Naproxeno Sódico y Clorhidrato de Pseudoefedrina, Tabletas de Liberación Prolongada

Tipo de Publicación Boletín de Revisión

Fecha de Publicación 22–feb–2019
Fecha Oficial 01–mar–2019
Comité de Expertos Monografías de Medicamentos Químicos 6
Motivo de la Revisión Cumplimiento

De conformidad con las Reglas y Procedimientos del Consejo de Expertos 2015–2020, el Comité de
Expertos en Monografías de Medicamentos Químicos 6 ha revisado la monografía de Naproxeno Sódico
y Clorhidrato de Pseudoefedrina, Tabletas de Liberación Prolongada. El propósito de la revisión es
ampliar los criterios de aceptación de cualquier impureza no especificada relacionada de naproxeno
sódico y de clorhidrato de pseudoefedrina de no más de 0,15% a no más de 0,2% en la prueba de
Impurezas Orgánicas, con el fin de ajustarse a la especificación del fabricante aprobada por la FDA.

El Boletín de Revisión de Naproxeno Sódico y Clorhidrato de Pseudoefedrina, Tabletas de Liberación

Prolongada reemplaza la monografía oficial vigente y será incorporado en una próxima publicación.

Para cualquier pregunta, por favor contactar a Richard Nguyen, Enlace Científico (301-816-8170 o
[email protected]) o Tsion Bililign, Enlace Científico (301-816-8286 o [email protected]).
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Oficial: marzo 1, 2019

Agregar lo siguiente: Análisis

Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de
▲
Naproxeno Sódico y Clorhidrato de naproxeno sódico (C14H13NaO3) y clorhidrato de
Pseudoefedrina, Tabletas de Liberación pseudoefedrina (C10H15NO · HCl) en la porción de
Prolongada Tabletas tomada:

DEFINICIÓN Resultado = (rU/rS) × (CS/CU) × 100

Las Tabletas de Liberación Prolongada de Naproxeno Sódico
rU = respuesta del pico de naproxeno o
y Clorhidrato de Pseudoefedrina contienen no menos de
pseudoefedrina de la Solución muestra
90,0% y no más de 110,0% de la cantidad declarada de
rS = respuesta del pico de naproxeno o
naproxeno sódico (C14H13NaO3) y clorhidrato de
pseudoefedrina de la Solución estándar
pseudoefedrina (C10H15NO · HCl). CS = concentración de ER Naproxeno Sódico USP o ER
IDENTIFICACIÓN Clorhidrato de Pseudoefedrina USP en la Solución
• A. Los tiempos de retención de los picos de naproxeno y estándar (mg/mL)
pseudoefedrina de la Solución muestra corresponden a los CU = concentración nominal de naproxeno sódico o
de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración. clorhidrato de pseudoefedrina en la Solución
• B. Los espectros de absorción UV de los picos de naproxeno muestra (mg/mL)
y pseudoefedrina de la Solución muestra presentan
máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda que Criterios de aceptación: 90,0%–110,0%
los de los picos correspondientes de la Solución estándar, PRUEBAS DE DESEMPEÑO
según se obtienen en la Valoración. • DISOLUCIÓN á711ñ
VALORACIÓN Prueba 1
• PROCEDIMIENTO Medio: Lauril sulfato de sodio al 0,01% en agua,
Solución amortiguadora: Disolver 400 mg de lauril sulfato desgasificado; 900 mL
de sodio en 1 litro de agua. Agregar 5 mL de trietilamina y Aparato 1: 75 rpm
ajustar con ácido acético glacial a un pH de 4,1. Tiempos
Fase móvil: Acetonitrilo, metanol y Solución amortiguadora Naproxeno sódico: 1 h
(25:25:50) Clorhidrato de pseudoefedrina: 1; 3 y 8 h
Solución estándar: 0,22 mg/mL de ER Naproxeno Sódico Solución amortiguadora: Agregar 5 mL de trietilamina a
USP y 0,12 mg/mL de ER Clorhidrato de Pseudoefedrina 1 litro de 0,4 g/L de lauril sulfato de sodio en agua.
USP en metanol Ajustar con ácido acético glacial a un pH de 4,1.
Solución madre de la muestra: Nominalmente 2,2 mg/mL Fase móvil: Acetonitrilo, metanol y Solución amortiguadora
de naproxeno sódico y 1,2 mg/mL de clorhidrato de (25:25:50)
pseudoefedrina en metanol, que se prepara según se indica Solución madre del estándar: 1,22 mg/mL de ER
a continuación. Transferir no menos de 5 Tabletas enteras Naproxeno Sódico USP y 0,66 mg/mL de ER Clorhidrato
a un matraz volumétrico apropiado, agregar un volumen de Pseudoefedrina USP en metanol
de metanol equivalente al 70% del volumen final y agitar Solución estándar: 0,24 mg/mL de ER Naproxeno Sódico
hasta desintegrar las Tabletas. Someter a ultrasonido USP y 0,13 mg/mL de ER Clorhidrato de Pseudoefedrina
durante 30 minutos, agitando intermitentemente. Dejar USP en Medio, a partir de Solución madre del estándar
que la solución se enfríe a temperatura ambiente y diluir Solución muestra: En los tiempos especificados, retirar 10
con metanol a volumen. Centrifugar 10 mL de la solución mL de la solución en análisis y pasar a través de un filtro
durante 10 minutos y usar el sobrenadante transparente adecuado con un tamaño de poro de 0,45 µm.
para preparar la Solución muestra. Reemplazar las alícuotas retiradas para el análisis con
Solución muestra: Nominalmente 0,22 mg/mL de volúmenes iguales de porciones recientemente
naproxeno sódico y 0,12 mg/mL de clorhidrato de preparadas de Medio, mantenido a 37°.
pseudoefedrina en metanol, a partir de Solución madre de Sistema cromatográfico
la muestra. Pasar una porción de la solución a través de un (Ver Cromatografía á621ñ, Aptitud del Sistema.)
filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 µm. Modo: HPLC
Sistema cromatográfico Detector: UV 257 nm
(Ver Cromatografía á621ñ, Aptitud del Sistema.) Columna: 4,6 mm × 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Modo: HPLC Velocidad de flujo: 1,5 mL/min
Detector: UV 257 nm. Para Identificación B, usar un Volumen de inyección: 40 µL
detector de arreglo de diodos en el intervalo 200–400 nm. Tiempo de corrida: No menos de 2,5 veces el tiempo de
Columna: 4,6 mm × 25 cm; relleno L1 de 5 µm retención de pseudoefedrina
Velocidad de flujo: 1,0 mL/min Aptitud del sistema
Volumen de inyección: 10 µL Muestra: Solución estándar
Tiempo de corrida: No menos de 6 veces el tiempo de [NOTA—Los tiempos de retención relativos para
retención de pseudoefedrina pseudoefedrina y naproxeno son 0,5 y 1,0,
Aptitud del sistema respectivamente.]
Muestra: Solución estándar Requisitos de aptitud
Requisitos de aptitud Factor de asimetría: No más de 2,0 para los picos de
Factor de asimetría: No más de 2,0 para los picos de naproxeno y pseudoefedrina
naproxeno y pseudoefedrina Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para los
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para los picos de naproxeno y pseudoefedrina
picos de naproxeno y pseudoefedrina Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra

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Oficial: marzo 1, 2019
Calcular la cantidad disuelta de naproxeno sódico Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el
(C14H13NaO3), como porcentaje (Q) de la cantidad etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 2
declarada: de la USP.
Medio: Lauril sulfato de sodio al 0,01% en agua; 900 mL
Resultado = (rU/rS) × CS × V × (1/L) × 100 Aparato 1: 75 rpm
Tiempos
rU = respuesta del pico de naproxeno de la Solución Naproxeno sódico: 1 h
muestra Clorhidrato de pseudoefedrina: 1; 3 y 8 h
rS = respuesta del pico de naproxeno de la Solución Solución A: Disolver 6,8 g de fosfato monobásico de
estándar potasio en 1 litro de agua. Ajustar con ácido fosfórico a un
CS = concentración de ER Naproxeno Sódico USP en pH de 4,0.
la Solución estándar (mg/mL) Solución B: Acetonitrilo
V = volumen de Medio, 900 mL Fase móvil: Ver la Tabla 2.
L = cantidad declarada de naproxeno sódico (mg/
Tableta) Tabla 2
Tiempo Solución A Solución B
Calcular la concentración (Ci), en mg/mL, de clorhidrato (min) (%) (%)
de pseudoefedrina (C10H15NO · HCl) en la muestra
0,0 90 10
retirada del vaso en cada tiempo de muestreo (i):
10,0 45 55
Resultadoi = (rU/rS) × CS
11,0 90 10
rU = respuesta del pico de pseudoefedrina de la 14,0 90 10
Solución muestra
rS = respuesta del pico de pseudoefedrina de la Solución estándar: 0,24 mg/mL de ER Naproxeno Sódico
Solución estándar USP y 0,13 mg/mL de ER Clorhidrato de Pseudoefedrina
CS = concentración de ER Clorhidrato de USP, que se prepara según se indica a continuación.
Pseudoefedrina USP en la Solución estándar Disolver cantidades adecuadas de ER Naproxeno Sódico
(mg/mL) USP y ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP en un
volumen de metanol equivalente al 2% del volumen final
Calcular la cantidad disuelta de clorhidrato de
y someter a ultrasonido, si fuera necesario. Diluir con
pseudoefedrina (C10H15NO · HCl), como porcentaje de la
Medio a volumen.
cantidad declarada, en cada tiempo de muestreo (i): Solución muestra: En los tiempos especificados, retirar 10
mL de la solución en análisis y pasar a través de un filtro
Resultado1 = C1 × V × (1/L) × 100
adecuado con un tamaño de poro de 0,45 µm.
Resultado2 = [(C2 × V) + (C1 × VS)] × (1/L) × 100 Sistema cromatográfico
Resultado3 = {(C3 × V) + [(C2 + C1) × VS]} × (1/L) × 100 (Ver Cromatografía á621ñ, Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Ci = concentración de clorhidrato de pseudoefedrina Detector: UV 254 nm para el pico de pseudoefedrina
en Medio en la porción de la muestra retirada en (antes de un tiempo de retención relativo de 0,5 con
cada tiempo de muestreo (i) (mg/mL) respecto al pico de naproxeno); UV 290 nm para el pico
V = volumen de Medio, 900 mL de naproxeno (a un tiempo de retención relativo de 0,5
L = cantidad declarada de clorhidrato de y después de un tiempo de retención relativo de 0,5 con
pseudoefedrina (mg/Tableta) respecto al pico de naproxeno)
VS = volumen de la Solución muestra retirado del Medio Columna: 4,6 mm × 15 cm; relleno L1 de 5 µm
(mL) Temperatura de la columna: 30°
Velocidad de flujo: 1,6 mL/min
Tolerancias Volumen de inyección: 30 µL
Naproxeno sódico: No menos de 80% (Q) de la Aptitud del sistema
cantidad declarada de naproxeno sódico (C14H13NaO3) Muestra: Solución estándar
Clorhidrato de pseudoefedrina: Ver la Tabla 1. Requisitos de aptitud
Factor de asimetría: No más de 2,0 para los picos de
Tabla 1 naproxeno y pseudoefedrina
Cantidad Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para los
Disuelta de picos de naproxeno y pseudoefedrina
Clorhidrato de
Tiempo de Muestreo Tiempo Pseudoefedrina Análisis
(i) (h) (%) Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular la cantidad disuelta de naproxeno sódico
1 1 35–55
(C14H13NaO3), como porcentaje (Q) de la cantidad
2 3 75–95 declarada:
3 8 No menos de 85
Resultado = (rU/rS) × CS × V × (1/L) × 100
Las cantidades disueltas de clorhidrato de rU = respuesta del pico de naproxeno de la Solución
pseudoefedrina (C10H15NO · HCl), como porcentaje de muestra
la cantidad declarada, en los tiempos especificados, se rS = respuesta del pico de naproxeno de la Solución
ajustan a Disolución á711ñ, Tabla de Aceptación 2. estándar
CS = concentración de ER Naproxeno Sódico USP en
la Solución estándar (mg/mL)

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Oficial: marzo 1, 2019
V = volumen de Medio, 900 mL Relacionado K de Naproxeno USP y de ER Compuesto
L = cantidad declarada de naproxeno sódico (mg/ Relacionado L de Naproxeno USP en Diluyente
Tableta) Solución estándar: 0,006 mg/mL de ER Naproxeno
Sódico USP en Diluyente
Calcular la concentración (Ci), en mg/mL, de clorhidrato Solución muestra: Nominalmente 3,1 mg/mL de
de pseudoefedrina (C10H15NO · HCl) en la muestra naproxeno sódico en Diluyente, que se prepara según se
retirada del vaso en cada tiempo de muestreo (i): indica a continuación. Transferir una cantidad adecuada
de naproxeno sódico, a partir de no menos de 20 Tabletas
Resultadoi = (rU/rS) × CS reducidas a polvo fino, a un matraz volumétrico
apropiado, agregar un volumen de Diluyente equivalente
rU = respuesta del pico de pseudoefedrina de la al 70% del volumen final y someter a ultrasonido durante
Solución muestra 20 minutos, agitando intermitentemente. Dejar que la
rS = respuesta del pico de pseudoefedrina de la solución se enfríe a temperatura ambiente y diluir con
Solución estándar Diluyente a volumen. Pasar una porción de la solución a
CS = concentración de ER Clorhidrato de través de un filtro adecuado con un tamaño de poro de
Pseudoefedrina USP en la Solución estándar 0,45 µm.
(mg/mL) Sistema cromatográfico
(Ver Cromatografía á621ñ, Aptitud del Sistema.)
Calcular la cantidad disuelta de clorhidrato de Modo: HPLC
pseudoefedrina (C10H15NO · HCl), como porcentaje de la Detector: UV 260 nm
cantidad declarada, en cada tiempo de muestreo (i): Columna: 4,6 mm × 25 cm; relleno L1 de 5 µm
Velocidad de flujo: 1,0 mL/min
Resultado1 = C1 × V × (1/L) × 100 Volumen de inyección: 10 µL
Resultado2 = {[C2 × (V − VS)] + (C1 × VS)} × (1/L) × 100 Tiempo de corrida: No menos de 5,6 veces el tiempo de
Resultado3 = {C3 × [V − (2 × VS)] + [(C2 + C1) × VS]} × (1/L) retención de naproxeno
× 100 Aptitud del sistema
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución
Ci = concentración de clorhidrato de pseudoefedrina estándar
en Medio en la porción de la muestra retirada en Requisitos de aptitud
cada tiempo de muestreo (i) (mg/mL) Resolución: No menos de 2 entre compuesto
V = volumen de Medio, 900 mL relacionado K de naproxeno y naproxeno; no menos
L = cantidad declarada de clorhidrato de de 2 entre naproxeno y compuesto relacionado L de
pseudoefedrina (mg/Tableta) naproxeno, Solución de aptitud del sistema
VS = volumen de la Solución muestra retirado del Desviación estándar relativa: No más de 5,0%,
vaso, 10 mL Solución estándar
Análisis
Tolerancias Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Naproxeno sódico: No menos de 80% (Q) de la Calcular el porcentaje de cada impureza relacionada de
cantidad declarada de naproxeno sódico (C14H13NaO3) naproxeno sódico en la porción de Tabletas tomada:
Clorhidrato de pseudoefedrina: Ver la Tabla 3.
Resultado = (rU/rS) × (CS/CU) × (1/F) × 100
Tabla 3
Cantidad
rU = respuesta del pico de cada impureza relacionada
Disuelta de naproxeno de la Solución muestra
de Clorhidrato de rS = respuesta del pico de naproxeno de la Solución
Tiempo de Muestreo Tiempo Pseudoefedrina estándar
(i) (h) (%)
CS = concentración de ER Naproxeno Sódico USP en
1 1 40–65 la Solución estándar (mg/mL)
CU = concentración nominal de naproxeno sódico en
2 3 75–100
la Solución muestra (mg/mL)
3 8 No menos de 85 F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla 4)

Las cantidades disueltas de clorhidrato de Criterios de aceptación: Ver la Tabla 4.

pseudoefedrina (C10H15NO · HCl), como porcentaje de
Tabla 4
la cantidad declarada, en los tiempos especificados, se
ajustan a Disolución á711ñ, Tabla de Aceptación 2. Tiempo Criterios de
de Reten- Factor de Aceptación,
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN á905ñ: ción Respuesta No más de
Cumplen con los requisitos. Nombre Relativo Relativa (%)

IMPUREZAS Compuesto relacionado K

de naproxeno 0,84 1,2 0,2
Cambio en la redacción: Naproxeno 1,00 — —

• IMPUREZAS ORGÁNICAS Compuesto relacionado

Impurezas relacionadas de naproxeno sódico L de naproxeno 1,33 6,8 0,2
Fase móvil: Acetonitrilo, agua y ácido acético glacial Éster metílico de naproxeno a
2,23 0,95 0,2
(50:50:1)
Éster isopropílico de naproxe-
Diluyente: Acetonitrilo y agua (90:10) nob 4,61 0,83 0,2
Solución de aptitud del sistema: 3,1 mg/mL de ER
Naproxeno Sódico USP y 8 µg/mL de ER Compuesto

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4 Naproxeno Boletín de Revisión
Oficial: marzo 1, 2019
Tabla 4 (continuación) Análisis
Tiempo Criterios de Muestras: Solución estándar y Solución muestra
de Reten- Factor de Aceptación, Calcular el porcentaje de cada impureza relacionada de
ción Respuesta No más de clorhidrato de pseudoefedrina en la porción de Tabletas
Nombre Relativo Relativa (%)
tomada:
Cualquier impureza no espe- ▲
0,2▲
—
cificada 1,0 (BR 1-Mar-2019) Resultado = (rU/rS) × (CS/CU) × (1/F) × 100
Impurezas totales c — — 1,0
rU = respuesta del pico de cada impureza relacionada
a 2-(6-Metoxinaftalen-2-il)propionato de metilo. de clorhidrato de pseudoefedrina de la Solución
b 2-(6-Metoxinaftalen-2-il)propionato de isopropilo. muestra
c Excluir los picos relacionados de pseudoefedrina antes del tiempo de retención rS = respuesta del pico de pseudoefedrina de la
relativo de 0,4. Solución estándar
CS = concentración de ER Clorhidrato de
Impurezas relacionadas de clorhidrato de Pseudoefedrina USP en la Solución estándar
pseudoefedrina (mg/mL)
Solución A: 5 mL/L de trietilamina en agua. Ajustar con CU = concentración nominal de clorhidrato de
ácido fosfórico a un pH de 3,0. pseudoefedrina en la Solución muestra (mg/mL)
Solución B: Acetonitrilo y agua (90:10) F = factor de respuesta relativa (ver la Tabla 6)
Fase móvil: Ver la Tabla 5.
Criterios de aceptación: Ver la Tabla 6.
Tabla 5
Tabla 6
Tiempo Solución A Solución B
(min) (%) (%) Tiempo de Factor de Criterios de
Retención Respuesta Aceptación,
0 100 0 Nombre Relativo Relativa No más de (%)
30 100 0 Clorhidrato de
norefedrinaa 0,62 1,0 0,2
40 0 100
Clorhidrato de
50 0 100 norpseudoefe-
drinab 0,72 1,3 0,2
55 100 0
Clorhidrato
90 100 0
de efedrina 0,90 0,94 0,2

Clorhidrato de
Diluyente: 5 mL/L de trietilamina en agua. Ajustar con pseudoefedrina 1,00
— —
ácido fosfórico a un pH de 6,8.
Solución de aptitud del sistema: 0,5 mg/mL de ER Cualquier impu-
reza no especifi- —
Clorhidrato de Pseudoefedrina USP y 1,5 µg/mL de ER cada 1,0 ▲
0,2▲ (BR 1-Mar-2019)
Clorhidrato de Efedrina USP en Diluyente
Solución estándar: 0,001 mg/mL de ER Clorhidrato de Impurezas tota-
— —
Pseudoefedrina USP en Diluyente lesc 1,0
Solución muestra: Nominalmente 0,5 mg/mL de a Clorhidrato de (1R,2S)-2-amino-1-fenilpropan-1-ol.
clorhidrato de pseudoefedrina en Diluyente, que se b Clorhidrato de (1S,2S)-2-amino-1-fenilpropan-1-ol.
prepara según se indica a continuación. Transferir una c Excluir los picos relacionados de naproxeno después del tiempo de retención
cantidad adecuada de clorhidrato de pseudoefedrina, a relativo de 1,8 y los picos blanco antes del tiempo de retención relativo de 0,2.
partir de no menos de 20 Tabletas reducidas a polvo fino,
a un matraz volumétrico apropiado, agregar un REQUISITOS ADICIONALES
volumen de Diluyente equivalente al 70% del volumen • ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en un lugar
total y someter a ultrasonido durante 30 minutos, seco. Almacenar a temperatura ambiente controlada.
agitando intermitentemente. Dejar que la solución se • ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba de
enfríe a temperatura ambiente y diluir con Diluyente a Disolución, el etiquetado indica la prueba de Disolución
volumen. Centrifugar una porción de la solución durante usada, solo si no se usa la Prueba 1.
10 minutos. Pasar una porción de la solución a través de • ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP á11ñ
un filtro adecuado con un tamaño de poro de 0,45 µm. ER Clorhidrato de Efedrina USP
Sistema cromatográfico Clorhidrato de (1R,2S)-2-(metilamino)-1-fenilpropan-1-
(Ver Cromatografía á621ñ, Aptitud del Sistema.) ol.
Modo: HPLC C10H15NO · HCl 201,69
Detector: UV 210 nm ER Naproxeno Sódico USP
Columna: 4,6 mm × 25 cm; relleno L1 de 5 µm ER Compuesto Relacionado K de Naproxeno USP
Velocidad de flujo: 1,0 mL/min 1-(6-Metoxinaftalen-2-il)etanol.
Volumen de inyección: 20 µL C13H14O2 202,25
Aptitud del sistema ER Compuesto Relacionado L de Naproxeno USP
Muestras: Solución de aptitud del sistema y Solución 1-(6-Metoxinaftalen-2-il)etanona.
estándar C13H12O2 200,23
Requisitos de aptitud ER Clorhidrato de Pseudoefedrina USP▲ 2S (USP41)
Resolución: No menos de 1,5 entre efedrina y
pseudoefedrina, Solución de aptitud del sistema
Desviación estándar relativa: No más de 5,0%,
Solución estándar

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