sólido, entre otras, la
atomización de partículas. El proceso de secado favorece
la
homogeneidad del tamaño , de tal manera que las partículas desecadas son
más homogéneas y también tienden más a ser esféricas(flujo libre).
130
TEMA 15: Sistemas Dispersos Homogéneos.
Disoluciones o soluciones
1. Introducción y conceptos teóricos

La preparación de disoluciones es una de las preparaciones que más se utilizan.
Para cualquier medicamento siempre hay algún momento en el que hay que preparar
una solución (puede ser como producto final: colirio; o producto intermediario: por
ejemplo cuando preparabamos en prácticas la emulsión con alantoína, que había que
disolverla en el agua). El agua es el disolvente universal por su baja toxicidad aunque
la mayor parte de los nuevos principios activos no son solubles en agua y habrá que
buscar alternativas.
Es importante la disolución porque el hecho de tener una principio activo bien

disuelto tiene repercusiones biofarmacéuticas y tecnológicas. En cuanto a las
repercusiones
biofarmacéuticas : aquellos que estén disueltos pueden atravesar la
membrana y pueden llegar a la circulación sistémica. Si no está bien disuelto
tendremos cambios en su biodisponibilidad y por tanto el efecto del principio activo será
variable.
En cuanto a las repercusiones tecnofarmacéuticas : nos encontramos

frecuentemente con principios activos poco solubles
en agua, aunque también se
puede dar el caso de que el principio activo no sea estable en la solución y la
tecnología farmacéutica tendrá que solucionar este problema. La tecnología
farmacéutica también se puede utilizar si queremos acelerar, disminuir o prolongar la
accióndel medicamento modificando de alguna manera la solubilidad.
1.1. Disolución, solvente y soluto

Una disolución es una dispersión molecular constituida por
2 o más componentes
que forman un sistema homogéneo y monofásico . Éstos componentes de las
disoluciones son el disolvente, el soluto y el codisolvente. El disolvente es el
componente que tengamos en mayor proporción (generalmente están en estado
líquido), el
soluto
es el componente en menor proporción (generalmente se incorpora
en estado sólido o líquido). En algunos casos necesitamos codisolventes o cosolventes
que simplemente aumentan la solubilidad del principio activo (los más típicos son la
glicerina, el etanol y el propilenglicol)
La solubilidad se define como la concentración máxima de soluto capaz de

disolverse en un disolvente determinado a una temperatura concreta. Si fijamos las
condiciones de presión y temperatura, la solubilidad va a ser una constante de
131
equilibrio. El paracetamol presenta una solubilidad en agua de 12.78 mg/mL (a 20ºC y
presión atmosférica).
La farmacopea (Martindale) generalmente recurre a las expresiones de tipo

cualitativo para expresar la solubilidad de los principios activos. Clasifica los principios
activos en función de cuánto disolvente necesitan para disolver una parte de soluto
(partes de disolvente, en peso, necesarias para disolver una parte de soluto):
Partes de disolvente necesarias para

Término
disolver una parte de soluto
Muy soluble Menor de 1 parte
Fácilmente soluble 110
Soluble 1030
Poco soluble 30100
Prácticamente insoluble >1000
1.2. Solubilidad y expresión de la concentración

La solubilidad se puede proporcionar de diferentes maneras:
● En % en peso ( %p/p ): g de soluto por cada 100 gr de disolución.
● En %p/v: gramos de soluto por cada 100 mL de disolución.
● Molaridad : moles de soluto partido por 1000 mL de disolución.
● Molalidad : moles de soluto partido de 1000 g de disolvente.
(mol
a
l
idaddisol t
vene, dos palos verticales)
● Fracción molar : moles de soluto entre moles totales en disolución.
Estas tres últimas son las más precisas.
1.3. Análisis termodinámico del proceso de disolución

Estudiamos varios casos. En el primero tenemos un soluto líquido y un disolvente
líquido. En el segundo caso un soluto sólido y un disolvente líquido. ¿Se va a disolver
un soluto X en un disolvente Y de manera espontánea? La variación del incremento de
la energía libre de Gibbs es igual al incremento de la entalpía de disolución menos la
temperatura por la variación de la entropía de disolución. La entalpía es la energía que
el sistema es capaz de intercambiar con el medio (puede ser absorción o cesión de
energía). La entropía es la energía no disponible (da un grado del orden o desorden del
sistema).
132
△Gs = △Hs − T ∙△S
En una primera parte tenemos que romper los enlaces entre moléculas del mismo
compuesto: tanto los enlaces solutosoluto como los disolventedisolvente. Luego viene
una segunda etapa en la que se forman los enlaces soluto disolvente.
Proceso de disolución (
etapas
)
El término disolución se puede utilizar indistintamente con el proceso de mezcla

(cuando tenemos solutos líquidos y disolventes líquidos).
1. En una primera etapa el soluto tiene que vencer las fuerzas de atracción entre
sus moléculas (proceso endotérmico). Para que esto suceda hay que aportar
energía. Las partículas de solvente se van a tener que separar para dejar que
las partículas de soluto penetren (
endotérmico).
2. En la segunda etapa se produce la solvatación del soluto generalmente por
fuerzas de van der Waals y/o enlaces de hidrógeno. Este proceso es exotérmico
.
Las partículas de soluto son atraídas por las partículas del solvente.
Segundo caso: soluto sólido y disolvente líquido
En la primera etapa se produce la fusión del sólido (el sólido pasa de sólido a
líquido). Para que esto suceda, de nuevo hay que aportar energía (proceso
endotérmico). Una vez que tengamos el soluto en estado líquido se va a mezclar con el
disolvente y éste proceso de mezcla sería exactamente igual que el proceso de mezcla
que hemos visto para solutos líquidos y disolventes líquidos, en el cual tenemos una
primera parte que va a ser endotérmica y una segunda parte que va a ser exotérmica.
Resumiendo: cuando tengamos soluto líquido y disolvente líquido

: únicamente se
da el proceso de
mezcla. Si es
sólido
(el soluto): primero una etapa de fusión
y luego
una segunda de mezcla
.
Si queremos saber si se va a disolver de manera espontánea tenemos que

conocer la entalpía y entropía de la mezcla (se sustituye en la ecuación de Gibbs) y si
es negativa la energía de Gibbs entonces el proceso es espontáneo. Cuando tengamos
un soluto sólido: tiene que pasar por el estado líquido y después disolverse. Para poder
sustituir los parámetros en la ecuación de Gibbs, tendremos que considerar la entalpía
de fusión y la entropía de fusión.
¿Cuándo el proceso es espontáneo? Cuando el incremento de la energía de

Gibbs sea negativo
(espontáNEgativo)
133
¿Como se relaciona la energía libre de disolución con la solubilidad X?
2
ΔGs =− R∙T ∙lnX 2

1.4. Tipos de disoluciones (ideales, regulares y reales)
Las soluciones pueden ser ideales, regulares y reales. Las soluciones ideales
(Ley de Raoult) son un modelo idealizado y simplificado en la cual para conocer la
solubilidad ideal en la que la
solubilidad solo depende de las propiedades del soluto e
independiente del disolvente que utilicemos. Es un modelo idealizado que no considera
las interacciones entre las moléculas de los distintos componentes. La disolución del
soluto depende únicamente de las propiedades del soluto y la solubilidad ideal es
independiente del disolvente.
Para que el soluto se disuelva igual, independientemente del disolvente, hay que
considerar que la
entalpía de la mezcla es 0 (no se absorbe ni se desprende calor). El
incremento de la entalpía de disolución va a ser únicamente la entalpía de fusión
ΔH = ΔH + ΔH f = ΔH f
La solubilidad ideal es igual a:
ΔH f 1
lnX 2 =− R ∙( T − T1 )
f
No aparece en ningún lado el disolvente. En farmacia nunca nos vamos a

encontrar este tipos de disoluciones ideales. La
mayoría de los principios activos en
farmacia forman soluciones reales no ideales, donde se absorbe o se desprende
calor durante el proceso de mezcla.
Otro modelo que podemos utilizar para estimar la solubilidad es la Ecuación de

Hildebrand (soluciones regulares). Estas soluciones regulares son aquellas en las
que hay un disolvente no polar y un soluto no polar. En este caso podemos aplicar la
ecuación de Hildebrand para estimar la solubilidad del principio activo. A diferencia de
las disoluciones ideales, en éstas el calor de la mezcla no es cero sino que es
endotérmico debido a la cohesión solutodisolvente. Se tiene en cuenta el disolvente
pero únicamente nos sirve para predecir la solubilidad de principios activos no polares.
En la ecuación (que no hace falta aprender) se tiene en cuenta la variable disolvente
para preparar la disolución (a diferencia de la ecuación de disolventes ideales en la que
no poniamos el disolvente en ningún sitio de la fórmula). En la realidad lo que ocurre es
que trabajamos con solutos polares y disolventes polares (el agua es el disolvente de
elección). Como no trabajamos en condiciones que se requieren, no merece la pena
134
utilizar este método para el cálculo de las solubilidad.
Por tanto, predecir la solubilidad de un principio activo es complicado utilizando

fórmulas. Lo que se hace es estimar la solubilidad en agua a partir del coeficiente
de reparto . que nos va a expresar la distribución de un compuesto entre dos fases
inmiscibles entre sí, una lipídica (octanol) y otra acuosa (agua). El coeficiente de
reparto octanolagua (kow) es el más utilizado. El principio activo se distribuye entre
ambas fases hasta que su concentración en octanol y en agua alcanza el equilibrio.
Nos dirá si el principio activo tiene afinidad por la fase acuosa o lipídica.
2. Factores que influyen en la solubilidad

● Factores que dependen del disolvente (del medio), entre ellos: la
temperatura
,
la /polaridad del medio y el
constante dieléctrica pH
.
● Las propiedades del sólido que queramos disolver: los polimorfismos ,
grado de
,
cristalinidadhidratosysolvatos.
● Factores que dependen de las interacciones que se producen en la disolución
● Otros factores que pueden afectar a la solubilidad como el efecto de los
aditivos .
2.1. Factores dependientes del medio

La temperatura : los cambios bruscos de la temperatura durante el
almacenamiento pueden afectar a la solubilidad (fármacos poco solubles y en
concentración próxima a la solubilidad forman un sedimento en el fondo). De forma
general podemos decir que el aumento de temperatura mejora la solubilidad. La
solubilidad está relacionada con el calor de disolución (incremento de entalpía de
disolución), que es igual a la variación de la entalpía de fusión más la variación de la
entalpía de la muestra. Para la mayor parte de los principios activos va a ser
endotérmico . Un aporte de calor facilita la solubilidad, por lo tanto, la idea es que
generalmente la solubilidad de una sustancia sólida en agua se ve afectada con la
temperatura. En disoluciones endotérmicas el
aumento de temperatura aumenta la
solubilidad PERO en disoluciones exotérmicas, el aumento de la temperatura
disminuye la solubilidad
.
La
polaridad : lo semejante disuelve a lo semejante. Los líquidos polares
disuelven los sólidos polares. El
agua disuelve estructuras polares (sólidos cristalinos)
e hidratos de carbono que presenten un elevado número de funciones polares
(sacarosa). En cuanto a los líquidos apolares, disuelven sólidos apolares. Los líquidos
apolares
son los disolventes orgánicos, los más utilizados son el benceno ,acetona ,
diclorometano,
tetracloruro de carbono, aceites y parafinas
.
135
La
constante dieléctrica es un parámetro indicador de la polaridad del medio.
Nos dice si nuestro disolvente es polar o apolar. La constante dieléctrica está
relacionada con la capacidad del disolvente para separar iones del soluto. Más
interesante que la constante dieléctrica es el requerimiento dieléctrico , que son los
valores de constante dieléctrica que nos van a proporcionar la solubilidad óptima para
un principio activo concreto. Ej: el requerimiento dieléctrico de la cafeína está entre 40 y
40 ¿?, por tanto la mejor mezcla de disolventes será aquella cuya constante dieléctrica
esté comprendida entre esos valores.
Los valores más elevados de constante dieléctrica corresponden a los

compuestos más polares (agua 80).
La influencia del
pH del medio. Nos podemos encontrar dos tipos de principios
activos: los ionizables y los no ionizables. En caso de encontrarnos con uno no
ionizable los
cambios en el pH del medio no influyen mucho en su solubilidad (da igual
si lo tenemos disuelto a un pH de 4 o de 8). Si queremos mejorar la solubilidad de estos
principios activos será más recomendable jugar con la constante dieléctricas o con el
uso de codisolventes (pero no con el pH). Si tenemos sustancias ionizables (las que
más nos interesan porque la mayoría de los compuestos farmacéuticos son ácidos o
bases débiles: electrolitos débiles). Cuando tengamos estos principios activos en una
disolución acuosa habrá un equilibrio entre las especies no disociadas y las disociadas,
en este sentido, el pH influye en el grado de ionización (y el grado de ionización influye
en la solubilidad porque las especies ionizadas son más solubles en agua). Por tanto la
solubilidad de los ácidos débiles se incrementa a pH alcalino y la de bases débiles a pH
ácido ya que a estos pH se incrementa el porcentaje de la forma ionizada. Ej: el ácido
nalidixico (ácido débil), su solubilidad se incrementa cuando trabajamos a pH 9 en vez
de a pH 5 (pasa de 0.033 a 27.6 mg/mL). En principios activos anfóteros (como las
proteínas, aminoácidos, sulfamidas y tetraciclinas): el comportamiento ácido o básico
depende del pH. El punto isoeléctrico es aquel pH en que se produce la mínima
solubilidad .
2.2. Factores dependientes del sólido

Polimorfismo es la capacidad que tienen algunos compuestos para cristalizar en
más de una estructura cristalina. Polimorfo es cada forma en que un compuesto es
capaz de cristalizar. En el año 95 estaban descritos 500 principios activos que
presentaban polimorfismo (este efecto es bastante usual). Los polimorfos tienen la
misma entidad química pero tienen diferente estructura interna . Este cambio en la
estructura interna hace que el comportamiento fisicoquímico sea diferente entre
diferentes polimorfos. Ritonavir tiene 2 polimorfos, al analizar la solubilidad en
diferentes mezclas hidroalcohólicas: se ve que una forma tiene siempre más solubilidad
136
que la otra. La conclusión es que cuando diseñamos una forma farmacéutica líquida, es
necesario conocer si existen polimorfos de los compuestos que intervienen. Siempre
que tengamos un fenomeno de polimorfismo vamos a tener una única forma que va a
ser estable a cualquier temperatura y el resto de las formas van a ser metaestables. La
forma estable será la menos soluble y las formas metaestables las más solubles. Si
volvemos al ejemplo del ritonavir, la forma metaestable es la que más solubilidad tiene
y la forma estable es la que menos solubilidad tiene. Con el tiempo y con los cambios
de temperatura, las formas metaestables tienen tendencia a convertirse en la forma
estable (y como es menos soluble vamos a poder encontrar fenómenos de
precipitación del principio activo) .
Cuestiones a resolver cuando tratemos con polimorfos: hay que conocer muy bien
la estabilidad y solubilidad de los distintos polimorfos. Si es la primera vez que
trabajamos con un principio activo deberemos determinar el polimorfo más estable.
¿Cómo determinamos si es estable? Determinando la solubilidad relativa en un
disolvente concreto con los dos polimorfos (el que sea menos soluble será la forma
estable). Si decidimos trabajar con una forma metaestable (porque presenta una
solubilidad que sea más interesante) tendremos que estabilizarla bien para que no
pase a la forma estable y habrá que conocer bien el intervalo de temperatura en el que
pasa a la forma estable (y no mantenerla en ese intervalo).
El segundo factor que estudiamos es la presencia de hidratos y solvatos . Hay

sustancias que pueden incorporar en su red cristalina el disolvente
(pseudopolimorfismo). Si incorpora agua se denominan hidratos, si es otro disolvente
se denomina solvatos. ¿cómo afecta esto a la solubilidad? los hidratos se disuelven
mal con el agua y los solvatos se disuelven bien en agua. Esto es así porque en los
compuestos hidratados existe una íntima interacción de la estructura del cristal con el
agua, encontrándose en un estado termodinámicamente más estable que el de los
compuestos anhidros. Es decir, que los compuestos hidratados son
termodinámicamente más estables que sus homólogos anhidros y por eso va a costar
más disolverlos.
Si organizamos los compuestos de más solubilidad a menor: solvatos > anhidros >
hidratos.
El grado de cristalinidad . Hay compuestos farmacéuticos que presentan una

, es decir, que
cristalización parcial coexisten formas cristalinas y amorfas
. ¿Cuándo
nos encontramos con este fenómeno? Durante algunas operaciones farmacéuticas, por
ejemplo cuando se da un cambio brusco de temperatura o pH, el principio activo va a
tener que cristalinizar y si el cambio de pH o temperatura es muy brusco, no le da
137
tiempo a cristalinizar en la forma adecuada y aparecen las dos formas: cristalinas y
amorfas. Esto tiene un gran efecto a nivel de la solubilidad y la velocidad de disolución.
La forma cristalina es la termodinámicamente más estable y también la menos soluble.
Las formas amorfas tienen por tanto mayor solubilidad. La novobiocina presenta formas
amorfas y durante el almacenamiento tienden a recristalizar formando precipitados del
principio activo.
2.3. Factores dependientes de las interacciones en disolución

De manera general podemos decir que las interacciones solutosoluto o
disolventedisolvente disminuyen la solubilidad mientras que las solutodisolvente
incrementan la solubilidad. Un ejemplo de interacción solutosoluto que disminuya la
solubilidad: un principio activo con una estructura hidrófila y otra hidrófoba (reacciona
consigo mismo)
2.4. Efecto de los aditivos

Los aditivos más comunes son la presencia de sales
. Producen o bien un
incremento de la solubilidad (efecto salino positivo) o bien una disminución de la
solubilidad (efecto salino negativo). En el caso de la presencia de azúcares, es
frecuente la preparación de formas líquidas orales: sacarosa, sorbitol, glucosa, etc.
Pueden producir un efecto negativo en la solubilidad. Estas moléculas de azúcar van a
reaccionar con el agua y el agua tendrá menor hueco (sitio) disponible para establecer
puentes de hidrógeno, etc.
138
3. Tipos de disolventes
En este punto estudiamos los disolventes más utilizados en farmacia. A la hora de
elegir un disolvente hay que tener en cuenta que sea: un disolvente de baja toxicidad,
que sea estable, que
no
sea , que su
caro manejo sea , que sea
fácil versátil
(que no nos
reaccione con el resto de excipientes) y que presente un bajo impacto medioambiental .
Hay más disolventes para fármacos que se utilizan de manera externa y menos de los
que se usan de manera interna (mucho menos para los intravenosos). Vamos a ver una
clasificación en base a la polaridad y en base a la solubilidad en agua.
Si los clasificamos según su POLARIDAD encontramos disolventes polares,

semipolares y no polares (de mayor a menor, respectivamente). Los disolventes
polares tienen una elevada constante dieléctrica, los semipolares tienen una constante
dieléctrica intermedia y los no polares presentan una baja constante dieléctrica. El
mecanismo de acción por el cual estos disolventes van a conseguir disolver los
principio activo también va a ser distinto. En el caso de los disolventes polares , van a
formar puentes de hidrógeno con el soluto y vana disolver sustancias salinas mediante
interacción ión dipolo. En el caso de los semipolares tienen la característica de que
139
van a forrmar puentes de hidrógeno con el agua (cosolventes) y los no polares
disuelven otros compuestos por fuerzas de London
. Ej: polares (agua, alcoholes y
glicoles), semipolares (ésteres, cetonas y éteres) y no polares (hidrocarburos y
aceites).
También podemos clasificar los disolventes en función de si son o no MISCIBLES

CON EL AGUA . Tenemos aquellos disolventes que no sean acuosos pero sí
hidromiscibles en agua ( alcoholes, polialcoholes, polietilenglicoles y acetona), los
disolventes liposolubles inmiscibles con el agua que disuelven principios activos
liposolubles ( oleato de etilo se utiliza en fármacos parenterales pero se oxida
fácilmente, miristato de isopropilo bastante utilizado pero también se oxida, aceites
minerales vaselina y lanolina que disuelven principio activo liposolubles en la
preparación de cremas y lociones y aceites vegetales como aceites de semillas: maíz,
soja y ricino) y el agua. El agua es el disolvente por excelencia, la mayoría de las
formas farmacéuticas van a tener agua como vehículo principal o como vehículo
auxiliar. ¿cuándo utilizamos los disolventes no acuosos hidromiscibles? cuando no
podamos usar el agua como disolvente principal, por ejemplo, cuando tengamos
principios activos poco solubles en agua, cuando tengamos principios activos que se
degraden fácilmente por el agua (hidrólisis) y cuando queramos modular o prolongar la
absorción de un principio activo. ¿qué requerimientos tienen que tener los disolventes
no acuosos hidromiscibles? deben ser estables, deben tener la capacidad de disolver
los principios activos, tienen que ser compatibles con la formulación y deben tener
inactividad fisiológica y farmacológica (no tienen que tener un efecto por ellos mismos).
Los ejemplos más representativos son los alcoholes, los polialcoholes, los
polietilenglicoles y la acetona.
➔ El etanol es un excipiente de declaración obligatoria y es el disolvente más

utilizado, en particular para aplicaciones externas. Además de su uso como
disolvente, también tiene actividad antimicrobiana (mayor del 10%) y también
favorece la penetración percutánea de los principios activos. Los acloholes se
suelen utilizar en mezclas hidroalcohólicas, que se expresan como grado
alcohólico en volumen y el más común es alcohol oficinal de 96ºC.
➔ El propilenglicol es un cosolvente de uso general (se utiliza como cosolvente
para disoluciones orales, parenterales, preparaciones tópicas o soluciones
aerosoles). Potencia la acción de otros conservantes (parabenos). Tiene
propiedades conservantes .
➔ La glicerina
(glicerol) se utiliza como cosolvente en mezclas hidroalcohólicas y
la diferencia con respecto a los demás es que tiene propiedades humectantes y
emolientes (muy importante en preparación de formas farmacéuticas externas:
dermatológicas).
140
➔ Los polietilenglicoles (óxido de polietileno, polioxietileno, etc) son los polímeros
de óxido de etileno, tienen consistencia variable dependiendo del peso molecular
(PEG 300400 son líquidos; 600: semisólida; >3000 sólidos). Son higroscópicos
e inhiben el crecimiento bacteriano. Se utilizan para la preparación de fármacos
por vía parenteral, preparaciones orales y como viscosizante en colirios.
➔ La acetona se utiliza como disolvente de polímeros y en la elaboración de
micropartículas.
4. Velocidad de disolución (Noyes y Whitney)

Se ve en el tema 2 de preformulación. El análisis de la velocidad de disolución
informa de si un principio activo se va a disolver rápido o lento. La velocidad de
disolución es la mayor o menor rapidez por la que un soluto se nos va a disolver en
unas determinadas condiciones (de temperatura, agitación, etc).
La solubilidad es un concepto estático (equilibrio termodinámico: la solubilidad es

la máxima concentración de soluto que se disuelve en un disolvente determinado a una
presión y temperatura determinada). El concepto de velocidad de disolución es un
concepto mucho más dinámico que nos va a dar la concentración de fármaco que se
nos disuelve por unidad de tiempo. Es importante estudiar este concepto en este
momento porque si conseguimos modificar la velocidad de disolución mediante factores
tecnológicos, vamos a poder modificar también la biodisponibilidad de los principios
activos.
Para que un principio activo se absorba tiene que estar disuelto en una zona
próxima a la que se tiene que absorber. La velocidad de disolución de formas
farmacéuticas sólidas (comprimidos, cápsulas) resulta crítica para su acción,
especialmente importante para fármacos poco solubles en agua. Si la velocidad de
disolución es menor que la velocidad de absorción, se compromete el aprovechamiento
del fármaco y se va a condicionar su biodisponibilidad.
¿Qué sucede cuando ponemos un soluto en disolución? Al poner el principio

activo en disolución se va a generar alrededor del principio activo una fina capa de
solución saturada de principio activo. Esta capa es proporcional a la solubilidad del
fármaco y a la superficie de contacto partículasmedio de disolución.
La ley de Noyes Whitney es la ley fundamental de la velocidad de disolución:
dC/dt = K ∙S (C s − C t )
K= constante de disolución
S=área superficial del fármaco expuesto al medio de disolución
141
Cs=concentración a saturación del fármaco en el solvente (solubilidad)
Concentración del fármaco en disolución a tiempo t
CsCt=gradiente de concentración
dC/dt=velocidad de disolución
Hay muchos factores que afectan a la velocidad de disolución, entre ellos:

propiedades fisicoquímicas del principio activo (tamaño de partícula es el único que
estudiamos), las condiciones del ensayo y la forma farmacéutica.
La ley de Noyes Whitney dice que la velocidad de disolución está relacionada con
el área superficial de fármaco expuesta al disolvente. Por tanto, como el área es un
disolvente proporcional al tamaño de las partículas, cuanto menor sea el tamaño de
partícula, más rápido se nos va a disolver el principio activo. ¿Qué podemos hacer para
disminuir el tamaño de partícula de los principios activos? Podemos recurrir a la
micronización para disminuir el tamaño de partícula. Ya existen fármacos que tienen un
principio activo micronizado, como por ejemplo la griseofulvina, que es insoluble en
agua y cuando es administrada por vía oral se absorbe principalmente en el duodeno
(la griseofulvina es un antimicótico producido por ciertas especies de Penicillium).
5. Hidrosolubilización de fármacos
El agua es el principal vehículo farmacéutico para preparar disoluciones. A
menudo, los principios activos son insolubles en agua a su concentración terapéutica.
Aunque no hay una regla estricta, se puede considerar que aquellos principios activos
que se disuelvan en agua menos de 1 mg/mL en la zona de pH fisiológico, van a
presentar problemas de biodisponibilidad.
Muy infrecuentemente lo que se hace es modificar la estructura química del

principio activo para que sea más soluble. Otras veces se modifica su estructura física
(polimorfos, solvatos) y a veces se recurre a métodos farmacotécnicos para aumentar
la solubilidad (codisolventes, complejos, etc).
El método químico más utilizado es la formación de sales . Cuando tengamos un

ácido débil
lo transformaremos en su sal sódica y si tenemos un principio activo que
sea una base débil deberemos preparar sulfatos, fosfatos o clorhidratos
. La morfina en
su forma hidratada es una molécula poco soluble en agua (apenas 1 g por cada 5 L de
agua) lo que hacen las compañías farmacéuticas es producir sulfato de morfina que es
300 veces más hidrosoluble que la molécula inicial.
Como métodos físicos: si tenemos un principio activo que presente polimorfismo,

para mejorar la solubilidad podemos usar la forma metaestable que sea más soluble
142
(recordar que dentro de los polimorfos la forma metaestable es la menos estable pero
la más soluble). El único problema es que durante la vida útil del fármaco debemos
asegurarnos de que esa forma metaestable no va a pasar a la forma estable (todas las
formas metaestables tienden a la forma estable).
En cuanto a los métodos farmacotécnicos : podemos usar codisolventes.

Recordar que la solubilidad
de un compuesto no polar puede mejorarse si se altera la
polaridad
del medio, para ello utilizamos codisolventes (que son disolventes que tienen
una acción sinérgica con el agua y aumentan la solubilidad de los principios activos). La
condición es que deben ser miscibles entre sí (además de con el agua), deben ser
compatibles con la formulación e inactivos fisiológica y farmacológicamente. La
elección depende de las propiedades del principio activo y de la vía de administración.
En vía oral y parenteral se utiliza el etanol, la glicerina, polietilenglicoles y propilenglicol.
Otro método para mejorar la solubilidad de principios activos poco solubles en

agua es la formación de complejos . En este caso se añade un ligando que se une al
principio activo y forma un complejo que es soluble. Las fuerzas atractivas del principio
activo y ligando deben ser interacciones no covalentes porque luego el principio activo
tiene que separarse del complejo para ejercer su acción (sólo el fármaco libre tiene
acción terapéutica). Tenemos varios tipos de complejos: los metálicos (podemos
utilizar
quelatos , es una molécula orgánica unida a un metal, como por ejemplo EDTA
con hierro , que se utiliza para mejorar la absorción intestinal del hierro),
moleculares
(
cafeína con paracetamol mejora la absorción y biodisponibilidad de la cafeína),
inclusión (
ciclodextrinas
. Las ciclodextrinas son oligosacáridos cíclicos formados por
un anillo de moléculas de Dglucopiranosa formando una estructura troncocónica con
una cavidad interior apolar esto permite a los solutos poco solubles en agua
acomodarse en su interior. La superficie es hidrófila debido a los grupos hidroxílicos
orientados hacia el exterior lo que permite aumentar la solubilidad de solutos solubles
en agua).
Dispersiones sólidas : son dispersiones del principio activo sólido en una matriz
inerte
. Como soporte se utilizan materiales hidrosolubles con alta capacidad de
absorción de agua como polietilenglicoles y azúcares. La preparación se realiza
mediante técnicas de fusión, disolución con un disolvente orgánico o una mezcla de
ambas. Lo que tenemos que conseguir es que nuestro principio activo se encuentre
disperso en la matriz de, por ejemplo, propilenglicol (en el fondo es interponer el
principio activo en el vehículo). No es una simple mezcla física de 2 componentes.
Uso de t ensioactivos
para mejorar la solubilidad de los fármacos. Los
tensioactivos son moléculas anfifílicas que tienen una parte hidrófila y otra lipófila.
143
Actúan como moléculas individuales, sin embargo, a una concentración determinada
(
concentración micelar crítica o CMC) van a formar unas orientaciones determinadas
llamadas micelas. Las micelas tienen una parte lipófila orientada hacia el interior y otra
parte hidrófila orientada hacia el exterior, en contacto con el agua. Si el principio activo
es muy liposoluble se encontrará
dentro de la micela y si es hidrófilo se encontrará por
fuera. Para que ocurra esto tiene que estar por encima de la CMC. Si está por debajo
también tienen propiedades para mejorar la solubilización porque disminuyen la tensión
superficial, facilitan la humectación de los principios activos y actúan sobre la fracción
lipídica de la membrana aumentando la permeabilidad de los principios activos.
Hay otros métodos para mejorar la solubilidad como por ejemplo: el uso de
sustancias alimenticias (aunque se desconoce el mecanismo exacto por el cual
favorece la solubilidad) pero sí que se ha observado que la leche aumenta la
solubilidad de la hidroclorotiazida y los zumos de frutas aumentan la solubilidad de la
ciclosporina.
Caso práctico: desarrollo de una inyección de levodopa para administración por
144
vía subcutánea (máximo volumen de 2 mL). El principio activo (levodopa) presenta las
siguiente propiedades: aminoácido aromático anfótero, ligeramente soluble en agua
(1.65 mg/mL), prácticamente insoluble en alcohol, tamaño de partícula inicial de 50
micras y la dosis a administrar es 100 mg. Proponer un método para aumentar la
solubilidad.
145
TEMA 16: Sistemas Dispersos Heterogéneos.
Emulsiones
1. Sistemas dispersos heterogéneos (SDH): bases fisicoquímicas

Sistemas dispersos heterogéneos (SDH de ahora en adelante): son aquellos en
los que una sustancia
(fase dispersa o fase interna) se encuentra dividida o dispersa
en el seno de otra segunda (fase dispersante o fase externa). Suponemos dos
compuestos, A y B. A es insoluble en B, no podemos disolverlo y para poder
administrarlo podemos dividirlo en finas partículas o gotas dentro de la sustancia B.
Nos podemos encontrar varios tipos de sistemas heterogéneos en función de la

naturaleza de las fases.
Sistema disperso Fase interna Fase externa
Suspensión Sólida Líquida
Emulsión Líquida Líquida
Aerosol Sólido o líquido Gas
La principal característica de estos sistemas dispersos es que se cortan o

sedimentan. El principal problema en los sistemas homogéneos es que el principio
activo
no se disuelva en agua. En estos sistemas
heterogéneos el principal problema
es que la mezcla es inestable
: el principio activo sedimenta (suspensiones) o
separación de fases (emulsiones).Los sistemas son inestables principalmente por 3
motivos.
1. El primero de ellos es la presencia de una interfase , en el caso de las

emulsiones tenemos una interfase líquidolíquido y en el caso de las
suspensiones será sólidolíquido. La presencia de la interfase depende de la
y la tensión
tensión superficial interfacial
.
2. Las partículas sólidas o líquidas presentan una doble capa eléctrica que influye
(las interacciones que se produzcan como consecuencia de estas capas van a
estabilizar o desestabilizar los sistemas heterogéneos).
3. También influye el movimiento de las partículas (propiedades cinéticas).
Ahora vemos una a una detenidamente
1.1. Fenómenos interfaciales: tensión superficial e interfacial

146
La
tensión superficial se manifiesta en la interfaz líquidovapor . En el seno del
líquido, cada molécula está sometida a fuerzas que en promedio se anulan. Las
moléculas que están en la superficie están sujetas a una fuerza neta que las atrae
hacia el interior del líquido. Las que están en el interior del líquido tienen fuerza neta 0
(porque se igualan). Pero las que están en la superficie, como no se igualan todas las
fuerzas, presentan una fuerza neta hacia el interior (nadie les tira hacia arriba).
Todo líquido tiende de manera espontánea a disminuir su superficie hasta que su

energía de superficie sea mínima . Es este fenómeno el que confiera a la superficie
unas características diferentes a las del resto de líquidos y genera la tensión superficial
y la energía libre superficial. En aquellos sistemas cuya
relación superficie/volumen sea
baja
el sistema será termodinámicamente estable .
La tensión superficial puede definirse como la cantidad de energía necesaria para

aumentar la superficie del líquido por unidad de área. Por lo tanto, cualquier intento de
aumentar la superficie va a requerir aportar trabajo. El trabajo para expandir un líquido
es diferente para cada uno de ellos.
La tensión interfacial es la energía libre existente en la zona de contacto de 2

líquidos. Se forma entre 2 líquidos. Las moléculas de la interfase están sometidas a
fuerzas distintas a las que están sometidas las moléculas en el seno de cada uno de
los líquidos. Esta fuerza
evita que los 2 líquidos
emulsionen espontáneamente .
Cuando preparamos una emulsión tenemos dos fases líquidas. Dispersamos un

líquido en forma de gotas dentro de otro líquido. En este caso vamos a tener
únicamente tensión interfacial alrededor de cada gota. Para aumentar esa superficie se
requiere un aumento en la energía libre de Gibbs (aumenta al aumentar la superficie).
Las partículas tienden a agruparse para reducir su área interfacial, consiguiendo que la
energía libre de Gibbs sea mínima.
Todos estos problemas de la interfase se solucionan adicionando agentes

tensioactivos. Son moléculas de naturaleza anfifílica y se localizan en la interfase y
disminuyen la tensión superficial e interfacial. Existen distintos mecanismos que se
estudian más adelante. Un ejemplo: impiden el tráfico de molécula desde la superficie
hacia el interior del líquido en busca de un estado de menor energía.
1.2. Propiedades cinéticas

¿Cómo afecta el movimiento de las partículas en la estabilidad de la emulsión?
Las partículas siguen un movimiento errático sin responder a ningún tipo de patrón (de
forma aleatoria
). Las partículas que tienen menos de 5 micras se mueven de esta
forma. La
velocidad con la que se mueven es inversamente proporcional a su tamaño y
147
a la
viscosidad
del medio. Este movimiento errático se llama
movimiento Browniano
.
También puede fluir mediante la ley de difusión: desde las zonas de mayor a menor
concentración.
Entonces, éstas gotas colisionan y éstas colisiones afectan a la estabilidad. La

estabilidad depende de la velocidad de colisión de las partículas y de la
probabilidad de
que queden unidas (agregados) aumentando su tamaño . Si aumenta el tamaño de
partícula, se produce una separación de las fases . Por tanto, la formación de
agregados nos va a condicionar la estabilidad, la redispersabilidad y la utilidad del
sistema. Existen dos tipos de agregados, los coagulados y los floculados. Los
coagulados siguen un proceso de agregación lento y son agregados compactos con
poco disolvente . Los
floculados siguen un proceso de agregación rápido y serán
voluminosos y poco rígidos.
La fuerza de la gravedad afecta a estos sistemas. Si nuestro sistema no está

estabilizado, la fuerza de la gravedad se manifiesta formando cremas (emulsiones) o
un sedimento (suspensiones). La acción de la gravedad sigue la ley de Stoke (se ve
más adelante).
1.3. Propiedades eléctricas: potencial electrocinético y teoría DLVO

Sobre la doble capa eléctrica: introducimos una partícula en un disolvente polar
como el agua. Nuestra partícula presenta una carga eléctrica superficial. El hecho de
que la partícula adquiera una carga eléctrica superficial va a modificar la distribución de
los iones del medio en el que se encuentra dispersa
(si tiene carga negativa, retiene los iones de carga
contraria). Por tanto, atraerá iones de carga opuesta
y repelerá iones de igual carga. Alrededor de la
partícula se genera una capa compacta de
contraiones (si la partícula es negativa pues habrá
muchos iones positivos) y un poco más lejos habrá
una electroneutralidad (habrá cargas positivas y
negativas: bulk liquid). Por tanto, la partícula está
rodeada de una capa de contraiones (o capa Stern
S) y otra capa difusa (D) con iones de todo tipo.
La carga eléctrica de las partículas se calcula midiendo el potencial Z. El potencial

Z es la diferencia de voltaje entre un plano cerca de la superficie de la partícula y el
voltaje del disolvente en la zona de electroneutralidad.
La teoría DLVO o de potencial electrocinético. Esta teoría nos va a servir para

explicar los mecanismos de estabilización de los SDH. Nos va a decir si un sistema va
148
a ser estable en función de las cargas de las fuerzas de atracción y repulsión entre las
partículas. Como fuerzas de atracción
tenemos las fuerzas de Van der Waals . Como
fuerzas de repulsión
tenemos las fuerzas que son consecuencia de la doble capa
eléctrica que rodea a cada partícula y las debidas al solapamiento de la doble capa
eléctrica.
¿Qué sucede cuando 2 partículas se acercan? Sus dobles capas eléctricas

chocan y, según el potencial Z de esas partículas, pueden pasar 2 cosas: si el potencial
Z es pequeño (por debajo de 25 mV) la fuerza repulsiva entre estas dos partículas no
será tan grande como para vencer las fuerzas atractivas de Van der Waals y las
partículas formarán agregados. Si el potencial Z es elevado ocurre lo contrario, este
potencial previene las uniones partículapartícula y mantiene el sistema uniforme.
La
teoría DLVO explica la tendencia de las partículas a agregarse o permanecer
separadas al combinar la atracción de Van der Waals y la repulsión electrostática
.
1.4. Reología de fluidos

La reología estudia la deformación
y el flujo de un sistema cuando se le
aplica una fuerza. Según el
comportamiento reológico, los fluidos
pueden ser tanto newtonianos como no
newtonianos. En los newtonianos, al
aplicar la fuerza, la viscosidad
permanece constante y en los no
newtonianos la viscosidad cambia al
aplicar la fuerza. Un ejemplo de fluido
newtoniano serían las disoluciones y
cuando cesa la fuera no recupera la
forma inicial. En los no newtonianos la
viscosidad puede aumentar (fluidos
dilatantes o espesante) o disminuir (fluidos pseudoplásticos). El 90% de los fluidos son
no newtonianos, ejemplo: emulsiones, suspensiones y geles.
2. Emulsiones
Una emulsión es un sistema disperso de un líquido en otro con el que es
inmiscible. Una fase está dispersa en el seno de la otra. Tenemos una fase polar o
acuosa y otra fase apolar, orgánica u oleosa. Para que este sistema sea
termodinámicamente estable nos va a hacer falta la presencia de agentes
149
emulsificantes.
En una emulsión tenemos una fase interna, discontinua, glóbulos, gotas

(diferentes denominaciones), que es la que se encuentra dispersa. También vamos a
tener una fase externa que es la fase dispersante o fase continua. Y por último el
agente emulsificante, también denominado tensioactivo o surfactante.
2.1. Tipos de emulsiones

Podemos encontrar varios tipos de emulsiones, la primera parte corresponde a la
fase interna y la segunda a la fase externa: aceite en agua (O/A), agua en aceite (A/O),
no acuosas (O/O), múltiples (A/O/A, O/A/O) y microemulsiones.
2.2. Elección del tipo de emulsiones

A la hora de preparar una emulsión hay que tener en cuenta: si la emulsión es A/O
o si es O/A, qué fase oleosa elegimos y qué tensioactivos elegimos.
La elección del
tipo de emulsión depende de la vía de administración
. Las que se
administran por vía OrAl serán emulsiones de aceite en agua (O/A
) para mejorar las
características organolépticas de principios activos lipófilos.
En el caso de la vía parenteral

se utilizan emulsiones
O/A
. La fase interna va a
presentar tamaño de gota inferior a 0.1 micras para evitar todo el tema de agregados
con los posibles efectos secundarios que puede conllevar.
Por vía : se utilizan emulsiones

tópica O/A y A/O
. Las emulsiones O/A son más
fáciles de eliminar y las A/O son más resistentes al agua. Las emulsiones A/O son más
oclusivas (impiden la evaporación del agua) y las O/A producen una sensación más
fresca porque el agua se evapora más fácilmente.
2.3. Elección de la fase oleosa

La fase oleosa puede tener actividad farmacológica propia o bien puede ser
simplemente el vehículo. En el caso de administración por vía tópica, elegimos una
fase oleosa que tenga propiedades emulgentes por ejemplo. En cuanto al vehículo, no
debe ser tóxico, hay que considerar las propiedades fisicoquímicas del principio activo
para elegirlo (si es soluble, termolábil, etc) y considerar las posibles modificaciones en
la absorción del principio activo. Algunos ejemplos: aceites de origen vegetal, parafina
líquida, ceras y alcoholes grasos superiores.
Factores que determinan la fase externa : la solubilidad del emulgente :

aquella fase en la que el emulgente presente mayor solubilidad
será la fase continua.
Esta regla se conoce como la regla empírica de
Bancroft
, que no consiguió demostrar
150
científicamente por qué sucedía esto.
Concentración volumétrica de la fase interna : teóricamente es posible incluir

hasta un 74% de una fase interna aunque se produce una inversión de fase
aproximadamente en el 60%. No es fácil estabilizar una emulsión que contenga menos
del 20% de fase interna. Se clasifican según la concentración de fase interna:
emulsiones diluidas (baja concentración), emulsiones concentradas (concentración
elevada) y emulsiones muy concentradas (70%).
Consistencia de las emulsiones para uso externo . En general, las emulsiones

de fase externa oleosa van a presentar mayor viscosidad que las de fase externa
acuosa. Dependiendo de la viscosidad: los que tienen viscosidad alta se les denominan
emulsiones cremosas (crema), los que tienen viscosidad media son emulsiones
semifluidas y los que tienen viscosidad baja se denominan emulsiones fluidas (leche o
loción). No hay que ignorar la aceptabilidad del paciente o consumidor ante los
preparados que se apliquen por vía tópica.
2.4. (Des)Estabilidad de emulsiones y mecanismos de estabilización

Una emulsión se considera que es estable cuando el tamaño del número de gotas
de fase interna por unidad de volumen de fase externa permanece constante en el
tiempo (25 gotas por 25 micras de fase externa, a la hora tiene que ser constante para
que sea estable). Hay muchas causas
que pueden originar la desestabilización
de las
emulsiones, tanto físicas, como químicas, como microbiológicas. Nos centramos en las
, éstas son: la formación de
físicas cremas/sedimentación ,
coalescencia de gotículas
(ruptura de emulsión), formación de agregados (floculación),
inversión de fases y
crecimiento de Ostwald o difusión molecular. Inestabilidad
FÍSICA :
En cuanto a la formación de cremas , ocurre cuando nuestro sistema está en

reposo y es debido a la acción de la gravedad y a la
diferencia de densidades entre la
fase interna y externa. Si la fase interna es menos densa que las de la fase interna,
tienden a acumularse en la superficie de la emulsión y se formarán cremas. Este
proceso de formación de cremas por sedimentación no implica la coalescencia ni la
agregación de las gotas. Es un proceso reversible y la emulsión se reconstituye por
agitación, el problema es que desde el punto de vista farmacéutico el aspecto de la
emulsión no va a ser homogéneo (al paciente no le gusta), vamos a tener errores de
dosificación y aunque no implique agregación de gotas, es posible que la emulsión se
rompa. ¿Cómo podemos disminuir la velocidad de sedimentación? Disminuyendo el
tamaño de gota en la emulsión, trabajando con fase interna y externa con densidades
lo más parecidas posibles, aumentando la viscosidad de la fase externa (metilcelulosa
en emulsiones de tipo O/Aparafina o la parafina en emulsiones A/O), almacenar las
151
emulsiones a baja temperatura.
Coalescencia de gotículas (ruptura de emulsión): es un proceso por el cual las

gotículas se unen para formar gotas mayores . Tiene su origen en la tensión interfacial
entre las fases acuosas y oleosas. Si el proceso continúa se produce la separación de
. Es un proceso
las fases irreversible
porque se destruye la película de tensioactivos.
Agregación: se pueden formar 2 tipos de agregados (floculados, que son

fácilmente redispersables y los coagulados, que son difícilmente redispersables y
originan problemas de estabilidad importantes). La formación de agregados consiste en
la unión de los glóbulos de la fase dispersa en agregados . La diferencia con la
coalescencia es que la agregación es reversible (la película de tensioactivos
permanece intacta) y en la coalescencia esa película se destruye.
Inversión de fases
: la emulsión se nos puede cortar por este fenómeno. Ocurre
en emulsiones que tienen una elevada concentración de fase interna , por
cambios
bruscos de temperatura o por adición de otros compuestos
. Existe una temperatura de
inversión de fases (específica para cada emulsión) y es la temperatura a la cual la
emulsión cambia de signo. Para cada emulsión hay una temperatura para la cual se
produce la inversión de fases. Ocurre principalmente durante la preparación de las
emulsiones y es poco probable que durante el momento de almacenamiento se nos
invierten las fases (a no ser que la emulsión interactúe con algún componente del
envase).
Crecimiento de Ostwald o difusión molecular: en este fenómeno lo que sucede

es que las
gotas más pequeñas se disuelven en otras mayores aumentando su
tamaño. Debido a la diferencia de las presiones internas entre glóbulos de distinto
tamaño.
Resumiendo todos estos fenómenos, encontramos fenómenos reversibles

(formación de agregados , estratificación: formación de crema) y fenómenos
irreversibles
(
inversión de fases y
coalescencia ). Pero hay que tener en cuenta que es
posible que los reversibles se conviertan en irreversibles con el tiempo.
Inestabilidad
QUÍMICA : producida por
incompatibilidades entre los componentes
(tensioactivos con carga opuesta). También puede deberse a precipitación de
emulsificantes por adición de compuestos en los que son insolubles en presencia de
electrolitos. Hay un tipo de
reacciones químicas (enranciamientooxidaciónhidrólisis),
que son reacciones con el oxígeno atmosférico o por la acción de microorganismos.
Inestabilidad
MICROBIOLÓGICA : Las emulsiones se pueden romper por
contaminación microbiológica
. Las emulsiones de fase externa acuosa van a ser más
152
sensibles a la contaminación. La contaminación se manifiesta en aspectos externos de
la emulsión.
Para estabilizar las emulsiones vamos a añadir agentes emulsificantes que van a
tener dos objetivos: evitar el acercamiento de las gotas y dificultar la ruptura de la
película interfacial
.
A continuación vamos a ver los principales MECANISMOS DE ACCIÓN de los

tensioactivos. En primer lugar los tensioactivos estabilizan termodinámicamente la
emulsión: reducen la tensión interfacial y de esta forma se estabiliza el sistema. Es el
primer mecanismo que pensamos a la hora de estabilizar la emulsión. Podemos
estabilizar una emulsión desde un punto de vista electrostático:
favoreciendo que las
partículas se repelan y esto se hace modificando el potencial Z de las partículas (y
cuando chocan en vez de permanecer agregadas, se repelen). Este sería el
mecanismo de los tensioactivos iónicos
. Podemos estabilizar la emulsión
mecánicamente , en este caso en la interfase se van a adherir moléculas que van a
estabilizar mecánicamente la emulsión. Forman una interfase fuerte y elástica. Es el
caso de tensioactivosno iónicos(son menos tóxicos y menos dependientes de pH).
También podemos producir cambios en las propiedades reológicas :

viscosidad
(restringe la movilidad de las gotas y las colisiones y retardan la formación de cremas).
Está condicionada (la viscosidad) a que la reología del sistema resultante sea
aceptable para su aplicación, es decir, el paciente no se puede poner un cemento
armado sobre la piel.
2.6. Preparación de emulsiones
153
2.6.1. Formación de emulsión mediante dispersión
Se produce una ruptura de la fase interna en gotas y estas gotas deben
estabilizarse en la fase continua antes de que se produzca la coalescencia. Hay una
serie de factores críticos en este método de preparación: sobre todo la temperatura (un
aumento provoca una disminución de la tensión superficial y la viscosidad y por lo tanto
un aumento de temperatura favorece la emulsificación pero también nos aumentará el
movimiento de las partículas y favorecerá la coalescencia. Hay una temperatura crítica
a la cual se mezclan las fases, que estará por encima de la temperatura de fusión de la
fase oleosa siempre. La temperatura también es crítica porque nos modifica la
solubilidad de los tensioactivos no iónicos y produce su migración entre las fases).
2.6.2. Inversión de fase

Si nuestra emulsión final es O/A pues empezamos preparando una emulsión
contraria (A/O) concentrada. De tal manera que lo que predomina es la fase interna y la
fase externa forma una fina película entre esa fase interna que va a ser muy inestable
y que se va a romper fácilmente en gotas. Si seguimos añadiendo fase interna,
provocamos la inversión de fases (se produce la coalescencia) y la fase externa que
era la minoritaria se transforma en las gotas de la fase interna.
Sabremos si se ha producido la inversión de fases si se ha producido un cambio

en la viscosidad de la emulsión.
Resumen: Preparar emulsión concentrada de signo contrario (fase interna en

gotas y fina película de fase externa), al seguir añadiendo fase interna se produce la
ruptura y se cambian las fases.
2.6.3. Temperatura de inversión de fases

Se basa en el efecto que ejerce la temperatura en la solubilidad relativa de los
tensioactivos en ambas fases y que determina el signo de la emulsión. Se producen
emulsiones estables y de pequeño tamaño de gota ya que cerca de la TIP; la tensión
interfacial se reduce y se forman gotas de pequeño tamaño. Los de HLB elevado son
hidrosolubles y los de HLB bajo son liposolubles (esto en teoría, en la práctica lo
tensioactivos no iónicos dependen de la temperatura y no siguen esta norma, porque si
los calentamos, pasan de ser hidrosolubles a ser liposolubles y por otro lado: la fase
externa viene determinada por la solubilidad el tensioactivo, si jugamos con la
temperatura podemos invertir las solubilidades de los tensioactivos).
Ejemplo: preparar una emulsión A/O por el método de la temperatura de inversión

de fases. Preparamos una emulsión de signo contrario (O/A) utilizando un tensioactivo
no iónico (Tween 20 en el que la temperatura afecta a su solubilidad). Si aumenta la
154
temperatura, disminuye la hidrosolubilidad del tensioactivo (tiene HLB 16), aumenta el
tamaño de gota y la emulsión se rompe. A su vez, aumenta la lipofilia del tensioactivo y
estabiliza una emulsión A/O.
2.6.4. Agitación intermitente

El tiempo que estamos agitando la emulsión es igual de importante que la
temperatura y juega un papel importante en la estabilidad de las emulsiones. Por una
parte vamos a tener que agitar para que se nos formen bien las gotas pero si es
excesiva favorecemos la coalescencia.
La emulsificación se hace mejor si se interrumpe la agitación con periodos de

descanso porque en reposo el emulgente difunde hacia la interfase y facilita la
formación de gotículas (no lo hacíamos así en prácticas porque no daba tiempo).
Emulsificación eléctrica:
Está basado en el uso de un campo eléctrico para dispersar las fases, en este
caso la fase interna pasa por un capilar a través de un campo eléctrico. La interfaz se
carga eléctricamente, aumentando la inestabilidad y favoreciendo la ruptura de fase
interna, formándose gotas que se dispersan en la fase externa.
Equipos que se utilizan en la industria: agitadores mecánicos, homogeneizadores,

ultrasonidos, molinos coloidales. Es importante saber que el equipo elegido determina
el tamaño de gota de la emulsión final.
agitación mecánica (10 micras) > molino de coloides (5) > ultrasonidos (1) >
homogeneizadores (300 nm)
El agitador mecánico está formado por unas hélices dispuestas en una varilla. No
se aconsejan cuando la mezcla tiene alta viscosidad, o se desea pequeño tamaño de
gota o se quiere evitar la formación de espuma. Este método tiene el tamaño de gota
más grande.
Los homogeneizadores fuerzan la dispersión de un líquido en otro pasando la

mezcla de ambos por un orificio a presión elevada. Fuerza el paso de la muestra a
presión elevada y se dispersa la fase interna en la fase externa (da tamaño de gota
pequeños). Es difícil controla la temperatura
Los ultrasonidos tienen un tamaño de gota pequeño pero el inconveniente es que

son más caros que los que hemos visto
Los molinos coloidales la mezcla líquida es succionada a través de una abertura
155
por un rotor que gira a alta velocidad. Se forman gotas de pequeño tamaño.
2.7. Caracterización de las emulsiones y control

Propiedades de emulsiones: caracterizar el tamaño de glóbulo, determinar el signo
(dependiendo de la vía de administración utilizamos una u otra: método de la gota,
colorantes según el colorante sea lipófilo o hidrófilo se teñirá la fase en la que es
soluble, conductividad eléctrica, etc), caracterizar la temperatura de inversión de fases
y la velocidad de formación de cremas y de sedimentación.
Comunes a todas las formulaciones semisólidas y pastosas: caracterización de

propiedades reológicas, test de extrusión, viscosidad.
Ensayos de estabilidad de la formulación: en condiciones drásticas de

temperatura, centrifugación, agitación, etc
Para todas las formulaciones farmacéuticas: estudios microbiológicos,

organolépticos, de control de envasado.
3. Emulsificación y agentes emulsificantes
3.1. Elección del emulgente

No hay ninguna regla empírica que diga que un determinado tensioactivo o una
mezcla de emulgentes nos va a dar una emulsión estable. Hay que hacerlo de forma
empírica. Los emulgentes se eligen de forma particular para cada emulsión y deben ser
estables, con inercia química, inocuos, adecuados al tipo de emulsión (O/A o A/O),
adecuados a la vía de administración (hay muy pocos para vía parenteral), no puede
modificar la velocidad de absorción del principio activo. Los tensioactivos son un tipo de
emulgentes, pero hay otros tipos de emulgentes.
Tipos de emulgentes : coloides hidrófilos (materiales naturales), tensioactivos

y
sólidos finamente divididos . El mecanismo de acción entre ellos es diferente. Los
coloides hidrófilos afectan a la
viscosidad
y los
sólidos finamente divididos actúan como
una barrera mecánica .
Todos ellos tienen en común que se van a colocar en la interfase

, pero de distinta
forma. Los coloides hidrófilos
se colocan formando un película multimolecular. Las
partículas sólidas forman una capa de adsorción y los
tensioactivos
forman una película
monomolecular .
1. Los tensioactivos , según la carga que presenten, van a ser tensioactivos

aniónicos, catiónicos, anfóteros y no iónicos
.
2. Los coloides y materiales de origen natural erivados de esterol
pueden ser: d
156
(cera abeja, lanolina grasa/alcoholes de lana) y coloides hidrófilos (O/A)
(polisacáridos vegetales/semisintéticos). Ejemplo:
carboximetilcelulosa sódica y
goma acacia. La mayoría de estos compuestos hay una gran variabilidad
interlote y mayor contaminación por uso de compuestos vegetales.
3. Las partículas sólidas finamente divididas tenemos los hidróxidos de metales
pesados ,
arcillas
y
pigmentos
. Se administra junto con otros emulsificantes que
aumenten la viscosidad.
➔ Los tensioactivos no iónicos son los más importantes de los tensioactivos por
no poseer carga : presentan pocos problemas de compatibilidad , no
interaccionan con otros componentes de la formulación, presentan baja toxicidad
y se pueden administrar por vía oral, tópica y parenteral . Ejemplos: los ésteres
del sorbitán (span), los polisorbatos (tween) y los alcoholes grasos (alcohol
cetílico). El inconveniente que tienen es que su solubilidad es sensible a
cambios de temperatura .
➔ Los tensioactivos aniónicos tienen una cabeza polar negativa. El problema que
presenta es que son muy tóxicos (demasiado irritante para uso interno y solo se
destinan para uso tópico ). No obstante son muy económicos . Los más típicos
son jabones y
compuestos sulfonados y sulfatados .
➔ Los tensioactivos catiónicos tienen una cabeza polar positiva. También
presentan toxicidad pero la ventaja que tienen es que son bactericidas
(se
utilizan para formulaciones desinfectantes). Son incompatibles con los
tensioactivos aniónicos y tienen pH alcalino. Los ejemplos típicos son sales de
amonio cuaternario y de piridinio.
➔ Los tensioactivos anfóteros tienen cabeza polar positiva o negativa en función
del pH . Ej:
lecitina(fosfolípido) indicada en nutrición parenteral.
La ley de Bancroft decía que aquella fase en la que el tensioactivo sea soluble,
será la fase externa. La escala HLB (Griffin) clasifica los emulgentes según su balance
hidrofilialipofilia
. Informa sobre el tipo de emulsión que se nos formará. No informa
sobre la cantidad de emulgente para formar emulsión estable. Por encima de 8,
emulsiones O/A, por debajo de 8 emulsiones A/O. Una forma de aumentar la
solubilidad de los principios activos en agua es añadir tensioactivos (pero de
HLB
elevado ).
Tenemos un HLB final (también llamado crítico, óptimo o de requerimiento) que es

el valor de HLB de una fase lipófila que permite obtener la emulsión más estable. Si
utilizamos una mezcla de emulgentes o de fases lipófilas, el HLB crítico depende del
HLB de cada uno de ellos y del % en que se encuentran .
157
Las emulsiones múltiples son sistemas complejos (O/A/O, A/O/A) y se utilizan
como sistemas de
liberación controlada
de principio activo.
Las microemulsiones comparten propiedades con las micelas y con las

emulsiones . Con las
micelas
porque se van a producir
de manera espontánea. Están
formadas por una fase acuosa y oleosa, emulgente y coemulgentes (alcoholes de
cadena corta). Se utilizan sobre todo por vía transdérmica
y
tópica
y se utilizan
ampliamente en cosmética. También se usan en la administración oral de sustancias
liposolubles.
Son sistemas termodinámicamente estables por el tamaño que tienen las gotas
(menor a 0.1 micra). Comparativa emulsiónmicroemulsión:
Emulsión Microemulsión
Opaca Transparente
Tamaño de gota mayor de 1 micra < 0.1
Homogeneización Espontánea
No estable termodinámicamente Estable
158
Tema 17: Sistemas dispersos heterogéneos III.
Suspensiones y geles
1. Suspensiones: concepto y aplicaciones

Una suspensión implica siempre una dispersión de partículas insolubles de un
. Si la partícula es
sólido en un líquido soluble
forma parte de una
solución
y no es lo
mismo. Si la solución es saturada : el producto soluble supera la solubilidad y hay
precipitado
que no se disuelve. En general poseen un tamaño de partícula mayor de
una micra.
Se administran por o por vía

vía oral y
parenteral tópica
.
Sólo deben formularse cuando aportan una ventaja importante con respecto a
otras formulaciones. Entre las principales ventajas : pacientes con dificultades para
ingerir formulaciones sólidas ,medicamentos que sean
poco estables en disolución (en
suspensión ganan estabilidad), en formulaciones de adsorbente de toxinas o para
neutralizar el pH (no se utiliza frecuentemente), cuando se desea
aumentar la velocidad
de liberación y cuando se quiere mejorar el sabor de los productos (enmascara mejor el
sabor desagradable).
La mayor
desventaja
o el principal problema que tienen este tipo de suspensiones
(fenómeno que siempre se da, se llama fenómeno de Caking ), que implica la
formación
de un
sedimento no redispersable.
Una suspensión es estable cuando la distribución de tamaños de partícula es

uniforme y no se forman agregados. Tiene que ser homogénea durante el tiempo
mínimo establecido (no sirve si solo es estable los primeros 5 minutos), el
sedimento
debe ser resuspendible, la viscosidad debe ser aquella que permita la no
sedimentación (por tanto la redispersión) además de permitir la dosificación y evitar la
sedimentación, el
tamaño de partículadebe ser lo más pequeño y homogéneo posible.
2. Formulación de suspensiones: Humectación

Si el principio activo es mejor o peor humectante es la principal causa de
estabilidad de las suspensiones. Para controlar
la humectación: lo que nos interesa
obtener es un sistema tixotrópico , un sistema de estos es aquel que en situación de
reposo tiene una estructura viscosa (como de gel) pero que se rompe cuando la
agitamos . Para que la fase sólida se disperse en la líquida, es indispensable que las
partículas del sólido sean humectadas por el líquido.
159
Se distingue entre los sólidos hidrofílicos
(
fácilmente humectables
) y sólidos
hidrofóbicos (se humectan con dificultad y hay que usar agentes humectantes en la
formulación. La humectación depende de la tensión interfacial sólidolíquido.
Dependiendo de ésta tensión el sólido podrá ser más o menos humectable).
La ecuación que nos indica el mayor o menor grado de humectabilidad de un

sólido es la denominada ecuación de Young, generalmente se aplica cuando tenemos
fármacos sólidos de naturaleza hidrofóbica, de tal manera que esas partículas tienden
a humectarse con mucha dificultad (baja humectabilidad). Lo que relaciona esta
ecuación es la influencia de la tensión superficial (gamma) del líquido sobre el ángulo
de contacto sólidolíquido:
γ∙sg − γ∙sl
cos α = γ∙lg
sg: interfaz sólidogas

sl: interfaz sólidolíquido
lg: interfaz líquidogas.
Dependiendo del valor del ángulo alfa

, tendremos un sólido con mayor capacidad
de sedimentar o menor. Cuanto menor es el ángulo de contacto, mayor es la
humectabilidad
del sólido. Cuando es bajo, se procede con el uso de tensioactivos (que
modifican la tensión superficial). Las suspensiones son formulaciones idóneas para
fármacos con sabor desagradable y preparaciones de liberación retardada.
Como principales humectantes, se utilizan:

● Tensioactivos . pueden presentar algunos inconvenientes como la formación de
espumas o de un sistema defloculado. Se usan: en la vía oral ( Tween y Span),
en la vía parenteral ( polisorbatos y lecitinas), en uso externo (lauril sulfato
sódico). La vía oral siempre es la preferida.
● Coloides hidrofílicos : CMC ( carboximetilcelulosa), goma arábiga, tragacanto,
alginatos.
● Disolventes
solubles en agua : ,
etanolglicerol
y glicoles...
3. Formulación y estabilidad
3.1. Sedimentación: sistemas floculados y defloculados

El principal desencadenante de la inestabilidad
de una suspensión es la
sedimentación (peor parámetro). La sedimentación afecta muchísimo a la estabilidad
sobre todo si el sedimento
no es redispersable
. La sedimentación se estudia mediante
la ecuación de Stokes que depende del tamaño de partícula, de la densidad e
160
inversamente proporcional de la viscosidad del medio. A
mayor radio de partícula,
mayor sedimentaciónyamayor viscosidad,
menor sedimentación
.
En la formulación de la suspensión se debe evaluar la velocidad de

sedimentación, que en la práctica se suele expresar por el cociente R, siendo igual al
cociente entre la altura del sedimento frente a la altura inicial (hs/h).
0
En prácticas estudiábamos las diferencias entre sistemas floculados y

defloculados. Una suspensión floculada
es aquella que forma
agregados, la
velocidad
de sedimentación es rápida , los sedimentos son menos compactos y redispersables,
tienen
peor aparienciay (tienen) la necesidad de redispersión para asegurar la dosis.
En el caso de las suspensiones defloculadas: las partículas permanecen aisladas

sin
formar
agregados , cuando se da la sedimentación la
altura
es muy pequeña, la
velocidad
de
sedimentación es
lenta
yno
suelen ser redispersable (no es conveniente
su uso). También se pueden producir coagulados, que son sedimentos densos y
compactos que tampoco se redispersan fácilmente.
Lo ideal es conseguir una suspensión de tal manera que la floculación esté

controlada , para controlar la floculación hay que
controlar
el
tamaño de partícula, pero
sobre todo la viscosidad del medio: la mejora alternativa es el método de floculación
controlada que implica formular una suspensión floculada con baja velocidad de
sedimentación, mediante el aumento de la viscosidad . Para ello, pueden utilizarse
diversos tipos de floculantes electrolitos y metales mono y divalentes (acetatos, citratos,
fosfatos), tensioactivos iónicos (que actúan neutralizando las cargas) y no iónicos (que
actúan por efectos estéricos) y polímeros (alginatos y derivados de celulosa).
3.2. Tamaño de partícula y crecimiento de cristales

Se debe elegir un tamaño de partícula adecuado y no sometido a variaciones. Por
ejemplo si pensamos en la vía ocular, partículas que sean excesivamente grandes
(mayor de 5 micras) tienen una textura desagradable y provocan irritación. La velocidad
de sedimentación es menor con partículas de pequeño tamaño. Las modificaciones del
hábito cristalino (una sustancia puede sufrir cambios en el hábito cristalino o
transiciones polimórficas) pueden influir en la sedimentación (varía tamaño de partícula,
apariencia y en la mejor o peor redispersabilidad del sólido). El crecimiento cristalino es
importante en principios activos poco solubles. Podemos encontrarnos con la formación
de cristales a partir de un sólido que hacen que la velocidad de sedimentación sea
mayor. Las transiciones polimórficas pueden modificar el tamaño de partícula y
aumentar el precipitado.
3.3. Reología
161
Nos referimos a aspectos relacionados con la viscosidad. Cuando se formula una
suspensión, desde un punto de vista reológico, interesa que:
➔ En reposo, almacenaje , etc: la

viscosidad aumente para evitar la sedimentación
y agregación. Cuando la viscosidad es grande se evita la sedimentación.
➔ Cuando se : la
agita viscosidad debe disminuir para que se pueda resdispersar
en el principio activo.
➔ Después de la dosis : la viscosidad tiene que volver a
aumentar para evitar la
inestabilidad.
➔ Los sistemas floculados tienen una viscosidad aparente mayor que las
suspensiones originales y cumplen estos requisitos reológicos.
3.4. Viscosidad
Se utilizan diversos tipos de
agentes viscosizantes :
● Polisacáridos : goma arábiga, almidón
, tragacanto.
● Derivados de celulosa :
CMC .
● Carbopol : copolímeros sintéticos de ácido acrílico con alil sacarosa. A
pH entre
6 y 11 aumenta la viscosidad de forma considerable.
● Dióxido de silicio coloidal , cuando se dispersa en agua, forma una red
tridimensional.
4. Métodos de preparación
Los métodos son los de precipitación y dispersión. El método de
PRECIPITACIÓN
se divide en dos,
dependiendo de cómo tenga lugar la precipitación del sólido: por
cambio de pH o por adición de un disolvente orgánico.
Si es por cambio de pH: se utiliza para formar suspensiones de principio activo

cuya solubilidad es
pH dependiente y el tamaño de partícula de las suspensión
dependerá de la agitación, velocidad de precipitación, concentración inicial del soluto,
etc.
La precipitación mediante la adición de un disolvente orgánico se utiliza

generalmente con principios activos insolubles en agua de tal manera que disuelto el
principio activo en un disolvente orgánico (en el que sea soluble), éste disolvente
orgánico debe ser miscible con el agua y todo ello se añade sobre la fase acuosa y
precipita. Entre los inconvenientes de este método está la eliminación del disolvente
orgánico, la preparación en condiciones estériles, el control de la temperatura ,
velocidad de precipitación, etc.
El método de
DISPERSIÓN
implica la
adición de un sólido finamente pulverizado
162
a la fase acuosa . La pulverización puede ser por micronización por ejemplo. Los
equipos utilizados son similares a los utilizados en la preparación de emulsiones (a
nivel industrial). Los aditivos que se utilizan son correctores de la densidad y del pH,
colorantes, aromatizantes, humectantes, conservantes, edulcorantes.
5. Caracterización y control
La evaluación de la estabilidad incluye ensayos a tiempo cero y tras distintos
períodos de almacenaje y la comparación de la estabilidad relativa de series de
suspensiones.
Ensayos:
● Volumen de precipitación : Evalúa la estabilidad física en función de la

velocidad de sedimentación y de la facilidad de redispersión, por agitación. La
redispersión es mejor para valores altos de R ya que se forman floculados
voluminosos. Centrifugación: Provoca una sedimentación más rápida. Se utiliza
mucho en la preformulación para comparar la estabilidad relativa de diferentes
series.
● Métodos reológicos : Se utilizan para evaluar la estabilidad tras el almacenaje.
Se compara la estructura del sistema envejecido con el inicial. A veces, se
determina la viscosidad aparente en distintas zonas de la muestra.
● Tamaño de partícula y medidas electrocinéticas : El tamaño de partícula se
determina por: microscopía, difracción de luz láser, contadores Coulter. Las
medidas electrocinéticas evalúan el potencial Z, para el cual la estabilidad es
máxima.
Tipo de formulación/determinaciones a realizar:
● Magistral : caracteres organolépticos.

● Magistral tipificada y preparados oficinales : caracteres organolépticos y
verificar el peso o volumen.
● Elaboración de lotes : caracteres organolépticos, velocidad de sedimentación,
densidad relativa, pH, control microbiológico, verificación de peso y volumen.
6. Geles: concepto y tipos (segunda parte del tema)

Un gel es un sistema coloidal semirígido con un mínimo de dos componentes ,
en el que ambos se distribuyen de forma contínua a través del sistema. En los geles,
una sustancia (
fase dispersa) forma una
matriz tridimensional en el
seno de un líquido
( ). Principalmente se aplican sobre la
fase dispersante piel y mucosas, para ejercer una
163
acción tópica.
Los geles se puede clasificar atendiendo a diversos aspectos:
6.1. Por su comportamiento frente al agua

Tenemos dos tipos de geles: geles hidrófilos (hidrogeles) y geles hidrófobos
(oleogeles o lipogeles).
Los geles hidrófilos la fase dispersante está formada por agua,

glicerol
,
propilenglicol u otros
líquidos hidrófilos, y en general el agente gelificante es una
sustancia polimérica ( Carbopol ). Como ventajas se pueden citar que son bien
tolerados, son fácilmente lavables (no dejan residuos) y que producen sensación de
. Entre los inconvenientes están la
frescor incompatibilidad con numerosos principios
activos y su
tendencia a la desecación (se evapora la fase dispersante).
Los geles hidrófobos son vehículos oleosos oclusivos de muy diversa
consistencia. Por ejemplo, los geles para el tratamiento de dermatitis crónica por su
acción emoliente y lubricante. Los lipogeles se utilizan especialmente en formulaciones
oftálmicas. Están constituidos, en general, por bases hidrocarbonadas (mezclas de
parafina y gelatina), productos grasos semisintéticos, y Plastibases (R) obtenidas por
fusión a alta temperatura seguida de enfriamiento rápido de parafina líquida y
polietileno.
Los lipogeles, además, pueden contener componentes adicionales como ceras,

que se utilizan en proporciones reducidas para incrementar la consistencia y por tanto
la estabilidad de los lipogeles, y derivados de lanolina y alcoholes grasos, como el
cetílico y el cetoestearílico usados con el mismo fin.
6.2. Por el número de fases

Los geles pueden ser
monofásicos , compuestos por una fase líquida, con un
solo componente o con una mezcla de disolventes miscibles; o
bifásicos
, compuestos
por dos fases líquidas inmiscibles
, formando una estructura transparente, con
propiedades de un
semisólido
.
6.3. Según su viscosidad

Pueden ser ,
fluidos o
semisólidos sólidos
.
6.4. Por su estructura

Se clasifican en geles elásticos y no elásticos. Los geles
elásticos
se
regeneran
por hidratación. Pueden absorber cantidades elevadas de líquido, que penetra en la
matriz del gel, aumentando mucho su volumen (imbibición o hinchamiento); pero
también el sistema se contrae cuando el líquido intersticial sale fuera de la red
164
polimérica (sinéresis) (Ejemplo: agar,
almidón
).
Los geles
no elásticos se hacen vítreos por secado
y
pierden elasticidad.
No se
hinchan ; pueden
absorber más disolvente pero no cambian de volumen (Ejemplo: gel
de sílice).
6.5. En función de la naturaleza de la fase interna y origen

Pueden ser sustancias orgánicas e inorgánicas. Las sustancias orgánicas
pueden ser polímeros naturales ( ,
Agar , gomas), naturales
alginatos modificados
(
Carboximetilcelulosa, o cualquier derivado de celulosa) y polímeros sintéticos
(
Carbopol). En la sustancias
inorgánicas
tenemos el sílice
(Aerosil), además de otras
sustancias como el óxido de aluminio
.
En la gelificación, las sustancias que intervienen suelen ser normalmente

polímeros, que pueden ser iónicos o aniónicos.
● Goma arábiga es aniónico.

● Goma tragacanto: no iónico
● Carbopol: aniónico, soluble en agua y aceite, los geles pseudoplásticos y la
viscosidad es máxima a pH entre 611.
● Sílice coloidal: aniónico.
● Hidroxipropilcelulosa: no iónico.
7. Mecanismos de formación de un gel

Existen dos mecanismos:
1. Mecanismo dependiente de pH . Se da con polímeros que gelifican a
determinados valores del pH. En general, dan lugar a disoluciones ácidas, de
aspecto lechoso , que al neutralizarlas con una base adecuada aumenta la
viscosidadydisminuye la turbidezdel sistema.
2. Polímeros que gelifican independientemente del pH debido a que: la
rigidez
del
sistema aumenta cuando se forman puentes de hidrógeno entre el disolvente y
el polímero
. Éste absorbe agua y gelifica.
8. Estabilidad e incompatibilidades
Factores que afectan a la estabilidad: temperatura, cambios de pH, agitación, luz,
presencia de electrolitos, etc. Los geles que contienen
polímeros acrílicos se alteran
por la luz y por la presencia de iones metálicos. Los agentes gelificantes de origen
natural y los derivados de celulosa precisan un control microbiológico. Los
polímeros de naturaleza aniónica son incompatibles con conservadores catiónicos.
165
Es conveniente añadir un humectante para evitar la desecación por evaporación de
agua.
9. Formulación y elaboración de geles

La preparación de geles es sencilla. Hay que cuidar que no se
incorpore aire
durante el proceso de mezclado de componentes. Los componentes son: el líquido a
gelificar, la sustancia gelificante, una base neutralizante o acidificante cuando la
gelificación es pHdependiente, y el fármaco
Hay dos maneras de incorporar el principio activo . La primera sería disolverlo

en la fase líquida antes de añadir la sustancia gelificante , mientras que la segunda
sería añadirlo sobre el gel una vez se ha dado la gelificación , con posterior
agitación
. Al
final del proceso de elaboración se debe hacer el correspondiente control de calidad ,
que implica: identificación y valoración del principio activo
, medición de las propiedades
reológicas (viscosidad a distintas fuerzas de cizalla) y
ensayos de desecación .
166

Tecnología Farmacéutica II

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

Tecnología Farmacéutica II

Cargado por

Información del documento

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

Tecnología Farmacéutica II

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

Tecnología Farmacéutica II

TEMA 1: Introducción al estudio de la TF

➔ Excipientes o coadyuvante​ : son ​

➔ Materia prima​ : toda ​

➔ Medicamento​: todo producto que, convenientemente administrado al

➔ Forma de dosificación​ : se considera el ​ producto resultante del proceso

➔ Formas farmacéuticas de liberación convencional / inmediata​ : el perfil de

➔ Formas farmacéuticas de liberación modificada​ : prolongada, retardada o

➔ Especialidad farmacéutica​ : el medicamento de ​composición e información

➔ Fórmula magistral​ : indica una individualización al paciente. Es un medicamento

➔ Fórmula magistral tipificada​: ​

➔ Especialidad farmacéutica genérica (EFG): es la especialidad con la ​

➔ Producto sanitario​ : cualquier ​

➔ Sistemas terapéuticos​ : son formas de dosificación que liberan uno o más

➔ Sistemas farmacéuticos​ : productos intermedios ​ que pueden ​ dar lugar a

➔ Operaciones básicas​: también denominadas “operaciones farmacéuticas”

➔ Validación de procesos​ : definido por la FDA como un ​programa documentado

➔ Biofarmacia​ : Disciplina que describe la ​ aplicación de los principios

➔ Farmacia clínica​: es una parte de las ciencias farmacéuticas, ​ estrechamente

➔ Farmacia hospitalaria​ :​actividades relacionadas con el empleo de ​ sistemas de

2. Funciones y propiedades de los excipientes

Los ​excipientes ​o sustancias auxiliares tiene una finalidad diferente al principio

En lugar de la expresión “sustancias auxiliares” se emplean los términos:

Funciones ​de los excipientes:

3. Objetivo de las formas farmacéuticas

4. Concepto, contextualización y objetivos de la asignatura

La tecnología farmacéutica se ocupa de todos los aspectos relacionados con el

Competencias relacionadas con la asignatura: conocimiento de las propiedades

5. Perspectivas futuras de la tecnología farmacéutica

● La introducción de un gran número de ​ nuevos excipientes​ : excipientes de

Con el objetivo de ​ desarrollar un medicamento seguro, eficaz y estable​ , la

Para ello, se precisa el ​ conocimiento ​ de las características ​ tanto

2. Aspectos generales a considerar en el desarrollo de un

● Características farmacocinéticas​ : fármacos de ​ eliminación lenta ​

3. Consideraciones biofarmacéuticas: biodisponibilidad

En los estudios de biodisponibilidad es importante conocer los factores que

● Factores relacionados con el fármaco que influyen con los 3 parámetros

4. Características fisiológicas de la vía de administración

Características fisiológicas ​ de la vía de administración:

5. Factores limitantes de la absorción

Mecanismos de absorción ​ de los fármacos:

La ​absorción de un fármaco es consecuencia de ​ los siguientes procesos:

Factor limitante de la absorción (FL): es aquel ​ proceso que se desarrolla más

En primer lugar se tiene que disgregar la forma farmacéutica (por ejemplo el

La ​ velocidad de disolución es el factor que mejor se correlaciona (Ec.

Factores de desintegración y disolución a partir de un comprimido. La

6. Factores relacionados con el fármaco que influyen en la solubilidad

7. Factores relacionados con la formulación que influyen en la

En cualquier estudio de preformulación es ​imprescindible el estudio entre

Los agentes ​ disgregantes​, al disminuir el tiempo de disgregación, pueden

Los ​polímeros de recubrimiento NO hidrosolubles​ , suelen ​ disminuir la

Formulación Ejemplo Ka Tmax AUC

Disgregante Celulosa y almidón ↑ ↓ ↑­

Lubrificantes Talco y estearato ↓ ↑ ↓­

Agentes de Hidroxipropilmetil celulosas ↓ ↓ ↓

Cubiertos entéricos Acetoftalato de celulosa ↓ ↑ ↓

Cubiertas de cesión metilcelulosa, etilcelulosas, ↓ ↓ ↑

8. Ensayos de la velocidad de disolución “in vitro”

Estos ensayos sirven para ​ conocer la velocidad con la que un fármaco se

Efecto burst​: el fármaco se libera de forma ​rápida ​

➔ Excipientes o coadyuvante : son

➔ Materia prima : toda

➔ Medicamento: todo producto que, convenientemente administrado al

➔ Forma de dosificación : se considera el producto resultante del proceso

➔ Formas farmacéuticas de liberación convencional / inmediata : el perfil de

➔ Formas farmacéuticas de liberación modificada : prolongada, retardada o

➔ Especialidad farmacéutica : el medicamento de composición e información

➔ Fórmula magistral : indica una individualización al paciente. Es un medicamento

➔ Fórmula magistral tipificada:

➔ Especialidad farmacéutica genérica (EFG): es la especialidad con la

➔ Producto sanitario : cualquier

➔ Sistemas terapéuticos : son formas de dosificación que liberan uno o más

➔ Sistemas farmacéuticos : productos intermedios que pueden dar lugar a

➔ Operaciones básicas: también denominadas “operaciones farmacéuticas”

➔ Validación de procesos : definido por la FDA como un programa documentado

➔ Biofarmacia : Disciplina que describe la aplicación de los principios

➔ Farmacia clínica: es una parte de las ciencias farmacéuticas, estrechamente

➔ Farmacia hospitalaria :actividades relacionadas con el empleo de sistemas de

Los excipientes o sustancias auxiliares tiene una finalidad diferente al principio

Funciones de los excipientes:

● La introducción de un gran número de nuevos excipientes : excipientes de

Con el objetivo de desarrollar un medicamento seguro, eficaz y estable , la

Para ello, se precisa el conocimiento de las características tanto

● Características farmacocinéticas : fármacos de eliminación lenta

Características fisiológicas de la vía de administración:

Mecanismos de absorción de los fármacos:

La absorción de un fármaco es consecuencia de los siguientes procesos:

Factor limitante de la absorción (FL): es aquel proceso que se desarrolla más

La velocidad de disolución es el factor que mejor se correlaciona (Ec.

En cualquier estudio de preformulación es imprescindible el estudio entre

Los agentes disgregantes, al disminuir el tiempo de disgregación, pueden

Los polímeros de recubrimiento NO hidrosolubles , suelen disminuir la

Disgregante Celulosa y almidón ↑ ↓ ↑

Lubrificantes Talco y estearato ↓ ↑ ↓

Estos ensayos sirven para conocer la velocidad con la que un fármaco se

Efecto burst: el fármaco se libera de forma rápida

Condiciones del ensayo:

9. Correlación “in vitroin vivo”

Entre los fármacos de naturaleza líquida que se emplean actualmente se

Forma aciculares [aguja],

Tamaño medio de las partículas. Se correlaciona con la velocidad de disolución y

Las técnicas de análisis granulométrico habitualmente utilizadas son: la

➔ Hábito cristalinoes la descripción del

Polimorfismo es un término técnico que se utiliza para significar que un fármaco

La estructura interna de un compuesto

Fases para investigar el polimorfismo : se

Estos estudios nos permiten fijar la

Hay dos formas de realizar estos estudios : a

Para saber cuánto se degrada una cantidad de fármaco se utiliza el t50

La estabilidad del principio activo EN DISOLUCIÓN se obtiene mediante

Estabilidad en cuanto a pH

Termolabilidad : los fármacos que son susceptibles de degradarse mediante

La estabilidad de fármaco EN ESTADO SÓLIDO son estudios mucho más

Dentro de la compatibilidad en soluciones: se pueden preparar granulados

Durante los estudios de compatibilidad en

Los métodos analíticos empleados son las técnicas cromatográficas , la

Orden 1 : la velocidad es proporcional a la concentración del reactivo. En este

Orden 2 : son mucho más complejas e infrecuentes en medicamentos. La

Semivida de degradación : tiempo requerido para disminuir la concentración del

Período de validez de un fármaco (t90 ): es el

Determinación del orden de reacción : el método más directo se basa en medir

● Si los iones tienen igual carga : la pendiente es negativa

Oxidación : A + oxígeno = producto de degradación (autooxidación, como la

pH: en sentido estricto está

La estabilidad biofarmacéutica es especialmente importante en formas de

Los objetivos son: detectar alteraciones

Ejemplo de interacciones entre principio activo excipientes : el ácido

Los métodos analíticos empleados están basados en análisis térmico como el

Estabilidad de formas de dosificación : debe estudiarse la

Estabilidad frente a operaciones básicas : la

● Reductores : sustancias fácilmente oxidables que se consumen antes que el

Resulta imprescindible su uso en: medicamentos estériles envasados en

Sabemos si un determinado producto está contaminado mediante cambios

Ácido sórbico (E200)