INSULINA (ANATOMIA, FISIOLOGIA, BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULAR Y

BIOQUÍMICA)

Regulación de la glucosa en sangre

El mantenimiento de la homeostasis de la glucosa, denominado tolerancia a la glucosa, es
un proceso sistémico muy desarrollado que implica la integración de varios órganos
fundamentales (figura 47-1). Aunque las acciones de la insulina son de importancia capital,
también las redes de comunicación interórganos mediante las hormonas, nervios, factores
locales, y sustratos desempeñan un papel primordial. La célula β pancreática es vital en
este proceso homeostático al ajustar de modo muy preciso la cantidad de insulina que se
segrega para promover la absorción de glucosa después de las comidas, y regular la
cantidad de glucosa que sale del hígado durante los ayunos.
En el estado de ayuno , las demandas de combustible del cuerpo se satisfacen con la
oxidación de los ácidos grasos. El cerebro no usa eficazmente los ácidos grasos para
satisfacer sus necesidades energéticas y en el estado de ayuno necesita glucosa para el
funcionamiento normal. Los requerimientos de glucosa están en el orden de los 2 mg/kg/min
en los humanos adultos, principalmente para suministrar al CNS una fuente de energía. Los
requerimientos de glucosa en el estado de ayuno son proporcionados principalmente por el
hígado. El almacenamiento de glucógeno en el hígado suministra parte de esta glucosa, y el
resto mediante la conversión en glucosa del lactato, la alanina y el glicerol. La regulación
dominante de la glucogenólisis y de la gluconeogénesis hepáticas es controlada por las
hormonas insulina y glucagón de los islotes pancreáticos. La insulina inhibe la producción
de glucosa hepática, y reduce las concentraciones de insulina circulantes en el estado de
post absorción de alimentos (ayuno) permitiendo la salida de una cantidad mayor de
glucosa. En ausencia de carbohidratos exógenos (por la noche y en el periodo entre las
comidas), el glucagón mantiene las concentraciones de glucosa en sangre en niveles
fisiológicos, estimulando la gluconeogénesis y glucogenólisis por parte del hígado. La
secreción de insulina es estimulada por la ingestión de alimentos, la absorción de nutrientes
y aumento de la glucosa en sangre; y la insulina promueve el anabolismo de los lípidos y las
proteínas (figura 47-1B). El papel central de la insulina en el metabolismo de la glucosa se
enfatiza por el hecho de que todas las formas de diabetes humanas tienen como raíz causal
algún tipo de anormalidad en la secreción o acción de la insulina. La función de la célula β
pancreática es controlada fundamentalmente por las concentraciones de glucosa en el
plasma. Los aumentos de glucosa en sangre son necesarios para la liberación de insulina
por encima de los niveles basales, y otros estímulos son relativamente ineficaces cuando la
glucosa en plasma está en los niveles de ayuno (4.4-5.5 mmol/L u 80- 100 mg/100 mL).
Entre estos otros estímulos se encuentran los sustratos nutritivos, hormonas
insulinotrópicas liberadas por el tracto GI, y las vías de reacciones autónomas neurales. Los
estímulos neurales inducen algún aumento en la secreción de insulina previo al consumo de
alimentos. La estimulación neural de la secreción de insulina tiene lugar durante la ingestión
de las comidas y contribuye de forma significativa a la tolerancia de la glucosa. La llegada
del bolo alimenticio al intestino hace que las células endocrinas especializadas de la
mucosa intestinal liberan péptidos insulinotrópicos. El GIP y el GLP-1 que en conjunto se les
conoce como incretinas, son las hormonas intestinales esenciales que contribuyen a la
tolerancia a la glucosa. Son secretadas proporcionalmente a la carga de nutrientes
ingeridos y pasan esta información a los grupos de células endocrinas como parte de un
mecanismo de retroalimentación-positiva que permite una respuesta apropiada de insulina
al tamaño de la comida. Los índices de secreción de insulina en humanos saludables son
más elevados en la primera fase digestiva de las comidas, que precede y limita los picos de
glucosa en sangre. Este patrón premonitorio de la secreción de insulina es un aspecto
esencial de la tolerancia normal a la glucosa y uno de los principales retos para la terapia
exitosa con insulina de los pacientes diabéticos es imitar este patrón.
Las concentraciones elevadas de insulina circulante reducen la glucosa en sangre
inhibiendo la producción de glucosa hepática (HGP) y estimulando la captura y metabolismo
de la glucosa por los tejidos musculares y adiposos. La producción de glucosa es inhibida a
la mitad como máximo con una concentración de insulina de alrededor de 120 pmol/L,
mientras que la utilización de glucosa es estimulada también a la mitad como máximo a
cerca de 300 pmol/L. Algunos de los efectos de la insulina sobre el hígado ocurren de forma
rápida, dentro de los primeros 20 minutos posteriores a la ingestión de los alimentos,
mientras que la estimulación de la captura de glucosa periférica puede requerir hasta una
hora para alcanzar cifras significativas. La insulina tiene efectos potentes para reducir la
lipólisis de los adipocitos, principalmente a través de la inhibición de la hormona-lipasa
sensible; la insulina también incrementa el almacenamiento de lípidos al promover la
síntesis de lipoproteína-lipasa y la captura de glucosa en los adipocitos. En músculos y
otros tejidos, la insulina estimula la captura de aminoácidos y la síntesis de proteínas e
inhibe su degradación.

TITULOS Y SUBTITULOS DEL TEMA( FALTA ENFERMEDADES Y MX)

Fisiología de los islotes pancreáticos y secreción de insulina

La insulina es sintetizada inicialmente como una cadena sencilla de polipéptido, preproinsulina
(110 aminoácidos), que es procesada primero a proinsulina y después a insulina y péptido C
(figura 47-2).
Este complejo y altamente regulado proceso involucra al complejo de Golgi, el retículo
endoplásmico, y los gránulos secretores de las células β.
Los gránulos secretores son esenciales para la división y procesamiento de la prohormona hasta
llegar a los productos finales de la secreción, insulina y péptido C, y para llevar la insulina a la
membrana celular para la exocitosis.Cantidades equimolares de insulina y péptido C cuyo
receptor o función fisiológica son desconocidos (31 aminoácidos) son cosecretadas. La insulina
tiene una t1/2 de 5-6 min debido a su aclaramiento hepático extensivo. La célula β también
sintetiza y secreta IAPP o amilina, un péptido de 37 aminoácidos. El IAPP ( Polipéptido
amiloideo de los islotes) influencia la motilidad GI y la velocidad de absorción de la glucosa. La
pramlintida es un agente utilizado en el tratamiento de la diabetes que imita la acción del IAAP.

La secreción de insulina es regulada rigurosamente para proporcionar concentraciones estables

de glucosa en la sangre durante el ayuno y la ingestión de alimentos. Esta regulación se logra
mediante la interacción de varios nutrientes, hormonas del GI, hormonas pancreáticas, y
neurotransmisores del sistema nervioso autónomo. La secreción de insulina es promovida por
glucosa, aminoácidos y ácidos grasos. La glucosa es el principal secretagogo de insulina, y la
secreción de insulina se ajustará a la cantidad de glucosa extracelular. La secreción de insulina
es mucho mayor cuando la misma cantidad de glucosa es administrada por vía oral comparada
con la administrada por vía intravenosa, respuesta que es conocida como efecto de incretinas,
atribuido a los péptidos GI insulino trópicos. Los islotes pancreáticos están muy inervados tanto
por nervios adrenérgicos como por colinérgicos. La estimulación de los receptores adrenérgicos
α2 inhibe la secreción de insulina, mientras que los agonistas de los receptores adrenérgicos β2
y la estimulación del nervio vago favorecen la liberación. En sentido general, cualquier condición
que active el sistema simpático del sistema nervioso autónomo (tales como hipoxia,
hipoglucemia, ejercicio, hipotermia, cirugía o quemaduras graves) suprimen la secreción de
insulina al estimular los receptores adrenérgicos α2. secreción de insulina estimulada por la
glucosa inician con el transporte de glucosa hacia las células β a través de GLUT, un facilitador
del transporte de glucosa, principalmente el GLUT1 de las células β humanas (figura 47–3). Al
penetrar en las células β, la glucosa es fosforilada rápidamente por la GK (hexocinasa IV); esta
fosforilación es el paso que limita la velocidad del metabolismo de la glucosa en las células β.

Acción de la insulina
● Las acciones de la insulina son anabólicas, y la señalización de ésta es fundamental
para promover la captura, utilización y almacenamiento de los nutrientes principales:
glucosa, lípidos, y aminoácidos.
● La insulina estimula la glucogénesis, lipogénesis, y la síntesis de proteínas; y
también inhibe el catabolismo de estos compuestos. A nivel celular, la insulina
estimula el transporte de sustratos y iones al interior de las células, promueve la
translocación de las proteínas entre los compartimentos celulares, regula la acción
de enzimas específicas, y controla la transcripción génica y la traducción de mRNA
● Efectos de la insulina (p. ej., activación de los sistemas de transporte de glucosa y
de iones, fosforilación o desfosforilación de enzimas específicas) ocurren en
cuestión de segundos o minutos

El receptor de insulina
La acción de la insulina se transmite a través de un receptor tirosina cinasa que tiene
similitud funcional con el receptor IGF-1 (Samuel y Shulman, 2016). El receptor de insulina
está compuesto por un dímero de subunidades de α/β que son productos de un solo gen.
Los dímeros unidos por enlaces de bisulfuro forman una glucoproteína heterotetramérica
transmembranal compuesta por dos subunidades extracelulares α y dos subunidades β que
amplían la membrana (figura 47-4). El número de receptores varía de 40/célula en los
eritrocitos a 300000/célula en los adipocitos y hepatocitos. Las subunidades α inhiben la
inherente actividad tirosina cinasa de las subunidades β. La unión de la insulina con las
subunidades α libera esta inhibición y permite la transfosforilación de una subunidad β por la
otra y se produce la autofosforilación en sitios específicos que van desde la región de la
yuxtamembranal hasta la cola intracelular del receptor. La activación del receptor de insulina
da inicio a la señalización mediante la fosforilación de un conjunto de proteínas
intracelulares, incluyendo la IRS y la proteína Shc. Estas proteínas interactúan con los
efectores que amplifican y extienden la cascada de señalización. La acción de la insulina
para el transporte de la glucosa depende de la activación de PI3K, la cual es activada e
interacciona con proteínas IRS generando PIP3, que regula la localización y actividad de
varias cinasas descendentes, incluidas la PKB (Akt), isoformas atípicas de PKC (ς y λ/τ), y
mTOR. La isoforma Akt2 parece controlar etapas importantes para la captura de la glucosa
en músculo esquelético y tejido adiposo; y regular la producción de glucosa en el hígado.
Los sustratos de Akt2 coordinan la translocación de GLUT4 hacia la membrana plasmática
mediante procesos que implican la remodelación de actina y otros sistemas de tráfico a
nivel membranal. Otras proteínas G pequeñas, como Rac y TC10, también han sido
implicadas en la remodelación de la actina que es necesaria para la translocación de
GLUT4.

GLUT4
El GLUT4 se expresa en tejidos que responden a la insulina tales como el músculo esquelético y
tejido adiposo. Después de la activación de los receptores de insulina, el GLUT4 se mueve
rápidamente y en abundancia hacia la membrana plasmática (Saltiel, 2016), donde facilita el
transporte de la glucosa, desde la circulación hacia el interior de la célula. La hexocinasa II se
encuentra asociada a GLUT4 en los músculos esquelético y cardíaco, y en el tejido adiposo. Al
igual que GLUT4, la hexocinasa II es regulada por la insulina mediante la transcripción.

Alteración de la función de las células β

En la diabetes tipo 2, se produce alteración de la sensibilidad de las células β a la glucosa, y
también aparece una pérdida de capacidad de respuesta a otros estímulos, tales como
hormonas GI insulinotrópicas y la señalización neural. Esto da como resultado una secreción
tardía de cantidades insuficientes de insulina, permitiendo que la glucosa en sangre aumente
drásticamente después de las comidas, y que se produzca una falla en la contención de la
liberación de glucosa hepática durante el ayuno. En pacientes con diabetes tipo 2 también se
produce una reducción de la masa absoluta de las células β. La reducción progresiva de la
masa y función de las células β explica la historia natural de la diabetes tipo 2 en la mayoría de
los pacientes que requieren un aumento sostenido de la terapia para poder mantener el control
de la glucosa. Los pacientes con diabetes tipo 2 a veces presentan niveles elevados de insulina
en ayuno, resultado de sus niveles más altos de glucosa en ese momento y la resistencia a la
insulina.

Resistencia a la insulina

Terapia con insulina

Aunque existen preparaciones especiales de insulina que se pueden administrar por vía
intramuscular, intravenosa y nasal, el tratamiento a largo plazo se realiza principalmente
mediante inyección subcutánea. La administración subcutánea de insulina mantiene la
glucosa en sangre casi normal en la circulación periférica, pero difiere de la secreción
fisiológica de insulina en dos aspectos fundamentales:
• La cinética de absorción no reproduce el rápido aumento y disminución de la insulina
endógena en respuesta a los cambios en la glucosa en sangre.
• La insulina inyectada llega a la circulación periférica en lugar de liberarse a la circulación
portal.
Formulaciones de insulina

Insulina regular de acción corta

Análogos de insulina de acción corta

Insulinas de acción prolongada

Otras formulaciones de insulina

Administración de insulina

Infusión subcutánea continua de insulina.

Factores que afectan la absorción de insulina

Posología y regímenes de la insulina

Eventos adversos

Tratamiento con insulina de la cetoacidosis y otras situaciones especiales

Secretagogos de insulina y agentes reductores de la glucosa

Moduladores del canal KATP: sulfonilureas