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EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

El sistema del complemento consta de varias proteínas plasmáticas que actúan en conjunto para opsonizar microbios, promover
el reclutamiento de fagocitos en las zonas de infección y, en algunos casos, m atar directamente a los microbios. En la activaríón
del complemento participan cascadas proteolíticas, en las que se altera una enzima precursora inactiva, llamada címógeno, para
convertirse en una proteasa activa que escínde y con ello induce la actividad proteolítica de la siguiente proteína del
complemento en la cascada. A medida que avanza la cascada, las actividades enzimáticas dan lugar a una tremenda
amplificacíón de la cantidad de los productos proteolíticos que se generan. Estos productos realizan las funciones efectoras del
sistema del complemento. El primer paso en la activación del sistema del complemento es el reconocimiento de moléculas en las
superficies microbianas, pero no en las células del anfitrión, y esto ocurre de tres formas, cada una considerada una vía distinta
de activación del complemento.

 La vía clásica, llamada así porque se descubrió en primer lugar, usa una proteína plasmática llamada C1q para detectar
anticuerpos unidos a la superficie de un microbio u otra estructura. Una vez que C 1q se une a la porción Fe de los
anticuerpos, dos serina proteasas asociadas, llamadas CIr y Cls, se activan e inician una cascada proteolítica que afecta a
otras proteínas del complemento. Como los anticuerpos naturales IgM se unen muy bien al C1q, la vía clásica también
participa en la inmunidad innata.
 La vía alternativa, se desencadena cuando una proteína del complemento llamada C3 reconoce directamente ciertas
estructuras de la superficie microbiana, como el LPS bacteriano. El C3 se activa también de forma constitutiva en una
solución a una concentración baja y se une a las superficies celulares, pero después se inhibe por la acción de moléculas
reguladoras presentes en las células de los mamíferos. Como los microbios carecen de estas proteínas reguladoras, la
activación espontánea puede amplificarse en las superficies microbianas. De este modo, esta vía puede distinguir lo
propio normal de los microbios extraños en función de la presencia o falta de proteínas reguladoras
 La vía de la lectina la desencadena una proteína plasmática llamada lectina figadora de manosa (MBL, del inglés
mannose-binding lectin), que reconoce manosas terminales en glucoproteínas y glucolípidos microbianos, similar al
receptor para la manosa de las membranas del fagocito descritas antes.

El sistema del complemento consta de suero y proteínas de superficie celular que interactúan entre sí y con otras moléculas del
sistema inmunitario de una forma muy bien regulada para generar productos que actúan eliminando microbios. Las proteínas del
complemento son proteínas plasmátícas que son normalmente inactivas; se activan solo en condiciones particulares para
generar productos que median varias funciones efectoras del complemento.

Varias características de la activación del complemento son esenciales para su función normal.

 Al sistema del complemento lo activan microbios y anticuerpos unidos a los microbios y otros antígenos.
 La activación del complemento implica la proteólisis secuencial de proteínas para generar complejos enzimáticos con
actividad proteolítica. Las proteínas que adquieren actividad enzimática proteolítica por la acción de otras proteasas se
llaman cimógenos.
 Los productos de activación del complemento se unen de forma covalente a las superficies microbianas o a anticuerpos
unidos a los microbios y a otros antígenos. En la fase líquida, las proteínas del complemento son inactivas o solo se
activan de forma transitoria (durante segundos), pero se activan de forma estable después de unirse a microbios o a
anticuerpos.

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 La activación del complemento la inhiben proteínas reguladoras presentes en las células normales del anfitrión y que
faltan en los microbios. Las proteínas reguladoras son una adaptación de las células normales que minimizan el daño
causado por el complemento en las células del anfitrión.

VÍAS DE ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO Hay tres vías principales de activación del complemento: la vía clásica, que activan
ciertos isotipos de anticuerpos unidos a antígenos; la vía alternativa, que activan las superficies microbianas sin anticuerpos; y la
vía de la lectina, que activa una lectina del plasma que se une a las manosas situadas en los microbios

Aunque las vías de activación del complemento difieren en cómo se inician, todas ellas generan complejos enzimáticos capaces
de escindir la proteína del complemento más abundante, el C3. Las vías alternativa y de la lectina son mecanismos efectores de
la inmunidad innata, mientras que la vía clásica es un mecanismo importante de la inmunidad humoral adaptativa. El
acontecimiento central en la activación del complemento es la proteólisis de la proteína del complemento C3 para generar
productos con actividad biológica y la posterior unión covalente de un producto del C3, llamado C3b, a las superficies
microbianas o a anticuerpos unidos a antígenos

 La vía alternativa: La vía alternativa de activación del complemento da lugar a la proteólisis del C3 y a la unión estable de
su producto de escisión C3b en las superficies microbianas, sin la participación de los anticuerpos. La activación de la vía
alternativa se produce fácilmente en las superficies microbianas, pero no en las células de los mamíferos. Además, otra
proteína de la vía alternativa, llamada properdina, puede unirse al complejo C3bBb y estabilizarlo, y la unión de la
properdina tiende a suceder en el microbio pero no en las células normales del anfitrión. La properdina es el único
regulador conocido del complemento
 La vía clásica: La vía clásica la inicia la unión de la proteína del complemento C1 a los dominios Ch2 de la IgG o al Ch3 de
las moléculas de IgM que se han unido al antígeno. Entre los anticuerpos IgG, la IgG3 y la IgGl (en los seres humanos)
son activadores más eficientes del complemento que las demás subclases. El C1 es un gran complejo proteínico
multimérico compuesto de las subunidades C1q, C1r y C1s; el C1 q se une al anticuerpo, y el C1 r y el C1 s son proteasas.
 La vía de la lectina de activación del complemento se produce sin el anticuerpo por la unión de polisacáridos
microbianos a lectinas circulantes, como la lectina ligadora de manosa (o manano) (MBL, del inglés mannose-binding
lectin) o las ficolinas plasmáticas. Estas lectinas solubles son proteínas análogas al colágeno que tienen una estructura
que recuerda al C1q

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RECEPTORES PARA PROTEÍNAS DEL COMPLEMENTO: Muchas de las actividades biológicas del sistema del complemento están
mediadas por la unión de fragmentos del complemento a receptores de membrana expresados en varios tipos celulares. Los
receptores mejor caracterizados son especificos de los fragmentos del C3. Otros receptores son los del C3a, el C4a y el C5a, que
estimulan la inflamación y algunos que regulan la activación del complemento.

 El receptor para el complemento del tipo 1 (CRl o CD35) funciona, sobre todo, para promover la fagocitosis de partículas
cubiertas de C3b y C4b y la eliminación de inmunocomplejos de la circulación. El CRl es un receptor de afinidad alta por
el C3b y el C4b. Se expresa, sobre todo, en las células derivadas de la médula ósea, como los eritrocitos, los neutrófilos,
los monocitos, los macrófagos, los eosinófilos y los linfocitos T y B; también se encuentra en las células dendríticas
foliculares de los folículos de los órganos linfáticos periféricos. Los fagocitos usan este receptor para unirse a partículas
opsonizadas con C3b o C4b e interiorizarlas. La unión de partículas cubiertas del C3b o C4b al CRl transduce también
señales que activan los mecanismos microbicidas de los fagocitos, especialmente cuando el receptor para el Fcy es
estimulado por la unión a partículas cubiertas de anticuerpos. El CRl situado en los eritrocitos se une a los
inmunocomplejos circulantes con C3b y C4b unidos, y transporta los complejos al hígado y el bazo. Aquí, los fagocitos
eliminan los inmunocomplejos de la superficie del eritrocito, y estos continúan circulando.
 El receptor para el complemento del tipo 2 (CR2 o CD21) funciona estimulando respuestas inmunitarias humorales al
potenciar la activación del linfocito B por el antígeno y promover el atrapamiento de complejos antígeno-anticuerpo en
los centros germinales. El CR2 está presente en los linfocitos B, las células dendríticas foliculares y algunas células
epiteliales. Se une especificamente a los productos de escisión del C3b, llamados C3d, C3dg e iC3b (i se refiere a
inactivo), que se generan en la proteólisis mediada por el factor I. En los linfocitos B, el CR2 se expresa como parte de un
complejo, este complejo envía señales a los linfocitos B que aumentan las respuestas de los linfocitos B al antígeno. En
las células dendríticas foliculares, el CR2 sirve para atrapar complejos antígeno-anticuerpo cubiertos de iC3b y C3dg en
los centros germinales. En los seres humanos, el CR2 es un receptor de superficie celular para el virus de Epstein-Barr,
un virus herpes que causa la mononucleosis infecciosa y también está relacionado con varios tumores malignos. El virus
de Epstein-Barr infecta los linfocitos B y puede permanecer latente en estas células durante toda la vida.
 El receptor para el complemento del tipo 3, también llamado Mac-1 (CR3, C D llbC D lS), es una integrina que funciona
como un receptor para el fragmento iC3b generado por la proteólisis del C3b. Mac-1 se expresa en los neutrófilos, los
fagocitos mononucleares, los mastocitos y los linfocitos NK. en los neutrófilos y los monocitos, promueve la fagocitosis
de los microbios opsonizados con iC3b. Además, Mac-1 puede reconocer directamente bacterias para la fagocitosis, al
unirse a algunas moléculas microbianas desconocidas.
 El receptor para el complemento de la familia de las inmunoglobulinas (GRIg) se expresa en la superficie de los
macrófagos del hígado conocidos como células de Kupffer. El GRIg es una proteína integral de la membrana con una
región extracelular compuesta de dominios de Ig. Se une a los fragmentos del complemento G3b e iG3b y participa en la
eliminación de las bacterias opsonizadas y de otros microorganismos patógenos de transmisión hemática.

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FUNCIONES DEL COMPLEMENTO: Las principales funciones efectoras del sistema del complemento en la inmunidad innata y en
la inmunidad humoral específica son promover la fagocitosis de los microbios sobre los cuales se activa el complemento,
estimular la inflamación e inducir la lisis de estos microbios. Además, los productos de activación del complemento facilitan la
activación de los linfocitos B y la producción de anticuerpos. La fagocitosis, la inflamación y la estimulación de la inmunidad
humoral están mediadas por la unión de fragmentos proteolíticos de las proteínas del complemento a varios receptores de la
superficie celular, mientras que la lisis celular está mediada por el MAC.

 Opsonización y fagocitosis: Los microbios sobre los cuales se activa el complemento por las vías alternativa o clásica se
cubren de C3b, iC3b o C4b, y son fagocitados por la unión de estas proteínas a receptores específicos situados en los
macrófagos y los neutrofilos. La activación del macrófago por la citocina IFN-y también aumenta la fagocitosis mediada
por el CRl. La fagocitosis de los microorganismos dependiente del C3b y del iC3b es un mecanismo de defensa
importante contra las infecciones en las inmunidades innata y adaptativa. Un ejemplo de la importancia del
complemento es la defensa del anfitrión contra bacterias con cápsulas ricas en polisacáridos, como los neumococos y
los meningococos, que está mediada básicamente por la inmunidad humoral. Los anticuerpos IgM contra los
polisacáridos capsulares se unen a las bacterias, activan la vía clásica del complemento e inducen la eliminación de las
bacterias por la fagocitosis en el bazo
 Estimulación de las respuestas inflamatorias: Los fragmentos proteolíticos del complemento C5a, C4a y C3a inducen
una inflamación aguda al activara los mastocitos y los neutrófilos. Los tres péptidos se unen a los mastocitos e inducen
su desgranulación, con la liberación de mediadores vasoactivos como la histamina. Estos péptidos se llaman también
anafilotoxinas, porque las reacciones mastocitarias que desencadenan son características de la anafilaxia
 Citólisis mediada por el complemento: La lisis mediada por el complemento de microorganismos extraños está
mediada por el MAC. La mayoría de los microorganismos patógenos han desarrollado paredes celulares o cápsulas
gruesas que impiden el acceso del MAC a sus membranas celulares. La lisis mediada por el complemento parece
fundamental para la defensa contra solo algunos microorganismos patógenos que son incapaces de resistirse a la
inserción del MAC, como las infecciones por bacterias del género Neisseria, que tienen paredes muy finas.
 Otras funciones del sistema del complemento: Al unirse a complejos antígeno-anticuerpo, las proteínas del
complemento promueven su solubilización y eliminación gracias a los fagocitos. Con frecuencia se forma un pequeño
número de inmunocomplejos en la circulación cuando un sujeto monta una respuesta fuerte de anticuerpos frente a
antígenos circulantes. Si se acumulan los inmunocomplejos en la sangre, pueden depositarse en las paredes vasculares y
provocar reacciones inflamatorias que dañen los vasos y los tejidos que les rodean.

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