Intimidades de la AMPK muscular

Viéndola en las diferentes fibras y en algunas

funciones deseadas…y de las otras.
Jorge Roig (mayo 2019)

La situación de ejercicio físico lleva implícito un gasto de

energía definido, lo que se aprecia en el significativo aumento de
las concentraciones de ADP y AMP libres y ello a su vez asociado a
un proceso aumentado del turnover de ATP, el que puede
incrementarse hasta en 100 veces respecto del reposo. Como es de
imaginar, el mantener las tasas de recambio de este compuesto
energético en determinado nivel y durante cierto tiempo implica
para la célula muscular todo un desafío, porque de no lograr
resintetizarse al ritmo que se va consumiendo terminará generando
la incapacidad del músculo para continuar con la función
contráctil.
La contracción muscular repetitiva muestra una determinada relación
en el ratio ADP/ATP así como de AMP/ATP durante el ejercicio, la
que se encuentra en vínculo estrecho con la intensidad del mismo.

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Así, cuanto mayor sea el nivel de exigencia más ADP y AMP
aparecerán libres y menos ATP habrá para aportar energía, lo que
acabará en la activación más o menos intensa de la proteína quinasa
AMPK (Gowans G. J., Hardie D. G., AMPK: a cellular energy sensor
primarily regulated by AMP.Biochem. Soc. Trans. 42, 2014) . Sobre
esto se verán luego algunos datos interesantes asociados a la
intensidad y la duración del esfuerzo asociado a la AMP.
Relativamente al gasto de ATP y su resíntesis, es conocido que
lograr un equilibrio entre la oferta y la demanda de energía
depende de la regulación de las vías anabólicas y catabólicas de
las macromoléculas, procesos estos controlados por la AMPK. De esta
manera, el consumo energético para la contracción impone una
limitación al gasto de energía que demandará obligadamente el
proceso de síntesis glucogénica, lo que lo concreta esta quinasa
inhibiendo a la actividad de la glucógeno sintasa, pero también a
la vía de señalización involucrada en la síntesis de proteínas por
la misma causa (Jørgensen S. B. et al. The α2-5'AMP-activated
protein kinase is a site 2 glycogen synthase kinase in skeletal
muscle and is responsive to glucose loading. Diabetes 53, 2004).
Se sabe que la AMPK tiene 7 subunidades o isoformas, reconocidas
como α (1 y 2), β (1 y 2) y γ (1, 2 y 3), las que han sido vistas
concentradas en forma diferente según el modelo de fibra, sea ella
lenta o rápida. Incluso se ha informado que la expresión de las
diferentes isoformas de AMPK en el músculo humano está influenciada
por el entrenamiento físico, entre otros factores (Nielsen JN, et
al., 5'-AMP-activated protein kinase activity and subunit
expression in exercise-trained human skeletal muscle. J Appl
Physiol (1985) 2003). También hace poco tiempo se pudo demostrar
que la AMPK se une al glucógeno, el que interactuando con la
subunidad β de esta quinasa acaba por inhibirla y con ello dando
evidencia de que efectivamente esta proteína es un verdadero sensor
energético, activándose al descender el glucógeno y desactivándose
al aumentar dicha reserva (McBride A., et al. The glycogen-binding
domain on the AMPK beta subunit allows the kinase to act as a
glycogen sensor. Cell Metab. 9, 2009). Esto último finalmente acaba
por demostrar, tal y como lo documentan Wojtaszewski y colegas, que
hay una relación inversa entre el contenido de glucógeno muscular y
la activación de AMPK en humanos (Wojtaszewski J. F. P., et al.
Regulation of 5'AMP-activated protein kinase activity and substrate

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utilization in exercising human skeletal muscle. Am. J. Physiol.
Endocrinol. Metab. 284, 2003). Respecto a lo anterior es para
considerar, por las implicancias que ello tendría, el hecho de que
la caída de las reservas glucogénicas sea percibido por la proteína
quinasa mencionada y se manifieste así aumentada su señalización a
los fines de garantizar la energía de resíntesis de ATP. En este
punto y como se verá, uno de los recursos disponibles es la
degradación de proteínas musculares para obtener energía, lo que
acabará impactando en la masa muscular al perdérselas con este
objetivo. Otro dato de interés aportado por Wojtaszewski en
relación a la AMPK es que en el ejercicio de baja intensidad de
cerca del 30-40% del VO2 pico ella está inhibida, pero si el mismo
es realizado hasta el agotamiento, se activa. Interesantemente,
también se ha informado que la intensidad igual o por encima del
60%, muestra a la AMPK señalizada significativamente. Lo que en
verdad acontece y se ha demostrado, es que se fosforilan diferentes
isoformas según la intensidad, siendo las que contienen α2 las más
activas a exigencias elevadas y de duración moderada, en tanto que
las α1 no responden necesariamente de esa manera. De esta forma,
los diferentes complejos de AMPK se van regulando de forma distinta
en situación de ejercicio a nivel muscular, dependiendo de la
intensidad y la duración, lo que puede causar respuestas
funcionales dispares. De facto la biogénesis mitocondrial está
acentuada a intensidades altas y no al revés.
Uno de los descubrimientos que también merecen ser señalados acá es
la relación que tiene la AMPK con la proteína quinasa mTOR. Como se
sabe, esta última tiene un rol protagónico detectando aminoácidos y
controlando el inicio de la traducción de proteínas así como la
autofagia, procesos primarios involucrados en el turnover proteico
(Yu X., , Long Y. C. Autophagy modulates amino acid signaling
network in myotubes: differential effects on mTORC1 pathway and the
integrated stress response. FASEB J. 29, 2015). Una vez señalizada
la AMPK por un estímulo, la proteína mTORC1 será regulada por ella
a través de la fosforilación de la proteína TSC2, impidiendo de
esta manera que ella se separe de la proteína TSC1, con quien forma
el complejo TSC1/TSC2 y que mantiene inhibida a la mTOR mientras se
encuentre unido (Inoki K., et al.. TSC2 mediates cellular energy
response to control cell growth and survival. Cell 115, 2003).
También AMPK fosforila RAPTOR, la isoforma de impacto anabólico

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proteico presente en mTORC1, lo que resulta en la inhibición de
esta, tal como lo han documentado Gwinn y colegas (Gwinn D. M., ,
et al.. AMPK phosphorylation of raptor mediates a metabolic
checkpoint. Mol. Cell 30, 2008). Asociado a esta acción
antianabólica, también la AMPK aparece como proteolítica al
fosforilar FOXO3, proteína que se la ha visto muy activa en estados
de inanición (Zhao J., , Brault J. J., , Schild A., , Cao P., ,
Sandri M., , Schiaffino S., , Lecker S. H., , Goldberg A. L. FoxO3
coordinately activates protein degradation by the
autophagic/lysosomal and proteasomal pathways in atrophying muscle
cells. Cell Metab. 6, 2007). Esto último invita a pensar el vínculo
que se puede establecer entre la no ingesta de comida y su impacto
sobre el catabolismo proteico muscular.
Finalmente vale acá reparar en un aspecto más en estos últimos
fenómenos asociados al catabolismo proteico por la AMPK. Es sabido
que el ciclo glucosa-alanina favorece la gluconeogénesis hepática,
con lo que se puede controlar y hasta evitar la hipoglucemia
durante la privación de alimentos. En un aporte reciente de Bujak y
colegas, estos investigadores demostraron que este ciclo está
regulado por la autofagia mediada por AMPK en el músculo
esquelético, lo que aumenta la producción de alanina para evitar la
hipoglucemia durante la privación de alimentos (Bujak A. L., , et
al.. AMPK activation of muscle autophagy prevents fasting-induced
hypoglycemia and myopathy during aging. Cell Metab. 21, 2015). De
recordar es que la autofagia representa una vía de reciclaje
necesaria para mantener el metabolismo celular y el turnover
proteico, sea removiendo proteínas alteradas como también organelas
disfuncionales. Es evidente que esta quinasa tiene efectos que bien
pueden satisfacer ciertos procesos que garantizan el debido
funcionamiento celular. De facto, la autofagia controla el recambio
de proteínas así como la reparación o eliminación de mitocondrias
dañadas (mitofagia). Pero no es algo menor el considerar que la
AMPK regula el metabolismo de las proteínas musculares y en este
aspecto puede disminuir la masa muscular así como también promover
la activación del sistema ubiquitina proteasoma (SUP) y la
autofagia en respuesta a déficit de nutrientes y cambios en los
estados redox (Jiang S., et al.. Participation of proteasome-
ubiquitin protein degradation in autophagy and the activation of
AMP-activated protein kinase. Cell. Signal. 27, 2015). Este SUP

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justamente se activa, en plena coherencia con lo anterior, ante
situaciones de disminución energética como por ejemplo en una dieta
hipocalórica, en condiciones de bajo aporte proteico en la
alimentación diaria (por desnutrición o alimentación escasa en
proteínas), y también por alta producción de miostatina e
inhibición de folistatina en situaciones como la obesidad y la
diabetes, donde además se mantiene muy activa la AMPK, incluso por
las misma medicación que pudiera estar indicada.
Para reflexionar…