II CONGRESO INTERNACIONAL DE

TRASTORNOS DE PERSONALIDAD

GENÉTICA DEL TEMPERAMENTO Y

TRASTORNOS DE PERSONALIDAD

DR. RICARDO BUSTAMANTE

JUNIO 2016
SUMILLA

 Definiciones operativas
 Modelos biológicos de la personalidad
 Métodos de investigación genética
 Genes candidatos en trastornos de personalidad
 Los factores epigenéticos
 Conclusiones
SUMILLA

 Definiciones operativas
 Modelos biológicos de la personalidad
 Métodos de investigación genética
 Genes candidatos en trastornos de personalidad
 Los factores epigenéticos
 Conclusiones
PERSONALIDAD:
DEFINICION OPERACIONAL

Organización dinámica en el interior del

individuo de aquellos sistemas psicofísicos
que determinan su conducta y sus
pensamientos característicos, y por tanto sus
ajustes individuales al ambiente.

Allport, 1937
 MODELO DE CINCO FACTORES DE PERSONALIDAD

Factor Características

EXTRAVERSIÓN amigable, sociable, asertivo, activo, aventurero,

entusiasta

NEUROTICISMO ansioso, hostil/irritable, tímido, impulsivo, vulnerable

AMABILIDAD confiable, sencillo, cálido/altruista, poco demandante,

modesto, amistoso

RESPONSABILIDAD eficiente, organizado, ambicioso/industrioso,

disciplinado, analítico

APERTURA AL CAMBIO fantasioso, artístico, acelerado, idealista/inventivo,

poco convencional

Siegler IC, Costa PT Jr,McCrae RR et al. Psychosom Med. 1990;52(6):644-52

 PSICOBIOLOGÍA DE LA PERSONALIDAD

• Influencia psicoanalítica y dificultad de ajustarse al modelo

médico colocaron a la patología de la personalidad en el ámbito
de lo psicológico frente a lo somático de otros trastornos
psiquiátricos como la depresión, las psicosis.

• La división, años más tarde, de los trastornos mentales en dos

ejes, un eje I (trastornos mentales) y un eje II (trastornos de la
personalidad) en el DSM III, contribuyó a aumentar la diferencia
sustancial, no biológica, de los trastornos de la personalidad.

• Sheldon, Eysenck y Gray consideraron la personalidad como un

conjunto de rasgos jerárquicos, en el que los rasgos primarios o
dimensiones tienen una naturaleza biológica y están asentados
en sistemas cerebrales determinados.

Carrasco y Diaz , 1997

TEMPERAMENTO

 Ligado a sistemas neurobiológicos definidos.

 Heredable moderadamente (50 - 65% de la varianza de
personalidad) de forma independiente.
 Expresado precozmente, inclusive en la infancia temprana.
 Relacionado a estructuras límbicas y sub-corticales.
 Estable a lo largo de la vida.
 Predice la conducta en adolescencia y adultez.
 Implica respuestas automáticas a estímulos emocionales.
 Implica aprendizajes preconceptuales (implícitos): hábitos,
emociones y reacciones automáticas a la experiencia.
CARÁCTER

 Estructura de autoconceptos y relaciones objetales.

 Influido por el ambiente familiar y sociocultural.
 Modulado por el conocimiento y por el simbolismo.
 Desarrollado por aprendizaje introspectivo y reorganización de
autoconceptos.

 Relacionado con corteza temporal, hipocampo y corteza

prefrontal.
SUMILLA

 Definiciones operativas
 Modelos biológicos de la personalidad
 Métodos de investigación genética
 Genes candidatos en trastornos de personalidad
 Los factores epigenéticos
 Conclusiones
 MODELO DE EYSENCK

EXTROVERSION Sociabilidad Activación mesencefálica,

vs Tendencia a la acción especialmente SRAA
INTROVERSION Búsqueda de experiencias

Ansiedad, inhibición y
NEUROTICISMO Hipersensibilidad del sistema
escape ante el peligro.
vs límbico de detección del
Hipersensibilidad a las
ESTABILIDAD peligro
señales de amenaza.

PSICOTICISMO Soledad, aislamiento, Desinhibición de circuitos lím-

vs insensibilidad. bicos corticales prefrontales.
NORMALIDAD Querulancia, agresividad

Eysenck HJ, editor. A model for personality, New York: Springer-Verlag; 1981
 ANSIEDAD NEUROTICISMO IMPULSIVIDAD

MELANCOLICO COLERICO

INTROVERTIDO EXTRAVERTIDO
FLEMATICO SANGUINEO

ESTABLE
EMOCIONALMENTE

Gray JA. The neuropsychology of anxiety. New York: Oxford University, Press Inc; 1982
 MODELO DE SIEVER

DIMENSION RASGO TRASTORNOS

Organización Suspicacia y T.P. Grupo A

Cognitivo Perceptiva aislamiento (Extraños y Excéntricos)
Esquizofrenia

T.P. Grupo B
Afectiva-Emocional Inestabilidad
(Histriónicos, Narcisistas)
Emocional
T. Afectivos

Impulsividad - Reacción conductual T.P. Grupo B

Agresividad agresiva, Ausencia de (Inestables, Impulsivos)
estimación de riesgos

Ansiedad - Inhibición Evitación de riesgos T.P. Grupo C

Hipersensibilidad T. Ansiedad, T. Obsesivos

Siever LJ, Davis KL. A psychobiological perspective on the personality disorders. Am J Psychiatry 1991;148:1647-58.
 CIRCUITOS CEREBRALES Y DIMENSIONES BIOLÓGICAS

DIMENSIÓN CIRCUITO NEUROMODULADOR

NEUROANATÓMICO

Desorganización Corteza Prefrontal Dopamina

cognitiva
Estriado

Inestabilidad afectiva Amígdala Serotonina

Noradrenalina
Córteza Entorinal Acetilcolina

Impulsividad / Córteza Órbito frontal Serotonina

Agresividad
Cíngulo-Amígdala

Ansiedad / Inhibición Amígdala GABA

Corteza Prefrontal Noradrenalina

Siever LJ, Davis KL. A psychobiological perspective on the personality disorders. Am J Psychiatry 1991;148:1647-58.
 MODELO DE CLONINGER

Dimensión Rasgos Neuroimagen Neuroquímica Patologías

T.P. Grupo C
Inhibición conductual Hiper - actividad GABA T. de Ansiedad
EVITACION DE
Preocupaciones Prefrontal-medial Izq. Serotonina (5HT2) T.Somatomorfos
RIESGOS excesivas Cingular anterior Der. rafe dorsal T.O.C.
Anorexia

T.P. Grupo B
Activación conductual Hipo - actividad T. Impulsivos
BUSQUEDA DE Prefrontal-medial y Dopamina (D2, D4)
Impulsividad y Adicciones
NOVEDADES falta de previsión
dorsolateral.
Ludopatía
Hiperactividad mesocort
Bulimia

T.P. Histriónica
Norepinefrina
DEPENDENCIA A Sociabilidad Hiper - actividad en T. Disociativos
Serotonina (5HT2c)
RECOMPENSA Labilidad Tálamo
rafe medial
T. Afectivos
Adicciones

T.P. Anancástica (OC)

Perfeccionismo Hiper - actividad Dopamina (D2) Tics
PERSISTENCIA Rigidez Orbito-medial Glutamato ? Tourette
T.O.C.

Cloninger CR, Svrakic DM, Przybeck TR. A psychobiological model of temperament and character. Arch Gen Psychiatry 1993;50:975-90.
 EJES BIOLÓGICOS DE LA PERSONALIDAD

DIMENSIÓN DISFUNCIÓN TRASTORNO

T. esquizoide
Organización T. esquizotípico
Déficit de actividad dopaminérgica frontal T. límite
cognitiva
T. antisocial
T. límite
Dimensión Disminución MAO plaquetaria T. histriónico
Exploratoria Alteración dopaminérgica T. antisocial
Hiperactividad colinérgica T. límite
Tono Anímico Hiperactividad noradrenérgica T. histriónico
Hipoactividad serotoninérgica

T. límite
Dimensión Hipoactividad serotoninérgica T. histriónico
Impulsiva Hiperactividad dopaminérgica subcortical T. antisocial

T. evitativo
Eje Ansioso / Hiperactividad receptor serotoninérgico T. dependiente
Temeroso postsináptico
T. anancástico
SUMILLA

 Definiciones operativas
 Modelos biológicos de la personalidad
 Métodos de investigación genética
 Genes candidatos en trastornos de personalidad
 Los factores epigenéticos
 Conclusiones
MÉTODOS EN LA INVESTIGACIÓN GENÉTICA

EPIDEMIOLÓGICOS MOLECULAR

De población Mapeo cromosómico

De familias Ubicación del gen
De gemelos Fisiología del gen
De adopción

De asociación
MÉTODOS DE INVESTIGACIÓN EN EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA

Estudio Unidad de Análisis Objetivo

POBLACIÓN Sujetos en la población Establecer prevalencia de vida

general

FAMILIAS Pedigríes Identificar fenotipos

Establecer modo estimado de
transmisión y riesgo

GEMELOS Gemelos monozigóticos y Grado de heredabilidad.

dizigóticos Distinguir efectos genéticos de
efectos ambientales

ADOPCIÓN Adoptados, parientes Distinguir efectos genéticos de

adoptivos y biológicos de los efectos ambientales
adoptados
Gallo C, 2006
 GRADO DE CONCORDANCIA Y HEREDABILIDAD EN
GEMELOS EN MODELO DE CINCO FACTORES DE
PERSONALIDAD

Factor MONOCIGOTOS DICIGOTOS HEREDABILIDAD

ESTIMADA

EXTRAVERSIÓN 0.56 0.38 56 %

NEUROTICISMO 0.53 0.13 80 %

AMABILIDAD 0.42 0.19 46 %

RESPONSABILIDAD 0.54 0.18 72 %

APERTURA AL
CAMBIO 0.54 0.35 38 %

Riemann et al. 1997

 SECUENCIA EN LA IDENTIFICACIÓN DE
ENDOFENOTIPOS Y GENES CANDIDATOS

GENES CÉLULAS SISTEMAS

Cognición

Síntomas
Alelos de Sígnos
Neuronas con Alteraciones
susceptibilidad
alteraciones fisiológicas neurológicos
de efecto
muy sutiles medibles menores
menor

Tabarés & Balanzá (2007)

 ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN

 En un estudio de asociación se comparan las

frecuencias de variantes genéticas (alelos) de genes
candidatos en dos muestras distintas del mismo grupo
étnico o poblacional: personas que presentan un rasgo
frente a aquellas otras que no lo manifiestan.

 Esta comparación puede revelar la existencia de una

asociación positiva entre un alelo, o combinación de
alelos, y el rasgo estudiado en el caso de encontrar una
frecuencia significativamente elevada de dicho alelo en
el primer grupo de individuos con respecto al segundo.
SUMILLA

 Definiciones operativas
 Modelos biológicos de la personalidad
 Métodos de investigación genética
 Genes candidatos en trastornos de personalidad
 Los factores epigenéticos
 Conclusiones
GENES CANDIDATOS (de Vulnerabilidad)

Polimorfismos:

 Gen 5-HTT -Transportador de serotonina

 Gen D4DR -Receptor de dopamina
 Gen MAO-A -Degradación de catecolaminas
EL GEN SLC6A4
TRANSPORTADOR DE SEROTONINA (5-HTT)

 Gen localizado en el cromosoma 17q11.1-q12

 La región promotora que regula su expresión presenta un
polimorfismo : 5-HTTLPR (5-HTT linked polimorphic region)
 Este polimorfismo de inserción / delección de 44-bp determina 2
formas alélicas:
- un alelo corto (S) con 14 repeticiones
- un alelo largo (L) con 16 repeticiones
 Alelo S : menor expresión del gen, menor número de
transportadores de serotonina : menor funcionalidad
 Se ha relacionado la expresión del alelo S con rasgos de elevada
evitación de riesgo, neuroticismo, ansiedad y depresión.
EL GEN TRANSPORTADOR DE SEROTONINA

SLC6A4 (5-HTT)
Transportador de solutos, familia 6 (transportador del
neurotransmisor serotonina), miembro 4
 EL Gen de Susceptibilidad SLC6A4 ( 5 – HTT)

SISTEMAS CÉLULAS GENES

Conducta
evitativa
Neuroticismo
Actividad SLC6A4
Transmisión
Límbica y Polimorfismo
Prefrontal Serotoninérgica
5HTTLPR
D4DR - RECEPTOR DE DOPAMINA

• Codifica al receptor D4 de dopamina en área

prefontal, y cingulada.

• Dos alelos posible: l (large) y s (short)

• Estudios ha relacionado una mayor expresión del

alelo l con extroversión, hiperactividad, impulsividad,
y “búsqueda de novedades”.
INTERACCIÓN 5-HTT / D4DR

 Niños homocigotos ss para el polimorfismo 5-HTTLPR, que

tenían además las variantes cortas del gen DRD4, presentaron
valores significativamente menores para la variable ‘social
interactiva’. (Auerbach et al, 1999)

 Niños con el alelo largo D4DR presentaban menor ansiedad

frente al estímulo y ante la aproximación de extraños. Pero la
presencia de alelo corto 5-HTT en el genotipo aumentaba la
ansiedad independientemente del alelo D4DR (Lakatos et al,
2003)
POLIMORFISMO DEL GEN MAO-A

• Gen ubicado en cromosoma X

• Alelos de baja (low) y alta (hight) expresión.
• Low MAO-A se relaciona con conductas agresivas y
violentas.
• Se ha encontrado diferencias estructurales y
funcionales en regiones límbicas y prefrontales de
sujetos con los diferentes alelos.
POLIMORFISMO DEL GEN MAO-A

• Se ha asociado el rasgo temperamental de búsqueda de

sensaciones con una baja actividad de la monoaminooxidasa
(MAO) plaquetaria.
• En este trabajo se intentó demostrar la asociación de una baja
actividad MAO plaquetaria con patrones estables de conductas de
búsqueda de sensaciones y de riesgo.
• Se estudiaron 16 toreros y 29 desactivadores de explosivos y se
compararon con un grupo control de 25 médicos. Se investigaron
la actividad MAO plaquetaria y las dimensiones temperamentales
de la personalidad mediante los cuestionarios de Eysenck,
Zuckerman y Cloninger.
Carrasco, J.L., Sáiz, J., César, J., López-Ibor Aliño, J.J. Monoaminooxidasa plaquetaria reducida en buscadores
de sensaciones: un estudio con toreros y desactivadores de explosivos. Psiquiatrı́a Biológica. 1994;1:3–8.
POLIMORFISMO DEL GEN MAO-A

• El grupo de toreros demostró tener una actividad MAO plaquetaria

significativamente disminuida con relación a los otros 2 grupos (p <
0,05), y no existían diferencias entre los desactivadores de
explosivos y los médicos.
• Los toreros demostraban ser significativamente más extrovertidos y
buscadores de sensaciones en las escalas de medición.
• Por el contrario, los desactivadores de explosivos no resultaron ser
buscadores de sensaciones, pero presentaban un alto grado de
autocontrol junto a niveles muy bajos de neuroticismo y de evitación
del peligro.

Carrasco, J.L., Sáiz, J., César, J., López-Ibor Aliño, J.J. Monoaminooxidasa plaquetaria reducida en buscadores
de sensaciones: un estudio con toreros y desactivadores de explosivos. Psiquiatrı́a Biológica. 1994;1:3–8.
SUMILLA

 Definiciones operativas
 Modelos biológicos de la personalidad
 Métodos de investigación genética
 Genes candidatos en trastornos de personalidad
 Los factores epigenéticos
 Conclusiones
Bierer y col. Abuse and Neglect in Childhood: Relationship to Personality Disorders Diagnoses.
CNS Spectrums 2003, 8,10: 727-737
 Relación entre el gen de la MAO A y el maltrato en la
infancia en el desarrollo de conducta antisocial.

• EL gen de la MAOA que codifica la enzyma MAO A (responsable

de la degradación de dopamina, norepinefrina y serotonina) tiene
un polimorfismo que afecta la expresión del promotor del gen.

• Este polimorfismo determina una “Low MAO” y una “High MAO”.

• Varios estudios han reportado la relación entre MAO y

agresividad.

GOODMAN et al.: TRAUMA, GENES, AND PERSONALITY DISORDERS

Ann. N.Y. Acad. Sci. 1032: 104–116 (2004).
 La expresión de low MAO A
está relacionada con más
antecedentes de maltrato
infantil y un mayor índice de
agresividad y conducta
antisocial.

CASPI, A., J. MCCLAY, T.E. MOFFITT, et al. 2002. Role of genotype in the cycle of violence in maltreated children. Science
297: 851–854.
SABOL, S.Z., S. HU & D. HAMER. 1998. A functional polymorphism in the monoamine oxidase A gene promoter. Human
Genet. 103: 273–279.
MANUCK, S.B., J.D. FLORY, R.E. FERRELL, et al. 2000. A regulatory polymorphism of the monoamine oxidase-A gene
may be associated with variability in aggression, impulsivity, and central nervous system serotonergic responsivity.
Psychiatry Res. 95: 9–23
LA INTERACCIÓN ENTRE EL POLIMORFISMO DE 5 –HTT Y ESTRÉS
PUEDE PRECIPITAR DEPRESIÓN

The Risk of Developing an MDE Within 2 Months After Exposure to an SLE

9
8 N=549
Female SS
7
for Depression Onset

6
Hazard Ratio

5
Male SS
4
Female LS/LL
3

2 Male LS/LL

0
No SLE Any SLE
5-HTT=Serotonin transporter gene; LL=Long-long allele; LS=Long-short allele; MDE=Major depressive
episode; SLE=Stressful life event; SS=Short-short allele.
Kendler et al. Arch Gen Psychiatry 2005;62(5):529-35.
PROBABILIDAD DE DEPRESIÓN, ALELOS DE 5HTTLPR Y MALTRATO
Probabilidad de depresión

Sin Probable Maltrato

Maltrato Maltrato Severo

Caspi 2003
 GR (NR3C1)
Receptor de glucocorticoides; receptor nuclear subfamilia
3, grupo C, miembro 1

• La hiperactividad del eje HPA en la depresión puede ser causada por

deficiencias de señalización de glucocorticoides.
• Se ha encontrado alteraciones en la expresión de este gen que se asocian
con resistencia a GC y susceptibilidad a desarrollar TDM y TLP. Pueden
también afectar la respuesta clínica al tratamiento con AD.

Spijker et al. Neuroendocrinology 2012;95:179–186

La disminución de la expresión del receptor de glucocorticoide (GR) en
hipocampo de pacientes suicidas se asocia con abuso infantil

 Los cuidados maternos influyen en la actividad del eje HPA a través de

la regulación epigenética de la expresión del receptor de glucocorticoide
(GR) en ratas de laboratorio.
 En humanos el abuso infantil altera la respuesta al estrés del eje HPA e
incrementa el riesgo de sucidio.
 En estudios post mortem en personas suicidas se encontró aumento de
la metilación del promotor de NR3C1 que codifica GR en el hipocampo
en aquellas personas con antecedente de maltrato infantil.
 La metilación del gen que codifica el GR en el hipocampo puede ser un
marcador de experiencias de maltrato.
 Estos hallazgos sugieren un mecanismo similar en humanos en cuanto
el efecto de cuidado parental sobre la regulación epigenética de la
expresión del GR hipocámpico.

McGowan et al. Epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor in human brain associates with
childhood abuse 2009 - Volume 12 [ Number 3 [ March 2009 Nature Neuroscience
METILACION DEL ADN Y SILENCIAMIENTO DE LA TRANSCRIPCIÓN
LA DISMINUCIÓN DE LA EXPRESIÓN DEL RECEPTOR DE GLUCOCORTICOIDE
(GR) EN HIPOCAMPO DE PACIENTES SUICIDAS SE ASOCIA CON ABUSO
INFANTIL

McGowan et al. Epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor in human brain associates with
childhood abuse 2009 - Volume 12 [ Number 3 [ March 2009 Nature Neuroscience
LA HIPERMETILACIÓN DEL GEN DEL RECEPTOR DE GLUCOCORTICOIDE
(NR3C1) EN ADULTOS CON ANTECEDENTE DE MALTRATO INFANTIL SE
ASOCIA CON LA INTENSIDAD Y EL TIPO DE TRAUMA

 El maltrato infantil a través de la modificación epigenética del gen del

receptor de glucocorticoide (NR3C1) altera la respuesta del eje HPA.

 En este estudio la severidad del maltrato se asoció con incremento de la

metilación del exon 1f del gen NR3C1 en pacientes con TLP, DM y DM
+ TEPT.

 El abuso sexual, la intensidad del abuso y la frecuencia correlacionaron

positivamente con el incremento de la metilación y con las
manifestaciones clínicas depresivas de los pacientes.

Peroroud N et al. Traslational Psychiatry 2011, 1

METILACIÓN DEL GEN NR3C1 Y NÚMERO DE EVENTOS ADVERSOS DE MALTRATO
 CORRELACIÓN NEUROBIOLÓGICA EN TLP

Síntoma Genes Alteración Bioquímica Localización cerebral

NEUROTICISMO 5HTT serotoninérgica presináptica Sistema Límbico

Corteza cingular anterior
serotoninérgica del
receptor postsináptico

IMPULSIVIDAD 5HTT serotoninérgica Corteza órbito frontal

D4 dopaminérgica subcotical Circuito fronto límbico
MAO A low MAO

CONDUCTAS NR3C1 actividad del receptor de Hipocampo

SUICIDAS glucocorticoides

ALTERACIONES D1 cortical Corteza prefrontal

COGNITIVAS COMT subcotical dorsolateral
Circuito fronto límbico
 CONCLUSIONES

• Existen evidencia de componentes heredables en el

temperamento.
• Los factores genéticos asociados a las dimensiones del
temperamento están relacionados con sistemas de
neurotransmisión
• Disfunciones en la expresión de los genes confieren
vulnerabilidad para desarrollar trastornos de personalidad.
• La interacción del componente biológico del
temperamento con factores epigenéticos determina el
patrón de la personalidad y sus posibles trastornos.