LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

Acumulación de blastocitos mieloides en la médula ósea que detienen la maduración mieloide.

Como estas células leucémicas interfieren en la hematopoyesis causa debilidad, infección,

sangrado

EPIDEMIOLOGÍA

o 2da más común de leucemia en adultos y el más común de leucemias agudas

o Es rara (1%) de los cánceres y 2% de muertes relacionado con el cáncer
o Edad media es 65-68, aumenta con la edad
o 2 y 20 casos por 100.000 hab. Para mayores o menores de 65 años respectivamente.
o Relación hombre: mujer es de 5:3
 Factores ambientales: Sustancias químicas (benceno, formaldehído), radiación (X y
gama), tabaco (>60 años), fármacos (paracetamol), quimioterapia, virus (retrovirus,
virus linfotrópico T humano tipo I).
 Factores genéticos: Son raros, anomalías genéticas hereditarias, mutaciones o genes
pérdida de genes supresores de tumor o de reparación. Trisomía 21, anemia de
Fanconi, Sd de Li-Fraumeni, Sd de Bloom, mutaciones familiares CEBPA, DDX41,
RUNX1. LEUCEMIA FAMILIAR AGUDA relacionado a trastornos hematológicos
(citopenias, trombocitopenias, inmunodeficiencias), cánceres o sd somáticos.

PATOGÉNESIS

Es consecuencia de transformación maligna de células precursoras mieloides, da lugar a 1 o

más clones de células anormales que proliferan, pero bloquean las capacidades de
diferenciarse en células maduras y sufrir apoptosis.

1. Contraparte normal: La célula madre hematopoyética son multipotentes y tienen la

capacidad de diferenciarse en células de 10 tipos de linajes sanguíneos: Eritrocitos,
plaquetas, neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monocitos, linfocitos T y B, células NK y
células dentríticas.
a. Con el fin de mantener la hematopoyesis cumple 3 funciones:
i. Mantiene un estado no cíclico (no progresa activamente en el ciclo
celular)
ii. Autorenovación
iii. Produce células progenitoras comprometidas
b. Varios genes que codifican estos factores de transcripción están involucrados
en las translocaciones cromosómicas observadas en LMA.
2. Clonalidad: Se cree que todos los casos de LMA están precedidos por el transtorno
proliferativo premaligno causando una hematopoyesis clonal potencialmente
indeterminado que aumenta con la edad y las mutaciones.
a. Evidencia de hematopoyesis clonal se demostró por ensayos bioquímicos de
enzimas ligadas al cromosoma X (G6PD), citogenética estándar, sondas de ADN
recombinante e FISH.
3. Célula madre leucémica: LMA al parecer son mantenidas por un grupo de células
malignas que se renuevan por sí mismas. Tras un experimento en ratas demostraron
que un número limitados de células de las células malignas tienen la capacidad de
funcionar como célula madre y se mantienen por auto renovación ilimitada.

Teoría genética (Translaciones o mutaciones)

CLÍNICA

La mayoría presenta clínica, otros asintomáticos que presentan laboratorio.

 Signos y síntomas: Relacionados con la anemia (Disnea, debilidad, dificultada para

respirar), trombocitopenia (sangrado y hematomas) y neutropenia (fiebre,
infecciones).
 Dolor óseo: Es infrecuente, pero describen como dolor en el esternón (huesos largos),
más grave en MMII, debido a la expansión de la cavidad medular por el proceso
leucémico.
 Fiebre: Relacionado con infección (análisis exhaustivo) y atb amplio espectro si
neutropenia (<1000/mL).
 Piel: Palidez (anemia), petequias o equimosis (trombocitopenia o CID), lesiones
infiltrativas (leucemia cutánea o sarcoma mieloide), las lesiones suelen ser nodulares y
de color violáceo/azul grisáceo. Presencia de nódulos y placas sensibles eritematosas a
violáceas sugiere dermatosis neutrofílica aguda.
 Ojo: Hemorragias y placas blanquecinas. Conjuntivas pálidas.
 SNC: Aumento de presión craneal o parálisis de nervios craneales III, V, VI, VII o Dolor
de cabeza o molestias neurológicas focales (hemorragia del SCN o meningitis
leucémica)
 Orofaringe: Hipertrofia gingival, candidiasis oral y lesiones herpéticas.
 Organomegalia: Adenopatía (poco frecuente), hepatomegalia y esplenomegalia. 10%
 Articulaciones: 4% poliartritis, artralgias, dolor y sensibilidad en los huesos. Gota,
seudogota, infección y infiltración sinovial.
 Sarcoma mieloide: 1% enfermedad extramedular

Anomalías metabólicas

 Sd de lisis tumoral (hiperfosfatemia, hipocalcemia, hiperuricemia, hiperkalemia.

LABORATORIO

 Hemograma: Anemia normocítica-normocrómica, recuento de reticulocitos normal o

bajo, 75% plaquetas <100,000 y 25% <25.000, leucositos prom. 15.000, mieloblastos
circulantes (frotis periférico). Mieloblastos son células inmaduras con núcleos grandes,
generalmente con nucléolos prominentes, y una cantidad variable de citoplasma azul
pálido (a veces con granulación débil) después de la tinción con Wright Giemsa. La
relación entre el núcleo y el citoplasma y la morfología varían en función de la
madurez de la célula. Los bastones de Auer, que son patognomónicos de los
mieloblastos, varían en frecuencia según el subtipo de LMA. Se pueden identificar
como estructuras granulares en forma de bastoncillos rosados/rojos en el citoplasma.
 Se realiza una reacción de mieloperoxidasa para determinar si los blastocitos son
mieloides. La citometría de flujo permite identificar mieloblastos circulantes.

 Biopsia y aspirado de MO: es clave para Dx de LMA

 Hemograma + diferencial: Hb, GB, neutrófilos, plaquetas, leucositosis (blastocitos
circulantes). Química sérica (sugiere sd lisis tumoral u otra complicación).

SOSPECHA

 Hemorragias o hematomas
 Trombocitopenia
 Blastocitos leucémicos con gránulos citoplasmáticos gruesos o densos
 Recuento bajo de glóbulos blancos (WBC)
 Hipofibrinogenemia
 Pocas células leucémicas circulantes.

COMPLICACIONES

Pancitopenia: Anemia, infección, hemorragia (transtornos plaquetarios, CID)

CID + frecuente en LPA

Otros: Hiperleucositosis/ leucostasis 10% (>50.000 >100.000/uL), , Anomalías metabólicas (sd

lisis tumoral), sangrados (trastornos de coagulación), afectación del SNC o ojos. Enterocolitis
neutropénica, tromboembolismo venoso, ICA, derrame pericárdico.

EVALUACIÓN Y DIAGNÓSTICO

Px con células blásticas circulantes (células mieloides inmaduras), citopenias inexplicables,

emergencias metabólicas u oncológicas inexplicables (sd lisis tumoral, hiperleucositosis).

Dx de acuerdo a pautas del Colegio Americano de Patólogos y la Sociedad Americana de

Hematología (CAP-ASH)

 Un diagnóstico presuntivo (frotis-blastocitos leucémicos circulantes) + diagnóstico

definitivo (biopsia y aspiración- médula hipercelular repleta de blastos, o fibrosis
extensa).
 Se hace en la cresta iliaca postero superior, esternón (alternativo).
 El manejo adecuado de la muestra incluye:
  Preparación de frotis múltiples de aspirado de MO para tinción Wright
y para reacciones citoquímicas adicionales (mieloperoxidasa y
esterasa).
 Preparación para tinción con H/E, reticulina y tinciones
inmunohistoquímicas o citoquímicas.
 Análisis citogenético y genético molecular
 Análisis de citometría de flujo
 Análisis para cultivo
 Dx requiere lo siguiente: Los blastocitos deben representar 20% de las células del
aspirado de MO y 20% o más en sangre periférica.
 Otros excepciones leucemias con ciertas características t(8; 21), inv(16) o t(15;
17) y el sarcoma mieloide, se consideran Dx independiente.
 Las células leucémicas deben ser de origen mieloide como lo demuestra la
presencia de bastones de Auer, prueba de mieloperoxidasa + o marcadores
reconocidos.

CLASIFICACIÓN

LMA se clasifica según su morfología, inmunofenotipo, cariotipo, características moleculares y

clínica. Antes por Franco-estadounidense británico FAB ahora por OMS. Generalmente se
clasifica en 5:

 Leucemia mieloide aguda con anomalías genéticas recidivantes

 LMA con características relacionadas con mielodisplasia
 Neoplasia mieloide relacionada con el tratamiento
 AML, no especificado de otro modo (NOS)
 Sarcoma mieloide

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Debe distinguirse de otras neoplasias malignas hematológicas, causas de citopenia, sd

relacionados con hemorragias, infecciones y sd metabólicos.

Leucemias: Puede parecerse por la clínica y morfología celular pero se distinguen por el
inmunofenotipo, anomalías cario típicas/moleculares. SD mielodisplásicos también se pueden
parecer pero se diferencias en el recuento de blastos <20%. LM crónica puede presentar
niveles elevados de blastocitos pero se distingue por característica reordenamiento
cromosómico (cromosoma filadelfia) y oncogen BCR-ABL1.

Citopenias: diferencial de anemia aplásica, mielofibrosis, medicamentos, def. vitaminas (B12,

B9, cobre), supreción de MO (OH, infección), esplenomegalia-hepatomegalia (secuetro),
linfohistocitosis hemofagocítica.

Otros: sd de lisis tumoral por otras causas como linfoma, hiperleucositosis (sd leucemoides)
debe distinguirse por la patología, imágenes, clínica y laboratorio.

FACTORES DE RIESGO CLÍNICO

Características citogenéticas y moleculares

ANTES DEL TRATAMIENTO

Objetivo del tratamiento: el logro de una remisión completa <5% de blastocitos en MO y

eliminación completa en sangre. Se basa en la prolongación de vida, mejorar la calidad de vida,
y necesario para la curación. Para ello primero se evalúa al Px.

Evaluación previa al tto: HC + examen físico exhaustivo para determinar hallazgos clínicos y
comorbilidades que pueden alterar o complicar el tto.

La evaluación debe incluir el funcionamiento físico y función cognitiva en Px adultos o frágiles.

Estudios de lab. Debe incluir Hemograma + diferencial, coagulación, química sérica, serología
viral. Examen de MO debe incluir morfología, citometría de flujo, cariotipo y análisis molecular
para diagnóstica y clasificar. Se debe realizar RX-torax, ECG, ECO cardiograma, gammagrafía
para evaluar la FE. La mayoría necesitará CVC.

Se debe considerar tipificación del antígeno leucositario humano HLA, para paciente que
requieran trasplante de células hematopoyéticas. TMB para identificar las trasfusiones de
plaquetas compatibles con HLA en paciente que se vuelven refractarios a transfusiones de
plaquetas.

 Posterior a la evaluación se clasifica si es medicamente apto, no apto pero no frágil y frágil.

Paciente con edad avanzada o frágiles: Edad avanzada tienen mayor predisposición a
comorbilidades y pronóstico adverso, según ensayos no están aptos para tto. Por ello se debe
evaluar la terapia, una menor intensidad o dirigidas a pacientes frágiles.

Leucemia mieloide aguda con características mielodisplásicas se relacionan con desenlaces

adversos.

LMA relacionada con tto; se refiere a Px que tuvo una exposición previa a agente citotóxico o
radiación, se relaciona con características genéticas de alto riesgo y pronóstico adverso.

Leucemia promielocítica aguda: es un sd leucémico distinto que debe abordarse con prontitud.

INDUCCIÓN A LA REMISIÓN

La inducción intensiva se basa en la aptitud médica, en las comorbilidades y objetivo de

terapia.

El tto en adultos medicamente aptos suele iniciar con quimioterapia inductiva de inducción a la
remisión intensiva.
La terapia de inducción se estratifica de la siguiente manera:

1. Leucemia mieloide aguda sin FLT3 mutada: Infusión continua de citarabina 7 +

antraciclina 3 “terapia 7+3”
a. Citarabina 100 a 200 mg/m2 Diariamente en infusión continua durante 7 días
b. Daunorrubicina 60 a 90 mg/m2 en los días 1 a 3 o idarrubicina 12 mg/m2
OnDays 1 a 3
2. Para la leucemia mieloide aguda con FLT3 mutada: Adición de midostaurina o
quizartinib.

Respuesta:

1. Hipoplasia (<20 por ciento de celularidad) y la eliminación de blastocitos (es decir, <5
por ciento) en la MO, monitoreamos hasta la recuperación de recuentos sanguíneos.
2. Blastocitos persistentes: para blastocitos persistentes y celularidad: Se sugiere terapia
de reinducción sin demora.

La terapia intensiva necesita hospitalización por ser altamente tóxica y sus efectos incluyen
citopenias, infecciones, anomalías hemorrágicas o de coagulación. La mortalidad aumenta con
edad.

La edad, la selección del paciente y características pronósticas, entre 60-80% de los paciente
logra un RC pero solo 1/3 se cura finalmente.

Para paciente que no eliminan los blastocitos de MO se administra un 2do ciclo más breve de
terapia de inducción a remisión.

Terapia de menor intensidad: Incluye agentes dirigidos a mutaciones específicas como agentes
hipometilantes (azacitidina, decitabina), que se combinan con venetoclax. Pero que es poco
probable que resulten en un control de la enfermedad a largo plazo.

EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA

Por medio de la morfología de la MO para juzgar el tto. El aspirado y biopsia se debe realizar 7-
10 días post quimioterapia de inducción para la eliminación adecuada de células leucémicas.
Otras técnicas para enfermedad residual persistente incluyen citometría de flujo multicolor y
métodos de detección de mutaciones específicas (secuenciación de próxima generación,
ensayos de reacción en cadena de la polimerasa [PCR].

TERAPIA POSTREMISIÓN

Px que logran una remisión completa reaeran sino se administra terapia posterior a la
remisión. El objetivo es eliminar la enfermedad residual, controlar y curar la enfermedad a
largo plazo. Incluye 2 fases: Terapia de consolidación y terapia de mantenimiento.
Terapia de consolidación: Comprende 1 o más ciclos de quimioterapia (incluye infusiones de
dosis altas de citarabina, la llamada terapia HiDAC), trasplante autológico de células
hematopoyéticas o trasplante alogénico de células hematopoyética. Está influenciada según la
clasificación, estratificación de riesgos, afección médica.

Terapia de mantenimiento: comprende el tto no mielosupresor con quimioterapia y/o fármaco

terapéutico durante meses o años. Fármaco más usado es azacitidina.

MONITORIZACIÓN

Los Px deben tener un seguimiento después de lograr la remisión completa. Pero no hay un
concenso de un cronograma y protocolo óptimo.

Determinar si un Px esta clínicamente libre es limitado por la insensibilidad de pruebas para

detectar leucemia residual ya que PCR y citometría son más sensibles para Dx LMA persistente.

ENFERMEDAD RECIDIVANTE/REFRACTARIA

Post a remisión completa o resistente a tto de inducción a remisión.

Se debe realizar una reevaluación del tto anterior, incluir tipificación del antígeno leucocitario
humano HLA para pacientes candidatos a trasplante de células hematopoyéticas. Tomar
desiciones en base a la probabilidad de alcanzar RC, comorbilidades, trasplante,