COMPRIMIDOS

Definición comprimidos según USP y BP

FF sólidas que contienen uno o más pa, con o sin excipientes, los que se pueden obtener a través de dos procedimientos: compresión y moldeo

Clasificación de Comprimidos según su uso

 Orales
 Sublinguales
 Solubles
 Dispersables
 Efervescentes
 Masticables
 Vaginales
 Implantes

Un comprimido debe reunir las siguientes características

 Exactitud de dosis.
 Homogeneidad de sus componentes.
 Constancia de forma y peso.
 Tiempo de desintegración adecuado.
 Resistencia a la abrasión

Ventajas de los Comprimidos

‐ Poseen las mejores características de todas las FF orales en cuanto a dosificación y una menor variabilidad de contenido
‐ Menor costo
‐ Livianas y compactas
‐ Fáciles de envasar y transportar
‐ Pueden identificarse fácilmente, incluyendo monogramas en los cuños
‐ Pueden transformarse fácilmente en productos con características especiales de liberación, tales como comprimidos entéricoso de liberación controlada
‐ Presentan mejores propiedades de estabilidad química, mecánica y microbiológica
‐ Son FF que se adaptan fácilmente a la producción en gran escala

Desventajas de los comprimidos

‐ Resistencia de algunos PA a la compresión
‐ PA con pobre humectabilidad, bajas propiedades de disolución o gran dosificación, pueden dificultar o imposibilitar la formulación y manufactura de
comprimidos
‐ PA con sabores u olores desagradables o sensibles al oxígeno, pueden requerir una encapsulación o recubrimiento previo o posterior a la compresión

Fundamento de la compresión
Cuando aplicamos la fuerza de los punzones al polvo o conjunto de partículas para formar el comprimido se produce un reordenamiento, acoplamiento y
deslizamiento de unas con otras dando lugar a un estructura menos porosa.
También puede haber deformación de las partículas, debido al incremento de la fuerza que se aplica.

 Empaquetamiento: El granulado se acomoda en la matriz de tal forma que hay un mínimo de espacio libre entre sus partículas, es decir que se evacua el
aire.
 Deformación plástica: La fuerza de compresión provoca la deformación plástica del granulado, esto es lo deforma, pero si la fuerza cesa entonces el
granulado vuelve a su forma inicial.
 Deformación elástica: La fuerza es tal que ahora se ha superado la deformación plástica para dar lugar a la deformación elástica, esto implica que el
granulado ya no regresará a su forma inicial.

Ley de Hooke: Relación lineal entre la intensidad de la presión aplicada y la magnitud de la deformación.
Punto de fractura: Valor de presión por encima del cual el producto sufre una deformación no aceptable en su estructura.
Modulo de Young: Medida de la facilidad de deformación elástica.
Excipientes en la compresión
 Comportamiento de los materiales en donde se aplica una fuerza sobre éstos y disminuye su volumen, pero al retirarla recuperan su forma original.
Almidón de Maíz
 Comportamiento de los materiales en donde se aplica una fuerza sobre éstos y disminuye su volumen; al retirarla se observa un compacto y se mantiene
como tal, sin recuperar su forma original.
Celulosa Microcristalina.
 Comportamiento de los materiales en donde se les aplica una fuerza y estos se quiebran.
Fosfato Dibásico de Calcio
Lactosa

Formas farmacéuticas

Componentes de los Comprimidos

1. PA
2. Diluyentes
3. Aglutinantes (vía húmeda)
4. Desintegrantes
5. Lubricantes
6. Glidantes o Deslizantes
7. Saborizantes, agentes edulcorantes
8. Colorantes (Pigmentos, lacas)
9. Agentes humectantes

Diluyentes:
Lactosa “spraydried” Económica, es el diluyente más usado
Almidones maíz, papas, arroz y otros Económico, se emplean también como aglutinante y desintegrante
Fosfato dicálcico Económico, insoluble en agua
Sacarosa Buen sabor, económica, higroscópica
Glucosa Higroscópica
Manitol Soluble, usado en comprimidos para disolver en la boca
Celulosa Microcristalina Muy buenas propiedades de compresión, desintegrante
Cloruro de sodio Soluble, comprimidos para disolver
Los diluyentes deben dar lugar a comprimidos compactos y de alta dureza.

En la figura se muestra una gráfica con las diferentes pendientes originadas por distintos tipos de
diluyentes para los perfiles fuerza aplicada –resistencia a la fractura del comprimido. →

Aglutinantes:
Aumentan la fuerza de unión entre las partículas o cohesividad para favorecer los procesos como
granulación o compresión.
Esto subsana problemas de falta de homogeneidad de las mezclas y de propiedades reológicas deficientes.

Sustancia Solución granulante (%) Característica

Goma arábiga Hasta 20 Granulado duro
Gelatina 5‐20 Buen aglutinante, se usa en caliente
Glucosa Hasta 50 Buen aglutinante higroscópico
PVP 2‐10 Soluble en agua y otros solventes solución alcohólica
Almidón 5‐10 Muy usado, usar en caliente
Sacarosa Hasta 70 Gránulos duros higroscópico

Excipiente Marca Características

Almidón Modificado STARCH 1500 Más usado como desintegrante
Coprecipitado Sacarosa‐Dextrina DIPAC Buenas propiedades de flujo Sensible a la humedad
Dextrosa‐Maltosa EMDEX
Fosfato dicálcico EMCOMPRESS Insoluble en agua, buenas propiedades de flujo
Celulosa Microcristalina AVICEL PH 101 Muy compresible no necesita lubricante
Celulosa Microfina ELCEMA
Lactosa Spray Dried Muy compresible, buenas propiedades de flujo, alta densidad de bulto
Proceso de desintegración. Consideraciones generales
1. Comprimidos solubles tienden a disolverse más que a desintegrarse
2. Comprimidos insolubles se desintegran rápidamente (al menos hasta gránulos)
3. Es recomendable incluir una porción antes y otra después de la granulación (vía húmeda)
4. El almidón es más efectivo en desagregar el comprimido que en desintegrar gránulos
5. Los tiempos de desintegración con PA de baja solubilidad en agua no correlacionan adecuadamente con biodisponibilidad
6. La desintegración rápida no asegura buena biodisponibilidad, sin embargo la desintegración lenta casi siempre disminuye la misma.
7. Los super desintegrantes(SD) son efectivos en concentraciones más bajas que el almidón y presentan menor impacto sobre la compresión y la
humectabilidad
8. Los SD son más efectivos en el interior de los gránulos que el almidón
9. Los SD son más higroscópicos y pueden producir problemas de inestabilidad

Desintegrantes:
Material Concentración (%) Características
Acido Alginico 2‐10
Alginatos
Resinas de intercambio iónico AMBERLITA (MR)
Silicato de Al y Mg Hasta 10 VEEGUM (MR)
Celulosa Microcristalina Hasta 10 AVICEL (MR), es directamente compresible, tiene
propiedades lubricantes
Almidón 2‐10 De maíz y de para son los más usados
Almidón Glicolato Sódico 1‐10 PRIMOJEL (MR)
EXPLOTAB (MR)
Goma de Celulosa Modificada 2 Ac‐di‐sol (MR)
PVP Cross Linked 2 POLYPLASDONE XL (MR)
Dodecil Sulfato de Sodio 0.5‐5 Humectante coadyuvante de desintegración

Lubricantes:
1. Deslizantes: Mejoran la fluidez de polvos y granulados, a través de orificios y tolvas, como el talco o el di oxido de silicio coloidal.
2. Antiadherentes: Disminuyen la adherencia a piezas y partes metálicas (tolvas, dosificadores, punzones, matrices, etc.). Aquí encontramos también el
talco, el almidón de maíz y estearatos metálicos, como el cálcico o el magnésico.
3. Lubricantes: Contrarrestan los fenómenos de fricción entre partículas y las paredes de la matriz, y facilitan la eyección del comprimido.

Lubricantes propiamente tales: Ej. Estearato de Magnesio

Lubricantes glidantes: Ej. Dióxido de sílice coloidal
Lubricantes antiadherentes: Ej. Talco

Material Conc. (%) Propiedad Deslizante (Glidante) Características Antiadherentes Propiedad lubricante

Talco 1‐5 buena excelente escasa

Acido esteárico 1‐5 ninguna escasa buena
Cera de alto P.F. 3‐5 ninguna escasa excelente
Almidón de maíz 5‐10 excelente excelente escasa

Sustancia Conc. (%) Propiedad principal Característica

Estearato de Mg, Ca o Ac. 0.2‐1 Lubricante Insoluble en agua, Hidrófobo, Fuerza de tableta, T.
Esteárico Desintegración,
Velocidad de disolución
Talco 1‐2 Lubricante Insoluble en agua, No hidrófobo
Deslizante
PEG‐4000 2‐5 Lubricante Soluble en agua, Moderadamente efectivo
PEG‐6000
Parafina líquida Hasta 5 Lubricante Inferior a estearato, moderadamente lubricante
Lauril sulfato sódico 0.2‐1 Lubricante Se usa con estearato, moderadamente lubricante
Sílice coloidal 0.2‐1 Deslizante Excelente deslizante
Almidón 2‐10 Deslizante
Estearato de magnesio
1. Amplio uso y causa mayor de problemas de dureza y disolución
2. Diferentes formas cristalinas con amplia variación en propiedades físicas y químicas. Existen formas aciculares (trihidrato) y lamelares (dihidrato)
3. La forma lamelar es muy sensible al mezclado, puede recubrir a otras partículas
4. El grado de recubrimiento depende del tipo de mezclador y del tiempo de mezclado
5. A mayor tiempo y velocidad de mezclado, menor dureza y velocidad de disolución
6. Proveedor y tipo no deben cambiar sin antes determinar el impacto en la disolución
7. Los mayores problemas se presentan en compresión directa y vía seca
8. Debe tamizarse antes del uso para homogenizar tamaño
9. El tiempo de mezclado debe ser breve(2‐5minutos)
10. Estearatos metálicos son de naturaleza alcalina, no deben emplearse con aspirina o con algunas vitaminas como Vitamina C

GRANULACIÓN HÚMEDA

Ventajas Desventaja
 Permite el manejo mecánico sin perder la calidad de la mezcla  Tamaño de partícula y solubilidad del PA (Disolución)
 Mejora características de flujo de los polvos por aumento del tamaño y  Distribución no uniforme de agentes aglutinantes o
esfericidad de las partículas desintegrantes (Disolución‐Dureza)
 Mejora la cohesión durante y después de la compactación  Segregación de PA Inducida por amasado y secado
 Reduce el polvo fino y por lo tanto la contaminación cruzada (Uniformidad de contenido)
 Permite la incorporación de líquidos a polvos  Exposición del PA a altas temperaturas y humedad
 Hace superficies hidrofóbicas más hidrofílicas (Estabilidad)
 Permite el control de la forma y distribución de tamaño de partículas  Sobre lubricación (Disolución)
 Permite el recubrimiento potencial de los gránulos de PA Para mejorar la
estabilidad o modificar la cesión

GRANULACIÓN SECA

Ventajas Desventaja
 Permite manipulación mecánica sin pérdida de los atributos de  Tamaño de partícula y solubilidad de los PA (Disolución)
la mezcla  Sobre compactación de los tabletones iniciales (Disolución)
 Mejora el flujo de los polvos por aumento del tamaño de  Posible sobre‐lubricación debido al empleo de agentes lubricantes pre y post‐
partícula compresión inicial (Disolución)
 Mejora la cohesión durante la compactación  Erosión y segregación de partículas (Uniformidad de Contenido)
 Permite la granulación sin adición de líquidos o uso de calor  Gran nivel de reprocesamiento (Disolución, Dureza‐Friabilidad)
 No es útil para comprimidos con PA en bajas dosis

MÉTODO POR COMPRESIÓN DIRECTA

Ventajas Desventaja
 Menores costos en instalaciones, tiempo, equipos,  Es crítico el origen de las materias primas. Deben establecerse exigencias de control
energía y espacio de calidad
 Elimina problemas en el proceso de granulación debido  Dificultad en alcanzar dureza en comprimidos con alto contenido de PA
a la humedad y temperatura (vía húmeda) y presión  Distribución no homogénea de PA en bajas dosis debido a mal mezclado (puede ser
(vía seca) necesario el uso de mezclas ordenadas)
 Facilita la desintegración del comprimido en las  Aumento de tamaño de partícula para aumentar la fluidez del PA en dosis altas
partículas originales del PA (disminuye la velocidad de disolución) (necesidad de glidantes)
 Disminuye la disparidad de tamaño de partícula en la  Sobre‐lubricación por exceso de mezclado (disminución de velocidad de disolución)
formulación  Necesidad de pre‐compresión para comprimidos con alto contenido de PA
 Proporciona mayor estabilidad física (disolución) y  Limitaciones para preparar comprimidos coloreados
química frente al envejecimiento
Como se puede asegurar la uniformidad de contenido?
‐ Optimizarelempleodeexcipientesdiluyentesparaminimizarporosidaddelaformulación
‐ Mezclas ordenadas
‐ Adición de líquidos
‐ Dilución por trituración
‐ Aumentar el flujo

Como lograr una mezcla ordenada?

‐ Disminuir tamaño de partícula del PA (micronizar si es posible)
‐ Mezclar el fármaco micronizado con diluyentes que poseen partículas con superficies porosas (lactosas modificadas)
‐ Adicionar el resto de los excipientes y pre‐mezclar
‐ Incorporar estearato de magnesio en último lugar

¡¡NUNCA MEZCLAR EN UN SOLO PASO PRINCIPIOS ACTIVOS Y TODOS LOS EXCIPIENTES!!

Influencia de la concentración del fármaco en la compresión.

Concentración problemas de homogeneidad Impacto de PA sobre el flujo Impacto de PA sobre la adhesividad
Alta Muy baja Alta Alta
Moderada Baja Moderada Moderada
Baja Regular Baja Baja
Muy baja Frecuentes Nula Nula

Máquinas comprimidoras
Excéntricas Proceso de compresión
 2 punzones 1. El punzón inferior desciende dentro de la matriz, dando lugar a una cavidad en la que el polvo
 se mueven en 1 dirección o granulado fluirá por gravedad. La profundidad del punzón inferior en la matriz determinará
 punzón superior realiza la compresión el volumen de la cámara de compresión y, por tanto, el peso del comprimido.
 punzón inferior expulsa el comprimido 2. Una aplicación de la fuerza, bien por parte del punzón superior o por ambos punzones,
 punzón superior controla dureza ejerciendo sobre las partículas la presión necesaria para dar lugar a un comprimido.
3. Ascenso del punzón superior y del inferior de forma que el comprimido alcanza la matriz y se
 punzón inferior controla peso
produce su eyección.
 tolva de alimentación única
 baja productividad
 fuentes de variación relacionada con el
granulado

Máquinas comprimidoras excéntricas:

Rotatorias
 16‐32 punzones
 se mueven en 2 direcciones
 ambos punzones realizan la compresión
 punzón inferior expulsa el comprimido
 punzón inferior controla peso y dureza
 tolva de alimentación doble
 alta productividad

Tipos de punzones

CONTROLES:
 Oficiales
 NO oficiales

Controles oficiales
Dosificación: Se puede realizar por variación de peso o por uniformidad de contenido
Factores del proceso que pueden provocar variación de peso:
 Llenado del polvo en la matriz.
 Mal acoplamiento de la estación
 Problemas en la alimentación de la tolva.
 Falta de accesorios en la máquina tableteadora.

Ensayo de disolución Se realiza según la metodología descrita por una o más farmacopeas para cada producto y está destinado a evaluar las
características de cesión del PA
Los objetivos de disolución son que el fármaco se libere lo más cercano al 100% y que la velocidad de liberación del lote sea
uniforme para que éstos sean clínicamente efectivos.

Ensayo de disolución  La temperatura en el equipo debe ser de 37 +/‐ 0.5ºC.

 Se debe evitar la evaporación y formación de burbujas en el medio.
 Agitaciones altas o muy bajas no son deseables porque no producirían resultados congruentes.

Ensayo de desintegración Se usa como guía en la preparación de una fórmula óptima y en las pruebas de control de proceso para asegurar la
uniformidad de lote a lote.
La desintegración de una tableta no significa que el fármaco se vaya a disolver en el organismo.
El control de desintegración se determina en agua a 37ºC. Los márgenes de tolerancia aparecen en la monografía de cada
producto.

Equipos de desintegración
Controles no oficiales
Dureza: Se determina con la ayuda de un aparato especial denominado Durómetro. Los márgenes de aceptación fluctúan de acuerdo a la formulación
estudiada
Friabilidad: Se determina con la ayuda de un instrumento especial denominado Friabilómetro. Los márgenes de aceptación fluctúan hasta un 1%.
Se relaciona con la capacidad de las tabletas para resistir los golpes y abrasión sin que se desmorone durante el proceso de manufactura, empaque, transporte
y uso por parte del paciente.

Fallas en el producto final

• Laminación
• Decapado (capping)
• Despostillamiento
• Adhesión y fractura