(1092) Procedimiento de Disolución Desarrollo y Validacion

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07 2023, 06:57:53 Estado: Oficial Vigente al 07-may-2023 DocId: GUID-CE0902BA-77AC-422D-8BF0-A221B5DE6012_5_es-ES

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Impreso por: Hector Lopez Fecha Oficial: Oficial desde 01-dic-2020 Tipo de Documento: Capítulos Generales @2023 USPC
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á1092ñ PROCEDIMIENTO DE DISOLUCIÓN: DESARROLLO Y

VALIDACIÓN
Cambio en la redacción:
INTRODUCCIÓN
Propósito
Este capítulo provee un enfoque integral que abarca puntos a tener en cuenta para el desarrollo y la validación de los
procedimientos de disolución y los procedimientos analíticos que lo acompañan. El capítulo trata el uso de la automatización a
través de la prueba y provee guías y criterios de validación. Asimismo, el capítulo se enfoca en el tratamiento de los datos
generados y en la interpretación de los criterios de aceptación para formas farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata y
modificada.
Alcance
Este capítulo trata el desarrollo y la validación de los procedimientos de disolución, con un enfoque en las formas
farmacéuticas sólidas orales. Sin embargo, muchos de los conceptos presentados pueden aplicarse a otras formas
farmacéuticas y vías de administración. ▲En el caso de productos que contengan más de un ingrediente activo, se deben
l
desarrollar y validar los métodos para cada ingrediente activo.▲ (USP 1-dic-2020) Se proveen recomendaciones generales entendiendo
que deben justificarse todas las modificaciones aplicadas al aparato y a los procedimientos provistos en los capítulos generales
de la USP.
ia
La organización de este capítulo sigue la secuencia de las acciones que a menudo se realizan en el desarrollo y la validación
de una prueba de disolución. Las secciones se presentan en la secuencia siguiente.
1. EVALUACIÓN PRELIMINAR (PARA LAS ETAPAS TEMPRANAS DEL DESARROLLO DEL PRODUCTO/DESARROLLO DEL
MÉTODO DE DISOLUCIÓN)
fic
1.1 Compatibilidad del Filtro
1.2 Determinación de la Solubilidad y la Estabilidad del Fármaco en Diversos Medios
▲
1.2.1 Solubilidad
1.2.2 Estabilidad▲ (USP 1-dic-2020)
1.3 Selección de Medios y Volúmenes
1.4 Selección de Aparatos
O
2. DESARROLLO DEL MÉTODO

2.1 Desgasificación
2.2 Dispositivos de Sumersión
2.3 Agitación
2.4 Diseño del Estudio
2.4.1 Tiempos de Muestreo
2.4.2 Observaciones
2.4.3 Muestreo
2.4.4 Limpieza
2.5 Procesamiento de Datos
2.6 Evaluación del Procedimiento de Disolución
3. COMPLEMENTACIÓN ANALÍTICA
3.1 Procesamiento de Muestras
3.2 Filtros
3.3 Centrifugación
3.4 Procedimiento Analítico
3.5 Análisis Espectrofotométrico
3.6 ▲Cromatografía▲ (USP 1-dic-2020)
4. AUTOMATIZACIÓN
4.1 Preparación del Medio
4.2 Introducción de la Muestra y Tiempo
4.3 Muestreo y Filtración
4.4 Limpieza
4.5 Software Operativo y Cómputo de Resultados
4.6 Desviaciones Comunes de los Procedimientos Farmacopeicos que Podrían Requerir Validación
5. VALIDACIÓN
5.1 Especificidad/Interferencia del Placebo
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p. m.(EST)
2
No Distribuir DOI Ref: wfb1x DOI: https://doi.org/10.31003/USPNF_M643_05_02
5.2 Linealidad e Intervalo

5.3 Exactitud/Recuperación
5.4 Precisión
5.4.1 Repetibilidad del Análisis
5.4.2 Precisión Intermedia/Tolerancia o Fortaleza
5.4.3 Reproducibilidad
5.5 Robustez
5.6 Estabilidad de la Solución Muestra y la Solución Estándar
5.7 Consideraciones para la Automatización
6. CRITERIOS DE ACEPTACIÓN
6.1 Formas Farmacéuticas de Liberación Inmediata
6.2 Formas Farmacéuticas de Liberación Retardada
6.3 Formas Farmacéuticas de Liberación Prolongada
6.4 Múltiples Pruebas de Disolución
6.5 Interpretación de los Resultados de la Disolución
6.5.1 Formas Farmacéuticas de Liberación Inmediata
6.5.2 Formas Farmacéuticas de Liberación Retardada
6.5.3 Formas Farmacéuticas de Liberación Prolongada
REFERENCIAS
l
1. EVALUACIÓN PRELIMINAR (PARA LAS ETAPAS TEMPRANAS DEL DESARROLLO DEL
PRODUCTO/DESARROLLO DEL MÉTODO DE DISOLUCIÓN)
ia
Antes de poder comenzar con el desarrollo del método, es importante caracterizar el ▲fármaco▲ (USP 1-dic-2020) de modo que
el filtro, el medio de ▲disolución▲ (USP 1-dic-2020), el volumen del medio y el aparato puedan seleccionarse de manera apropiada
fic
para evaluar el desempeño de la forma farmacéutica. ▲En el capítulo se asume que el fármaco es el analito, a menos que se
indique algo diferente. El analito es el compuesto cuya concentración se está midiendo. Sin embargo, en algunos casos, el
analito puede ser un producto de degradación o un producto derivatizado cuya concentración refleja la velocidad de disolución
del fármaco.▲ (USP 1-dic-2020)
1.1 Compatibilidad del Filtro

O
La filtración es una etapa clave en la preparación de muestras para obtener resultados de prueba exactos. El propósito de la
filtración es eliminar fármacos y excipientes no disueltos de la solución retirada. Si no se eliminan de la solución muestra, las
partículas del ▲fármaco pueden▲ (USP 1-dic-2020) continuar disolviéndose y pueden sesgar los resultados. Por lo tanto, generalmente
es necesario filtrar las muestras de disolución y se debe hacer inmediatamente si el filtro no está colocado en la cánula.
La filtración también elimina excipientes insolubles que de otro modo podrían interferir con la complementación analítica.
La selección del material apropiado del filtro es importante y se debe realizar, y justificar a través de experimentos, en las etapas
tempranas del desarrollo del procedimiento de disolución. Las características importantes a tener en cuenta al seleccionar el
filtro ▲▲ (USP 1-dic-2020) son el ▲material,▲ (USP 1-dic-2020) el tipo, el tamaño del filtro y el tamaño de poro. Puede ser necesario
reconsiderar en tiempo posterior la selección del filtro basada en la evaluación durante las etapas tempranas del desarrollo del
procedimiento de disolución. Además, se ▲puede tener▲ (USP 1-dic-2020) en cuenta la recalificación después de aplicar un cambio
en la composición del medicamento ▲o medio de disolución▲ (USP 1-dic-2020) o ▲después▲ (USP 1-dic-2020) de cambios en la calidad
de los ingredientes ▲del medicamento o del medio de disolución.▲ (USP 1-dic-2020)
Los ejemplos de filtros usados en el análisis de disolución pueden incluir filtros de cánula, discos de filtro o material sinterizado,
puntas de filtro o filtros para jeringas. El material del filtro ▲debe▲ (USP 1-dic-2020) ser compatible con los medios y el
▲
fármaco.▲ (USP 1-dic-2020) Los tamaños de poro comunes van de 0,20 a 70 µm; sin embargo, se pueden usar filtros con otros
tamaños de poro ▲(como 0,02 μm para nanomateriales)▲ (USP 1-dic-2020) según se requiera. ▲Además del tamaño de poro, el
diseño del filtro puede afectar la efectividad de la exclusión por tamaño de partícula.▲ (USP 1-dic-2020) Si el tamaño de partícula del
fármaco es muy pequeño (p. ej., micronizado o nanopartículas), puede ser complicado encontrar un filtro con un tamaño de
poro que excluya estas partículas pequeñas. ▲Se deben considerar maneras de verificar que las partículas del medicamento no
hayan pasado a través del filtro.▲ (USP 1-dic-2020)
Es posible que ocurra la adsorción de ▲fármacos▲ (USP 1-dic-2020) en el filtro, por lo que esta debe ser evaluada. Los materiales
del filtro interactuarán con los medios de disolución para influir en la recuperación de los solutos individuales y deben tenerse
en cuenta para cada caso. Los diferentes materiales de filtro presentan distintas propiedades de unión al fármaco. El porcentaje
de pérdida de fármaco a partir del filtrado debido a la unión puede depender de la concentración del fármaco. Por lo tanto, se
debe evaluar la interferencia de la adsorción en soluciones muestra a diferentes concentraciones cubriendo los extremos del
intervalo de concentración esperado. Cuando la adsorción de fármaco es saturable, desechar un volumen inicial de filtrado
puede permitir la recolección de una solución subsiguiente que se acerque a la concentración original de la solución. Por lo
regular, se pueden encontrar materiales alternativos de filtros que minimizan la interferencia de la adsorción. Puede ser necesario
humedecer previamente el filtro con el medio. Además, es importante que las sustancias lixiviables del filtro no interfieran con
p. m.(EST)
el ▲analito.▲ (USP 1-dic-2020) Esta ▲condición▲ (USP 1-dic-2020) puede evaluarse analizando el medio de disolución filtrado y
comparándolo con el medio sin filtrar.
El tamaño del filtro debe basarse en el volumen que se va a retirar y la cantidad de partículas que se van a separar. El uso de
las dimensiones de filtro ▲apropiadas▲ (USP 1-dic-2020) mejorará el rendimiento y la recuperación, y también reducirá las
obstrucciones. El uso de un filtro grande para una filtración de pequeño volumen puede generar la pérdida de muestra a través
del volumen muerto, mientras que la filtración a través de filtros de tamaños pequeños requiere mayores presiones y tiempos
más largos, y los filtros pueden obstruirse rápidamente.
Los filtros usados para el Aparato 4 de la USP requieren especial atención debido a que están integrados en el proceso de
flujo. Las partículas no disueltas pueden depositarse en los filtros, creando resistencia al flujo.
En el caso de los sistemas automatizados, la selección del filtro con respecto al material y al tamaño de poro puede realizarse
de manera similar a la filtración manual. La velocidad de flujo a través del filtro y las obstrucciones pueden ser críticas en el caso
de filtros usados en sistemas automatizados. La verificación experimental de que un filtro es apropiado puede lograrse
comparando las respuestas para soluciones estándar y soluciones muestra filtradas y sin filtrar. ▲Se debe evaluar el intervalo de
recuperación aceptable de un estándar o una solución muestra filtrada al compararlas con las soluciones sin filtrar.▲ (USP 1-dic-2020)
Esto se lleva a cabo primero preparando una solución estándar adecuada y una solución muestra. Por ejemplo, preparar una
muestra de disolución típica en un vaso de precipitados y mezclar vigorosamente con un mezclador magnético hasta disolver
completamente la carga de fármaco. Para soluciones estándar, comparar los resultados de las soluciones filtradas (después de
desechar el volumen apropiado) con los resultados de soluciones sin filtrar. Para soluciones muestra, comparar los resultados
de las soluciones filtradas (después de desechar el volumen apropiado) con los resultados de soluciones sin filtrar y centrifugadas.
▲
Al finalizar el método se debe registrar de forma detallada el filtro calificado (tipos, tamaño de poro, tamaño del filtro, etcétera)
como parte de la preparación del estándar y de la muestra.▲ (USP 1-dic-2020)
1.2 Determinación de la Solubilidad y la Estabilidad del Fármaco en Diversos Medios
l
▲
1.2.1 SOLUBILIDAD▲ (USP 1-dic-2020)
ia
Las características físicas y químicas del fármaco deben determinarse como parte del proceso de selección del medio de
disolución apropiado. Al decidir la composición del medio para el análisis de disolución, es importante evaluar la influencia de
las soluciones amortiguadoras, el pH y, de ser necesario, los diferentes agentes tensoactivos respecto a la solubilidad y la
estabilidad del fármaco. La solubilidad del fármaco por lo regular se evalúa determinando la concentración de saturación del
fic
fármaco en diferentes medios a 37° usando el método de solubilidad por agitación del matraz (solubilidad en equilibrio, ▲ver
Medición de la Solubilidad á1236ñ).▲ (USP 1-dic-2020) Para nivelar los efectos iónicos potenciales entre el fármaco y las soluciones
amortiguadoras usadas en los medios, se usan mezclas de ácido clorhídrico e hidróxido de sodio para realizar las investigaciones
de solubilidad; esto es adicional a las soluciones amortiguadoras típicas. En algunos casos, puede ser necesario evaluar la
solubilidad del fármaco a temperaturas distintas a 37° (es decir, 25°). El pH del sobrenadante transparente debe verificarse para
determinar los cambios de pH durante la prueba de solubilidad. También se pueden usar enfoques alternativos para la
determinación de la solubilidad ▲(como solubilidad dinámica, valoración potenciométrica o métodos de medición de
O
turbidez).▲ (USP 1-dic-2020)

Los medios típicos para disolución pueden incluir los siguientes elementos (no se mencionan en orden de preferencia): ácido
clorhídrico diluido, soluciones amortiguadoras (fosfato o acetato) en el intervalo de pH de 1,2–▲7,2,▲ (USP 1-dic-2020) fluido
gástrico o intestinal simulados (con o sin enzimas) y agua. Para algunos ▲fármacos,▲ (USP 1-dic-2020) la incompatibilidad del
▲
fármaco▲ (USP 1-dic-2020) con algunas soluciones amortiguadoras o sales puede influir en la selección de la solución
amortiguadora. La ▲concentración▲ (USP 1-dic-2020) de las soluciones amortiguadoras y de los ácidos usados puede influir sobre el
efecto de solubilización y este factor puede ser evaluado.
Las soluciones acuosas (soluciones ácidas o amortiguadoras) pueden contener un ▲▲ (USP 1-dic-2020) agente tensoactivo
▲ (USP 1-dic-2020) para aumentar la solubilidad del fármaco. Los agentes tensoactivos seleccionados para las investigaciones de
▲
solubilidad deben abarcar todos los tipos de agentes tensoactivos comunes, es decir, aniónicos, no aniónicos y catiónicos.
Cuando se ha identificado un agente tensoactivo adecuado, se deben investigar diferentes concentraciones de dicho agente
tensoactivo para identificar la concentración más baja requerida para lograr las condiciones de exceso de medio. Por lo regular,
la concentración de agente tensoactivo está por encima de su concentración micelar crítica (CMC). La Tabla 1 presenta una
lista de algunos de los agentes tensoactivos usados en los medios de disolución. Los valores de CMC aproximados se proveen
con referencias, cuando están disponibles. ▲Los valores de CMC dependen del medio y la temperatura.▲ (USP 1-dic-2020) Las listas
no son exhaustivas y no pretenden excluir los agentes tensoactivos no listados. Otras sustancias, tales como hidroxipropil
β-ciclodextrina, se han usado como aditivos de medios de disolución para mejorar la disolución de ▲compuestos con baja
solubilidad.▲ (USP 1-dic-2020) La Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA, por sus siglas en inglés) ▲y
la USP▲ (USP 1-dic-2020) mantienen bases de datos de métodos de disolución, la cual incluye información sobre los medios de
disolución que han sido usados (1▲,2). Idealmente,▲ (USP 1-dic-2020) la cantidad de agente tensoactivo agregado es suficiente para
lograr las condiciones de exceso de medio en el volumen deseado del medio de disolución ▲(ver 1.3 Selección de Medios y
Volúmenes para la discusión sobre condiciones de exceso de medio). Con algunas formulaciones, puede ser más adecuado usar
concentraciones de agente tensoactivo menores a las que produzcan condiciones de exceso de medio. La concentración de
agente tensoactivo adecuada depende de la formulación y debe verificarse analizando la formulación.▲ (USP 1-dic-2020)
Es importante controlar el grado y la pureza de los agentes tensoactivos debido a que usar grados diferentes podría afectar
la solubilidad del fármaco. Por ejemplo, el dodecilsulfato de sodio está disponible en un grado técnico y en un grado de alta
pureza. Obtener polisorbato 80 de distintas fuentes puede afectar su aptitud al realizar el análisis por cromatografía de líquidos
de alta resolución (HPLC, por sus siglas en inglés).
Pueden presentarse efectos de contraiones o pH sobre la solubilidad o la estabilidad de la solución de las soluciones con
agentes tensoactivos. Por ejemplo, se forma un precipitado cuando la sal potásica de la solución amortiguadora de fosfato se
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4
usa en una concentración de 0,5 M en combinación con dodecilsulfato de sodio. Esto puede evitarse usando la sal de fosfato
de sodio al preparar medios con dodecilsulfato de sodio.
Tabla 1. Agentes tensoactivos de Uso Común con Concentraciones Micelares Críticas

CMC
Agente tensoactivo (% peso/volumen) Referencia
Dodecilsulfato de sodio, lauril sulfato
de sodio 0,18-0,23 (3–5)
Taurocolato de sodio 0,2 (4)
Colato de sodio 0,16 (4)
Aniónico Desoxicolato de sodio 0,12 (4)
Bromuro de cetiltrimetilamonio
(CTAB,
Bromuro de hexadeciltrimetilamo- 0,033-0,036
nio) (0,92–1,0 mM) (6.7)
Cloruro de bencetonio (Hiamina
Catiónico 1622) 0,18 (4 mM) (3)
Polisorbato 20 (Monolaurato de sorbi-

tán de
polioxietileno (20), Tween 20) 0,07-0,09 (4,8)
Polisorbato 80 (Monooleato de sorbi-
l
tán de
polioxietileno (20), Tween 80) 0,02-0,08 (4,8)
(Labrasol)
Aceite de ricino polioxilado 35 (Cre-

mophor EL) ia
Polioxil-8 glicéridos de caprilocaproilo
0,01
0,02
(5)
(9)
fic
Éter laurílico de polioxietileno 23 (Brij
35) 0,013 (10)
No iónico Octoxinol (Triton X-100) 0,01–0,03 (4,11)
Zwitteriónicos N-óxido de laurildimetilamina (LDAO) 0,023 (12)
Por lo regular, el medio de disolución está amortiguado; sin embargo, el uso de agua purificada como medio de disolución
es adecuado para productos con un comportamiento de disolución independiente del pH del medio. Existen diversas razones
O
por las que podría no preferirse el agua purificada. La calidad del agua puede variar dependiendo de su fuente y el pH del agua
no está tan estrictamente controlado como el pH de las soluciones amortiguadoras. Además, el pH puede variar día a día y
también puede cambiar durante una corrida, dependiendo del fármaco y de los excipientes. No se recomienda emplear una
mezcla de un disolvente orgánico y uno acuoso como medio de disolución; sin embargo, puede ser aceptable si existe una
justificación apropiada para este tipo de medio.
▲
1.2.2 ESTABILIDAD
Deben llevarse a cabo investigaciones de la estabilidad del fármaco en el medio de disolución seleccionado solo y con los
excipientes presentes, a 37°. Esta temperatura elevada tiene el potencial de aumentar la degradación. La estabilidad debe
permitir un tiempo suficiente para completar o repetir el procedimiento analítico. En algunos casos, se pueden usar antioxidantes
en el medio de disolución para mejorar la estabilidad química del fármaco en el medio de disolución.
La solución que contiene el fármaco se almacena en condiciones que aseguren la estabilidad. La estabilidad de esta solución
se analiza durante un periodo específico (que es al menos la duración de todo el procedimiento de disolución), usando una
solución recientemente preparada en cada intervalo de tiempo para realizar la comparación. El intervalo aceptable para la
estabilidad de la solución se ve influenciado por la concentración del fármaco y, por lo general, se encuentra entre 98% y 102%
de la concentración final esperada.
Por lo general, la solución que contiene el fármaco en presencia de excipientes se almacena a temperatura ambiente. Esta
solución se analiza durante un periodo de tiempo específico, usando la respuesta de la solución original para realizar la
comparación. El intervalo típico aceptable para la estabilidad de la solución puede encontrarse entre 98% y 102%, comparado
con el análisis inicial de las soluciones. Si la solución no es estable, los aspectos a considerar incluyen la temperatura (puede
requerirse refrigeración), la protección de la luz y el material de los envases (plástico o vidrio). Si aún se presenta degradación,
referirse a 3.4 Procedimiento Analítico para orientación sobre la cuantificación del fármaco y los productos de degradación.
El procedimiento puede indicar que las soluciones requieren ser analizadas dentro de un periodo de tiempo durante el cual
se demuestre la estabilidad aceptable de la solución.
La estabilidad física de la solución muestra también puede ser un motivo de preocupación; cualquier modificación se debe
justificar. Puede ocurrir precipitación debido a una solubilidad menor a temperatura ambiente que a la temperatura de la prueba
de disolución.▲ (USP 1-dic-2020)
p. m.(EST)
1.3 Selección de Medios y Volúmenes

Cuando se desarrolla un procedimiento de disolución, una meta es tener condiciones de exceso de medio, definido como
el volumen de medio ▲(V) igual a por lo menos tres veces el requerido para formar una solución saturada (Vsat) del fármaco;
que es, V/Vsat ≥ 3. Por otro lado, si el cociente V/Vsat es demasiado grande, la prueba de disolución puede no detectar cambios
críticos en la formulación y el proceso de fabricación. Cuando el medio y volumen elegidos proporcionan condiciones de exceso
de medio adecuadas, existirán mayores probabilidades de que los resultados de disolución reflejen las propiedades de la forma
farmacéutica y se podrá discriminar entre partidas aceptables e inaceptables. Un medio que no cumple con la condición de
exceso de medio (V/Vsat < 3) puede ser aceptable si se justifica adecuadamente (ver 1.2.1 Solubilidad). La composición y el
volumen del medio de disolución se guían por las investigaciones de solubilidad. Por ejemplo, es necesario justificar la selección y
la concentración de un agente tensoactivo a partir de los datos de solubilidad y de los perfiles de disolución de los candidatos a
producto. La concentración apropiada de agente tensoactivo en el medio de disolución depende de la formulación y debe
verificarse analizando la formulación. Cuando se modifica la forma sólida del fármaco, por lo general para mejorar la solubilidad
(p. ej., dispersiones sólidas amorfas o formas cristalinas modificadas), se reevalúa la solubilidad del material procesado en el
medio de disolución propuesto.▲ (USP 1-dic-2020)
El uso de enzimas en el medio de disolución está permitido según lo establece el capítulo Disolución á711ñ cuando la disolución
no cumpla con los requisitos debido al entrecruzamiento en cápsulas de gelatina o productos con cubiertas de gelatina. El
capítulo Cápsulas—Pruebas de Disolución y Atributos de Calidad Relacionados á1094ñ trata el fenómeno del entrecruzamiento y
el desarrollo del método usando enzimas. La validación debe realizarse con el método que emplea enzimas de acuerdo con
5. Validación.
Otra opción es usar medios cuya composición es más cercana a la de los fluidos estomacales y del tracto intestinal. Estos
medios pueden contener ingredientes agentes tensoactivos fisiológicos, tales como taurocolatos. Los medios también pueden
contener emulsificantes (lecitina) y componentes tales como solución salina que incrementan la osmolalidad. Además, se puede
l
▲
ajustar.▲ (USP 1-dic-2020) la concentración iónica o molaridad de las soluciones amortiguadoras. Los medios están diseñados para
representar el estado alimentado y de ayuno del estómago y del intestino delgado. Estos medios pueden ser muy útiles al crear
ia
un modelo del comportamiento de la disolución in vivo de las formas farmacéuticas de liberación inmediata, en particular
aquéllas que contienen fármacos lipofílicos, y pueden ayudar a entender la cinética de disolución del producto relacionada con
la compensación fisiológica de los fluidos digestivos. Se han publicado resultados de modelos exitosos de la cinética de
disolución, principalmente para productos de liberación inmediata. En el caso de las formas farmacéuticas de liberación
prolongada con un efecto reducido del fármaco sobre el comportamiento de la disolución, el uso de dichos medios debe
fic
evaluarse de manera diferente. Las pruebas de desempeño in vitro no necesariamente requieren medios que generen modelos
de los estados de ayuno y postprandial (13,14).
Una etapa ácida es parte del análisis de productos de liberación retardada por lo indicado en Disolución á711ñ, Procedimiento,
Aparato 1 y Aparato 2, Formas Farmacéuticas de Liberación Retardada, Método A o Formas de Liberación Retardada, Método B. En
el caso de ▲fármacos▲ (USP 1-dic-2020) con ▲solubilidad en medios ácidos▲ (USP 1-dic-2020) menores al 10% de la cantidad declarada
en la etiqueta o ▲aquellos que se degradan en medios ácidos,▲ (USP 1-dic-2020) la utilidad de la etapa ácida en la detección de fallas
en el recubrimiento está comprometida. Esto requiere ser tratado caso por caso. Las soluciones posibles incluyen agregar agente
O
tensoactivo a la etapa ácida o ajustar las especificaciones ▲(ver 6.5.2 Formas Farmacéuticas de Liberación Retardada).▲ (USP 1-dic-2020)
Durante la selección del medio de disolución, se debe tener cuidado de asegurar que el fármaco es adecuadamente estable
durante todo el análisis. ▲Para compuestos que se degradan con rapidez para formar un producto de degradación estable,
monitorear el producto de degradación solo o en combinación con un fármaco puede ser más adecuado que analizar solo el
fármaco. Referirse a 3.4 Procedimiento Analítico.▲ (USP 1-dic-2020)
Para el Aparato 1 (canastilla) y el Aparato 2 (paleta) farmacopeicos, el volumen del medio de disolución puede variar de
500 a 1000 mL. Por lo regular, se puede determinar el volumen requerido para la prueba de disolución para mantener las
condiciones de exceso de medio. En algunos casos, se puede aumentar el volumen entre 2 y 4 L, usando recipientes más
grandes y dependiendo de la concentración y de la condición de exceso de medio del fármaco; el uso de este enfoque debe
justificarse. En la práctica, el volumen del medio de disolución por lo regular se mantiene dentro del intervalo farmacopeico
provisto anteriormente. Como alternativa, puede ser preferible cambiar a otro aparato farmacopeico, tal como un cilindro
oscilante (Aparato 3), soporte oscilante (Aparato 7) o celda de flujo (Aparato 4). Algunas aplicaciones pueden requerir volúmenes
bajos de medios de disolución (p. ej., 100–200 mL) cuando se prefiere el uso de una paleta o canastilla. En estos casos, se puede
usar un aparato alternativo no farmacopeico (p. ej., aparato de pequeño volumen).
1.4 Selección de Aparatos

La elección del aparato se basa en el conocimiento que se tenga sobre el diseño de la formulación y los aspectos prácticos
del desempeño de la forma farmacéutica en el sistema de la prueba in vitro. En general, se debe seleccionar un aparato
farmacopeico.
El Aparato 1 y el Aparato 2 son los aparatos que se utilizan con mayor frecuencia para las formas farmacéuticas orales sólidas.
Si el Aparato 1 o el Aparato 2 no fuesen apropiados, se puede utilizar otro aparato oficial. El Aparato 3 (cilindro oscilante) ha
demostrado ser especialmente útil para tabletas masticables, cápsulas de gelatina blanda, formas farmacéuticas de liberación
retardada y productos que no se desintegran, tales como perlas recubiertas. El Aparato 4 (celda de flujo) puede ofrecer ventajas
para las formas farmacéuticas de liberación modificada y las formas farmacéuticas de liberación inmediata que contienen
ingredientes activos con solubilidad limitada. Además, el Aparato 4 puede resultar útil para múltiples tipos de formas
farmacéuticas tales como cápsulas de gelatina blanda, productos en forma de perlas, supositorios o formas farmacéuticas de
depósito, así como formas farmacéuticas de liberación prolongada tipo suspensión. El Aparato 5 (paleta sobre disco) y el Aparato
6 (cilindro rotatorio) son útiles para evaluar y analizar las formas farmacéuticas transdérmicas. El Aparato 7 (soporte oscilante)
se puede aplicar a formas farmacéuticas orales de liberación modificada que no se desintegran, estents e implantes, y a formas
farmacéuticas transdérmicas. Para formas farmacéuticas semisólidas, el aparato generalmente usado incluye la celda de difusión
p. m.(EST)
6
vertical, la celda de inmersión y el aparato de celda de flujo con el inserto para formas farmacéuticas tópicas (ver el capítulo
Medicamentos Semisólidos—Pruebas de Desempeño á1724ñ).
Se pueden realizar cambios en los aparatos farmacopeicos; por ejemplo, se puede usar una canastilla con un tamaño de malla
diferente a la típica canastilla de malla 40 (p. ej., de malla 10; 20 u 80) cuando se documenta eficientemente la necesidad del
cambio y se cuenta con datos de apoyo. Se debe tener cuidado de emplear canastillas que sean uniformes y cumplan con los
requisitos de tamaño especificados en el capítulo á711ñ.
Un aparato no farmacopeico puede tener alguna utilidad si cuenta con la debida justificación, calificación y documentación
que demuestra su superioridad sobre el equipo estándar. Por ejemplo, un aparato de pequeño volumen con minipaletas y
canastillas puede considerarse para productos de baja dosificación. Un frasco rotatorio o tubos para diálisis pueden ser útiles
para microesferas e implantes, vasos con cono en el fondo ▲pueden ser útiles para eliminar la formación de conos (montículos
de material en el fondo del vaso)▲ (USP 1-dic-2020) y celdas de flujo modificadas ▲pueden ser útiles▲ (USP 1-dic-2020) para formas
farmacéuticas especiales, incluidos los polvos y los estents.
2. DESARROLLO DEL MÉTODO
Una prueba diseñada adecuadamente debe arrojar datos que no sean altamente variables e ▲idealmente▲ (USP 1-dic-2020) deben
estar exentos de problemas significativos de estabilidad. La gran variabilidad de los resultados puede dificultar la identificación
de tendencias o efectos referentes a los cambios de formulación. ▲El número de unidades de dosificación analizadas▲ (USP 1-dic-2020)
puede afectar la variabilidad observada. Los resultados de disolución se definen en una guía como altamente variables si la
desviación estándar relativa (RSD, por sus siglas en inglés) es más de 20% a los tiempos de muestreo de 10 minutos o menos y
más de 10% a los tiempos de muestreo posteriores para ▲12 unidades de dosificación analizadas (15).▲ (USP 1-dic-2020) No obstante,
l
la mayoría de los resultados de disolución presentan una variabilidad menor. En el desarrollo de un procedimiento de disolución,
se debe investigar la fuente de variabilidad y se debe intentar reducirla siempre que sea posible. Las dos causas más probables
ia
de variabilidad se vinculan con la formulación en sí (p. ej., fármacos, excipientes o proceso de fabricación) o con artefactos
asociados al procedimiento de prueba (p. ej., formación de conos, tabletas que se adhieren a la pared del vaso o a la malla de
la canastilla). Con frecuencia, la observación visual ayuda a comprender la fuente de variabilidad y si la misma prueba de
disolución contribuye a dicha variabilidad. Cuando el contenido de la forma farmacéutica no se dispersa fácilmente por todo
el vaso de manera uniforme, pueden originarse resultados aberrantes. Dependiendo de cada caso, los problemas usualmente
fic
se resuelven cambiando los siguientes factores: el tipo de aparato, la velocidad de agitación, el nivel de desgasificación; el tipo
de dispositivo de sumersión; o la composición del medio.
Muchas causas de variabilidad pueden encontrarse en la formulación y en el proceso de fabricación. Existen ejemplos que
pueden ser fuentes de variabilidad e interferencias, tales como falta de uniformidad de contenido, inconsistencias en el proceso,
interacciones o interferencias con el excipiente, ▲▲ (USP 1-dic-2020) el recubrimiento, el envejecimiento de la cubierta de la cápsula y
el endurecimiento o ablandamiento de la forma farmacéutica ▲durante el almacenamiento▲ (USP 1-dic-2020).
O
2.1 Desgasificación
Se debe determinar la importancia de la desgasificación del medio de disolución debido a que las burbujas de aire pueden
actuar como una barrera para el proceso de disolución si están presentes en la unidad de dosificación o en la malla de la
canastilla, y pueden afectar de manera adversa la confiabilidad de los resultados de prueba. Además, las burbujas pueden causar
que las partículas se adhieran a las paredes del vaso y del aparato. Las burbujas en la unidad de dosificación pueden aumentar
la flotabilidad, lo que ocasiona el aumento de la velocidad de disolución o la disminución de la superficie específica disponible
produciendo una disminución en la velocidad de la disolución. ▲Los fármacos con solubilidad baja▲ (USP 1-dic-2020) son más
sensibles a la interferencia de las burbujas de aire; por lo tanto, puede ser necesaria la desgasificación al analizar estos tipos de
productos. La ▲nota al pie de página 5▲ (USP 1-dic-2020) de Disolución á711ñ, Procedimiento, describe un método de desgasificación.
Los pasos típicos incluyen calentamiento del medio, filtración y vacío durante un periodo corto. Otros métodos de
desgasificación están disponibles y la industria los utiliza en forma rutinaria. Una vez que se ha identificado el proceso de
desgasificación adecuado, este debe documentarse como parte del proceso de disolución. El grado de desgasificación puede
evaluarse midiendo la presión total del gas disuelto o midiendo la concentración de oxígeno disuelto en agua. Por ejemplo, se
ha determinado que una concentración de oxígeno por debajo de 6 mg/L es efectiva como marcador para la desgasificación
adecuada del agua para Disolución á711ñ, Aparato, Aptitud del Aparato, Prueba de Verificación de Desempeño con los ER Tabletas
de Prednisona USP.
▲
Por lo general,▲ (USP 1-dic-2020) los medios que contienen agentes tensoactivos no se desgasifican debido a que el proceso
genera ▲espuma y porque▲ (USP 1-dic-2020) el efecto del aire disuelto en el proceso de disolución, ▲por lo regular▲ (USP 1-dic-2020), se
mitiga mediante la reducción de la tensión superficial del medio. En ocasiones, puede ser efectivo desgasificar el medio antes
de agregar agentes tensoactivos.
Para determinar si es necesario desgasificar un medio, se deben comparar los resultados de las muestras de disolución
analizadas en un medio no desgasificado y en otro medio desgasificado usando una técnica farmacopeica, tal como se
describió anteriormente ▲(ver nota al pie de página 5 en á711ñ).▲ (USP 1-dic-2020) Si no se detecta efecto alguno por la
desgasificación, este experimento puede usarse como justificación de que la desgasificación no será necesaria en el futuro. Sin
embargo, si se detecta algún efecto, entonces será necesario controlar cuidadosamente este parámetro y ▲validar el proceso
de desgasificación como se describe en la nota al pie de página 5 en á711ñ y 5.5 Robustez.▲ (USP 1-dic-2020) El contenido de gas
disuelto de los medios desgasificados bajo presión atmosférica es inestable y presentará una tendencia a la saturación. La
manipulación del medio desgasificado tales como mezclado o vertido pueden incrementar la velocidad a la que se redisuelven
los gases atmosféricos.
p. m.(EST)
2.2 Dispositivos de Sumersión

Los dispositivos de sumersión a menudo se usan para ajustar la flotabilidad de las formas farmacéuticas que, de otro modo,
flotarían durante la prueba con el Aparato 2. Cuando se usen dispositivos de sumersión, se debe proveer una descripción
detallada del dispositivo en el procedimiento escrito. Puede ser útil evaluar diferentes dispositivos de sumersión, reconociendo
que los dispositivos de sumersión pueden influir significativamente en el ▲comportamiento▲ (USP 1-dic-2020) de la disolución de la
unidad de dosificación. Al transferir el procedimiento, se deben usar los mismos dispositivos de sumersión o, si se usa un diseño
distinto, se debe demostrar que produce resultados equivalentes. Existen en el mercado varios tipos de dispositivos de
sumersión. Una descripción del dispositivo de sumersión armonizado se ofrece en Disolución á711ñ, Figura 2a.
Se puede fabricar un dispositivo de sumersión estándar usando un alambre de longitud apropiada y enrollándolo alrededor
de un cilindro. Los materiales deben ser un alambre de acero inoxidable 316, normalmente de 0,032 pulgadas/calibre 20, u
otro material inerte; y enrollar el alambre alrededor de cilindros que tengan un diámetro adecuado (p. ej., sacabocados para
tapones) un número de vueltas apropiado que se ajuste a la ▲tableta o▲ (USP 1-dic-2020) al tipo de cubierta de la cápsula. Los tamaños
se presentan en la Tabla 2. Los extremos del alambre pueden curvarse para retener la ▲tableta o▲ (USP 1-dic-2020) cápsula dentro
del dispositivo de sumersión al sumergirlos. Debido a que los extremos del alambre pueden ser ásperos, puede ser necesario
limarlos. Si el dispositivo de sumersión está hecho a mano, debe documentarse el material utilizado y las instrucciones del
procedimiento de construcción (p.ej. dimensiones, diseño, número de vueltas); si se usa un dispositivo de sumersión comercial,
se debe informar el número de catálogo del proveedor, cuando se conozca.
Tabla 2. Dispositivos de Sumersión de Alambre con Tamaños de Cubierta de Cápsula Comunes

Longitud del Alambre Diámetro
Tamaño de Cubierta de Cápsula (cm) (cm) Número de Sacabocados
l
#0, oblonga 12 0,8 4
#1 y #2 10 0,7 3
#3 y #4 8
ia 0,55
Aunque los dispositivos de sumersión por lo regular se usan para mantener la forma farmacéutica en el fondo del vaso,
2
también se pueden usar para evitar que las formas farmacéuticas se adhieran al vaso (p. ej., tabletas recubiertas). El dispositivo
fic
de sumersión debe ser apropiado para la forma farmacéutica; por lo tanto, un tamaño de dispositivo de sumersión podría no
ser adecuado para todos los tamaños de formas farmacéuticas. El dispositivo de sumersión no debe apretarse demasiado
alrededor de la forma farmacéutica, debido a que esto puede restringir su interacción con el medio. Por el contrario, si se enrolla
demasiado suelto, la forma farmacéutica podría soltarse inmediatamente después de iniciar la prueba. El dispositivo de
sumersión debe ser lo suficientemente pequeño para que la cápsula no cambie su orientación dentro del dispositivo de
sumersión. Se debe tener cuidado al analizar cápsulas que presenten algo de entrecruzamiento, a fin de evitar que la cubierta
pegajosa se adhiera al fondo del vaso. En este caso, el diseño del dispositivo de sumersión armonizado provisto en la Disolución
á711ñ, Figura 2a ofrecerá ventajas.
O
2.3 Agitación
Para cápsulas o tabletas de liberación inmediata, los aparatos de uso más común son el Aparato 1 (canastillas) a 50–100 rpm o
el Aparato 2 (paletas) a 50 ó 75 rpm. Con una justificación apropiada, se aceptan otras velocidades de agitación. Por lo general,
las velocidades fuera del intervalo de 25–150 rpm para la paleta y la canastilla no son apropiadas debido a las faltas de
uniformidad del mezclado ocasionadas por un mezclado demasiado rápido o demasiado lento. Las velocidades de agitación
entre 25 y 50 rpm son generalmente aceptables para las suspensiones.
Para formas farmacéuticas que presentan formación de conos (montículos) debajo de la paleta a 50 rpm, el cono puede
reducirse al aumentar la velocidad de la paleta a 75 rpm, de este modo reduciendo el artefacto y ▲disminuyendo la
variabilidad de▲ (USP 1-dic-2020) los datos. Si se justificara, se puede emplear una velocidad de 100 rpm con el Aparato 2,
especialmente para productos de liberación prolongada. El aumentar o disminuir la velocidad de rotación del aparato puede
justificarse si para lograr una mejor correlación in vitro–in vivo (IVIVC, por sus siglas en inglés) los perfiles resultantes reflejan
mejor el desempeño in vivo, o si los resultados del método demuestran una mejor discriminación sin afectar adversamente la
variabilidad del método.
El Aparato 3 (cilindro oscilante) puede usarse a velocidades de inmersión que van de 5 a 30 sumersiones/minuto. La
hidrodinámica se ve influenciada por el movimiento oscilante del cilindro y el movimiento resultante de la muestra en el medio.
El movimiento oscilante del cilindro y de la malla puede ocasionar la formación de espuma si el medio contiene agentes
tensoactivos. La adición de un agente antiespumante tal como simeticona o n-octanol puede ser útil para evitar la formación
de espuma por agentes tensoactivos.
El Aparato 4 (celda de flujo) se describe en el capítulo á711ñ con velocidades de flujo estándar de 4; 8 y 16 mL/min. Se pueden
usar otras velocidades de flujo para el Aparato 4 siempre que se justifique y dentro de la capacidad de la bomba para cumplir
con los requisitos del capítulo á711ñ. La agitación en el Aparato 4 no solo se relaciona con la velocidad de la bomba, sino que
también puede verse afectada por el diámetro de la celda. A una velocidad de flujo determinada, según se mide por el volumen,
la celda de 12 mm desarrollará una velocidad de fluido lineal mayor que la conseguida en la celda de 22,6 mm. El Aparato 4
puede configurarse con la adición de perlas de vidrio en el cono de entrada de la celda de flujo (columna rellena) o sin perlas
de vidrio (columna abierta).
Las características del flujo de la celda de flujo se tratan en la literatura científica (16). La colocación de la muestra en la celda
de flujo influirá en los patrones de flujo que se presenten, lo cual debe tenerse en cuenta al intentar reducir la variabilidad de
los resultados.
p. m.(EST)
8
2.4 Diseño del Estudio

La selección de la velocidad de agitación y de otros elementos del diseño del estudio para la forma farmacéutica, ya sea de
liberación inmediata o modificada, deben cumplir con los requisitos y especificaciones (es decir, aparato, procedimientos e
interpretación) del capítulo á711ñ.
2.4.1 TIEMPOS DE MUESTREO

Para las formas farmacéuticas de liberación inmediata, la duración del procedimiento de disolución es usualmente entre
▲
15▲ (USP 1-dic-2020)–60 minutos; en la mayoría de los casos, la especificación de un solo tiempo de muestreo es adecuada para
fines farmacopeicos. Sin embargo, para el desarrollo del método, se deben seleccionar suficientes tiempos de muestreo para
una adecuada caracterización de la fase ascendente y de la meseta de la curva de disolución. Los conceptos industriales y
reglamentarios referentes a la comparabilidad y desempeño del producto pueden exigir tiempos adicionales y esto también
puede ser requisito para el registro o aprobación del producto. ▲▲ (USP 1-dic-2020) Los productos que se disuelven rápidamente no
requieren estar sujetos a un perfil de comparación si demuestran una liberación de 85% o más del fármaco dentro de los 15
minutos ▲(15).▲ (USP 1-dic-2020) Para este tipo de productos, será suficiente una ▲▲ (USP 1-dic-2020) prueba de un solo punto. Sin
embargo, la mayoría de los productos no pertenecen a esta categoría. Los perfiles de disolución de productos de liberación
inmediata por lo general presentan un incremento gradual que alcanza entre 85%–100% en un período de aproximadamente
30–45 minutos. De este modo, ▲con base en el perfil de disolución,▲ (USP 1-dic-2020) se eligen tiempos de muestreo de disolución
suficientes para caracterizar el desempeño en la mayoría de los productos de liberación inmediata ▲(ver 6.1 Formas Farmacéuticas
de Liberación Inmediata).▲ (USP 1-dic-2020) Para algunos productos, incluyendo suspensiones, se puede obtener información útil a
partir de puntos anteriores, p. ej., 5–10 minutos. Para productos de disolución más lenta, pueden ser útiles los tiempos de
muestreo superiores a 60 minutos. Los tiempos de la prueba de disolución para las pruebas farmacopeicas generalmente se
l
basan en una evaluación de los datos del perfil de disolución.
El factor de similitud f2 ▲no es▲ (USP 1-dic-2020) útil cuando se disuelve más del 85% a los 15 minutos. Si se va a usar el factor de
ia
similitud f2 ▲para la prueba de disolución para la comparación de perfiles, se requieren al menos tres ▲ (USP 1-dic-2020) tiempos de
muestreo. ▲De manera específica, el porcentaje promedio disuelto para 12 unidades de dosificación analizadas debe tener un
valor menor o igual a una disolución del 85% para al menos dos tiempos de muestreo y no más de▲ (USP 1-dic-2020) un tiempo de
muestreo por encima del 85% para ambos productos (17). Por lo tanto, puede ser útil la adición de tiempos de muestreo
tempranos. ▲El uso del factor de similitud f2 en la comparación de los perfiles de disolución se trata en el capítulo Evaluación
fic
del Desempeño ▲e Intercambiabilidad de Medicamentos Sólidos Orales▲ (ERR 1-dic-2020)—Biodisponibilidad, Bioequivalencia y Disolución
á1090ñ.▲ (USP 1-dic-2020)
Para analizar una forma farmacéutica de liberación prolongada, se seleccionan al menos tres tiempos de muestreo para
protegerse de una liberación rápida de la dosis, para definir el perfil de liberación in vitro y para demostrar que se logra la
liberación prácticamente completa (>80%) del fármaco. Pueden ser útiles tiempos de muestreo adicionales. Algunos criterios
para la correlación in vivo-in vitro, tales como la correlación de Nivel B (de acuerdo con el capítulo Evaluación In Vitro e In Vivo
de Formas Farmacéuticas á1088ñ), requieren la determinación experimental del tiempo para disolver el 100% de la cantidad
O
declarada en la etiqueta. La selección de los tiempos de muestreo finales es un reflejo de los datos del perfil de liberación del
fármaco generados durante el desarrollo. ▲▲ (USP 1-dic-2020)
Las formas farmacéuticas de liberación retardada por lo regular requieren especificaciones para al menos dos tiempos de
muestreo; por lo tanto, durante el desarrollo del fármaco, es importante evaluar todo el perfil de disolución. En el caso de las
formas farmacéuticas con recubrimiento entérico, la funcionalidad del recubrimiento por lo general se demuestra mediante
desafío en un medio ácido, seguido por la demostración de la disolución en un medio con un pH mayor. El capítulo á711ñ
provee un medio de solución amortiguadora estándar para dicha etapa del análisis, aunque se pueden usar otros medios si se
justifica. El tiempo de la etapa ácida es por lo regular 2 horas y la liberación en la solución amortiguadora es similar a las formas
de liberación inmediata. Para formas farmacéuticas de liberación retardada que no tienen recubrimiento entérico, el
establecimiento de especificaciones es diferente. ▲▲ (USP 1-dic-2020) El inicio de la liberación no está determinado por el diseño
experimental, que es el cambio de pH; por lo tanto, pueden requerirse especificaciones multivariadas para definir intervalos de
tiempo y sus intervalos porcentuales correspondientes.
▲
La determinación de la cantidad del fármaco disuelto después de una vigorosa velocidad de agitación y/o un intervalo de
tiempo largo, también conocida como▲ (USP 1-dic-2020) puntos infinitos, puede ser útil durante los estudios de desarrollo. Para
obtener ▲esta medición,▲ (USP 1-dic-2020) se aumenta la velocidad de la paleta o de la canastilla al final de la corrida (después del
último tiempo de muestreo) durante un periodo sostenido (normalmente 15–60 minutos); después de transcurrido ese tiempo,
se toma una muestra adicional. ▲Para verificar que la solución está completa, pueden ser necesarios tiempos de muestreo
adicionales.▲ (USP 1-dic-2020) Aunque no se tenga en el perfil un requisito para el 100% de disolución, el punto infinito puede
compararse con los datos de la uniformidad de contenido y puede proveer información útil acerca de las características de la
formulación durante el desarrollo inicial o acerca del sesgo del método.
2.4.2 OBSERVACIONES
La observación visual y los registros del comportamiento de disolución y desintegración del producto son de utilidad ya que
los patrones de disolución y desintegración pueden ser indicativos de variaciones en la formulación o en el proceso de
fabricación. Una adecuada iluminación del contenido de los vasos (con debida consideración de la fotodegradación) y una
buena visibilidad ▲del interior del vaso▲ (USP 1-dic-2020) son esenciales para la observación visual. La documentación de las
observaciones a ▲través de fotografías o vídeos y a través de dibujos▲ (USP 1-dic-2020) puede ser instructiva y útil para quienes no
pueden observar la prueba de disolución en tiempo real. Las observaciones son especialmente útiles durante el desarrollo del
método y la optimización de la formulación. Es importante registrar las observaciones de todos los ▲▲ (USP 1-dic-2020) vasos para
determinar si la observación se presenta en todos los ▲▲ (USP 1-dic-2020) vasos o solo en algunos. ▲▲ (USP 1-dic-2020) Se debe proveer
p. m.(EST)
al formulador cualquier observación que se considere única. Ejemplos de observaciones típicas incluyen, pero no se limitan, a
lo siguiente:
1. Distribución irregular de partículas por todo el vaso. Esto puede ocurrir cuando las partículas se adhieren a las paredes
del vaso, cuando las mismas forman un cono o montículo directamente debajo del aparato (p. ej., por debajo de la
canastilla o paleta), cuando las partículas flotan en la superficie del medio, cuando las tabletas recubiertas con película
se pegan al vaso y/o cuando se forman montículos fuera del centro.
2. Burbujas de aire dentro del vaso, en el aparato o en la unidad de dosificación. Un brillo en el aparato es también una
señal de la presencia de burbujas de aire. Esta observación se haría típicamente al evaluar la necesidad de desgasificar el
medio.
3. Movimiento errático o en giros de la unidad de dosificación o bien ésta es golpeada por la paleta.
4. Adherencia de las partículas a la paleta o al interior de la canastilla, lo que se puede observar al remover el dispositivo de
agitación al final de la prueba.
5. Películas o formaciones análogas, tales como sacos transparentes o gomosos, masas hinchadas rodeando el contenido
de la cápsula.
6. Presencia de partículas flotantes grandes o trozos de la unidad de dosificación, en especial en la superficie de los medios.
7. Observación de la velocidad de desintegración (p. ej., la reducción del porcentaje en tamaño de la unidad de dosificación
dentro de un cierto tiempo).
8. Desintegración compleja del recubrimiento de productos con cubierta entérica o modificada [p. ej., una apertura parcial y
separación de las partes (como sería separar la concha de una almeja) o una apertura incompleta de la cubierta]
acompañada de la liberación de burbujas de aire y excipientes.
9. Si la forma farmacéutica se posa en el centro del vaso o en un costado, y, si está en un costado, si queda adherida en
dicha posición.
l
10. El tiempo requerido para la disolución completa de la cubierta de la cápsula o para la desintegración de la tableta.
Las observaciones también ayudan a documentar que se ha seguido el procedimiento apropiado o, de mayor importancia,
ia
que ha ocurrido una desviación. Los ejemplos incluyen confirmar la presencia de una ▲unidad▲ (USP 1-dic-2020) de dosificación en
el vaso durante la prueba o que, inadvertidamente, se encuentre más de una ▲unidad▲ (USP 1-dic-2020) de dosificación en el mismo
vaso, o que haya caído un filtro del muestreador automático en el vaso.
2.4.3 MUESTREO
fic
Manual: Para el muestreo manual, usar dispositivos químicamente inertes (p. ej., jeringas poliméricas o de vidrio, y cánulas
poliméricas o de acero inoxidable), un filtro y/o un soporte para filtro. El sitio de muestreo debe cumplir con las especificaciones
del capítulo á711ñ. Cuando las condiciones de agitación son muy lentas, p. ej., una canastilla a 50 rpm, se debe tener cuidado
de muestrear de manera uniforme en el mismo lugar del vaso debido a que puede existir un gradiente de concentración; se
debe evitar realizar un muestreo demasiado cerca del eje o de la pared del vaso. Durante el desarrollo del método, se debe
tomar una decisión con respecto a si se debe reemplazar los medios después de cada tiempo de muestreo. No se recomienda
O
reemplazar los medios debido a que la unidad de dosificación puede verse afectada durante la liberación de los medios. Sin
embargo, el reemplazo puede ser necesario cuando mantener las condiciones de exceso de medio represente un desafío. Con
el reemplazo, el volumen usado en los cálculos se mantiene igual en todos los tiempos de muestreo, aunque se extrae algo de
fármaco con cada muestra, lo cual debe tenerse en cuenta para los cálculos.
Las superficies de metal pueden interactuar con la muestra. Por ejemplo, puede ocurrir adsorción en las superficies
metálicas, o las superficies metálicas pueden liberar iones metálicos en medios acuosos. Posteriormente, los iones podrían
catalizar las reacciones de degradación, generando artefactos durante los procedimientos analíticos. Las superficies de los
elementos de mezclado y de los seguros metálicos de jeringas pueden ser fuentes de interferencia para el muestreo exacto.
Muestreo automático: El muestreo automático se trata en la sección 4. Automatización.
2.4.4 LIMPIEZA
La evaluación del proceso de limpieza entre pruebas es importante. Los cambios de medio de disolución y/o de producto
generan la necesidad de una limpieza. Los residuos de los vasos pueden afectar los resultados (p. ej., los residuos adsorbidos
pueden disolverse y alterar las propiedades subsiguientes del medio o interferir con el análisis de muestras), por lo que la limpieza
efectiva los devolverá a un estado adecuado. Los sistemas automatizados se tratan en la sección 4.4 Limpieza.
2.5 Procesamiento de Datos

Las velocidades de disolución se calculan a partir del cambio en la concentración del fármaco en el medio de disolución. Para
procedimientos en los que se trabaja con un volumen de medio fijo, como en el caso del análisis con el Aparato 1 y el Aparato
2 de formas farmacéuticas de liberación inmediata con un solo tiempo de muestreo, la concentración de la muestra se multiplica
por el volumen de medio para llegar a la masa de fármaco disuelto que por lo general se expresa como porcentaje de la cantidad
declarada en la etiqueta. Cuando se toman múltiples tiempos de muestreo, la cantidad total de fármaco retirada en los tiempos
de muestreo tempranos debe evaluarse y puede ser parte del cálculo de la cantidad disuelta, si se considera importante. De
manera similar, si el volumen de medio no es fijo, por ejemplo, cuando el volumen de la muestra no se reemplaza en el caso
de productos de liberación prolongada, el cambio en el volumen de medio debe ser parte del cálculo para tiempos de muestreo
sucesivos. Las pruebas de disolución realizadas con el Aparato 4 en la configuración de circuito cerrado con una detección in
situ proveen control conveniente del volumen de medio. Para el análisis con el Aparato 4 en la configuración abierta, el tiempo
de prueba y la velocidad de flujo determinarán el volumen de medio usado en los cálculos de la disolución.
p. m.(EST)
10
Los resultados de la disolución pueden evaluarse como velocidades acumulativas o velocidades fraccionales. Las velocidades
acumulativas representan la suma de toda la disolución de fármaco ocurrida durante un intervalo (Figura 1). Las velocidades
fraccionales se evalúan en un tiempo de muestreo específico o durante una parte del tiempo de prueba total (Figura 2). Por lo
regular, la velocidad de liberación se expresará como masa o porcentaje de la cantidad declarada en la etiqueta por unidad de
tiempo. Para la mayoría de las pruebas farmacopeicas de disolución, la velocidad de disolución se expresa como porcentaje de
la cantidad declarada disuelta en el tiempo de prueba indicado.
l
ia
Figura 1. Ejemplo de una gráfica de disolución como proceso acumulativo. La concentración, C, es la cantidad de fármaco
liberado por volumen de medio y t representa el tiempo. Este tipo de gráfica se observa fácilmente en los sistemas de disolución
de volumen constante, tales como el Aparato 1 o el Aparato 2, o el Aparato 4 en la configuración de circuito cerrado.
fic
O
Figura 2. Ejemplo de una gráfica de la concentración observada de la muestra tomada durante un intervalo que es
inapreciablemente pequeño con respecto al tiempo del proceso general de disolución. La concentración es
▲
proporcional▲ (USP 1-dic-2020) a la velocidad de disolución instantánea o fraccional (dc/dt). Este tipo de gráfica se observa
fácilmente en los sistemas de disolución de flujo constante, tal como el Aparato 4 en la configuración ▲abierta▲ (USP 1-dic-2020).
Los perfiles de disolución acumulativa representan la cantidad total de fármaco disuelto a partir de la formulación con el paso
del tiempo. Cuando la disolución acumulativa se mide en un sistema de volumen constante, no es necesario aplicar ninguna
corrección por la cantidad perdida en el muestreo. Si la muestra se retira del sistema, la cantidad consumida en el análisis debe
tenerse en cuenta en el cálculo. El muestreo recirculado con el Aparato 1 o el Aparato 2, o con el Aparato 4 en la configuración
de circuito cerrado (Figura 3), son ejemplos de sistemas que producirán velocidades de disolución acumulativa. Con el Aparato
4 en la configuración abierta (Figura 4), las velocidades acumulativas tienen en cuenta la cantidad total de fármaco disuelto a
lo largo del intervalo de análisis que se obtienen recolectando y analizando todo el flujo saliente de cada celda de flujo individual.
Con el Aparato 3 (Figura 5), se muestrea el medio de cada tubo al final del intervalo programado y la concentración analizada
representa la velocidad de disolución acumulativa durante dicho intervalo.
p. m.(EST)
l
ia
fic
Figura 3. Aparato 4 en la configuración de circuito cerrado.
O
p. m.(EST)
12
l
ia
fic
O
Figura 4. Aparato 4 en la configuración ▲abierta▲ (USP 1-dic-2020). La muestra puede recolectarse en fracciones, tal como se
muestra en la parte superior. El medio puede cambiarse usando reservorios sucesivos.
p. m.(EST)
l
Figura 5. Progresión posible para un cilindro oscilante del Aparato 3. El cilindro oscilante puede moverse de vaso en vaso.
ia
Esta característica facilita el cambio del medio de disolución y el análisis de diferentes intervalos en tubos sucesivos.
Las velocidades de disolución fraccional a menudo se miden para un intervalo discreto. Una serie de dichas velocidades
producirá una función escalonada como el perfil de disolución. En cualquier momento, la velocidad de disolución acumulativa
de este tipo de perfil es la suma de los intervalos precedentes. Este tipo de perfil está representado por el Aparato 3 usando
fic
múltiples tubos o por el Aparato 4 en la configuración ▲abierta▲ (USP 1-dic-2020) en la que todo el flujo de salida se recolecta y
analiza durante intervalos sucesivos.
Existen diversos métodos algebraicos y numéricos para transformar resultados de disolución acumulativos y fraccionales. Se
puede calcular la diferencia en la cantidad liberada durante tiempos de muestreo sucesivos y la velocidad de liberación promedio
se determina mediante la fórmula:
Resultado = (M2 − M1)/(t2 − t1)

O
Donde:
M = masa o porcentaje de la cantidad declarada en la etiqueta
t = tiempo
A medida que se reduce la diferencia de t2 a partir de t1, se puede considerar que la velocidad promedio se acerca a la
velocidad instantánea. Las consideraciones del muestreo y las restricciones físicas para la medición de la transferencia de masa
en la interfaz entre el medio y la forma farmacéutica hacen que la medición de la disolución instantánea verdadera sea poco
práctica para la determinación de rutina en el laboratorio. La disolución fraccional se mide para intervalos en los que la
diferencia entre t2 y t1 es pequeña, con respecto al tiempo total de prueba. El diseño del Aparato 4 en la configuración abierta
permite una medición directa de la disolución fraccional durante intervalos de tiempo pequeños. Por ejemplo, si se muestrea
una fracción de 4 mL del flujo de salida para el Aparato 4 que corre 16 mL/min, ya sea mediante detección in situ o fuera de
línea, la cantidad de fármaco detectado representa la disolución que ocurre en un intervalo de 15 segundos.
La disolución combinada se ha usado en diversas monografías. El procedimiento de disolución combinada produce una
velocidad de liberación promedio para las unidades analizadas combinando volúmenes iguales de cada vaso o celda y analizando
únicamente una solución resultante. Debido a que este enfoque solo usa la velocidad de liberación promedio para la
comparación con la tabla de aceptación, se considera que el procedimiento de disolución combinada reduce la cantidad de
datos disponibles de la prueba de disolución y, por consiguiente, su propio valor. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la
combinación de volúmenes de muestra iguales es equivalente, desde el punto de vista de los cálculos, a determinar la media
aritmética de los resultados de muestra individuales.
▲
▲ (USP 1-dic-2020)
2.6 Evaluación del Procedimiento de Disolución

El procedimiento de disolución requiere un aparato, un medio de disolución y condiciones de prueba que provean un método
sensible a los cambios en los atributos críticos de calidad ▲de un medicamento, pero es lo▲ (USP 1-dic-2020) suficientemente
resistente y reproducible para las operaciones diarias. El método debe ser ▲transferible▲ (USP 1-dic-2020) entre laboratorios.
El procedimiento de disolución ideal no contribuirá a un grado inaceptable de variabilidad y proveerá un perfil con puntos
adecuados por debajo de una disolución del 85%. ▲▲ (USP 1-dic-2020)
Existe una gran cantidad de formas de desafiar la sensibilidad del método. Una opción consiste en comparar los perfiles de
disolución de formulaciones que se fabrican intencionalmente con variaciones significativas para las variables críticas de
p. m.(EST)
14
fabricación más relevantes, por ejemplo, un cambio de ±10%–20% en los intervalos de estas variables. De manera similar, se
pueden usar muestras que se hayan sometido a estrés para demostrar la sensibilidad a los cambios ▲durante el
almacenamiento.▲ (USP 1-dic-2020) Este concepto puede usarse para establecer los factores que tienen una influencia más
significativa sobre la velocidad de disolución. Dichos estudios pueden enfocarse en los parámetros de disolución (p. ej.,
concentración del medio, velocidad de agitación y desgasificación) o en los atributos del producto (p. ej., relaciones de
excipientes, tamaño de partícula, compresión). El objetivo final es entender los mecanismos de liberación y determinar si el
procedimiento de disolución ▲discrimina las desviaciones en los parámetros del proceso y la formulación▲ (USP 1-dic-2020) de un
medicamento.
3. COMPLEMENTACIÓN ANALÍTICA
La etapa de disolución se ha descrito como una preparación intrincada de la muestra. La manipulación de la muestra y el
procedimiento analítico que se usan para determinar la cantidad de fármaco disuelto durante el procedimiento de disolución
se denominan “complementación analítica”. Aunque las determinaciones espectrofotométricas y la HPLC son las técnicas de
uso más común y se tratan en este capítulo, se puede usar cualquier tecnología analítica adecuada. La Sección 5. Validación
describe los criterios para los métodos.
3.1 Procesamiento de Muestras

Después de que las muestras se retiran del medio de disolución, estas pueden requerir procesamiento adicional para
adecuarlas a la metodología analítica que se utiliza para determinar la cantidad liberada. Por ejemplo, la filtración ▲a
l
menudo▲ (USP 1-dic-2020) se usa para retirar partículas no disueltas o las muestras podrían requerir protección de la exposición a la
ia
luz, o requerir almacenamiento refrigerado. Además, es posible que las muestras deban diluirse a un nivel que esté dentro del
intervalo lineal del método. En el caso de los análisis mediante HPLC, puede ser necesaria la dilución de la muestra con la fase
móvil para reducir el efecto sobre la separación al inyectar el medio de disolución. Pueden ser necesarios otros tipos de
tratamientos dependiendo de la formulación del producto, tal como la inactivación o eliminación de la interferencia ocasionada
por los componentes de la formulación por la adición de los reactivos apropiados. Sin embargo, la separación puede no ser
posible o requerirse para todos los casos. En algunos casos, pueden ser útiles las mediciones in situ obtenidas con métodos tales
fic
como fibra óptica o determinación electroquímica.
3.2 Filtros
El tema de la filtración se trata en la sección 1.1 Compatibilidad del Filtro.
3.3 Centrifugación
O
La centrifugación de muestras no es recomendable por diversas razones: la disolución puede continuar ocurriendo hasta que
los sólidos son retirados, se puede formar un gradiente de concentración en el sobrenadante, y la energía impartida puede
generar un aumento en la disolución de las partículas del fármaco. Algunas excepciones en los que podría recomendarse la
centrifugación incluyen su uso con compuestos que se adsorben en todos los filtros comunes, o casos en los que las sustancias
lixiviables y sustancias extraíbles potenciales del filtro pudieran interferir con la etapa cuantitativa de la prueba de disolución
(p. ej., cuando se usan procedimientos de fluorescencia en la cuantificación). La centrifugación puede demostrar su utilidad
durante el desarrollo del método para evaluar la aptitud del material del filtro ▲y la etapa de filtración.▲ (USP 1-dic-2020)
3.4 Procedimiento Analítico

La valoración usual para una muestra de disolución emplea un procedimiento espectrofotométrico o un procedimiento de
cromatografía de líquidos. La determinación espectrofotométrica puede ser directa o puede proveer la detección para la HPLC.
La determinación espectrofotométrica se usa a menudo debido a que los resultados pueden obtenerse con mayor rapidez, el
análisis es más simple, es más fácil de automatizar y se requieren menos disolventes. El uso de la determinación
espectrofotométrica directa por lo regular requiere confirmar la especificidad. La HPLC es la técnica preferida por diversas
razones, por ejemplo, provee un amplio intervalo dinámico que reduce la necesidad de diluir algunas muestras al mismo tiempo
que provee sensibilidad en el análisis de muestras diluidas, además de una mayor selectividad cuando los excipientes o múltiples
fármacos en la formulación presentan una interferencia significativa. Los sistemas de ▲cromatografía▲ (USP 1-dic-2020) modernos
emplean muestreadores automáticos que proveen ventajas de velocidad y simplicidad comparables al análisis
espectrofotométrico.
▲
Idealmente, se mide la respuesta del fármaco (ver Figura 6, Caso 1).
p. m.(EST)
l
ia
fic
O
Figura 6. Casos que representan el análisis cuando ocurren degradaciones o derivatizaciones. FRR = factor de respuesta
relativa.
Cuando se presente degradación del fármaco, es necesario ajustar el análisis en reconocimiento a ese hecho. Cuando la
degradación del fármaco es cuantitativa en las soluciones estándar y muestra (Caso 2A) o cuando el fármaco es
cuantitativamente derivatizado en las soluciones estándar y muestra (Caso 2B), la medición del material degradado o
derivatizado es aceptable y no es necesario aplicar ninguna corrección por el factor de respuesta relativo (FRR). En los casos en
que el fármaco no es estable en la solución muestra y sí es estable en la solución estándar (Casos 3A y 3B), la cromatografía es
la complementación analítica preferida y los factores de respuesta del producto de degradación y el fármaco deben usarse en
los cálculos. Si se elige la espectrofotometría como complementación analítica, la longitud de onda analítica debe estar en el
punto isosbéstico del fármaco y el producto de degradación.▲ (USP 1-dic-2020)
3.5 Análisis Espectrofotométrico

Los análisis espectrofotométricos directos pueden realizarse en muestras que se introducen manualmente en las celdas. Como
alternativa, las muestras se pueden introducir en el espectrofotómetro en forma automática utilizando succionadores
automáticos y celdas de flujo. Los controles rutinarios de desempeño, la limpieza y el mantenimiento descritos en los
correspondientes procedimientos operacionales estándares (POE) o en la documentación de metrología ayudan a asegurar la
operación confiable de estos dispositivos. Generalmente se utilizan celdas cuya longitud de paso varía entre 0,02 y 1 cm, y se
pueden usar cubetas con una longitud de paso mayor para incrementar el intervalo de cuantificación de muestras diluidas. La
alineación de las celdas y las burbujas de aire pueden ser fuentes de error. La longitud de paso más pequeña de las celdas se
usa para evitar la dilución de la muestra; sin embargo, se requiere demostrar una linealidad aceptable y el error estándar. ▲El
uso de fibra óptica como método de muestreo y de determinación, con validación apropiada, es una opción.▲ (USP 1-dic-2020)
La selección de la longitud de onda para la determinación debe basarse en el espectro del fármaco en solución. En algunos
casos, cuando el fármaco puede degradarse en el medio de disolución (p. ej., formas farmacéuticas que contienen aspirina)
▲
las mediciones deben llevarse a cabo▲ (USP 1-dic-2020) en el punto isosbéstico. Los excipientes también pueden ▲interferir con la
complementación analítica,▲ (USP 1-dic-2020) pero realizar el análisis a diferentes longitudes de onda puede minimizarlos. La
contribución de la absorbancia a partir de un excipiente a la longitud de onda analítica se puede determinar en ocasiones
mediante el cociente de su absorbancia a una longitud de onda en la que la absorbancia del fármaco es mínima.
p. m.(EST)
16
Mediante una complementación analítica validada, las soluciones estándar por lo general se preparan en el
▲
medio▲ (USP 1-dic-2020) de disolución y se analizan solo a una concentración, igual al 100% o al valor Q seleccionado de la
concentración de la dosificación dado que se ha establecido la linealidad del complemento analítico ▲en todo el intervalo
analítico.▲ (USP 1-dic-2020) Antes de la validación, el análisis del perfil de disolución o el análisis de productos de varias
concentraciones requiere usar múltiples soluciones estándar que abarquen el intervalo de concentración esperado, ▲a menos
que se haya establecido la linealidad (lineal a lo largo del intervalo requerido, sin intersección significativa). En una secuencia
típica, entre el medio usado como blanco y el estándar se incluyen las soluciones muestra, en especial al inicio y final del análisis.
Si la solución muestra es analizada en secuencia con el blanco y las soluciones estándar, esta puede proporcionar evidencia de
condiciones analíticas uniformes o puede indicar cambios a lo largo de la duración del análisis que pueda afectar la
cuantificación.▲ (USP 1-dic-2020) Las soluciones del estándar y de las muestras se deben preparar en el medio de disolución en el
intervalo de concentración lineal y medirse a la misma longitud de onda. Sin embargo, se pueden usar cantidades pequeñas
de un disolvente orgánico en la preparación del estándar, siempre que se puedan cumplir los criterios de exactitud durante la
validación.
La absortividad se calcula dividiendo la absorbancia estándar media entre la concentración, en mg/mL, ▲y▲ (USP 1-dic-2020) por
la longitud de paso de la celda en cm. Un reacomodo de la expresión Beer–Lambert provee la absortividad, a, como:
a = A/bc
A = absorbancia
b = longitud de paso (cm)
c = concentración (mg/mL)
Las unidades típicas para absortividad que se usan en el análisis de disolución están en términos de AU ▲(cm x mg/
mL)▲ (USP 1-dic-2020), donde AU es la unidad de absorbancia. Los datos históricos pueden usarse para proveer un intervalo aceptable
l
de absortividad para el analito (empleando la ▲longitud de paso de celda apropiada).▲ (USP 1-dic-2020) Este valor puede ser útil para
corregir datos aberrantes.
▲
▲ (USP 1-dic-2020)
ia
3.6 ▲Cromatografía▲ (USP 1-dic-2020)
fic
En el caso del análisis por ▲cromatografía▲ (USP 1-dic-2020), es necesario enumerar el efecto sobre los picos en el cromatograma
que resulta del ▲▲ (USP 1-dic-2020) ▲medio de disolución y excipientes▲ (USP 1-dic-2020). Una gran perturbación del disolvente puede
afectar la exactitud y la precisión de la respuesta cuando esta se resuelva de manera deficiente del pico de interés, lo cual
adquiere mayor importancia cuando se requieren inyecciones de mayor volumen (>100 µL). Las pruebas de aptitud del sistema
pueden evaluar la forma del pico, la separación del pico principal de la perturbación del disolvente y de los picos que eluyen
de manera cercana, y la precisión de la inyección. Como mínimo, la precisión se considera un aspecto crítico.
Idealmente, las soluciones estándar deben diluirse con el ▲medio▲ (USP 1-dic-2020) de disolución a una concentración dentro del
O
intervalo lineal del método, p. ej., 100%, o el valor Q seleccionado de la concentración de la dosificación. Sin embargo, se
puede usar un disolvente orgánico en la preparación del estándar, siempre que se puedan cumplir los criterios de exactitud
durante la validación. En algunos casos, la muestra puede diluirse con fase móvil para mejorar la forma del pico. Las soluciones
del estándar y de las muestras se deben preparar en el intervalo de concentración lineal y medirse a la misma longitud de onda.
▲
Se puede usar una secuenciación de soluciones estándar, muestra y blanco similar a la descrita en la sección 3.5 Análisis
Espectrofotométrico.▲ (USP 1-dic-2020)
4. AUTOMATIZACIÓN
▲
Dependiendo del diseño del instrumento, diferentes partes del proceso de disolución se pueden automatizar, p. ej.,
los▲ (USP 1-dic-2020) elementos de la preparación, inicio, muestreo y tiempo de la prueba, ▲preparación de medios▲ (USP 1-dic-2020) y
limpieza. ▲▲ (USP 1-dic-2020) Se encuentran disponibles sistemas completamente automatizados.▲▲ (USP 1-dic-2020) Esta sección tratará
las etapas operativas que se pueden automatizar. El nivel de complejidad de la automatización depende de si la configuración
del instrumento es de circuito abierto o cerrado y también de si el dispositivo analítico se acopla en línea o fuera de línea. El
análisis en línea devuelve la alícuota de muestra al sistema de prueba, como en el caso de la espectrofotometría con cubetas
de flujo. El análisis fuera de línea elimina la alícuota de la muestra del medio de disolución para el análisis subsiguiente, por lo
regular mediante HPLC, en el que el análisis consume la muestra. La decisión con respecto a la configuración por lo regular
depende del número de muestras que se van a procesar y del tiempo requerido para su análisis.
La automatización puede requerir desviaciones de las especificaciones farmacopeicas de los instrumentos, tales como
incorporar una salida integrada en la parte inferior del vaso para limpiar y reemplazar el medio.
Las etapas adicionales que no sean parte del procedimiento farmacopeico deben ser validadas. Las desviaciones del
procedimiento estándar descritas en el capítulo á711ñ, tales como usar sondas de muestreo o sondas de fibra óptica deben
validarse contra el procedimiento estándar.
4.1 Preparación del Medio

La preparación automatizada de medios por lo general se logra mediante la dilución de concentrados. Los sistemas
automatizados de preparación de medios por lo regular dispensan el volumen de medio en el vaso monitoreando el peso o el
volumen. La estabilidad física o química de los concentrados, así como la homogeneidad de las diluciones durante el periodo
p. m.(EST)
de uso previsto son aspectos importantes que deben ser entendidos. Los concentrados de las soluciones amortiguadoras y los
agentes tensoactivos pueden tener problemas de estabilidad, tales como degradación química y cambio de pH. Se debe prevenir
la inestabilidad física, la cual puede presentarse como precipitación, recristalización o separación de fases.
Si se requiere la desgasificación del medio, se debe especificar el nivel de desgasificación.
La concentración del oxígeno disuelto puede usarse para evaluar la eficacia de los procedimientos de desgasificación tratados
en la sección 2.1 Desgasificación.
4.2 Introducción de la Muestra y Tiempo

Las muestras deben insertarse en el vaso de una manera que sea reproducible. La introducción de muestras y el retiro de
alícuotas automatizados proveen una ventaja sobre el muestreo manual debido a que las técnicas automatizadas pueden reducir
la variabilidad del tiempo entre vasos de los intervalos de prueba. Sin embargo, ▲en algunos sistemas
automatizados,▲ (USP 1-dic-2020) la manipulación de muestras puede imponer limitaciones de tiempo que deben tenerse en
consideración. La tolerancia farmacopeica de ±2% del tiempo de prueba de disolución especificado puede ser difícil de cumplir
para los tiempos de muestreo tempranos.
4.3 Muestreo y Filtración

El muestreo automático es una alternativa útil al muestreo manual, especialmente si la prueba incluye varios tiempos. La
transferencia y la filtración de soluciones muestra a partir del instrumento de disolución a la unidad analítica puede realizarse
mediante conexiones de tubos o mediante dispositivos robóticos operados en un procedimiento por etapas. Es posible retirar
volúmenes de muestra del medio de disolución sin devolverlos (muestreo sin reposición) o se puede devolver el volumen de la
muestra al medio de disolución (muestreo por recirculación).
l
Existen muchas marcas comerciales de muestreadores automáticos, entre los que se incluyen sistemas semiautomatizados y
totalmente automatizados. Los controles rutinarios de desempeño, la limpieza y el mantenimiento descritos en los POE
ia
pertinentes o en la documentación de metrología ayudan a asegurar la operación confiable de estos dispositivos.
Las sondas de muestreo pueden o no permanecer en el vaso durante toda la corrida. Las sondas de muestreo o las sondas
de fibra óptica pueden perturbar la hidrodinámica del vaso; por lo tanto, se debe realizar una validación adecuada para
garantizar que las sondas no causan un cambio significativo en la velocidad de disolución. Si se usan filtros diferentes a los que
se usan para el muestreo manual, dichos filtros también deben ser evaluados por separado. La posición de la zona de muestreo
fic
farmacopeica para el Aparato 1 y el Aparato 2 es a la mitad entre la parte superior del elemento de mezclado y la superficie del
medio, y depende del volumen del medio. Las sondas de muestreo deben sacar la muestra de la zona de muestreo. Los
instrumentos en los cuales se lleva a cabo el muestreo a través del eje hueco deben ser diseñados con un medio para ajustar la
profundidad de la apertura de ingreso para permitir el cumplimiento de este requisito. El volumen de muestreo programado
depende del volumen muerto del sistema de tubos, cubetas y otros dispositivos y debe ser ajustado de manera correspondiente.
Se puede operar una alineación de muestreo recirculado descargando el contenido del sistema de tubos en el vaso después
de cada muestreo o permitiendo que el sistema de tubos se mantenga lleno de solución en los intervalos entre los puntos de
O
muestreo. En el último caso, el volumen muerto y los efectos de arrastre son aspectos importantes a considerar.
Asimismo, se debe tener en cuenta la necesidad de reemplazar el volumen de muestra. En un muestreo sin reposición con
múltiples tiempos de muestreo, el volumen retirado puede reemplazarse con un volumen igual de medio preparado
recientemente. El volumen de muestreo puede ser crítico si excede en total 1% del volumen declarado de medio de disolución
requerido por el procedimiento. Si se puede demostrar que el reemplazo del medio no es necesario, el cambio de volumen
debe ser parte del cálculo de los resultados. Ver 2.5 Procesamiento de Datos.
El arrastre puede ocurrir cuando muestras subsiguientes se ven afectadas por los residuos o condiciones de las muestras
previas; el efecto de la primera muestra o condición “arrastra” a la segunda. En la manipulación de líquidos, los residuos de los
líquidos previamente presentes en la solución muestra pueden contaminar las soluciones muestra subsiguientes. Los medios de
disolución que contienen agentes tensoactivos o lípidos pueden presentar problemas. El arrastre puede ocurrir en muestras
sucesivas tomadas durante una prueba con múltiples tiempos de muestreo, así como al inicio de una nueva prueba debido a
la solución de limpieza. Este tema se trata en la sección 4.4 Limpieza.
La interacción del fármaco disuelto con los dispositivos de muestreo y de transferencia es un aspecto importante a considerar.
Cuando se presenta la adsorción del fármaco disuelto, a menudo implica las superficies del aparato de disolución o los filtros
de muestreo y el sistema de tubos. La adsorción puede depender del pH en el caso de fármacos disueltos cargados. La adsorción
del fármaco disuelto en las partes del dispositivo de muestreo debe evaluarse usando una solución muestra típica (muestra de
disolución a partir del producto o fármaco con una matriz de formulación) con una concentración conocida. El diseño típico
es una validación cruzada con alícuotas de la misma solución muestra que pasan y que rodean el dispositivo de muestreo
(incluyendo la sonda de muestreo, el filtro, el sistema de tubos, las válvulas y la bomba). No existe una recomendación general
en la que se prefiera algún tipo de material o construcción del equipo (p. ej., vidrio o polímeros específicos). Ver la sección 5.7
Consideraciones para la Automatización para más información.
Además de la información provista en la sección 2.4.3 Muestreo, las conexiones de bombas y sistemas de tubos pueden ser
fuentes de contaminación en sistemas automatizados. Las interferencias con los procedimientos analíticos espectroscópicos,
que por lo regular se usan en el análisis de disolución, generan menos preocupaciones. No obstante, las interferencias deben
evaluarse si el producto que se está investigando contiene sales de metales en bajas dosis, como en el caso de algunos
suplementos dietéticos.
La transferencia de líquidos por lo general se realiza mediante sistemas de tubos poliméricos. En ocasiones, no es posible
usar materiales inertes tales como politetrafluoroetileno (PTFE) debido a sus propiedades mecánicas. Cuando se requieren tubos
flexibles, como en el caso de bombas peristálticas o para bobinado en un radio pequeño, los materiales preferidos pueden ser
el polipropileno (PP) o el polietileno de alta densidad (HDPE, por sus siglas en inglés). Dependiendo del tipo de polímero y su
cristalinidad y densidad, puede presentarse la lixiviación de componentes, especialmente de plastificantes. Las sustancias
lixiviables pueden interferir con el procedimiento analítico. La concentración lixiviada a la solución muestra por lo regular
p. m.(EST)
18
depende de la superficie, la temperatura, el tiempo de exposición, las condiciones hidrodinámicas y la composición de los
medios.
4.4 Limpieza
Además de la información provista en la sección 2.4.4 Limpieza, los sistemas automatizados presentan cuestiones de limpieza
específicas. Por ejemplo, se recomienda evaluar la efectividad del purgado y enjuagado entre tiempos de muestreo, así como
la condición del sistema de tubos dentro de la corrida. Asimismo, es importante evaluar el proceso de limpieza entre pruebas.
4.5 Software Operativo y Cómputo de Resultados

Los sistemas de software para la evaluación de datos y la operación de instrumentos deben validarse de conformidad con el
Título 21 del Código de Reglamentaciones Federales (CFR) 11 (18).
4.6 Desviaciones Comunes de los Procedimientos Farmacopeicos que Podrían Requerir Validación
Algunas áreas comunes en las que se presentan desviaciones de los procedimientos farmacopeicos incluyen lo siguiente:
• Introducción de la muestra con respecto al inicio de la rotación del vástago
• Tiempo de residencia y colocación de las sondas de muestreo
• Muestreo por recirculación contra muestreo sin reposición
• Reemplazo del volumen de muestra en el muestreo sin reposición
l
ia
5. VALIDACIÓN
Los temas típicos referentes a la validación se describen en esta sección, aunque tal descripción no es exhaustiva, y se pueden
observar en el contexto del capítulo Validación de Procedimientos Farmacopeicos á1225ñ así como en el documento de la
fic
International Council for Harmonisation (Consejo Internacional sobre Armonización o ICH), Validación de Procedimientos
Analíticos: Texto y Metodología (solo disponible en inglés) (19). Esta sección trata la validación de ambas partes del procedimiento
de disolución, la complementación analítica y la etapa de disolución. La etapa de disolución es la liberación del
▲
fármaco▲ (USP 1-dic-2020) en el medio de disolución y el muestreo. La complementación analítica ▲es la cuantificación del
analito y▲ (USP 1-dic-2020) se define en la sección 3. Complementación Analítica. La validación de la ▲aptitud de la▲ (USP 1-dic-2020)
complementación analítica evaluará los atributos, la linealidad y el intervalo, la precisión, la especificidad, la exactitud/
recuperación, la robustez y la estabilidad de las soluciones muestra y estándar. La validación de la etapa de disolución incluirá
la evaluación de la precisión y la robustez de la preparación de la muestra de disolución. La validación de la complementación
O
analítica se lleva a cabo usando una solución estándar o un placebo con cantidades agregadas conocidas, o a través del método
de adición estándar (▲▲ (USP 1-dic-2020)según lo descrito en Validación de Procedimientos Farmacopeicos á1225ñ, Validación,
Características de Desempeño Analítico, Exactitud), según se especifica en las secciones siguientes. La validación de la etapa de
disolución requiere el uso de una forma farmacéutica bien caracterizada (p. ej., que tenga una estrecha uniformidad de
contenido y un desempeño uniforme). ▲Ver Tabla 3 para una guía de información general.▲ (USP 1-dic-2020) Dependiendo del
parámetro de interés, la validación de la manipulación de la muestra y del procedimiento analítico puede llevarse a cabo in situ,
p. ej., dentro del vaso de disolución. Los parámetros de validación tratados y el grado de la validación pueden variar,
dependiendo de la fase de desarrollo o del uso pretendido de los datos.
Los criterios de aceptación se presentan solo como guías y pueden diferir para algunos productos. Los fabricantes deben
documentar los criterios de aceptación apropiados para sus productos en los POE pertinentes o en los protocolos de validación.
Otras consideraciones pueden ser importantes para formas farmacéuticas especiales. Los estudios de validación deben realizarse
en todo el intervalo de los tiempos de muestreo del perfil. En el caso de productos que contengan más de un ingrediente activo,
se debe validar el procedimiento de disolución para cada ingrediente activo. Se espera que las investigaciones sobre la aptitud
del filtro y el potencial de adsorción del vidrio hayan sido realizadas con anterioridad (ver 1.1 Compatibilidad del Filtro). La
validación de dichas evaluaciones puede realizarse durante los experimentos de recuperación de cantidades agregadas
conocidas.
▲
Tabla 3. Muestras Usadas en la Evaluación de los Atributos de Validación
Atributo Comentario Complementación Analítica Procedimiento de Disolución
Linealidad — SE; PA*

a b —
Intervalo (lineal, exactitud, precisión) — SE; PA* —
Exactitud/Recuperación — PA* —
Repetibilidad Preparaciones Individuales SE; PA* FFBCc

Por lo menos dos analistas/un labora-
Precisión Intermedia torio PA* FFBC
Por lo menos dos analistas/dos labora-

Reproducibilidad torios PA* FFBC
p. m.(EST)
▲
Tabla 3. Muestras Usadas en la Evaluación de los Atributos de Validación (continuación)
Atributo Comentario Complementación Analítica Procedimiento de Disolución
Robustez Cambios deliberados a los parámetros PA* FFBC
a SE: Solución estándar (material preferido).

b PA*: Placebo con cantidades agregadas conocidas (el método de adición estándar es aceptable).
c FFBC: Forma farmacéutica bien caracterizada.
▲ (USP 1-dic-2020)
5.1 Especificidad/Interferencia del Placebo

Es necesario para demostrar que los resultados no están indebidamente afectados por el ▲medio de disolución usado como
blanco,▲ (USP 1-dic-2020) los ingredientes del placebo, otros ▲fármacos▲ (USP 1-dic-2020) activos o ▲potenciales productos de
degradación a partir del fármaco disuelto en el medio de disolución.▲ (USP 1-dic-2020) El placebo está constituido por todos los
excipientes y recubrimientos, incluyendo tintas y cubiertas de cápsulas cuando corresponda, sin ▲el fármaco.▲ (USP 1-dic-2020) La
interferencia del placebo puede evaluarse usando un placebo con cantidades agregadas conocidas que se prepara pesando las
muestras de la mezcla del placebo y disolviéndolas o dispersándolas en el medio de disolución a las concentraciones que se
pueden encontrar durante la prueba, y agregando una cantidad conocida del fármaco en solución. Puede ser preferible realizar
este experimento a 37°, comparando la solución con una solución estándar a la concentración que se espera encontrar durante
el análisis, usando la fórmula:
Resultado = (AP/AS) × CS × (V/L) × 100

Donde:
l
AP = absorbancia ▲o respuesta▲ (USP 1-dic-2020) del placebo
AS
CS
V
L
= absorbancia ▲o respuesta▲ (USP 1-dic-2020) del estándar
= concentración del estándar (mg/mL)
= volumen de medio (mL)
= cantidad declarada en la etiqueta (mg) ia
fic
▲
El blanco es el medio de disolución sin la muestra disuelta y se trata de la misma manera que la muestra. Se debe evaluar
el efecto de la absorbancia del blanco a la longitud de onda analítica. En la mayoría de los casos, la absorbancia del medio de
disolución usado como blanco puede no exceder de 1% de la solución estándar a la concentración usada para el análisis. Los
valores >1% deben evaluarse caso por caso.▲ (USP 1-dic-2020)
La interferencia no debe exceder 2%. Se debe tomar en cuenta que para productos de liberación prolongada puede ser más
apropiado usar una versión del placebo de la forma farmacéutica terminada que las mezclas, ya que la formulación del placebo
liberará varios excipientes de cierta manera que representará mejor al producto que una simple mezcla de excipientes. En este
O
caso, puede ser apropiado evaluar la interferencia potencial en puntos múltiples de muestreo en el perfil de liberación, donde
la peor interferencia se espera en los puntos de muestreo más avanzados.
▲
▲ (USP 1-dic-2020)
Si la interferencia del placebo excede de 2%, puede ser necesario modificar el método. Las posibles modificaciones incluyen
seleccionar otra longitud de onda, restar la línea base usando una longitud de onda mayor, transformar los valores de
absorbancia (p. ej., primera derivada) y usar una técnica analítica alternativa tal como HPLC. Podrían aceptarse otros medios
para minimizar la interferencia del placebo si se justifican apropiadamente. Cuando están presentes otros ▲▲ (USP 1-dic-2020)
fármacos o ▲productos de degradación▲ (USP 1-dic-2020), es necesario demostrar que estos no ▲interfieren con la
medición.▲ (USP 1-dic-2020) Un procedimiento para lograrlo es medir la matriz en presencia y ausencia del otro fármaco activo o
▲
producto de degradación:▲ (USP 1-dic-2020) ninguna interferencia debe exceder de 2%. Se pueden usar enfoques similares cuando
se usan otras técnicas para la complementación analítica.
5.2 Linealidad e Intervalo

La linealidad se establece habitualmente preparando soluciones del fármaco, que abarcan desde una concentración inferior a
la más baja concentración esperada hasta una concentración mayor de la concentración más alta durante la liberación. Las
soluciones pueden prepararse usando 1) una solución estándar o una solución con cantidades agregadas conocidas, o 2) por
el método de adición de estándar. Normalmente se usa un mínimo de cinco concentraciones (ver el capítulo á1225ñ). En lo
posible, las soluciones normalmente se preparan a partir de una solución madre común. El intervalo de concentración no puede
exceder los límites de linealidad del método, incluyendo el instrumento. Para mejorar la solubilidad del fármaco se pueden
emplear disolventes orgánicos en la preparación de las soluciones estándar de linealidad; sin embargo, a menos que se valide,
no se debe usar más de 5% (v/v) del disolvente orgánico en la solución final. La linealidad habitualmente se calcula utilizando
un programa de regresión de mínimos cuadrados adecuado. Típicamente, el cuadrado del coeficiente de correlación (r2 ≥ 0,98)
demuestra linealidad. Además, la ordenada al origen y no debe ser significativamente diferente de cero.
El intervalo del procedimiento es el intervalo entre las concentraciones superior e inferior del fármaco (incluyendo estos
niveles) que ha demostrado tener un nivel de precisión, exactitud y linealidad adecuado usando el procedimiento tal como se
describe.
p. m.(EST)
20
5.3 Exactitud/Recuperación
La exactitud/recuperación por lo general se establecen al preparar múltiples ▲soluciones muestra▲ (USP 1-dic-2020) que contengan
el fármaco y cualquier otro ingrediente presente en la forma farmacéutica (p. ej., excipientes, materiales de recubrimiento,
cubiertas de cápsulas) con concentraciones que varían de concentraciones menores que el rango más bajo esperado hasta
concentraciones mayores que las más altas concentraciones durante la liberación del fármaco. La exactitud/recuperación se
pueden lograr conjuntamente con la determinación de la linealidad. También se puede usar el método de adición de estándar.
Antes de esta actividad, se espera que ya se haya llevado a cabo la evaluación del filtro y que también se haya investigado y
descartado la adsorción del fármaco en el vidrio.
Las soluciones individuales pueden prepararse directamente en el medio de disolución. Alternativamente, para mejorar la
solubilidad del fármaco, puede ser apropiado preparar una solución madre disolviendo el fármaco ▲generalmente▲ (USP 1-dic-2020)
en una pequeña cantidad de disolvente orgánico ▲▲ (USP 1-dic-2020) y diluyendo a la concentración final con el medio de disolución.
▲
La cantidad del disolvente orgánico no debe exceder de 5% en la solución muestra y no debe interferir con el
análisis.▲ (USP 1-dic-2020) Se puede usar una cantidad de solución madre equivalente a la cantidad declarada, específicamente
elegida, en lugar del fármaco en polvo. De la misma manera, en el caso de concentraciones muy bajas, puede ser más apropiado
preparar una solución madre que intentar pesar cantidades muy pequeñas. La medida de recuperación se encuentra
normalmente entre 95%–105% de la cantidad agregada. Cuando existen múltiples concentraciones puede ser útil emplear
matrices o selección de extremos (bracketing).
Un caso especial para la validación ▲son los criterios de la Etapa Ácida descritos en el capítulo Disolución á711ñ, Tabla de
Aceptación 3.▲ (USP 1-dic-2020)Se necesitan validar los límites de no más de 10% ▲y no más de 25%.▲ (USP 1-dic-2020) Los experimentos
de recuperación para los ▲fármacos▲ (USP 1-dic-2020) que tienen baja solubilidad en medios ácidos pueden presentar desafíos o ser
imposibles de realizar, y puede ser necesario tratarlos caso por caso. ▲Si el fármaco se degrada en medios ácidos, los productos
de degradación deben usarse para cuantificar el fármaco disuelto y el experimento de validación debe tener en cuenta este
l
factor. Para ilustrar este caso, se proporcionan dos ejemplos de la disolución de una forma farmacéutica de liberación retardada.
En estos ejemplos el valor Q para la etapa amortiguada es 80% a 15 minutos, el criterio B1 es 85% de la cantidad declarada.
ia
Referirse a 6.5.2 Formas Farmacéuticas de Liberación Retardada para más información sobre criterios de aceptación.
Ejemplo 1: Los resultados analíticos de la etapa ácida del experimento de disolución de una unidad individual indicaron que
1% de la cantidad declarada del fármaco (DSácido) y 5% de la cantidad declarada de un producto de degradación (DEGácido)
estuvieron presentes después de 2 horas. La cantidad total del fármaco disuelto en la etapa ácida se calcula:
fic
DSácido + DEGácido = 6% de la cantidad declarada
lo cual cumple con el criterio A1 de ≤10% de la cantidad declarada que se especifica en el capítulo á711ñ. El cálculo se repite
con cada una de las 5 unidades individuales restantes.
La unidad se transfirió a la etapa amortiguada y la cantidad medida del fármaco (DSsolución amortiguadora) es 82% de la cantidad
declarada después de 15 minutos. Se calcula la cantidad total del fármaco disuelto en ambas etapas:
O
DSácido + DEGácido + DSsolución amortiguadora = 88% de la cantidad declarada
lo cual cumple con el criterio B1 de 85% de la cantidad declarada. El cálculo se repite con cada una de las 5 unidades individuales
restantes.
Ejemplo 2: Los resultados analíticos de la etapa ácida del experimento de disolución indicaron que DSácido y DEGácido son 8% y
20% de la cantidad declarada, respectivamente, para una unidad individual. La cantidad total del fármaco disuelto en la etapa
ácida es:
DSácido + DEGácido = 28% de la cantidad declarada,
Este resultado no cumple con el criterio A1 de no más de 10% de la cantidad declarada. Por otro lado, no se cumplen los
criterios A2 y A3 debido a que el valor calculado excede el límite de no más de 25% de la cantidad declarada.▲ (USP 1-dic-2020)
5.4 Precisión
5.4.1 REPETIBILIDAD DEL ANÁLISIS
En el caso de la complementación analítica, la repetibilidad se evalúa obteniendo mediciones repetidas de las soluciones
estándar y/o de las soluciones placebo con cantidades agregadas conocidas/de adición de estándar. Se puede medir mediante
el cálculo de la desviación estándar relativa de múltiples inyecciones o lecturas espectrofotométricas para cada solución
estándar o usando la exactitud o los datos de linealidad. La guía de la ICH, ▲Q2(R1) Validation of Analytical Procedures: Text and
Methodology (Validación de Procedimientos Analíticos: Texto y Metodología),▲ (USP 1-dic-2020) recomienda evaluar la repetibilidad
usando un mínimo de nueve determinaciones que abarquen el intervalo especificado para el procedimiento (es decir, 3
concentraciones y 3 determinaciones repetidas de cada concentración) o usando un mínimo de 6 determinaciones al 100% de
la concentración de prueba ▲(19).▲ (USP 1-dic-2020) Un criterio de aceptación típico es una desviación estándar relativa de <2%. La
demostración de la repetibilidad para la etapa de disolución se lleva a cabo realizando la etapa de disolución en unidades
separadas de una forma farmacéutica bien caracterizada o de un compuesto equivalente.
p. m.(EST)
5.4.2 PRECISIÓN INTERMEDIA/TOLERANCIA O FORTALEZA

Si se asume que el factor que más contribuye a la varianza proviene de la etapa de disolución, se puede evaluar la precisión
intermedia para determinar los efectos de los eventos aleatorios sobre la precisión del procedimiento de disolución.
Normalmente, esta evaluación se realiza en una etapa avanzada del desarrollo de la forma farmacéutica y es necesaria para la
validación completa del método. Para muchos procedimientos analíticos, la precisión intermedia por lo regular se evalúa
determinando las contribuciones a la varianza y, posiblemente, mediante una comparación de medias. Para la evaluación de
la precisión intermedia, se recomienda el uso de un diseño experimental de matriz debido a que pueden observarse efectos de
la interacción con mayor claridad en comparación con un experimento con una sola variable. En el análisis de disolución, a
menudo se adopta un enfoque de tolerancia o fortaleza que compara por sí mismo las medias para investigar los factores que
contribuyen a la precisión intermedia. La tolerancia o fortaleza puede evaluarse en el intervalo completo de las concentraciones
del producto. Las variaciones típicas a considerar en un estudio incluyen días, analistas y equipos diferentes. De ser posible, se
puede evaluar la tolerancia o fortaleza usando ▲una forma farmacéutica bien caracterizada; sin embargo, cuando no esté
disponible, se puede usar un placebo previamente medido con fármacos▲ (USP 1-dic-2020) para investigar la precisión intermedia.
El uso de dicho placebo con cantidades agregadas conocidas sustentaría adicionalmente la evaluación de la contribución de la
complementación analítica con la variabilidad observada de los resultados.
El procedimiento de disolución en el mismo lote de la forma farmacéutica bien caracterizada puede ser llevado a cabo por
al menos dos analistas diferentes del mismo laboratorio, en donde cada analista prepara las soluciones estándar y el medio, y
sigue el procedimiento definido de extracción/cuantificación. Por lo general, los analistas utilizan diferentes baños de disolución,
equipos de espectrofotometría o HPLC (incluyendo columnas) y muestreadores automáticos así como realizan el análisis en
diferentes días. Cuando resulta pertinente para el producto, se deben evaluar los perfiles completos. Es posible que este
procedimiento no sea necesario para cada concentración de la ▲dosificación▲ (USP 1-dic-2020); puede ser aceptable la selección de
extremos solo con las concentraciones alta y baja.
l
Se deben determinar previamente los criterios de aceptación para la precisión intermedia o para la tolerancia o fortaleza. Un
criterio de aceptación típico para la tolerancia o fortaleza es que la diferencia en el valor medio entre los resultados de disolución
ia
en cualquiera de las dos condiciones que empleen la misma concentración de la ▲dosificación▲ (USP 1-dic-2020) no exceda un 10%
absoluto a los tiempos de muestreo con <85% disuelto y no excede de 5% para los tiempos de muestreo de ▲no menos
de▲ (USP 1-dic-2020) 85%. Los criterios de aceptación pueden referirse a un producto específico y pueden emplearse otros límites y
pruebas estadísticas.
fic
5.4.3 REPRODUCIBILIDAD
La reproducibilidad sigue los conceptos generales de la precisión intermedia, pero es llevada a cabo, ▲como
mínimo,▲ (USP 1-dic-2020) por dos analistas diferentes en distintos laboratorios.
5.5 Robustez
O
La evaluación de la robustez, es decir el estudio del efecto de cambios pequeños y deliberados en las condiciones de
disolución, por lo general se hace en las etapas avanzadas del desarrollo del medicamento y es un requisito para la validación
completa del método. La evaluación de robustez se lleva a cabo empleando un lote bien caracterizado de un medicamento.
▲ (USP 1-dic-2020) El número de determinaciones repetidas (por lo regular 3 ó 6) depende de la precisión intermedia. Se deben
▲
evaluar todos los puntos del perfil.

La selección de los parámetros sujetos a variaciones depende del procedimiento de disolución y del tipo de análisis, y pueden
incluir composición del medio (p. ej., concentración del agente tensoactivo o solución amortiguadora, pH, desgasificación)
volumen, velocidad de agitación, tiempo de muestreo y temperatura. El análisis estadístico de los datos generados ayudará a
determinar el grado al que deben controlarse los parámetros en el método. La evaluación de robustez está bien adaptada a las
metodologías de Diseño de Experimentos para investigar de manera eficiente el impacto de los parámetros individuales y/o su
interacción.
El capítulo á1225ñ hace referencia a la robustez de la complementación analítica. Los parámetros de los análisis de HPLC
pueden incluir la composición de la fase móvil (porcentaje de componente orgánico, concentración de la solución
amortiguadora, pH), velocidad de flujo, longitud de onda, temperatura de la columna y múltiples columnas (del mismo tipo).
La longitud de onda puede variar para los análisis espectrofotométricos.
▲
La robustez sigue los conceptos generales de precisión intermedia y usa criterios de aceptación similares.▲ (USP 1-dic-2020)
5.6 Estabilidad de la Solución Muestra y la Solución Estándar

▲
Como parte del método de validación, se debe demostrar la estabilidad del estándar y de las soluciones muestra (ver 1.2.2
Estabilidad).▲ (USP 1-dic-2020)
5.7 Consideraciones para la Automatización

Los métodos automatizados ofrecen oportunidades para incrementar la precisión y la reproducibilidad; no obstante, hay
posibilidad de introducción de sesgo. La sonda de muestreo y las líneas de la muestra requieren atención particular pues son
lugares en los que pueden presentarse imprecisiones. Las desviaciones del procedimiento descritas en el capítulo á711ñ, tales
como usar sondas de muestreo que se mantienen en el vaso durante el ensayo, o muestrear a través del eje del elemento de
agitación (muestreo en el eje hueco), o sondas de fibra óptica, deben validarse. Otros aspectos de la validación de la
automatización pueden incluir el arrastre de residuos del fármaco, los efectos de mantener la sonda en el vaso durante el ensayo,
adsorción del fármaco y los ciclos de limpieza y/o enjuague. La validación se realiza usando el sistema de disolución
p. m.(EST)
22
automatizado e incluye los materiales. Por lo tanto, cualquier cambio en los materiales requerirá demostrar la aptitud basándose
en los atributos de validación que sufren algún impacto por el cambio.
Se deben comparar los procedimientos manuales con los automatizados para evaluar la intercambiabilidad de los
procedimientos. Esto se lleva a cabo realizando dos corridas automatizadas en cada concentración de dosificación, ▲(12
unidades de dosificación en total),▲ (USP 1-dic-2020) usando todos los puntos de muestreo, y comparándolas con ▲dos▲ (USP 1-dic-2020)
corridas muestreadas manualmente ▲(12 unidades de dosificación en total)▲ (USP 1-dic-2020) de las mismas muestras. No es posible
determinar el efecto de la sonda que se mantiene en el vaso muestreando de ambas maneras a partir del mismo vaso. Los
resultados deben ser coherentes con los requisitos para la precisión intermedia si se considera que los procedimientos son
intercambiables. La diferencia en el valor medio entre los resultados de disolución en cualquiera de las dos condiciones que
empleen la misma concentración de la ▲dosificación▲ (USP 1-dic-2020) no debe exceder un 10% absoluto en tiempos de muestreo
con <85% disuelto, ni exceder de 5% para los tiempos de muestreo >85%. Los criterios de aceptación pueden referirse a un
producto específico y pueden emplearse otros límites y pruebas estadísticas.
La revalidación puede ser necesaria cuando el sistema automatizado se usa con diferentes formulaciones debido a la
interacción con excipientes. Los medios de disolución que contienen agentes tensoactivos o lípidos pueden requerir validaciones
adicionales.
6. CRITERIOS DE ACEPTACIÓN
▲
La selección de los criterios de aceptación de la disolución debe corresponder con los datos de la disolución generados a
partir de partidas para evaluaciones clínicas o biológicas claves en el punto de liberación, así como a partir de partidas para
evaluación de la estabilidad. Por lo general,▲ (USP 1-dic-2020) existe la expectativa de que las partidas aceptables darán resultados
l
que caerán dentro de los ▲criterios de aceptación▲ (USP 1-dic-2020) y de que todas las partidas fabricadas deberán presentar un
ia
comportamiento de disolución similar, enfatizando así la importancia de contar con una ▲especificación de la disolución (un
método y criterio/criterios de aceptación), lo cual es óptimo y discriminatorio para el medicamento. Por lo tanto, los criterios
de aceptación seleccionados deben▲ (USP 1-dic-2020) discriminar entre partidas aceptables e inaceptables. Asimismo, los resultados
de la prueba de disolución se consideran un vínculo con las partidas clave para ensayos clínicos. Cuando se ha demostrado que
los cambios en la velocidad de disolución ▲afectan la biodisponibilidad de manera significativa, los criterios de aceptación de
la disolución▲ (USP 1-dic-2020) deben distinguir entre partidas con una biodisponibilidad inaceptable (20). Asimismo, cuando los
fic
cambios en la formulación y en el proceso de fabricación afectan significativamente la disolución y estos no se controlen
mediante otro aspecto de la especificación del ▲medicamento, la prueba de disolución seleccionada debe distinguir dichos
cambios. Además, si las características de disolución del medicamento cambian tras su almacenamiento, la revisión o no de las
especificaciones dependerá de si el medicamento modificado demuestra bioequivalencia con la partida para la evaluación
biológica o clave original.▲ (USP 1-dic-2020)
6.1 Formas Farmacéuticas de Liberación Inmediata

O
▲
Para formas farmacéuticas de liberación inmediata, el criterio de aceptación de la disolución y el tiempo de la prueba se
establecen evaluando los datos del perfil de disolución. El criterio de aceptación para una prueba de disolución es una función
Q. El término Q se usa para describir el porcentaje acumulativo del fármaco disuelto con respecto a la cantidad declarada durante
el tiempo de muestreo seleccionado de la prueba de disolución. En general, se recomienda un valor Q de 80%, excepto cuando
se proporcione una justificación con datos adecuados para fundamentar un valor Q más bajo (p. ej., datos clínicos o de
biodisponibilidad/bioequivalencia) (15). En general, no se usan los valores Q superiores a 80%.
Durante el desarrollo de productos, se recomienda la recolección de datos completos del perfil de disolución a partir de
partidas para la evaluación biológica y de estabilidad a los intervalos especificados, como 10, 15, 20, 30, 40, 50 y 60 minutos o
15, 20, 30, 45 y 60 minutos, debido a que estos datos se usan para establecer los criterios de aceptación de la disolución. A
partir de los datos del perfil de disolución, se debe establecer un valor Q de 80% en el primer tiempo de muestreo en el que la
disolución promedio sea como mínimo 85%. Sin embargo, este tiempo de muestreo no debe ser menos de 15 minutos.
Después del registro, para la liberación de partidas de rutina y de estabilidad, las pruebas de disolución para medicamentos
de liberación inmediata generalmente se convierten en pruebas de un solo tiempo de muestreo porque los datos de disolución
se recolectan solo de los tiempos de muestreo listados en la prueba de disolución reglamentaria aprobada del producto. Por lo
general, no se requiere la recolección de datos del perfil de disolución.▲ (USP 1-dic-2020)
6.2 Formas Farmacéuticas de Liberación Retardada

La discusión sobre la disolución de formas farmacéuticas de liberación retardada del capítulo á711ñ se enfoca en las formas
farmacéuticas con recubrimiento entérico, que son ▲la forma farmacéutica de liberación retardada más
común y cuya▲ (USP 1-dic-2020) liberación depende del pH. ▲Otros tipos de formas farmacéuticas de liberación retardada se tratan
al final de esta sección.▲ (USP 1-dic-2020) Una prueba de disolución para una tableta o cápsula de liberación retardada es una prueba
de dos partes, cada una de las cuales tiene ▲ criterio/criterios de aceptación. Primero, las unidades de dosificación▲ (USP 1-dic-2020)
se exponen a un medio ácido, seguido de la exposición a un medio amortiguado. Para asegurar que el recubrimiento entérico
tiene un desempeño apropiado, se indica un criterio de aceptación de “no más de” en el capítulo Disolución á711ñ, ▲Tabla de
Aceptación 3▲ (USP 1-dic-2020) para la etapa ácida. El medio usado para una etapa ácida por lo regular es ácido clorhídrico (HCl, por
sus siglas en inglés) 0,1 N y la duración de esta etapa es por lo general 2 horas. Posteriormente, las ▲unidades de
dosificación▲ (USP 1-dic-2020) se exponen a un medio amortiguado, por lo general solución amortiguadora de fosfato 0,05 M a un
pH 6,8, aunque se pueden usar otras soluciones amortiguadoras y pH como objetivo siempre que se justifique. La duración de
p. m.(EST)
la etapa amortiguada ▲dependerá de si la liberación in vivo del fármaco en el tracto intestinal está destinada para ser inmediata o
prolongada. Por lo general, cuando la liberación en el tracto intestinal es inmediata, el muestreo en la etapa amortiguada es
usualmente 60 minutos para las pruebas farmacopeicas. Sin embargo, esta duración puede variar dependiendo del
medicamento. Al igual que con las formas farmacéuticas de liberación inmediata, se determina el valor Q y tiempo de muestreo
evaluando todo el perfil de disolución en la etapa amortiguada (ver 6.1 Formas Farmacéuticas de Liberación Inmediata).
Cuando la liberación en el tracto intestinal es prolongada, la duración de la etapa amortiguada dependerá de las
características de la liberación prolongada. En general, el muestreo debe hacerse a los 30 minutos, 1 hora, 2 horas y después
cada 2 horas hasta que se logre la liberación completa del fármaco. Al igual que con las formas farmacéuticas de liberación
prolongada, los límites de los criterios de aceptación y los tiempos de muestreo se determinan evaluando todo el perfil de
disolución en la etapa amortiguada (ver 6.3. Formas Farmacéuticas de Liberación Prolongada).
Existen otras formas farmacéuticas de liberación retardada con un mecanismo multietapa que dependen del pH, para
determinar la liberación del fármaco en la región distal del tracto gastrointestinal. Para estas, puede que las pruebas de
desempeño in vitro necesiten adaptarse a múltiples medios a diferentes valores de pH y que necesiten pruebas secuenciales
diseñadas con más de un cambio a tiempos de muestreo predefinidos. Las especificaciones son adaptadas de manera
correspondiente.
Además de estas, existen formas farmacéuticas de liberación retardada con mecanismos de liberación que no dependen del
pH. Para estas, no aplica el procedimiento de prueba general descrito en USP para formas farmacéuticas con recubrimiento
entérico. En su lugar, se establecen los procedimientos de prueba basados en el producto en un medio de disolución a un pH
definido. Como consecuencia, el tiempo para la liberación puede formar parte de las especificaciones (es decir, tiempo, t ±
minuto combinado con no menos de Q%).▲ (USP 1-dic-2020)
6.3 Formas Farmacéuticas de Liberación Prolongada
l
Una prueba de disolución para una forma farmacéutica de liberación prolongada por lo general es similar a la usada para los
medicamentos de liberación inmediata o retardada, excepto que la duración de la prueba es mayor y ▲los criterios de aceptación
ia
incluyen al menos tres tiempos de muestreo (21). Pueden requerirse tiempos de muestreo adicionales para fines de▲ (USP 1-dic-2020)
aprobación del medicamento. Se elige un tiempo de muestreo inicial, habitualmente de 1–2 horas, para demostrar que es
improbable que se produzca la liberación masiva. Se elige un tiempo de muestreo intermedio para definir el perfil de liberación
in vitro de la forma farmacéutica y se elige un tiempo final para mostrar básicamente la liberación completa del fármaco (21).
▲
Los tiempos de muestreo de los criterios de aceptación para la prueba deben determinarse evaluando el perfil de disolución
fic
completo a lo largo del tiempo deseado de la prueba.
Durante el desarrollo de productos, se recomienda que el muestreo se lleve a cabo a los 30 minutos, 1 hora, 2 horas y cada
2 horas hasta que se logre la liberación completa del fármaco con el fin de ayudar con la selección de los tiempos de muestreo
apropiados para los criterios de aceptación de la disolución del producto. Para la liberación de partidas de rutina y las pruebas
de muestras de estabilidad después del registro, las pruebas de disolución de medicamentos de liberación prolongada por lo
general se convierten en una prueba con, por lo menos, 3 tiempos de muestreo debido a que los datos de disolución se recopilan
solo durante los tiempos de muestreo listados en la prueba de disolución reglamentaria aprobada del producto. En general, la
O
recolección de datos de disolución durante otros tiempos de muestreo no es necesaria.▲ (USP 1-dic-2020)
Al igual que con los medicamentos de liberación inmediata o retardada, los criterios de aceptación y los tiempos de muestreo
para un medicamento de liberación prolongada deben discriminar entre partidas aceptables e inaceptables. Los criterios de
aceptación para la primera etapa de análisis (L1) deben establecerse con respecto a los datos de la partida disponibles (20,21).
Si se cuenta con datos sobre biodisponibilidad en humanos para formulaciones que presentan diferentes velocidades de
liberación, entonces, ▲de ser posible, se recomienda usar una relación in vitro–in vivo para establecer los criterios de
aceptación (ver á1088ñ y á1090ñ) (20,21).▲ (USP 1-dic-2020) Los criterios de aceptación para la segunda (L2) y tercera (L3) etapas se
derivan de los criterios de L1 usando la Tabla de Aceptación 2 del capítulo Disolución á711ñ.
6.4 Múltiples Pruebas de Disolución

Por lo regular, las monografías para formas farmacéuticas de liberación prolongada contienen múltiples pruebas de disolución
que representan productos específicos. De acuerdo con las Advertencias y Requisitos Generales, 4.10.10 Aplicabilidad de los
Procedimientos de Prueba, la prueba apropiada, cuando se usa una diferente a la Prueba 1, se indica en el etiquetado del producto.
Por ejemplo, la monografía USP de Clorhidrato de Oxicodona, Tabletas de Liberación Prolongada (22) cita 2 pruebas de disolución,
cada una de las cuales tiene tres o cuatro tiempos de muestreo. Si las Tabletas se analizan usando la Prueba 2 y los resultados
de la disolución cumplen con los criterios provistos ▲para la Prueba 2, el etiquetado del medicamento▲ (USP 1-dic-2020) puede indicar
que las Tabletas cumplen con la Prueba de Disolución 2 de la USP. También se pueden encontrar múltiples pruebas de disolución
en las monografías para formas farmacéuticas de liberación inmediata y retardada. Por ejemplo, las monografías USP de
Levotiroxina Sódica, Tabletas y Pantoprazol Sódico, Tabletas de Liberación Retardada proveen 4 pruebas de disolución (23,24).
6.5 Interpretación de los Resultados de la Disolución

El capítulo Disolución á711ñ, Interpretación trata las formas farmacéuticas de liberación inmediata, retardada y prolongada.
En este capítulo se amplía la discusión sobre cada uno de estos patrones de liberación con ejemplos para ayudar en la aplicación
de los criterios durante varias etapas del análisis. Entender la forma en que se aplican estos criterios ayudará a establecer criterios
de aceptación apropiados.
▲
Para la correlación con datos in vivo, se obtienen parámetros de modelos matemáticos ajustándolos a los datos de disolución
para establecer una relación funcional continua denominada correlación in vivo/in vitro (IVIVC, por sus siglas en inglés) (ver
el capítulo á1088ñ). En el caso de fármacos con baja solubilidad, podría no estar disponible una solución oral para demostrar la
biodisponibilidad. Por lo tanto, los perfiles de concentración plasmática del fármaco versus tiempo a partir de predicciones de
p. m.(EST)
24
permeabilidad y el primer ensayo en humanos pueden usarse para elaborar perfiles de farmacocinética para una solución y
proporcionar una estimación inicial del perfil de la disolución in vivo que se puede usar como objetivo para el perfil de disolución
in vitro (25).▲ (USP 1-dic-2020)
6.5.1 FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN INMEDIATA
Una vez que se ha establecido el valor Q ▲y el tiempo de muestreo correspondiente,▲ (USP 1-dic-2020) la prueba de disolución
es una prueba por etapas de 3 niveles. En el primer nivel del análisis denominado S1, se analizan 6 ▲unidades de dosificación.
Cada unidad debe ser no menos de▲ (USP 1-dic-2020) Q + 5% (puntos porcentuales absolutos) disuelta en un tiempo especificado.
Por ejemplo, el tiempo y las tolerancias en una monografía serían:
Tiempo: 30 min
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada del “fármaco”
Si el valor Q para una tableta de liberación inmediata con una cantidad declarada (LC, por sus siglas en inglés) de 200 mg
se especifica en 80% y el tiempo de muestreo es 30 minutos, entonces ▲para el nivel S1▲ (USP 1-dic-2020) se debe disolver no menos
de 85% de la cantidad declarada (170 mg) del fármaco en cada tableta a los 30 minutos.
Si no se cumple este criterio, entonces deben analizarse 6 tabletas adicionales en el nivel 2 (S2). Para pasar el criterio de
aceptación S2, el promedio de las 12 tabletas debe ser igual o mayor que el valor Q (80% de la cantidad declarada; 160 mg en
el ejemplo anterior), y ninguna tableta debe tener un valor menor que Q − 15% (65% de la cantidad declarada; 130 mg en el
ejemplo anterior).
Si no se cumplen estos criterios, entonces se debe llevar a cabo un análisis en el nivel 3 o S3 analizando 12 tabletas adicionales.
Para pasar S3, el promedio de las 24 tabletas debe ser igual o mayor que el valor Q (80% de la cantidad declarada; 160 mg en
el ejemplo anterior). Además, se deben cumplir dos criterios adicionales: 1) no más de 2 tabletas tienen un valor menor que Q
l
– 15% (65% de la cantidad declarada; 130 mg en el ejemplo anterior) y 2) ninguna tableta tiene un valor menor que Q – 25%
disuelto (55% de la cantidad declarada; 110 mg en el ejemplo anterior.)
ia
6.5.2 FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN RETARDADA
Al final de la etapa ácida, se analiza una alícuota de la ▲solución muestra (fármaco o fármaco más producto de
degradación)▲ (USP 1-dic-2020) a partir de cada vaso. Para la etapa ácida, los criterios de aceptación tienen 3 niveles. El análisis de
fic
nivel 1 (A1) se aprueba cuando ningún valor individual excede del 10% de disolución. Si no se cumplen los criterios A1, entonces
la prueba de disolución se lleva a cabo en 6 ▲unidades▲ (USP 1-dic-2020) adicionales para el análisis del nivel 2 (A2). Los criterios del
nivel A2 se aprueban si el promedio de las 12 ▲unidades▲ (USP 1-dic-2020) en la etapa ácida es no más de 10% disuelto y si ninguna
▲
unidad▲ (USP 1-dic-2020) individual es más de 25% disuelto. Si no se cumplen los criterios A2, se lleva a cabo el análisis de nivel 3.
Los criterios A3 se aprueban si el promedio de las 24 ▲unidades▲ (USP 1-dic-2020) en la etapa ácida es no más de 10% disuelto y si
ninguna ▲unidad▲ (USP 1-dic-2020) individual es más de 25% disuelto. Para el caso especial en el que la solubilidad del fármaco en
un medio ácido ▲es demasiado baja (debido a la conversión al ácido libre)▲ (USP 1-dic-2020) para sustentar un criterio de aceptación
O
de no más de 10%, se debe exponer el medicamento a la etapa ácida durante el tiempo definido y luego exponerlo al medio
amortiguado. Se pueden justificar criterios de aceptación alternativos para la etapa ácida basándose en la solubilidad del
fármaco.
Para formas farmacéuticas de liberación retardada, el porcentaje total disuelto se determina sumando las cantidades medidas
▲
de fármacos o de fármacos y productos de degradación en la etapa ácida para el fármaco disuelto en la etapa amortiguada
para cada unidad individual (ver Ejemplo 1 en 5.3 Exactitud/Recuperación). Si la forma farmacéutica está diseñada para la
liberación inmediata del fármaco en el tracto intestinal,▲ (USP 1-dic-2020) estos valores calculados se comparan posteriormente con
los criterios de aceptación de la etapa correspondiente (B1, B2, y B3) que se basan en un valor Q. Los criterios B1, B2 y B3 son
▲
análogos▲ (USP 1-dic-2020) a aquellos para los criterios de liberación inmediata S1, S2 y S3.
▲
Por ejemplo, el tiempo y las tolerancias en una monografía serían:
Etapa ácida
Tiempo: 120 min
Tolerancias: No más de 10% de la cantidad declarada del “fármaco”
Etapa amortiguada
Tiempo: 45 min
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada del “fármaco"
Si la forma farmacéutica está diseñada para la liberación prolongada del fármaco en el tracto intestinal, la suma de las
cantidades medidas en las etapas ácida y amortiguada de cada unidad individual se comparan posteriormente con los criterios
descritos en la siguiente sección.▲ (USP 1-dic-2020)
6.5.3 FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN PROLONGADA

En el siguiente ejemplo hipotético, que se usa para describir los criterios para una forma farmacéutica de liberación
prolongada, los tiempos de muestreo son 1; 4 y 8 horas. ▲▲ (USP 1-dic-2020)
Los intervalos de aceptación a menudo se expresan en forma de tabla en los compendios USP–NF (ver la Tabla 4).
p. m.(EST)
Tabla 4. Criterios L1
Tiempo Cantidad Disuelta
(h) (%)
1 ▲
14–34▲ (USP 1-dic-2020)
4 ▲
46–66▲ (USP 1-dic-2020)
8 ▲
No menos de 80▲ (USP 1-dic-2020)
Se analizan seis ▲unidades▲ (USP 1-dic-2020) en el nivel 1 (L1); los criterios de aceptación se cumplen si ningún valor individual
está fuera de cada uno de los intervalos declarados, y ningún valor individual es menor que el porcentaje especificado para el
tiempo final de muestreo. Si no se cumplen los criterios L1, entonces se analizan 6 ▲unidades▲ (USP 1-dic-2020) adicionales en el
nivel 2 (L2). Los criterios L2 se cumplen cuando se satisfacen las siguientes 3 condiciones:
1. El valor promedio de las 12 ▲unidades▲ (USP 1-dic-2020) está dentro de cada uno de los intervalos declarados y es no menor
que el intervalo establecido para el tiempo final de muestreo.
2. Ninguna de las 12 ▲unidades▲ (USP 1-dic-2020) está fuera por >10% del contenido declarado en cada uno de los intervalos
establecidos.
3. Ninguna de las 12 ▲unidades▲ (USP 1-dic-2020) está fuera por >10% por debajo del contenido declarado de la cantidad
establecida en el tiempo final de la prueba.
Para el ejemplo anterior, los criterios de aceptación L2 para las 12 ▲unidades▲ (USP 1-dic-2020) (ver la Tabla 5) son los siguientes:
l
Promedio
▲
Unidades Individuales
▲
1h
14%–34%
4%–44%
ia 4h
46%–66%
36%–76%
8h
No menos de 80%▲ (USP 1-dic-2020)
No menos de 70%▲ (USP 1-dic-2020)

fic
Si no se cumplen los criterios L2, entonces se analizan 12 ▲unidades▲ (USP 1-dic-2020) adicionales en el nivel 3 (L3). Los criterios
L3 se cumplen cuando se satisfacen las siguientes 5 condiciones:
1. El valor promedio de las 24 ▲unidades▲ (USP 1-dic-2020) está dentro de cada uno de los intervalos declarados y es no menor
que el intervalo establecido del tiempo final de muestreo.
2. No más de 2 de las 24 ▲unidades▲ (USP 1-dic-2020) están fuera por >10% del contenido declarado en cada uno de los intervalos
establecidos.
3. No más de 2 de las 24 ▲unidades▲ (USP 1-dic-2020) están fuera por >10% por debajo del contenido declarado de la cantidad
O
establecida en el tiempo final de muestreo.

4. Ninguna de las 24 ▲unidades▲ (USP 1-dic-2020) está fuera por >20% del contenido declarado en cada uno de los intervalos
establecidos.
5. Ninguna de las 24 ▲unidades▲ (USP 1-dic-2020) está fuera por >20% por debajo del contenido declarado de la cantidad
establecida en el tiempo final de la prueba.
Los criterios de aceptación L3 para las 24 ▲unidades▲ (USP 1-dic-2020) en el ejemplo anterior se resumen en la Tabla 6.
1h 4h 4h
Promedio ▲
14%–34% 46%–66% No menos de 80%▲ (USP 1-dic-2020)
No más de 2 ▲unidades▲ (USP 1-dic-2020) No más de 2 ▲unidades▲ (USP 1-dic-2020)

están fuera del intervalo de ▲4%– están fuera del intervalo de ▲36%–
44%,▲ (USP 1-dic-2020) y ninguna ▲uni- 76%,▲ (USP 1-dic-2020) y ninguna ▲uni- No más de 2 ▲unidades▲ (USP 1-dic-2020)
dad▲ (USP 1-dic-2020) individual está fuera dad▲ (USP 1-dic-2020) individual está fuera liberan ▲<70%▲ (USP 1-dic-2020) y ninguna
del intervalo de ▲0%–54%▲ del intervalo de ▲26%–86%▲ ▲
unidad▲ (USP 1-dic-2020) individual libera
▲
Unidades Individuales▲ (USP 1-dic-2020) (USP 1-dic-2020) (USP 1-dic-2020)
▲
<60%▲ (USP 1-dic-2020)
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07 2023, 06:57:53 Estado: Oficial Vigente al 07-may-2023 DocId: GUID-CE0902BA-77AC-422D-8BF0-A221B5DE6012_5_es-ES

á1092ñ PROCEDIMIENTO DE DISOLUCIÓN: DESARROLLO Y

2. DESARROLLO DEL MÉTODO

5.2 Linealidad e Intervalo

1.1 Compatibilidad del Filtro

1.2 Determinación de la Solubilidad y la Estabilidad del Fármaco en Diversos Medios

turbidez).▲ (USP 1-dic-2020)

Tabla 1. Agentes tensoactivos de Uso Común con Concentraciones Micelares Críticas

Taurocolato de sodio 0,2 (4)

Colato de sodio 0,16 (4)

Aniónico Desoxicolato de sodio 0,12 (4)

Polisorbato 20 (Monolaurato de sorbi-

Polisorbato 80 (Monooleato de sorbi-

Aceite de ricino polioxilado 35 (Cre-

No iónico Octoxinol (Triton X-100) 0,01–0,03 (4,11)

Zwitteriónicos N-óxido de laurildimetilamina (LDAO) 0,023 (12)

1.3 Selección de Medios y Volúmenes

1.4 Selección de Aparatos

2.2 Dispositivos de Sumersión

Tabla 2. Dispositivos de Sumersión de Alambre con Tamaños de Cubierta de Cápsula Comunes

2.4 Diseño del Estudio

2.4.1 TIEMPOS DE MUESTREO

2.5 Procesamiento de Datos

Resultado = (M2 − M1)/(t2 − t1)

2.6 Evaluación del Procedimiento de Disolución

3.1 Procesamiento de Muestras

3.4 Procedimiento Analítico

3.5 Análisis Espectrofotométrico

4.1 Preparación del Medio

4.2 Introducción de la Muestra y Tiempo

4.3 Muestreo y Filtración

4.5 Software Operativo y Cómputo de Resultados

Linealidad — SE; PA*

Intervalo (lineal, exactitud, precisión) — SE; PA* —

Repetibilidad Preparaciones Individuales SE; PA* FFBCc

Por lo menos dos analistas/dos labora-

a SE: Solución estándar (material preferido).

5.1 Especificidad/Interferencia del Placebo

Resultado = (AP/AS) × CS × (V/L) × 100

5.2 Linealidad e Intervalo

DSácido + DEGácido + DSsolución amortiguadora = 88% de la cantidad declarada

DSácido + DEGácido = 28% de la cantidad declarada,

5.4.2 PRECISIÓN INTERMEDIA/TOLERANCIA O FORTALEZA

evaluar todos los puntos del perfil.

5.6 Estabilidad de la Solución Muestra y la Solución Estándar

5.7 Consideraciones para la Automatización

6.1 Formas Farmacéuticas de Liberación Inmediata

6.2 Formas Farmacéuticas de Liberación Retardada

6.3 Formas Farmacéuticas de Liberación Prolongada

6.4 Múltiples Pruebas de Disolución

6.5 Interpretación de los Resultados de la Disolución

6.5.1 FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN INMEDIATA

6.5.3 FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN PROLONGADA

No menos de 70%▲ (USP 1-dic-2020)

establecida en el tiempo final de muestreo.

No más de 2 ▲unidades▲ (USP 1-dic-2020) No más de 2 ▲unidades▲ (USP 1-dic-2020)

1. Food and Drug Administration. Recommended dissolution methods. www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/

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