INFORME SOBRE CINCO TRABAJOS EXPERIMENTALES

HIPERTENSIÓN ARTERIAL

Sección: MD5M1

Docente: Tasayco Nesquen,

Curso: Farmacología General

 MODELOS EXPERIMENTALES EN EL ESTUDIO DE LA
HIPERTENSIÓN ARTERIAL

Resumen:
La hipertensión arterial (HTA) es una preocupación de salud pública a nivel mundial. Se
estima que afecta a más de mil millones de personas en todo el mundo y es un factor de
riesgo importante para enfermedades cardiovasculares, accidentes cerebrovasculares y
enfermedad renal. Este artículo proporciona una visión general de los modelos
experimentales utilizados en el estudio de la HTA y cómo estos modelos han contribuido a
nuestra comprensión del tratamiento de la HTA.

Introducción

La hipertensión arterial es una condición médica crónica que se caracteriza por un aumento
persistente en la presión arterial. A lo largo del tiempo, la hipertensión puede causar daño
en los órganos y aumentar el riesgo de enfermedades cardiovasculares, como enfermedad
cardíaca, accidente cerebrovascular y enfermedad renal. El tratamiento de la hipertensión
se basa en una combinación de cambios en el estilo de vida y medicamentos, que incluyen
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), bloqueadores de los
receptores de angiotensina II (ARA II), betabloqueantes, diuréticos y bloqueadores de los
canales de calcio.
En este artículo, analizaremos varios estudios que han investigado el efecto de diferentes
tratamientos para la hipertensión en modelos experimentales. Estos estudios nos permiten
comprender mejor los mecanismos subyacentes de la hipertensión y cómo los tratamientos
pueden abordar estos mecanismos para reducir la presión arterial y mejorar la salud
cardiovascular.

Diuréticos:

Estudio 1: Efecto de un incremento en la diuresis sobre la absorción y

retención de algunos nutrientes en ratas

Introducción
Los diuréticos son medicamentos que se utilizan para aumentar la producción de orina y
reducir la retención de líquidos en el cuerpo. Aunque son comúnmente utilizados en el
tratamiento de enfermedades como la hipertensión arterial y la insuficiencia cardíaca, su
uso también puede tener efectos negativos en la absorción y retención de nutrientes
esenciales.

En estudios previos realizados en ratas, se ha demostrado que la administración del

diurético furosemida en la dieta durante 15 días, está asociada con pérdidas urinarias
significativas de algunos nutrientes y electrolitos. Estas pérdidas urinarias fueron
proporcionales al volumen de orina y representaron una fracción importante del consumo
diario de los animales. Además, se encontraron asociaciones negativas y significativas entre
las pérdidas urinarias de nutrientes y electrolitos con el contenido de estos en el hígado y la
carcasa de los animales.

En este sentido, se planteó la necesidad de investigar si el consumo del diurético en estos

animales promueve algún cambio positivo en la absorción intestinal de estos electrolitos y
nutrientes a modo de compensar las pérdidas en la orina. Por lo tanto, el objetivo de este
estudio fue medir las pérdidas urinarias de nitrógeno, calcio, cinc, magnesio, sodio y potasio
en ratas a las que se les indujo un aumento de la diuresis con concentraciones crecientes
del diurético furosemida en la dieta. Igualmente, se pretendió evaluar la eficiencia de los
animales para absorber y retener dichos metabolitos y nutrientes esenciales.

Materiales y métodos

Se utilizaron 24 ratas machos de la cepa Sprague-Dawley, de 2 meses de edad y un peso

promedio inicial de 125,83 ± 9,12 g, que fueron sometidas a un período experimental de 30
días. Durante este período, las ratas fueron divididas en dos grupos: un grupo control que
recibió una dieta estándar y un grupo experimental que recibió una dieta con
concentraciones crecientes de furosemida.

Se realizaron 3 recolecciones de orina y heces de 48 horas cada una, los días 8-9, 16-17 y
22-23 del experimento. Para esto, se utilizaron embudos ubicados debajo de cada jaula
metabólica que contenían una malla de acero inoxidable con la finalidad de separar las
heces de la orina. Las heces recolectadas fueron pesadas y secadas en estufa a 105 ºC
hasta peso constante; posteriormente fueron molidas y guardadas a temperatura ambiente.
Las muestras de orina se recolectaron en envases con 0,5 mL de ácido clorhídrico 6N, se
midió el volumen y se congelaron a –20 ºC para análisis posteriores.
Finalizado el tiempo experimental, todas las ratas fueron sacrificadas mediante decapitación
bajo anestesia con éter. Los cuerpos fueron secados (en estufa a 105 ºC hasta peso
constante) y molidos, para posteriormente ser utilizados en análisis de composición
corporal.

En las dietas se determinó el contenido de proteína, utilizando un método colorimétrico, y

cenizas según lo recomendado por la Association of Oficial and Analytical Chemistry. En las
cenizas se determinó el contenido de calcio, cinc, magnesio, sodio y potasio mediante
espectrofotometría de absorción atómica.

Para calcular los valores mostrados en la tabla, se utilizó el promedio del porcentaje del
nutriente consumido, que fue excretado en la orina los días 8-9, 16-17 y 22-23 del
experimento. Se realizó un análisis de varianza de 1 vía y una prueba de los rangos
múltiples de Duncan para determinar la significancia estadística de los resultados obtenidos.

Resultados

Los resultados del estudio indican que la inclusión de furosemida en la dieta causó un
aumento en el volumen de orina, que fue proporcional al consumo del diurético. Sin
embargo, la administración del diurético también provocó una disminución en el crecimiento,
que estuvo asociada a una disminución en el consumo de la dieta y a una menor eficiencia
en la utilización del alimento. Además, el aumento en el volumen de orina causado por el
consumo de cantidades crecientes de la furosemida estuvo asociado con elevaciones en las
pérdidas urinarias de nitrógeno, magnesio, calcio, cinc, sodio y potasio. La fracción del
nitrógeno y de los minerales consumidos que se perdió en la orina de las ratas que
consumieron la furosemida fue significativamente mayor que la observada en las ratas del
grupo control. Solo para el calcio las diferencias no fueron significativas. Estos resultados
sugieren que la furosemida puede tener efectos negativos en la absorción y retención de
nutrientes, lo que puede tener implicaciones para la salud de los pacientes que reciben este
fármaco para el tratamiento de la hipertensión..

Antagonistas del calcio:

Estudio 2: Efecto de enalapril y amlodipina en la remodelación de

pequeñas arterias en ratas espontáneamente hipertensas
Introducción

El enalapril es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) que se utiliza

comúnmente para tratar la hipertensión. La amlodipina es un bloqueador de los canales de
calcio y dihidropiridina que también se utiliza en el tratamiento de la hipertensión. Este
estudio investigó si el enalapril y la amlodipina podrían revertir las alteraciones
estructurales, la composición de la capa media y la relajación vascular en pequeñas arterias
de ratas espontáneamente hipertensas.

Materiales y métodos

Ratas espontáneamente hipertensas de 10 semanas de edad fueron tratadas durante 12

semanas con 10 mg/kg por día de enalapril o 10-20 mg/kg por día de amlodipina y se
compararon con ratas espontáneamente hipertensas no tratadas de la misma edad. Se
estudiaron pequeñas arterias coronarias, renales, mesentéricas y femorales (diámetro
luminal 200-250 μm) isométricamente en un miógrafo de alambre y arterias mesentéricas
isobáricamente como vasos presurizados. La composición de la capa media de estos
últimos se estudió mediante microscopía electrónica.

Resultados

La presión arterial y la hipertrofia cardíaca y aórtica se redujeron en las ratas

espontáneamente hipertensas tratadas. El tratamiento disminuyó significativamente el
grosor de la capa media y la relación capa media: lumen de las pequeñas arterias
coronarias, renales, mesentéricas y femorales estudiadas isométricamente y de las arterias
mesentéricas pequeñas presurizadas. El área de la sección transversal de la capa media
fue menor para las arterias coronarias estudiadas isométricamente y las arterias
mesentéricas estudiadas isobáricamente.

Bloqueadores Beta Adrenérgicos:

Estudio 3: Efectos cardioprotectores de implantes

subcutáneos de liberación crónica de carvedilol en ratas
espontáneamente hipertensas
Introducción

La hipertensión es un factor de riesgo importante para la enfermedad cardiovascular, que es

la principal causa de muerte en todo el mundo. A pesar de la disponibilidad de fármacos
antihipertensivos eficaces, muchos pacientes no logran un control adecuado de la presión
arterial, y la adherencia a largo plazo al tratamiento suele ser deficiente. Una posible
solución a este problema es el desarrollo de sistemas de administración de fármacos de
liberación sostenida que puedan proporcionar una liberación continua y controlada de
agentes antihipertensivos durante un período prolongado de tiempo. Carvedilol es un
betabloqueante no selectivo con propiedades adicionales de bloqueo alfa y antioxidantes
que ha demostrado ser eficaz para reducir la presión arterial y mejorar la función cardíaca
en pacientes con hipertensión e insuficiencia cardíaca. En este estudio, evaluamos la
eficacia de los implantes subcutáneos de carvedilol para reducir la presión arterial y prevenir
la hipertrofia ventricular izquierda en ratas con hipertensión.

Materiales y métodos

En la metodología del estudio, se prepararon implantes subcutáneos de carvedilol utilizando

una combinación de los polímeros PCL y SP en diferentes proporciones. Los implantes se
fabrican en forma de disco con un diámetro aproximado de 11 mm y se colocaron debajo de
la piel en la zona posterior de la base del cuello de ratas espontáneamente hipertensas
(REH).

Para evaluar la eficacia de los implantes, se midieron los niveles de presión arterial sistólica
(PAS) de las ratas durante un período de dos meses. Se utilizaron diferentes métodos para
medir la PAS, incluyendo la medición indirecta con un esfigmomanómetro acoplado a un
polígrafo Grass 7C y la medición directa a través de la canulación de la arteria carótida y la
conexión a un transductor de presión Spectramed P23XL.

Además, se realizaron mediciones ecocardiográficas para evaluar el grado de hipertrofia

ventricular izquierda (VI) y se estimó la relación entre el peso del VI y el peso corporal de las
ratas utilizando una balanza de precisión.

Para analizar los datos obtenidos, se utilizó la prueba de Kolmogorov-Smirnov para

comprobar la distribución normal de los datos y las variables del estudio. Los datos se
expresaron como media ± error estándar de la media (EEM) y se compararon
estadísticamente mediante ANOVA de una vía y la aplicación del método de Tukey como
test a posteriori utilizando GraphPad Prism versión 8.0.
Finalmente, se realizaron consideraciones éticas y se aseguró que los experimentos con
animales se realizaron de acuerdo con los "Principios de cuidado de los animales de
laboratorio" y fueron aprobados por el Comité de Ética de la Facultad de Farmacia y
Bioquímica de la Universidad de Buenos Aires.

Resultados

Los implantes subcutáneos de carvedilol fueron bien tolerados y mantuvieron eficazmente

niveles estables del fármaco durante un período de dos meses. Las ratas con implantes de
HTA y carvedilol mostraron una reducción significativa en la presión arterial sistólica en
comparación con los grupos control y HTA. Además, el tratamiento con carvedilol resultó en
una mejoría significativa en la función ventricular izquierda, como lo demuestra una
reducción en el índice de masa ventricular izquierda y un aumento en la relación E / A.
Estos hallazgos sugieren que los implantes de carvedilol de liberación prolongada podrían
ser una alternativa terapéutica prometedora para la hipertensión y la insuficiencia cardíaca
en humanos. Sin embargo, se necesitan más estudios para evaluar su seguridad y eficacia.

Farmacos que actuan en el sistema renina-angiotensina

Estudio 4: Efecto inotrópico y cronotrópico del propranolol sobre aurículas

extraídas de ratas con insulinorresistencia inducida por fructosa

Se empleó un total de 16 ejemplares machos de Rattus norvegicus, cepa Sprague-Dawley,

con un peso comprendido entre 300-450 g, fueron divididos en: Grupo control, alimentadas
con Perrarina ad libitum y Grupo experimental, al cual se le agregó agua de beber con 20%
de fructosa y 20% de sacarosa, así como una dieta rica en materia grasa, por un periodo
dietario de ocho meses. Luego de culminar el periodo dietético, a cada ejemplar
anestesiado con pentobarbital sódico (40 mg / kg de peso corporal) vía intraperitoneal , se le
extrajeron las aurículas y fueron mantenidas en solución de Krebs modificada a 37 ºC y pH
7,4; con un suministro de una mezcla de gases conformada por 95% de oxígeno y 5% de
dióxido de carbono. Las aurículas fueron colocadas en el baño de órganos aislados marca
Letica®, y se registró la tensión ejercida por cada latido de las aurículas, monitoreando la
contractibilidad a través de un amplificador unido al transductor. Se estableció una curva
dosis-respuesta acumulativa control empleando concentraciones crecientes de
isoproterenol. Seguidamente, se realizaron gradualmente, lavados con solución de Krebs
modificada hasta alcanzar los valores inotrópicos y cronotrópicos basales. Una vez
alcanzada esta condición se adiciono el propranolol en la copa del baño de órganos
aislados hasta alcanzar una concentración final de 1x10-6 M, seguido de una curva de
dosis-respuesta acumulativa de isoproterenol.

Se corroboró la condición de hipertensión arterial, estableciéndose diferencias altamente

significativas tanto para la presión sistólica como diastólica; en contraste con los valores de
triacilglicéridos plasmáticos, en los cuales no se manifestó una diferencia estadística
significativa con respecto al grupo control. El efecto antagónico con propanolol fue efectivo
solo en las ratas controles, puesto que se establecieron diferencias estadísticas altamente
significativas entre la máxima tasa de latidos/seg y el porcentaje de incremento de latidos
auriculares por segundo de ambos grupos de estudio. Bajo la acción del propranolol sobre
las aurículas extraídas de ratas insulina-resistentes (Grupo experimental) no se registró
ningún efecto antagónico. Al respecto, varias investigaciones han reportado que bajo
condiciones de hipertensión, diabetes resistencia a la insulina e insuficiencia cardíaca, el
número total de estos receptores está disminuido y hasta desensibilizados.

Estudio 5: Actividad antioxidante de la adrenomedulina en el vermis

cerebeloso de la rata hipertensa: efecto de la amlodipina

Se emplearon ratas macho WKY y SHR de 16 semanas de edad, provenientes del Instituto
Venezolano de Investigaciones Científicas. Los animales fueron mantenidos en jaulas a
temperatura ambiente con ciclos de 12 horas luz/oscuridad. La dieta de los animales
consistió en Ratarina y agua ad libitum. Los experimentos fueron realizados siguiendo las
buenas prácticas para el manejo de animales de laboratorio 21 y la aprobación del Comité
del Bioterio de la Facultad de Farmacia de la Universidad Central de Venezuela . Los
animales fueron aleatoriamente tratados con amlodipina (5 mg/Kg/día, p.o.) o vehículo,
durante 11 días. La presión arterial se determinó antes y al final del tratamiento mediante
pletismografía no invasiva.

Se determinaron los valores de PAM en las ratas WKY y SHR adultas y se evaluó el efecto
de la administración in vivo de amlodipina sobre dicho parámetro; evidenciándose que las
ratas SHR presentaron valores significativamente superiores de PAM cuando se
compararon con las WKY . Por su parte, la administración in vivo de amlodipina (5
mg/Kg/día, p.o.) durante 11 días redujo la PAM en las ratas SHR y no alteró la presión en
las WKY normotensas
También se evaluaron los valores de peso corporal, peso del corazón y su relación en las
ratas WKY y SHR adultas como marcador del efecto del incremento de la presión arterial
sobre el corazón. Se estudió el efecto de la reducción de la presión arterial mediante la
administración de amlodipina sobre estos parámetros cardíacos. En la tabla I se muestra
que las ratas SHR presentaron valores significativamente superiores de peso del corazón y
relación peso del corazón/peso corporal cuando se comparó con la WKY . Asimismo, la
administración in vivo de amlodipina (5 mg/Kg/día, p.o.) durante 11 días revirtió el
incremento de dichos parámetros en las ratas SHR.
Estos resultados demuestran que el tratamiento con amlodipina redujo la presión arterial en
ratas hipertensas, revirtió la hipertrofia ventricular izquierda que se manifiesta por la
reducción en el tamaño del corazón y del diámetro de los miocitos y restauró la capacidad
antioxidante de la AM en el vermis cerebeloso.

Conclusiones:

En conclusión tenemos que el informe presenta una serie de estudios experimentales en

ratas que investigan los efectos de diferentes tratamientos hipolipemiantes en la
hipertensión y la salud cardiovascular. En el primer estudio, se encontró que el tratamiento
con ciertos medicamentos redujo la presión arterial y la hipertrofia cardíaca y aórtica en
ratas hipertensas. Además, se observó una disminución en el grosor de la capa media y la
relación capa media:lumen en las pequeñas arterias coronarias, renales, mesentéricas y
femorales estudiadas isométricamente y en las arterias mesentéricas pequeñas
presurizadas. En el segundo estudio, se investigó si el enalapril y la amlodipina podrían
revertir las alteraciones estructurales, la composición de la capa media y la relajación
vascular en pequeñas arterias de ratas hipertensas. Los resultados mostraron que ambos
tratamientos fueron efectivos en la reducción de la presión arterial y la mejora de la función
vascular en las arterias estudiadas. En el tercer estudio, se examinó el efecto de la
furosemida en la absorción y retención de nutrientes en ratas. Los resultados indicaron que
la furosemida puede tener efectos negativos en la absorción y retención de nutrientes, lo
que puede tener implicaciones para la salud de los pacientes que reciben este fármaco para
el tratamiento de la hipertensión. En general, los estudios proporcionan información valiosa
sobre los mecanismos subyacentes de la hipertensión y cómo los tratamientos pueden
abordarlos para mejorar la salud cardiovascular
Referencias bibliográficas:
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