Resumen del artículo

Miocarditis por SARS-CoV-2. Una breve revisión (recibido el 2 de diciembre 2022, recibido en enero 2023).

La COVID-19 tuvo repercusión en todos los grupos etarios y étnicos5. Se observa predominio por el sexo masculino y una
mayor gravedad clínica conforme aumenta la edad. Además, presenta una relación significativa con trastornos
cardiovasculares, como enfermedades cerebrovasculares, arritmias, cardiopatía isquémica y no isquémica, pericarditis,
insuficiencia cardiaca, enfermedad tromboembólica y miocarditis, que aumenta el índice de morbimortalidad en estos
pacientes.

El SARS-CoV-2 utiliza el tracto respiratorio como sitio inicial de replicación para luego propagarse a otros órganos que
expresan el receptor de ECA2, como el sistema nervioso central (bulbo olfatorio), renal (podocitos) y cardiovascular
(miocardiocitos). El miocardio expresa grandes cantidades del receptor de ECA2, lo que predispone a complicaciones
cardiovasculares de importancia, como la miocarditis.

La miocarditis es la inflamación del músculo cardiaco secundaria a procesos infecciosos, autoinmunes e idiopáticos. En
Estados Unidos y otros países desarrollados, la causa principal es viral, con el virus Coxsackie B3 como el más frecuente;
sin embargo, el parvovirus B19 y el herpes virus 6 se detectan cada vez más como agentes principales de miocarditis.
Otro agente viral que se ha encontrado es el ARN de SARS-CoV-2 mediante biopsia endomiocárdica (BEM). La miocarditis
viral es causa común de miocardiopatía dilatada: tiende a presentar una evolución hacia la insuficiencia cardiaca y, en
adultos jóvenes menores de 40 años, es una causa importante de muerte cardiaca súbita.

Metodología del estudio

Para la presente revisión bibliográfica se ha utilizado la siguiente estrategia de búsqueda en PubMed, incluyendo los
artículos publicados en los últimos 3 años: “myocarditis AND (SARS-CoV-2 OR COVID-19)”. Se identificaron 354 estudios,
además se obtuvieron 12 registros adicionales de otras fuentes, por lo que se obtuvo un total de 366 documentos. Se
seleccionaron estudios de revisiones narrativas, sistemáticas, metaanálisis y notificación de casos. Tras el cribado se
descartaron 266 documentos. De los 100 restantes se incluyeron 13 registros. Se inició la redacción con 113 manuscritos.
Finalmente, la revisión empleó 75 referencias.

Epidemiología

En una investigación se evidenció que la morbimortalidad de la COVID-19 fue mayor en hombres que en mujeres en
todos los grupos etarios. Asimismo, se observó que la gravedad clínica de la enfermedad aumenta con la edad. Por lo
tanto, tiene una presentación clínica más leve y resultados más favorables en niños que en adultos.

Una investigación realizada en Estados Unidos reveló que después de los primeros 30 días de infección, el paciente con
COVID-19 tenía un mayor riesgo de presentar trastornos cardiovasculares, tales como enfermedades cerebrovasculares,
arritmias, cardiopatía isquémica y no isquémica, pericarditis, insuficiencia cardiaca, enfermedad tromboembólica y
miocarditis.

La gravedad de la neumonía por COVID-19, presencia de enfermedad cardiaca previa, estados de inmunosupresión y uso
de terapias cardiotóxicas son factores de riesgo para el desarrollo de trastornos cardiovasculares (revisar la referencia).

La incidencia de la miocarditis fue de 6,1 por 100.000 en hombres y de 4,4 por 100.000 en mujeres entre los 35 y 39
años, con una proporción de 1,5:1 y 1,7:1, respectivamente.

La mortalidad fue del 0,2 por 100.000 en hombres en comparación con el 0,1 por 100.000 en mujeres23. Además, la
miocarditis representa del 5 al 22% de las muertes cardiacas súbitas en pacientes jóvenes. (revisar referencia).

La miocarditis por SARS-CoV-2 afecta predominantemente al sexo masculino, con mayor incidencia en los mayores de 50
años y en los niños menores de 16 años.
Según estudios retrospectivos, la incidencia oscila entre el 0,01 y el 7,7% en pacientes hospitalizados. Asimismo, produce
una mortalidad aproximada del 7%. Sin embargo, con estos datos aún no se conoce por completo la incidencia y
prevalencia de la miocarditis por SARS-CoV-2, por lo que permanece en estudio.

Fisiopatología

Mecanismo de lesión celular directa

Por la infiltración del SARS-CoV-2 en los miocardiocitos, los miocardiocitos lesionados liberan proteínas, como la miosina
cardiaca, y esta es captada por receptores del tipo toll de las células del sistema inmune innato; estos receptores activan
mecanismos de senalización intracelular, como la vía IRAKs, TRAF6, TAK1, P38 y JNK, los cuales terminan activando el
factor nuclear kappa (Nf-kB), que induce la producción de prointerleucina 1B (Pro IL-1B) a nivel nuclear. La formación y
activación del inflamosoma están dadas por la molécula sensora NLRP3, proteína adaptadora y caspasa 1 inactivada. Una
vez activado, el inflamosoma NLRP3 permite la conversión de Pro IL-1B en IL-1B a través de la caspasa 1 activada36,37. La
IL-1B es una potente citocina inflamatoria responsable del reclutamiento de células inmunitarias, como células natural
killer, macrófagos o linfocitos T en el miocardio, que provocan lesión miocárdica.

Lesiones indirectas. Mecanismo mediado por el sistema inmune

El SARS-CoV-2 infecta el miocardiocito. Una vez dentro, presenta los antígenos virales a través del complejo mayor de
histocompatibilidad de clase I. Estos antígenos son reconocidos por las células presentadoras de antígenos (dendríticas),
que procesan y presentan el antígeno del SARS-CoV-2 a los linfocitos T naives en los ganglios linfáticos. Luego los
linfocitos reciben los antígenos a través del receptor de células T.

Por otra parte, el parénquima cardiaco produce factor de crecimiento de hepatocitos, los cuales llegan a sus receptores
c-Met ubicados en la superficie celular de los linfocitos T naives e inducen cardiotropismo. Los linfocitos naives se
diferencian a linfocitos T CD8+ y migran hacia los miocardiocitos por la inducción de los antígenos virales y el
cardiotropismo y, al llegar al miocardio, producen inflamación por citotoxicidad mediada por células.

Tormenta de citocinas

La combinación de lesión celular directa y citotoxicidad de células T dirigida al miocardio puede verse potenciada por el
síndrome de liberación de citocinas o tormenta de citocinas.

Este síndrome se produce a consecuencia de la infección del SARS-CoV-2 de las células epiteliales cilíndricas ciliadas del
tracto respiratorio y de los neumocitos tipo II. Provoca una respuesta proinflamatoria y la secreción de interleucina 6 (IL-
6) por las células del sistema inmune innato, como los macrófagos, lo que incrementa la diferenciación y producción de
células T citotóxicas. La IL-6 es el mediador central de la tormenta de citocinas, que activa los linfocitos T y potencia la
liberación de citocinas inflamatorias. Estas, a su vez, estimulan a más linfocitos T. Se forma así un ciclo de activación de la
respuesta inmune, con la consecuente lesión miocárdica demás, estimula la producción de otras citocinas y promueve la
fuga vascular, lo que forma el edema intersticial. La IL-6 es un importante predictor de gravedad y mortalidad en
pacientes con infección por SARS-CoV-243,44. La tormenta de citocinas con aumento de IL-6 conlleva un estado de
hipoxia, hipoxemia, inflamación crónica y angiogénesis.

Mecanismo mediado por trombosis

Las células endoteliales ubicadas en la túnica íntima de los vasos coronarios presentan el receptor de ECA2, el SARS-CoV-
2 infecta estas células, lo que promueve la migración de macrófagos, que terminan lesionando el endotelio en un intento
de evitar la propagación del virus. Además, activan el sistema de complemento, lo cual forma el complejo de ataque de
membrana e incrementa aún más la lesión (disfunción endotelial). Los cuerpos de Weibel-Palade, ante la lesión del
endotelio, liberan factor de Von Willebrand (FVW)48, que se polimeriza y se adhiere a las plaquetas y al colágeno
subendotelial, activando así la agregación plaquetaria49, lo que conlleva un estado de hipercoagulabilidad. El estado de
inmovilidad por SARS-CoV-2 puede conducir a estasis; el proceso inflamatorio, la viremia y el síndrome de tormenta de
citocinas inducen, asimismo, un estado de hipercoagulabilidad. De esta manera, se completa la tríada de Virchow, que
promueve el proceso de trombosis. La trombosis produce isquemia miocárdica, que podría exacerbar el proceso de
miocarditis.

Manifestaciones clínicas

Las manifestaciones clínicas de la miocarditis por SARS-CoV-2 pueden presentarse de diferente manera según su
compromiso y gravedad. La miocarditis se clasifica en aguda, crónica o fulminante. En la forma aguda se manifiesta
disnea u ortopnea, con una resolución de alrededor del 50% de los casos en un plazo de entre 2 y 4 semanas, en la forma
crónica se observa disfunción cardiaca persistente, que puede progresar a una miocardiopatía dilatada, en la miocarditis
fulminante se evidencia una elevada morbimortalidad debido a que se asocia a trastornos de la conducción, insuficiencia
cardiaca aguda y shock cardiogénico.

En la miocarditis por SARS-CoV-2, la manifestación clínica se considera leve cuando incluye fatiga y disnea; moderada,
cuando se observa la presencia de palpitaciones, elevación de la presión arterial, dolor y opresión torácica. La
presentación grave, por su parte, puede incluir derrame pericárdico, edema de miocardio, hipertensión pulmonar,
disfunción diastólica, arritmias, taquicardia, insuficiencia cardiaca aguda, shock cardiogénico y muerte súbita cardiaca.

La miocarditis precoz suele manifestarse a las pocas horas o días de la exposición a los agentes etiológicos. En cambio, la
denominada miocarditis tardía puede manifestarse varios días o semanas después de la infección por SARS-CoV-2.

Todos los casos publicados anteriormente de miocarditis por SARS-CoV-2 ocurrieron en la primera semana posterior a los
síntomas iniciales de infección por COVID-19, excepto 2 casos en los que se detectó miocarditis clínica tardía.

Diagnóstico

Pruebas serológicas

Se ha observado un aumento de la proteína C reactiva (PCR), el lactato deshidrogenasa (LDH) y el recuento de glóbulos
blancos en pacientes con miocarditis por SARS-CoV-2. Sin embargo, a pesar de su sensibilidad, estas pruebas no son
específicas puesto que sus valores también se elevan en procesos inflamatorios sistémicos. La prueba de troponinas
presenta mayor especificidad que las pruebas serológicas anteriores. Por lo tanto, se debe realizar dosaje de troponinas
basales I/T y fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral (tipo B) ante la sospecha de un paciente con
miocarditis. No obstante, un nivel de troponina normal no excluye el diagnóstico de miocarditis por SARS-CoV-2.

Pruebas de imagen

La ecocardiografía transtorácica es la prueba de imagen de primera línea para la evaluación de la miocarditis asociada a
COVID-19 recomendada por la Sociedad Europea de Cardiología, debido a que es una herramienta ampliamente
disponible, portátil y de bajo coste.

La resonancia magnética (RM) cardiaca es el método de referencia (gold standard) de las pruebas de imagen, debido a
que permite caracterizar los hallazgos patológicos como el edema, la necrosis y la fibrosis en el tejido miocárdico. A pesar
de ello, tiene algunas desventajas, que incluyen la poca disponibilidad, el coste elevado y aspectos relacionados con el
paciente, como la alergia al contraste. El diagnóstico de miocarditis por RM cardiaca se confirma mediante los criterios
de consenso de Lake Louise: deben darse al menos 2 de los 3 criterios establecidos, ya que estos tienen una sensibilidad
del 76% y una especificidad del 96% en los pacientes con miocarditis.

Pruebas histopatológicas

La BEM es una herramienta esencial para el diagnóstico, investigación y tratamiento de enfermedades miocárdicas. La
BEM en muchos estudios es considerada el gold standard para el diagnóstico definitivo de miocarditis por COVID-19. Si
bien es muy específica, la sensibilidad informada para la miocarditis diagnosticada está entre el 10% y el 22%. La baja
sensibilidad se atribuye considerando la posibilidad limitada de muestreo miocárdico. En la BEM se requieren los
criterios de Dallas, que incluyen la presencia de infiltrados inflamatorios con necrosis de miocardiocitos de causa no
isquémica y edema intersticial, y se define por la presencia de >14 leucocitos/mm3, >4 monocitos/mm3 y 7 linfocitos T
CD3+/mm3. Sin embargo, estos hallazgos no son propios de la infección por SARS-CoV-2 y pueden estar presentes en
casos de miocarditis secundaria a otras causas. A pesar de todo ello, el diagnóstico histológico rara vez presenta un
impacto significativo para decidir el tratamiento.

Tratamiento de la miocarditis

La terapéutica de la miocarditis por SARS-CoV-2 se ha ido modificando con el avance de los estudios; por ello, no es
estandarizada y el enfoque debe ser individualizado.

Se mencionan tratamientos que aún son experimentales.

Miocarditis por vacunación

Los mecanismos de la miocarditis por vacunación no están aún esclarecidos, pero se postulan 2hipótesis que incluyen en
primera instancia el mimetismo molecular. Esto indica la gran cantidad de epítopos compartidos entre la proteína S del
SARS-CoV-2 y los autoantígenos tisulares, como la actina f y la miosina alfa. La otra hipótesis señala que la miocarditis se
desencadena por reactividad cruzada entre los componentes del ARNm de la vacuna y los receptores de ARN, lo que
conduce a una sobreactivación del sistema inmune innato, que desencadena una excesiva liberación de citocinas.

Para el diagnóstico, la RM cardiaca desempeña un rol muy importante. Los hallazgos encontrados en la miocarditis
después de la vacunación son similares a los de la miocarditis por otras causas, pero la gravedad y las anomalías suelen
ser más leves.

Con estos datos se observa que la incidencia general de miocarditis por vacunación es baja. Sin embargo, los médicos
deben considerar la miocarditis por vacunación como un posible diagnóstico, principalmente ante pacientes varones
adolescentes y adultos jóvenes con antecedentes de administración de vacunas y que presenten hallazgos sugestivos de
miocarditis.