TEMA 2.

METODOLOGÍA DE INVESTIGACIÓN EN
PSICOFARMACOLOGÍA.
1. INTRODUCCIÓN

¿Es necesario realizar algún tipo de control para un fármaco de uso clínico?

TALIDOMIDA:
- Indicación: náuseas, vómito y las molestias propias del embarazo. Se comercializó y
consumió en Europa entre los años 1958 y 1964 (no en EEUU).
- A partir del 1961 muchas mujeres comenzaron a dar a luz a bebés con focomelia
(anomalía caracterizada por la carencia o excesiva corteza/curtesa de las
extremidades: 10.000 casos).
- REGULACIÓN MÁS EXHAUSTIVA DE LOS FÁRMACOS (MEDICAMENTOS) EN EL
MERCADO.
La talidomida se receta por primera vez en los años 1950, para controlar el vómito, las
náuseas y las molestias propias del embarazo. Se comercializa y consume en Europa
entre los años 1958 a 1963, pero no en Estados Unidos donde se considera que no se
había investigado su cientemente. A partir de 1961 muchas mujeres comienzan a dar a
luz bebés con focomelia (anomalía congénita caracterizada por la carencia o excesiva
cortedad de las extremidades), registrándose hasta 10,000 casos. Esta tragedia cambió el
modo en que las fórmulas se desarrollaban y se probaban los compuestos obtenidos. La
aparición de fármacos en el mercado empieza a regularse de manera más exhaustiva.

Acontecimientos de tipo médico y de salud pública que provocaron intoxicaciones y

muertes llevan a:
- Regular la cantidad de SAL en el envasado de carne (1906 en EEUU).
- Muertes por fallo renal (sulfonamida- antibiótico sintético) diluido en dietilenglicol
(sustancia empleada en la fabricación de anticongelantes y disolventes, pero que
puede actuar como sustituto barato de la glicerina) (1938 EEUU).

Con el n de evitar estas situaciones se crea la Agencia Norteamericana de Comida y

Drogas, la FDA (Food and Drug Administration) que es un cuerpo administrativo que vigila
el proceso de evaluación de medicamentos y otorga la licencia para introducir fármacos al
mercado. Dentro del protocolo diseñado por la FDA, el fármaco se evalúa en varias etapas
obteniendo autorización para pasar al protocolo siguiente como es el paso a desarrollar
pruebas clínicas para "la investigación de un nuevo fármaco" (IND) y "la aplicación de un
nuevo fármaco" (NDA).

Coste administrativo que vigila el proceso de evaluación de medicamentos.

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 Otorga la licencia para introducir fármacos en el mercado.
El fármaco se evalúa en diversas etapas obteniendo autorización para pasar el
protocolo siguiente como es el pase a desarrollar pruebas clínicas para:
La investigación de un nuevo fármaco (IND).
La aplicación de un nuevo fármaco (NDA).

AGENCIA ESPAÑOLA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANITARIOS, AEMPS:

1. Go to the website of The Spanish Agency of Medicines and Medical Devices (AEMPS=
Agencia Espa ola de Medicamentos y Productos Sanitarios ) -> aemps.gob.es
2. Click on Medicines for Human use
3. Click on CIMA: AEMPS Medicines for human Use Online Information Center
4. Click on “Healthcare professionals browser”
5. Write the medicine name (1) or the active ingredient (2). Then click on “Search”
6. Write an example of active ingredient (2) “Diazepam”. Then click on “Search”
7. Then you can check if it is marketed, medical prescription, active ingredients,
excipients, etc. On the right side: technical data sheet (Ficha técnica) (FT), lea et
(“prospecto”) (P).
8. In the technical data sheet (FT) we will nd the following information:
- Name of the medicinal producto.
- Qualitative and quantitative composition.
- Pharmaceutical form.
- Clinical data.
- Pharmacological properties.
- Pharmaceutical data.
- Marketing authorisation holder
- Marketing authorisation numer
- Date of rst authorization. Renewal of authorization.
- Date of text revision.
9. In the technical data sheet (FT) we will ns: Pharmacodynamics (mechanism of action),
pharmacokinetics.

2. ETAPAS DEL ESTUDIO DE UN PSICOFÁRMACO

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 Fase preclínica o fase 0:
La etapa preclínica o fase cero comprende desde el momento en que se descubre una
molécula hasta que puede ser evaluada en seres humanos.

Las pruebas preclínicas son pruebas de laboratorio que incluyen:

- Estudios toxicológicos, farmacológicos y farmacocinéticas.
- Estudios químicos -> pureza de los componentes. Son pruebas químicas que
establecen la pureza de los componentes. Esto implica varios pasos:

1. Diseño molecular (obtención de nuevas moléculas):

- Desde productos naturales o diseñados por ordenador.
- A veces se sintetizan análogos de una molécula ya conocida y que tienen éxito en
algunos tratamientos, es decir, se utilizan derivados mejorados de un fármaco ya
utilizado.
- A veces surge tras la identi cación de nuevas dianas biológicas (como puede ser el
descubrimiento de enzimas, receptores, canales iónicos…)
- Incluso se puede encontrar una molécula de manera casual y se aprovecha e investiga
su utilidad.
- Se obtiene gran cantidad de moléculas con compuestos orgánicos y combinados.
- Se buscan moléculas con propiedades deseables y los investigadores intentan realizar
modi caciones para intensi car su actividad terapéutica o minimizar los efectos
secundarios. De este proceso surgen centenares de drogas potenciales las cuales hay
que seleccionar. El objetivo es encontrar alguna que tenga un papel crucial en una.
Enfermedad particular.

2. Análisis de propiedades físico-químicas (características bioquímicas):

Tras haber obtenido y seleccionado la molécula, se procede al análisis de sus
propiedades físico-químicas, es decir, se describen sus características bioquímicas
(solubilidad, jación a enzimas, etc). Por ejemplo, es necesario conocer:
- Las solubilidad de la molécula en el agua y en los lípidos, de ello dependerá su
absorción a través de las membranas del cuerpo y dependerá la forma de acumularse
en los depósitos grasos.

3. Estudios in vitro (células y tejidos aislados)

Conocido esto, se realizan los estudios “in vitro” en células y tejidos aislados. Estos
estudios se hacen en:
- Cultivos celulares y baño de órganos.
- Seguridad! El principal desa o para los estudios preclínicos es lograr una rigurosa
seguridad antes de comenzar a realizar pruebas en seres humanos.

4. Estudios en animales de experimentación

Seguidamente se realizan estudios en animales de experimentación, utilizándose al menos
dos especies de mamíferos y machos y hembras.
Objetivo: conocer toxicidad aguda, subaguda y crónica que produce la molécula.
Toxicidad aguda: viene determinada por el índice DL50 (dosis letal 50) que indica la dosis
que elimina el 50% de la muestra de animales y también la dosis efectiva 50 que indica el
efecto terapéutico en el 50% de la muestra.
- índice DL50 (Dosi letal 50= dosi que elimina al 50% de la muestra de animales) y Doss
efectiva 50 (indica el efecto terapéutico en el 50% de la muestra).
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 - La toxicidad aguda no da información sobre efectos a largo plazo (en algunos casos
dosis menores pueden ser letales si se administran repetidamente o se deja pasar un
tiempo).
Toxicidad subaguda: se re ere a los efectos a medio plazo que pueden producirse (días-
semanas).
Toxicidad crónica -> se re ere a los efectos a largo plazo (en la mayoría de los casos el
estudio de la toxicidad crónica está afectado por factores económicos y tiempo). Estos
primeros estudios informan también de la capacidad que tiene la nueva molécula de
producir efectos teratogénicos (generar malformaciones en el feto), efectos mutagénicos
(generar mutaciones) y carcinogénicos.

Una vez conocida la toxicidad se realizan estudios farmacológicos y conductuales con

animales, utilizando modelos animales, como:
- autoadministración.
- La preferencia de lugar.
- El laberinto elevado en cruz.
- La inhibición prepolos/prepos, etc.
El tiempo de pruebas para esta etapa puede ser de 1-5 AÑOS. Antes de pasar a la
siguiente fase se realizan trámites administrativos.

Fase clínica (ensayos clínicos):

- Son estudios experimentales que se realizan en el ser humano con objetivos bien
de nidos en cada fase.
- Son estudios prospectivos -> estudios longitudinales en el tiempo, que se diseñan y
comienzan a realizarse en el presente, pero los datos se analizaran transcurrido un
determinado tiempo (análisis en el futuro).
Son diferentes a los estudios retrospectivos que también son estudios longitudinales en el
tiempo, que se analizan en el presente pero con datos del pasado. En contrapartida de
los estudios longitudinales están los estudios transversales que se realizan con los datos
obtenidos en un momento puntual.

Los ensayos clínicos constan de 4 fases en las que se determina

- La seguridad, el efecto terapéutico y la e cacia.
- En cada una de las fases se establecen diversos tipos de diseños:
- Unicéntrico o multicéntrico (si se realiza en un sólo centro o en diferentes centros/
varios).
- Según el tipo de control que se use (controlado o no controlado).
- El grado de enmascaramiento (abierto, simple o doble ciego).
- La exposición a la intervención (diseño paralelo o cruzado).
- O según el número de participantes (megaensayos o caso único).

FASE I del ensayo clínico:

- Objetivo: Evaluar la toxicidad del fármaco a corto plazo.
- Se utilizan voluntarios sanos (de 30-100 sujetos).
- Exclusión: fumadores, alcohólicos, adictos a las drogas, embarazadas, niños, y
ancianos.
- A todos los participantes se les pide el consentimiento informado por escrito
(después de informar correctamente). Tienen derecho a retirarse del estudio en
cualquier momento.
- Pueden ser diseños abiertos o de doble ciego.
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 - En esta fase es la primera vez que se prueba el fármaco en humanos y por tanto es
preciso veri car la seguridad de la sustancia/compuesto, realizando la determinación
de los efectos metabólicos, farmacológicos del fármaco (según la dosis), así como la
farmacodinámica, la farmacocinética del compuesto y la dosis.
- Al nalizar la Fase I:
- Se ha de conocer la dosis segura recomendada.
- El per l de toxicidad, lo que el organismo hace al fármaco (farmacocinética), y lo que
el fármaco hace al organismo (farmacodinámica).
Hasta este primer punto se conoce el efecto del compuesto en personas
sanas, pero no sabemos si en realidad el compuesto que se está probando
produce algún efecto terapéutico.

FASE II:
Esta respuesta se obtiene en esta segunda fase .
- Objetivo: conocer la e cacia terapéutica.
- Se prueba en enfermos cuidadosamente seleccionados. Pacientes: grupos de 100-400
pacientes. Para seleccionarlos se realizan:
- Criterios de inclusión (edad, sexo, raza…)
- Criterios de exclusión (enfermedades coincidentes, tratamientos concomitantes,
embarazo, lactancia, edades extremas, contraindicaciones conocidas…). Niños,
embarazas y ancianos se siguen excluyendo.
- También se requiere el Consentimiento informado.
- Diseños: aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo.
- Se estudia:
- La dosis,
- La seguridad,
- Efectos secundarios,
- Y los mecanismos de acción de la sustancia.

FASE III:
- Objetivo: veri car la seguridad del fármaco a largo plazo en la población a la que se
destina el tratamiento. Esta fase sirve para realizar la con rmación de la e cacia,
indicaciones, dosis y pauta de tratamiento.
- Pacientes (1000-3000)
- Criterios de inclusión/exclusión: que los pacientes tengan condiciones clínico-
terapéuticas similares a las de la población en la que se utilizará el fármaco en un
futuro.
- Diseños: aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y fármacos de
referencia.
- Se trata de con rmar la e cacia, las indicaciones, la dosis y la pauta de
tratamiento.
- Hay que analizar los datos que marcaran su utilidad en la práctica clínica diaria:
número de tomas (presses)/día, preferencia del paciente, necesidad de controles
clínicos analíticos.
- Se observa si produce interacciones (tratamiento para el trastorno mental en sujetos
con hipertensión).
- Analizar datos que marcarán su utilidad en la práctica clínica diaria.
- Se compara la e cacia y seguridad del nuevo fármaco contra uno estándar.
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 - También se compara el coste del nuevo fármaco con tratamientos comercializados , es
decir, que ya se utilizan, y se establece la relación bene cio-riesgo en comparación
con los otros tratamientos.
Cuando los resultados son positivos, se solicita autorización de comercialización , esto se
llama “aplicación de un nuevo fármaco (NDA)”. Para obtener la aprobación para la venta
se requiere la presentación de los informes de los resultados de los estudios preclínicos y
clínicos. LA FDA revisa los datos , la aprobación puede durar años. De manera general y
aproximada:
- La etapa clínica puede durar de entre 2 y 9-10 años (Fase I: 18 meses -2 años; Fase
II: 1-3 años; Fase III: 2-4 años). Sin embargo, en el caso de:
- Enfermedades que ponen en peligro la vida, puede permitirse la venta controlada del
fármaco antes de que acaben los estudios.

FASE IV (Investigación postcomercialización, estudios de faracovigilancia):

- Dedicada a realizar estudios epidemiológicos para ver la forma en la que el fármaco
afecta a un grupo de personas, en un lugar y en un tiempo determinado.
- Pacientes (>5000).
- Se intenta obtener información sobre la aparición de efectos secundarios poco
frecuentes o de aparición tardía, presencia de reacciones adversas, previamente
desconocidas y la posible interacción con otros fármacos.
- Se evalúan nuevas indicaciones, nuevas aplicaciones, nuevos efectos
terapéuticos.
- Se realizan correcciones en el/la dosatge/dosi cación, para ancianos, niños con otras
enfermedades (por ejemplo: dosis cuando haya fallo renal o hepático que afecta a la
eliminación). En de nitiva, se concretan áreas no estudiadas previamente.Todo esto
constituye lo que denominamos investigaciones postcomercialización.Este tipo de
estudios se llaman actualmente:
- Estudios de farmacovigilancia: para indicar el conjunto de métodos, observaciones y
registros obtenidos durante el uso extendido de un medicamento en la etapa de su
comercialización, para detercar reacciones adversas y ocasionalmente efectos
farmacoterapéuticos bene ciosos no previstos en las etapas previas de control y
evaluación del medicamento. Estos estudios se desglosan en varios estudios
especí cos:
- “Estudios de utilización de medicamentos”.
- “Estudios farmacoeconómicos”.
- “Estudios de efectividad”.
- “Estudios de calidad de vida”.

Ejemplo de este tipo de estudios de postcomercialización/farmacovigilancia:

ASPIRINA
Uso de la aspirina:
- aprobado en 1899 como un agente antiin amatorio.
- Sin embargo, a partir de 1980 se observa que presenta propiedades
antiagregantes planetarias y pasa a utilizarse también en la prevención
secundaria de infarto de miocardio.
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3. LA SITUACIÓN EXPERIMENTAL

La situación experimental es la que se produce cuando interactúan paciente (sujeto

experimental), fármaco y terapeuta (experimentador). En esta situación, el efecto del
fármaco puede estar enmascarado como consecuencia del denominado efecto placebo.
Además, es necesario conocer si un determinado fármaco tiene efectos terapéuticos "per
se", independientemente de su acción como placebo y de la posible in uencia del
terapeuta. Se tiene en cuenta los llamados efectos del experimentador, que incluyen
factores como la personalidad del terapeuta, la relación con el paciente o la actitud ante el
fármaco y que pueden sesgar la investigación. Pueden producirse sesgos por la
subjetividad del paciente y del médico al valorar la e cacia y la toxicidad del tratamiento.
Por ello, se requiere la realización de los denominados procedimientos experimentales
que controlen y minimicen el efecto de estas variables.

4. PROCEDIMIENTOS EXPERIMENTALES

- El ensayo clínico se realiza para demostrar que un nuevo fármaco es más e caz y
seguro que un placebo o que otro tratamiento.
- Las conclusiones de un ensayo pueden ser dudosas e incluso engañosas, si las
características de una muestra no son extrapolables a la población en la que se
aplicarán los resultados del ensayo o si las dos muestras que se comparan no son
homogéneas.
- Para evitarlo se utilizan diferentes tipos de diseños: aleatorio, paralelo, simple ciego,
doble ciego y ensayo clínico abierto, cerrado controlado o no controlado, que
reducen a un mínimo estos factores de confusión y permiten que los resultados de un
ensayo sean demostrativos y concluyentes.
- Diseños aleatorio:
- Cuando los sujetos experimentales (pacientes) se adscriben a cada grupo al azar
mediante tablas de números aleatorios.
- Gravedad de la enfermedad se realiza una estrati cación previa o se igualen los
grupos respecto a este factor.
- Diseño paralelo: donde cada paciente recibe un único tratamiento.
- Diseño cruzado/creutat: donde cada paciente recibe los dos tratamientos.
- Diseño simple ciego o enmascarado: donde el paciente ignora el tratamiento. Con
este diseño se controla el efecto placebo pero no el efecto del experimentador.
- Diseño de doble ciego: ni los investigadores ni los pacientes saben a qué grupo
pertenecen, si el experimental o el control. Intenta controlar tanto el efecto placebo
como el del experimentador (personal especializado y buena organización).
Limitaciones:
- Si el tratamiento es muy efectivo se debería de suspender el estudio, ya que si el
medicamento es tan e caz no es ético continuar reteniendo los resultados del
grupo control y la población en general. Otras de las limitaciones en los estudios
de doble ciego es cuando el sabor es muy característico o cuando el tratamiento
tiene efectos secundarios inusuales que permiten al investigador o al sujeto
adivinar a qué grupo será asignado.
- El placebo: se utiliza cuando se quiere demostrar que el fármaco es e caz en sí
mismo. Si la enfermedad es grave no se puede utilizar un placebo (se ha de comparar
el nuevo tratamiento con el mejor de los existentes). También se utiliza como control de
otro tratamiento (objetivo: demostrar que el nuevo tratamiento es mejor que el ya
disponible). Las alternativas al uso del placebo son:
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 - Ensayos abiertos: modi car las características del estudio durante su realización y
así se puede ir adaptando el estudio a los imprevistos que puedan surgir. Eso se
realiza más en las fases iniciales del estudio de un nuevo fármaco.
- Ensayo no controlado: estudio prospectivo en el que se compara la e cacia a la
toxicidad del fármaco con la de otros estudios o con un grupo histórico del cual los
resultados se obtuvieron previamente o con otro tratamiento.
- Ensayo controlado: prototipo de ensayo clínico en el que se estudia
simultáneamente el grupo estudio y el control tratado con un placebo o con otro
tratamiento.

El diseño que se realiza según los grupos puede ser:

A) Diseño de grupo paralelos independientes: Al grupo 1 se le administra el fármaco
nuevo, al grupo 2 el fármaco estándar y al grupo 3 el placebo.
B) Diseños en los que cada sujeto es su propio control (cross over): se realiza una
exposición simple, múltiple o múltiple intensiva.
C) Estudios multicéntricos o de cooperación que recogen datos de diversos
centros. En este caso se tiene acceso a muestras de gran tamaño y que son muy
representativas de la población. Es necesaria contar con un alto grado de
organización y de cooperación entre los experimentadores. Son estudios que están
patrocinados muchas veces por las compañías farmacéuticas aunque también los
mismos centros hospitalarios pueden poner en marcha la realización de los estudios.

La página que sirve para buscar información sobre los medicamentos es:
Clinicaltrials.gov
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