Etiologia

Jerez et al .
Fisiopatología y alteraciones clínicas de la

diabetes mellitus tipo 2: revisión de literatura
Artículo de revisión
Fisiopatología y alteraciones clínicas

de la diabetes mellitus tipo 2: revisión de literatura
Physiopathology and clinical alterations of
diabetes mellitus 2: literature review
Cristhian Ignacio Jerez Fernández1, Yerko Alexis Medina Pereira2, Amanda Sofía Ortiz Chang3,
Simón Ignacio González Olmedo4, Melany Candy Aguirre Gaete5
Resumen
La diabetes mellitus tipo 2 constituye una condición clínica debilitante, degenerativa y

multifacética de alta prevalencia a nivel mundial. Dada la complejidad de su fisiopatología
y las variadas opciones terapéuticas que existen esta enfermedad presenta un desafío para el
médico general, se hace imperativo describir comprensiblemente esta patología para mejorar
la resolutividad de ésta en atención primaria. Tras una búsqueda bibliográfica exhaustiva de
103 estudios publicados hasta el año 2010, se identificaron los aspectos más importantes
tanto de la fisiología, fisiopatología, complicaciones y terapéuticas de esta patología. La
resistencia a la insulina (RI) es una condición metabólica central en la etiopatogenia de esta
patología donde se logra reconocer de manera clásica tanto la pérdida de la acción periférica
de la insulina por parte de los diferentes tejidos, así como defectos en la secreción de
insulina conllevando estados de hiperglucemia constantes asociados tanto a complicaciones
agudas como crónicas caracterizadas por provocar disfunción y fallo en diferentes órganos.
Es de conocimiento general que parte importante de los resultados en el manejo de esta
patología se logran con cambios en el estilo de vida que van desde modificaciones en la
1. Médico Internista Hospital Barros Luco Trudeau, Docente Fisiopatología y Medicina Interna Universidad del Alba, Santiago de Chile
Correo electrónico: [email protected]
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8473-8616
2. Facultad de medicina, Universidad del Alba, Santiago de Chile.


Correo electrónico: [email protected]
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4810-172X

5. Facultad de medicina, Universidad del Alba, Santiago de Chile

Correo electrónico de correspondencia: [email protected]

Dirección postal: 8900000 Número de teléfono: +56982564051
Recibido: 03/02/2022
https://doi.org/10.22490/24629448.6184 Aceptado: 02/06/2022
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dieta a cambios en el patrón de actividad física con pérdida de peso corporal. No obstante,
existe a su vez una amplia gama de terapias farmacológicas orientadas a controlar estados
hiperglucémicos ante la falla de la terapia no farmacológica. Dentro de este mismo contexto
varias son las dianas y objetivos terapéuticos en el tratamiento del diabético tipo 2, sin
embargo, todas confluyen en el control metabólico de los estados de hiperglucemia y la
prevención de sus complicaciones.
Palabras claves: control glucémico, diabetes mellitus, diabetes mellitus tipo 2, resistencia
a la insulina, secreción de insulina y complicaciones de la diabetes.
Abstract
Type 2 diabetes mellitus is a debilitating, degenerative and multifaceted clinical condition

with a high prevalence worldwide. Given the complexity of its pathophysiology and the
various therapeutic options that exist, this disease presents a challenge for the general
practitioner, it is imperative to understand this pathology to improve its resolution in
primary care. After an exhaustive bibliographic search of 103 studies published up to 2010,
the most important aspects of both the physiology, pathophysiology, complications, and
therapeutics of this pathology were identified. Insulin resistance (IR) is a central metabolic
condition in the etiopathogenesis of this pathology. Classically it is possible to recognize
both the loss of the peripheral action of insulin by the different tissues as well as defects in
the secretion of insulin that leads to constant hyperglycemic states associated with both acute
and chronic complications characterized by causing dysfunction and failure in different
organs. It is generally known that an important part of the results in the management of
this pathology are achieved with changes in lifestyle that range from modifications in diet
to changes in the pattern of physical activity with loss of body weight. However, there also
is a wide range of pharmacological therapies aimed at controlling hyperglycemic states in
the event of the failure of non-pharmacological therapy. Within this same context, there
are several therapeutic targets and objectives in the treatment of type 2 diabetics, however,
they all converge in the metabolic control of hyperglycemic states and the prevention of
their complications.
Keywords: glycemic control, diabetes mellitus, diabetes mellitus type 2, insulin

resistance, insulin secretion and diabetes complications.
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Jerez et al . Fisiopatología y alteraciones clínicas de la
Introducción 10% en la población chilena y en 2019 fue

causa directa de 1,5 millones de defuncio-
La diabetes mellitus (DM) es un grupo de al- nes a nivel mundial, por lo que se hace im-
teraciones metabólicas que se caracteriza por portante conocer estos aspectos para lograr
hiperglucemia crónica, debida a un defecto un buen manejo de ella.
en la secreción de la insulina, a un defecto en
la acción de ésta, o a ambas. Los factores de- Metodología de búsqueda
terminantes de la enfermedad son variados e
interactúan entre sí, influyen factores como, Para la realización del presente trabajo se
el estilo de vida del paciente, el entorno físico siguieron los principios propuestos por la
y sociocultural, la genética y epigenética (1). declaración PRISMA. Se incluyeron traba-
jos asociados a la fisiopatología de la DM2,
Según la Federación Internacional de Dia- los cuales fueron seleccionados mediante la
betes (FID), en 2019, la DM causó 4,2 mi- lectura del título y del resumen para identi-
llones de muertes; y 463 millones de adultos ficar si eran adecuados, a las publicaciones
de entre 20 y 79 años vivían con diabetes, seleccionadas se realizó una revisión com-
un número que probablemente aumentará pleta y posteriormente se aplicaron los cri-
a 700 millones en 2045. Los pacientes con terios de inclusión y exclusión. Los estudios
diabetes mellitus 2 (DM2) tienen un 15% que cumplían con criterios de exclusión no
más de riesgo de mortalidad por todas las fueron utilizados para garantizar la calidad
causas en comparación con las personas sin de la revisión y minimizar el riesgo de sesgo.
diabetes y la enfermedad cardiovascular
(ECV) es la principal causa de morbilidad y Se utilizaron los siguientes sistemas para
mortalidad asociada con la DM2 (2). la búsqueda de artículos: pubmed, Google
scholar, scielo; y las palabras clave utiliza-
En esta revisión se abordará la DM2 desde das fueron: fisiopatología de diabetes me-
un enfoque fisiopatológico con un énfasis llitus tipo 2, fisiopatología de la resistencia
especial para su abordaje por el médico ge- a la insulina, fisiopatología del daño a las
neral, incluyendo un breve recuerdo fisio- células beta pancreáticas, metabolismo de
lógico del metabolismo de la glucosa y la los carbohidratos, complicaciones macro y
insulina, para luego entrar de lleno en la micro estructurales de la diabetes, bases del
etiología de la enfermedad, sus mecanismos tratamiento de la diabetes. De las fuentes
de generación, las complicaciones de esta encontradas fueron utilizados para la redac-
y su tratamiento. Debido a que la DM2 es ción de este artículo metaanálisis, revisiones
una enfermedad muy prevalente en nuestro y ensayos clínicos con antigüedad máxima
medio, en el año 2017 la prevalencia era del hasta el 2010, con más de 30 citas, tanto en
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inglés como en español, sin limitación geo- poral. La vía de las pentosas fosfato permite
gráfica, excluyendo aquellos sin resultados a las células transformar glucosa-6-fosfato,
objetivos y estudios no publicados. un derivado de la glucosa, en ribosa-5-fosfa-
to (un azúcar que se emplea para la síntesis
El resultado del proceso de búsqueda rea- de nucleótidos y ácidos nucleicos) y en otras
lizado por los autores permitió seleccionar clases de monosacáridos; en esta vía tam-
103 artículos que cumplieron con los cri- bién se lleva a cabo la producción de NA-
terios de selección y que incluyeran las pa- DPH (fosfato de dinucleótido de nicotina-
labras clave en sus respectivos resúmenes, mida y adenina reducido), conocido por ser
permitiendo identificar la fisiología asocia- un agente reductor importante (3,4).
da a las DM2, su fisiopatología, complica-
ciones y terapias. Liberación de insulina
Resultados La glucosa actúa como el estimulante fisio-

lógico predilecto para la liberación de insuli-
Fisiología na. La entrada de glucosa hacia las células ꞵ
pancreáticas es mediada por transportadores
Metabolismo de los carbohidratos de glucosa, que facilitan un correcto trans-
porte bidireccional de glucosa, generando
Durante la glucólisis, se captura una can- un equilibrio entre las concentraciones de
tidad pequeña de energía al convertir una glucosa extracelular e intracelular. El meta-
molécula de glucosa en dos moléculas de pi- bolismo intracelular de la glucosa gatilla la
ruvato. El glucógeno, una forma de almace- secreción de insulina. La glucocinasa, con-
namiento de glucosa, se sintetiza por gluco- trola el primer paso en el metabolismo de la
génesis cuando la concentración de glucosa glucosa y con ello el inicio de las posteriores
es alta y se degrada por glucogenólisis cuan- cascadas celulares mediante la fosforilación
do el aporte de glucosa es insuficiente. La de glucosa para formar glucosa-6fosfato. La
glucosa también puede sintetizarse a partir glucólisis origina un aumento del trifosfato
de precursores distintos de los carbohidra- de adenosina (ATP), que es detectado por
tos por medio de una reacción denominada la subunidad del receptor de sulfonilurea
gluconeogénesis comandada por los efectos de los canales de K+ dependientes de ATP
del glucagón en donde se emplean diferen- (KATP) en la membrana de las células β, lo
tes elementos para la síntesis de esta. Así cual resulta en un cierre del canal. La des-
mismo su contraposición; la insulina permi- polarización celular resultante permite que
te generar almacenamiento y regularización entre Ca2+, lo cual desencadena exocitosis
de estados elevados de glucosa a nivel cor- de gránulos que contienen insulina. Además,
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parte importante de la secreción de insulina una fosforilación en residuos de serina, en

en respuesta a la ingesta oral puede atribuirse vez de tirosina del receptor de insulina y
a hormonas entéricas (5,6). produce un estado inflamatorio que condu-
ce a la resistencia a la insulina (7). El recep-
Receptores GLUT tor GLUT 2 se expresa en las células beta
pancreáticas y en menor medida en el intes-
Los receptores GLUT son transportadores tino delgado y el riñón. Tiene baja afinidad
encargados del ingreso de monosacáridos a por la glucosa lo que le permite actuar como
las células del organismo. Actúan por difu- glucosensor, solo permite la entrada de glu-
sión facilitada y están distribuidos diferen- cosa cuando está lo suficientemente elevada
cialmente en el organismo. Se han descrito en plasma como para requerir la liberación
14 receptores GLUT, con características es- de una cantidad significativamente impor-
tructurales comunes (7). La glucosa ingresa tante de insulina (7).
a la célula en cuatro etapas: 1) Se une al
transportador en la cara externa de la mem- Interacción intestino páncreas
brana 2) El transportador cambia de con-
formación y la glucosa y su sitio de unión Las incretinas son hormonas intestinales
quedan localizados en la cara interna de la que se liberan en respuesta a la ingesta de
membrana 3) El transportador libera la glu- nutrientes. Hay dos principales, el péptido
cosa al citoplasma 4) El transportador libre similar al glucagón-1 y el péptido insuli-
cambia nuevamente de conformación y ex- notrópico dependiente de glucosa (GIP).
pone el sitio de unión a la glucosa (7). El GLP-1 es producido por las células L,
en todo el intestino, pero aumentan en
Los receptores GLUT 4 y GLUT 12 son abundancia en el íleon y el colon, el GIP
dependientes de la insulina. El receptor es producido por las células K, que residen
GLUT-4 se expresa en tejidos sensibles a in- principalmente en el duodeno y el yeyuno
sulina (músculo esquelético, cardiaco y teji- superior (8, 9).
do adiposo), se encuentra en vesículas cito-
plasmáticas y es translocado a la membrana Tanto GIP como GLP-1 estimula todas las
celular mediante exocitosis con el estímulo fases de secreción de insulina, incluyendo
de la insulina y del ejercicio (vía AMP kina- un aumento en la actividad de glucocina-
sa) para la captación de glucosa. El depósi- sa (GK), así como de la translocación de
to de diacilglicerol y ceramidas en músculo los canales GLUT2 a través de cascadas de
esquelético y tejido adiposo, y el exceso de señalización por vía adenilato ciclasa que
glucógeno intracelular del músculo esquelé- lleva a un aumento de las concentraciones
tico altera la translocación de GLUT4, por intracelulares de calcio y AMPc, lo que pro-
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voca una rápida exocitosis de moléculas de capacidad de reabsorción, por otro lado, te-
insulina sintetizadas previamente. La per- nemos al transportador SGLT1 encargado
sistencia del estímulo activa una segunda de la fracción restante de reabsorcion, este
vía enzimática PK A que estimula la trans- es un cotransportador de alta afinidad–baja
cripción del gen de insulina para su síntesis capacidad de reabsorción también ubicado
de novo e incluso la proliferación de más en el TCP. Se estima que el adulto sano
células beta. GLP-1 ocasiona un aumento promedio tiene una capacidad máxima de
en la sensibilidad a la glucosa de las células reabsorción de 352-375 mg/min, no así los
alfa y beta, estimula la secreción de insulina pacientes diabéticos que presentan una ca-
solo en caso de hiperglucemia, disminuye la pacidad máxima de reabsorción que se in-
glucosa plasmática posprandial y en ayunas, crementa hasta 419 mg/min, debido a un
inhibe la secreción de glucagón. Estos pro- efecto compensatorio disparado por el au-
cesos se encuentran acoplados a la acción mento en la disponibilidad de glucosa que
de la glucoquinasa, lo que explica que re- incrementa la expresión de contransporta-
quieran de niveles elevados de glucosa para dores en el túbulo proximal (11,12). La glu-
funcionar. El efecto incretina está reducido cosuria aparece cuando la adaptación no es
severamente (o tal vez ausente) en los pa- suficiente para compensar las concentracio-
cientes diagnosticados de diabetes mellitus nes plasmáticas, llegando a una capacidad
tipo 2 (8,9,10). máxima de reabsorción del túbulo proximal
(12).
Control renal de la glucosa
Fisiopatología de la diabetes tipo 2
Las células renales poseen dos tipos de
transportadores principales implicados en La DM históricamente se ha dividido en
la manipulación de glucosa, estos son los DM1 y DM2, ambas con diferencias funda-
SGLT (TIPO 1 Y TIPO 2). Estos trans- mentales en sus mecanismos causales, sien-
portadores proporcionan una absorción casi do la DM1 una enfermedad principalmen-
total de la glucosa a nivel de nefrón excre- te autoinmune central donde se destruyen
tando <1% en la orina. Esta reabsorción selectivamente las células beta pancreáticas
se realiza mediante cotransportadores Na/ productoras de insulina generando un cese
glucosa (SGLT) de los cuales hay dos tipos en su producción, por otra parte en la DM2
principales. El SGLT2 es el encargado de hay dos mecanismos fundamentales en su
reabsorber el 90% de la glucosa, este trans- generación, la resistencia a la insulina (RI)
portador se localiza en el túbulo contornea- y la posterior y progresiva disfunción de la
do proximal (TCP) y es definido como un célula beta, en los cuales interactúan múl-
cotransportador de baja afinidad, pero alta tiples vías de señalización de diferentes ór-
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ganos, que debido a factores tanto externos pacidad gluconeogénica del hígado, pero
como internos se ven alteradas, dichas al- la habilidad de la insulina de regular agu-
teraciones serán abordadas a continuación. damente gluconeogénesis hepática ocurre
mayormente por un mecanismo indirecto
Resistencia a la insulina a través de la inhibición de la lipolisis del
tejido adiposo. La acción de la insulina en
La RI es una condición en donde las células el músculo esquelético activa Akt2, la ac-
diana de la insulina no responden de forma tivación de Akt2 lleva a la fosforilación e
adecuada a ella, lo que reduce la incorpo- inactivación de dos RabGTOasas, el sus-
ración de glucosa en el tejido muscular y trato de Akt de 160 kDa (TBC1D1), que
adiposo. Se debe a una falla en la vía de la aumenta el tráfico de las vesículas que con-
señalización de la insulina, que puede es- tienen el transportador de glucosa tipo 4, a
tar dada por mutaciones o modificaciones la membrana plasmática, el transporte ce-
postraduccionales del receptor o de las IRS lular de glucosa y la síntesis de glicógeno.
(sustrato del receptor de insulina) o de mo- Mecanismos independientes de la glucosa
léculas río abajo en la vía de señalización también activan su captación muscular. La
(13). contracción muscular activa AMPL que fos-
forila proteínas que regulan la translocación
La unión de la insulina a la subunidad α del de GSV (vesícula intracelular que contiene
receptor de insulina (IR) genera cambios GLUT-4). La activación de AMPK es uno
conformacionales que inducen su activación de los muchos factores que componen una
catalítica y la autofosforilación de varios re- rama de señales que promueve la captación
siduos de Tyr, estos residuos son reconoci- de glucosa en respuesta al ejercicio, inde-
dos por las IRS que organizan la formación pendiente de la acción de la insulina (15).
de complejos moleculares y desencadena
cascadas de señalización intracelular; la vía Las causas más comunes de RI son dismi-
de la fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K)/Akt nución en el número de IR y su actividad
responsable de la mayoría de sus acciones catalítica, aumento de la fosforilación de
metabólicas y la vía de las cinasas activadas residuos Ser/Thr del IR y las IRS, aumen-
por mitógeno/Ras (MAPK/Ras), que regula to en la actividad de fosfatasas de residuos
la expresión genética y los efectos mitogéni- Tyr, disminución de la actividad de cina-
cos asociados a la insulina (13, 14). sas PI2K y Akt y defectos en la expresión
y función de GLUT-4. También se ha aso-
La señalización hepática de insulina puede ciado el estrés de retículo y a la disfunción
establecer el tono transcripcional de enzi- mitocondrial. (16). En los pacientes obesos
mas gluconeogénicas y determinar la ca- el tejido adiposo libera mucha más canti-
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dad de adipocinas como el TNF-alfa, IL-6 inhibe la síntesis de insulina, incrementa

y la resistina implicadas en la resistencia a reacciones de tipo inflamatorias y genera
la insulina, es importante recordar que el estrés oxidativo. La resistina es otra molé-
tejido adiposo no solo contiene adipocitos, cula liberada desde el tejido adiposo que
sino que también preadipocitos/macrófa- posee la capacidad de generar aumento de
gos, leucocitos y otras células, en el tejido citocinas como la IL-6 y TNF al activar el
adiposo del obeso existe una sobrepoblación NFκB, su contraposición, la adiponectina
de estos tipos celulares que se encargan de es un agente antiinflamatorio que mediante
la respuesta inflamatoria exacerbada y sos- supresión de fosforilación de IκB produce
tenida. El TNF-alfa es capaz de inducir un inactivación de NFκB. En general, la pérdi-
defecto en la fosforilación de los residuos de da en el equilibrio en la concentración local
Tyr del IRS-1 y además disminuye la expre- y sistémica de citocinas deletéreas y elemen-
sión génica de los GLUT-4 (figura 1). Adi- tos protectores de la función de las células
cionalmente, estas sustancias estimulan la β conllevan a la muerte celular de estas (fi-
lipasa sensible a hormonas que lleva a la li- gura 1) (18).
polisis de los triglicéridos del tejido adiposo
aumentando la liberación de ácidos grasos Lipotoxicidad: En pacientes diabéticos no
libres del adipocito (17). controlados se puede ver una rápida movili-
zación de triglicéridos que conduce a un au-
En una segunda etapa, el músculo y el híga- mento de los niveles de AGL (19). Las células
do reciben este exceso de ácidos grasos libres β responden de manera bifásica a la acumu-
(AGL) los cuales se depositan produciendo lación anormal de lípidos, inicialmente en
lipotoxicidad, se produce un aumento en las los islotes comienza una proliferación de las
concentraciones de acil-CoA de cadena lar- células β y aumenta la masa de estas, junto
ga que cuando se convierte en diacilglicerol al incremento de la secreción de insulina;
(DAG) activa isoformas de proteína cinasa esta serie de cambios en un estadio inicial
C que alteran la fosforilación del IRS-1 y provee la producción de insulina suficien-
de PI3K, lo que impide la translocación del te para mantener la glucemia en paráme-
GLUT4 a la membrana (17). tros normales. En estadios más avanzados
el incremento de AG produce lipotoxicidad
Daño y muerte celular en Células Beta mediante la formación de ceramidas, que se
pancreáticas en diabetes tipo 2 encargan de activar mecanismos de muerte
celular mediante la liberación del citocromo
Daño inducido por leptina y resistina: El C de la mitocondria, que activa las caspasas
incremento de leptina tiene la capacidad de responsables de la apoptosis de las células
inducir apoptosis en las células β dado que β y, en consecuencia, disminución en la se-
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creción de insulina y con ello también la cosa intracelular produce una disminución
incapacidad de mantener una glucemia con- en la síntesis y secreción de insulina redu-
trolada (20). ciendo las posibilidades de hiperinsuline-
mia compensatoria, al aumentar la glico-
Glucotoxicidad: La glucotoxicidad está silación de proteínas como las del retículo
asociada sobre todo a la hiperglucemia de endoplásmico y la producción de radicales
carácter postprandial y es consecuencia de libres de oxígeno que generan un efecto de
un aumento en la entrada de glucosa vía autoxidación de la glucosa (21).
GLUT-2 a las células β. Este exceso de glu-
Figura 1: Vías de señalización que se ven afectadas en la resistencia a la insulina y mecanismos que llevan a la disfunción de la
célula beta. Fuente. Amanda Ortiz Chang, Yerko Medina Pereira, Simón Gonzales Olmedo, Melisa Aguirre Gaete
y Cristhián Jerez Fernández. Ilustrador: Christian Cardemil.
La insulina se une a su receptor de mem- los mediadores inflamatorios se unen a su

brana, gatillando la fosforilación del mismo receptor de membrana activando proteínas
y proteínas post-receptor como IRS1 con quinasas como IKK y JNK. Dichas quina-
posterior activación de AKT lo que deter- sas inhiben IRS1 al fosforilar los residuos
mina la traslocación del GLUT4 a la mem- de serina de este disminuyendo la señaliza-
brana facilitando la captación de glucosa. ción insulínica y posterior traslocación de
En un proceso inflamatorio mantenido, receptores GLUT-4. El aumento de AGL
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derivados de las alteraciones del microam- ticos. Clásicamente se ha descrito como

biente del tejido adiposo interfieren en la una patología poligénica, gracias al estudio
señalización insulínica al activar la proteína GWAS se han identificado más de 100 ge-
kinasa C por diglicéridos, inhibiendo IRS1, nes asociados a la DM2, la mayoría de estos
o reduciendo la actividad de Akt por incre- están implicados en la función de la célu-
mento en la producción de ceramidas deto- la beta y secreción de insulina y en menor
nando a grandes rasgos un aumento de la medida a la resistencia a la insulina. Sin
glucosa circulante. El aumento en la entra- embargo, solo se ha identificado alrededor
da de glucosa vía GLUT-2 a las células beta del 10% de la heredabilidad general de la
pancreáticas produce aumento en la glico- DM2. La epigenética también influye en
silación de proteínas del RE y producción el desarrollo de esta enfermedad, las modi-
de radicales libres generando un efecto de ficaciones de la metilación, de las histonas
autoxidación de la glucosa que daña a la cé- y el silenciamiento génico del ARN están
lula beta pancreática. El incremento de áci- asociados, los cuales pueden ser modifica-
dos grasos produce lipotoxicidad mediante dos por factores ambientales (22).
la formación de ceramidas, que se encargan
de activar mecanismos de muerte celular en Ambientales
estas células mediante la liberación del cito-
cromo C de la mitocondria, que activa las Obesidad: El tejido adiposo está compues-
caspasas responsables de la apoptosis de las to de adipocitos y su respectivo estroma,
células β. El incremento de leptina tiene la junto a numerosas células que conforman
capacidad de inducir apoptosis en las célu- el microambiente celular. Las células inmu-
las β dado que incrementa reacciones de nológicas del tejido adiposo tienen la capa-
tipo inflamatorias y genera estrés oxidativo. cidad de secretar factores relacionados con
A su vez el desequilibrio adiponectina-resis- la inflamación. El aumento de la actividad
tina produce un aumento en la expresión de lipogénica mantenida en los adipocitos pro-
factores inflamatorios vía NFkβ, gatillando ducto de un aumento en la ingesta puede
finalmente el proceso de muerte celular. generar hipertrofia de estos. Los adipocitos
presentan un límite respecto a la cantidad
Etiologías de hipertrofia que pueden sostener, dado el
aumento de síntesis de ácidos grasos, una
Genéticas vez superado dicho tamaño umbral, el adi-
pocito hipertrofiado presentará una disfun-
La diabetes comprende una etiología mul- ción en su actividad caracterizada por una
tifactorial compleja donde interactúan ele- disminución de la sensibilidad a la insuli-
mentos del ambiente, genéticos y epigené- na, hipoxia, aumento de los parámetros de
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estrés intracelular, autofagia, daño celular de cadena corta, metabolismo de los ácidos
y finalmente muerte celular. En este mo- biliares, entre otros, con sus consecuentes
mento se produce una infiltración de célu- impactos tróficos sobre la barrera intestinal
las inmunes que alteran el microambiente y el sistema inmunitario. La microbiota in-
del tejido adiposo, detonando así un esta- testinal reglamenta de manera importante
do de inflamación tisular conocido como tanto inmunidad innata y adaptativa, ejer-
lipo-inflamación. El mayor tamaño de los ciendo su influencia en respuestas locales y
adipocitos, unido a un estado inflamatorio sistémicas; pudiendo influir en los procesos
concomitante del microambiente celular de inflamación crónica asociada a la obesi-
condiciona el correcto funcionar celular: 1) dad y resistencia insulínica (25,26).
alterando su perfil secretor con una mayor
producción de leptina y menor de adiponec- En pacientes con diabetes se ha descrito
tina, 2) causando una menor sensibilidad a descenso de las bacterias productoras de bu-
la insulina, 3) dañando la función mitocon- tirato como Roseburia intestinalis y F. praus-
drial y generando mayor estrés del retículo nitzii; un aumento de Lactobacillus gasseri
endoplasmático, 4) produciendo una mayor (L. gasseri), Streptococcus mutans (S. mutans)
lipólisis basal, 5) alterando el citoesqueleto y ciertos Clostridium además de una mayor
celular, y 6) ocasionando una menor lipogé- proporción de Proteobacterias y un incre-
nesis de novo. El aumento del flujo de AGL, mento de la expresión de genes de la micro-
unido a los factores inflamatorios, convierte biota envueltos en el estrés oxidativo e in-
una situación de RI e inflamación local en flamación (27,28). Cambios observados en
un estado de RI sistémico y de inflamación la composición y función de la microbiota
crónica de bajo grado (23,24). se relacionan con un mayor riesgo de pade-
cer DM2, hecho vinculado particularmente
Alteraciones de la Microbiota intestinal: a un aumento en el número de Bacteroides
El concepto de microbiota intestinal abarca y Clostridium. Dentro de las evidencias a
al conjunto de microorganismos que resi- destacar encontramos el aumento del ran-
den en el intestino en íntima asociación con go de Firmicutes/ Bacteroidetes en la porción
el respectivo huésped a modo de mutuo be- distal del intestino, así como el aumento en
neficio (simbiosis). Dentro de este contexto la concentración de patógenos oportunistas
los nutrientes no solo son esenciales para y la producción de endotoxinas de bacterias
la salud humana, sino que también para la Gram negativas (26,29). Diferentes estudios
microbiota intestinal. Dentro de las funcio- en animales han evidenciado que cambios
nes metabólicas de la microbiota intestinal en la microbiota son capaces de cambiar el
destacan los procesos de digestión de po- grado de inflamación en tejido adiposo. Los
lisacáridos complejos, producción de AG lipopolisacáridos (LPS) son un componente
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de la pared celular de las bacterias gram- nicotínicos neuronales (nAChR). Tanto en

negativas, los cuales incrementan en sujetos el caso de exposición aguda (60 min) como
con una ingesta de grasa aumentada (29). crónica (48h) a la nicotina, se produce dis-
minución de la secreción de insulina de las
Se ha demostrado que tanto los LPS pro- células β. Específicamente la exposición a
venientes de las membrana celulares de concentraciones de nicotina superiores a 1
las mismas bacterias Gram-negativas de la µmol/L inhibe la secreción de insulina en
microbiota intestinal, como los ácidos gra- las células de los islotes. La nicotina tam-
sos saturados de la dieta, pueden actuar a bién puede causar un aumento de la apopto-
modo de ligando de los recetores tipo to- sis, mediado a través de la vía mitocondrial
ll-like 4 (TLR4) y receptores tipo toll- like y/o del receptor de muerte (33). El tabaquis-
2 (TRL2), los cuales a través de su activa- mo prolongado destruye la parte exocrina
ción conllevan a un aumento en la libera- del páncreas y los islotes pancreáticos se res-
ción de citoquinas inflamatorias endógenas tringen y luego se destruyen. El tabaquis-
relacionadas con el desarrollo de resistencia mo se asocia de forma independiente con
a la insulina (30). un mayor riesgo de obesidad central (por
concentraciones más altas de cortisol). La
Tabaquismo: El tabaquismo en sí es un obesidad central es un factor de riesgo bien
factor etiológico para la diabetes tipo 2, establecido para la resistencia a la insulina y
adicionalmente de los efectos sistémicos la diabetes (31).
que produce (estrés oxidativo, inflamación
sistémica y disfunción endotelial), se ha
asociado a la generación de resistencia a la Complicaciones metabólicas
insulina por metilación de genes relaciona-
dos; GRB10 (regula IR, tiene que ver con Hiperglucemia
la señalización Ras-MAPK), IGF1R (gen
para el receptor de IGF-1), PTP11 y ENPP1 Cuando el cuerpo no logra compensar la
(modulan la acción de la insulina),SHC1 y mala interacción de la insulina con su re-
IRS1 (Sustratos para el receptor de la in- ceptor, se aprecian los efectos de hipoin-
sulina), SORBS1 (potencia la fosforilación sulinemia, como son la disminución de la
mediada por insulina), PIK3R1 (Isoforma internalización de la glucosa a las células
de PI3K) (31,32). y la activación de la gluconeogénesis y la
glucogenólisis, secundario a estos mecanis-
Además, está asociado a un daño directo a mos se genera un aumento en los niveles
la función de las células B pancreáticas. Es- de glucemia plasmática. Definimos valores
tas células tienen receptores de acetilcolina aumentados de glucemia cuando en ayu-
76
no supera los 100 mg/dL o los 140 mg/dL Alteraciones del metabolismo lipídico
postprandial, sin embargo, para el diag-
nóstico de diabetes, estos valores deben Se sabe que la insulina juega un rol impor-
generar un impacto clínico en el riesgo tante en la inhibición de la lipasa hormo-
cardiovascular, lo que se conseguirá a va- sensible en adipocitos, por lo cual la desre-
lores más altos, en base a esto definiremos gulación de esta culmina en una actividad
DM como la presencia de uno o más de incrementada de la lipasa hormonosensible
los siguientes criterios: 1) glucosa plasmá- en adipocitos propiciando la síntesis de AG
tica en ayuno ≥126 mg/dL ( ≥7.0 mmol/L), en el tejido adiposo, mismos que posterior
en dos ocasiones diferentes; 2) síntomas de a su movilización hacia el hígado son em-
DM más una glucemia aleatoria ≥200 mg/ pleados para la síntesis de triglicéridos endó-
dL (≥11.1 mmol/L); 3) glucosa plasmática genos, detonando el posterior desarrollo de
2 horas posteriores a la ingesta de 75 g de hipertrigliceridemia y generando un estado
glucosa oral ≥200 mg/dL (≥11.1 mmol/L); catabólico que lleva a una pérdida de peso
4) hemoglobina A1c >6.5%, en un labora- corporal. Por otra parte tenemos un bloqueo
torio estandarizado (1,34,35). en la síntesis de ácidos grasos dada la menor
disponibilidad de NADPH trayendo como
El exceso de glucosa a nivel plasmático se consecuencia una disminución en la síntesis
filtra por vía renal, en donde se reabsorbe de malonil-CoA y ácidos grasos en el hígado,
gracias a la función tubular, sin embargo, a la vez que una acumulación de acetoace-
cuando se supera la capacidad reabsorbi- til-CoA y acetil-CoA, este último no puede
da, la glucosa restante se eliminará por la acceder al ciclo de Krebs, debido a la falta
orina (glucosuria) y junto con ella se ge- de oxalacetato, el cual se está empleando en
nerará por gradiente osmótico una pérdi- la gluconeogénesis, por lo ingresa a la ruta
da de agua, generando volúmenes de orina de los cuerpos cetónicos, en general la pro-
más abundantes (poliuria), esto impacta- ducción de cuerpos cetónicos es discreta,
rá en una disminución de la volemia y un puesto que los niveles de insulina que llegan
aumento de la osmolaridad plasmática, al hígado son muy superiores al del tejido
lo que generará una activación de los os- periférico, sin embargo, cuando estos nive-
morreceptores, gatillando el mecanismo les son extremadamente bajos o inexistentes,
de la sed (polidipsia). El balance calórico como ocurre en los diabéticos tipo 1 o ya
negativo, que resulta de la glucosuria y el en las últimas etapas de los diabéticos tipo
catabolismo tisular por perdida del eje in- 2 se producen cuerpos cetónicos en grandes
sulina/glucagón en estadios más avanzados cantidades que pueden generar un cuadro de
conduce a un aumento del apetito y la in- cetoacidosis, sobre todo si la lipolisis es esti-
gesta de alimentos (polifagia) (34). mulada por un estímulo adrenérgico (19).
77
NOVA. 2022; 20 (38)
Hiperinsulinemia la secreción de insulina en algunos indivi-

duos, ya sea solos o en el contexto de niveles
La hiperinsulinemia corresponde a la se- elevados de glucosa (39, 40).
creción de insulina basal elevada y/o esti-
mulada, esta se encuentra asociada con la Se ha demostrado que la exposición prolon-
obesidad y se considera casi universal en la gada a altos niveles de lípidos también pue-
antesala del desarrollo de DM2. Los niveles de aumentar el número de células β e indu-
circulantes de insulina se ajustan rápida- cir hiperinsulinemia en ayunas en algunos
mente a modo de respuesta a la presencia de modelos de roedores. De manera similar, se
nutrientes en la sangre, sobre todo gluco- considera el papel de algunos aminoácidos
sa, y sufren alteraciones basales sostenidas en la secreción aguda y crónica de insuli-
en respuesta a la demanda crónica (estados na. Ejemplo de ello es la arginina que es un
constantes de hiperglucemia). La resistencia secretagogo de insulina conocido empleado
periférica a la insulina está muy relacionada para estimular “al máximo” la secreción de
con niveles elevados circulantes de insulina, insulina en un entornos clínicos. Así mismo
y ambas características están ligadas con los niveles circulantes elevados de aminoá-
intolerancia a la glucosa (36, 37). La hiper- cidos de cadena ramificada se asocian con
insulinemia es una respuesta compensatoria la sobre nutrición, obesidad y diabetes tipo
para prevenir la hiperglucemia cuando los 2. El perfil metabólico de 2422 individuos
tejidos periféricos no logran captar el exceso de Framingham Offspring identificó nive-
de glucosa debido a las condiciones resul- les elevados de cinco aminoácidos aromáti-
tantes de la obesidad (37). cos y de cadena ramificada (isoleucina, leu-
cina, valina, tirosina y fenilalanina) que se
La evidencia clínica y experimental indica asociaron significativamente con la diabetes
que la hiperinsulinemia puede preceder y posterior. (41, 42, 43).
promover tanto la obesidad, (debido a un
aumento en la recaptación de lípidos por
parte del tejido adiposo comandada por Complicaciones estructurales
esta) como la RI o la disglucemia (38). La
glucosa es claramente un secretagogo de in- Las complicaciones estructurales se dan prin-
sulina dominante en las células β adultas, cipalmente por un fenómeno denominado
otros azúcares y sustratos que no son carbo- glucotoxicidad, la cual puede generar daño
hidratos también pueden provocar una se- celular directo mediado por radicales libres
creción significativa de insulina en algunas (ROS) o alteraciones osmóticas, o daño in-
condiciones. Se ha visto que los ácidos gra- directo debido a alteraciones en las proteí-
sos libres pueden estimular de forma aguda nas, fenómeno conocido como glicosilación
78
proteica. Adicionalmente los pacientes con esta manera un aumento en la cantidad de

diabetes suelen presentar trastornos lípidos precursores en la vía glucolítica (44).
que pueden generar complicaciones princi-
palmente macrovasculares. La cantidad de Cuando se genera hiperglucemia crónica,
alteraciones que podemos ver en los pacientes los órganos que no requieren insulina para
con diabetes es muy amplia, por lo que para la captación de glucosa ven incrementada
su comprensión es mejor realizar una clasi- su ruta metabólica, la vía del sorbitol. La
ficación, teniendo complicaciones microvas- presencia de sorbitol; caracterizado por no
culares, en donde englobamos retinopatía, difundir fácilmente a través de las mem-
nefropatía y neuropatía, y complicaciones branas celulares; genera un efecto osmótico
macrovasculares, las que son secundarias al detonando edema celular. En esta vía la glu-
daño de las paredes vasculares (aneurismas y cosa es reducida irreversiblemente a sorbitol
ateromatosis). por la aldosa reductasa para lo que requie-
re como coenzima a NADPH. El sorbitol
Glucotoxicidad es transformado en fructosa por la sorbitol
deshidrogenasa formando NADH. La dis-
El aumento de la concentración de glucosa minución de la concentración de NADPH
intracelular produce un estímulo en la oxi- en el organismo imposibilita el actuar de la
dación de la glucosa en el ciclo de los ácidos enzima óxido nítrico sintasa, lo que dismi-
tricarboxílicos, aumentando la concentra- nuye la generación de óxido nítrico, la ac-
ción de NADH y FADH2, con aumento del tividad de la glutatión reductasa (se afecta
flujo de estos a través de la cadena trans- la capacidad celular de regenerar los niveles
portadora de electrones, produciéndose de de glutatión reducido el cual es un impor-
esta manera un alto potencial de membrana tante antioxidante intracelular) y la catalasa
mitocondrial, lo cual inhibe el transporte lo que lleva a la deficiencia de los sistemas
de electrones a nivel del complejo III y ge- antioxidantes (44).
nera un aumento en la vida media de ROS
intermedios de la coenzima Q, mismos que La acumulación de fructosa genera un aco-
dan lugar a un incremento en la conversión plamiento entre la glucólisis y la vía del
de oxígeno a radicales superóxido. Estos sorbitol, lo que lleva a la acumulación de
radicales superóxido al encontrarse aumen- intermediarios de la glucólisis capaces de
tados se van a encargar de inhibir la enzi- glicar proteínas y generar estrés oxidativo,
ma gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa a aumento de la relación NADH/NAD+, a
(GAPDH), implicada en la conversión de la inhibición de G3PDH llevando a la acu-
gliceraldehido a difosfogliceraldehido en el mulación de glucosa 3 fosfato. También se
metabolismo de la glucosa, produciendo de acumula fructosa-3-fosfato en el cristalino
79
NOVA. 2022; 20 (38)
y los eritrocitos con capacidad de glicar pro- bocar en cetoacidosis que se provoca cuan-
teínas (45). La glicación es un proceso donde do el organismo no cuenta con suficiente
hay una modificación de proteínas inducida cantidad de insulina para poder ocupar a
por carbohidratos formando productos de la glucosa como combustible, por lo que se
glicación avanzada conocidos como AGEs. comienzan a usar ácidos grasos generando
Primero se producen los Amadori cuan- como producto residual cetonas (47).
do reaccionan los grupos carbonilos de los
carbohidratos con los grupo amino de las El R AGE es el receptor para los AGEs, a
proteínas, a partir de ellos se forman com- él se pueden unir múltiples ligandos ya que
puestos como la 3-desoxiglucosona, el me- reconoce estructuras tridimensionales, está
tilglioxal y el glioxal (precursores de AGEs), expresado en la mayoría de los tejidos (48).
los cuales son muy reactivos y pueden com- La interacción AGE-R AGE induce la acti-
binarse con las proteínas produciendo su vación de NF-KB a través de varias vías de
agregación y pérdida de funciones biólogas señalización. Esto genera el paso de NF-KB
(44, 45). del citoplasma al núcleo donde favorece la
expresión de moléculas de adhesión vascu-
Los AGEs se pueden acumular en las histo- lar. Además, también actúa como un meca-
nas de las células pancreáticas produciendo nismo de retroalimentación positiva para la
efectos dañinos en la proliferación celular y expresión de más R AGEs. Esto deriva, en
expresión génica lo que lleva a un desgaste el tejido conectivo a la expresión de coláge-
de los islotes. Estos mecanismos explicarían no, a la proliferación de células musculares
las complicaciones microvasculares que pro- lisas, quimiotaxis y en la expresión de mo-
duce la hiperglucemia que se relacionan con léculas proinflamatorias, protrombóticas y
el daño al endotelio y el músculo liso de la estrés oxidativo mediante la activación de la
microvasculatura. Este tipo de complicacio- NADPH oxidasa aumentando las especies
nes emergen por influencias genéticas, tras- reactivas de oxígeno (48, 49, 50).
tornos metabólicos y hemodinámicos que
llevan al engrosamiento de las membranas Se ve facilitada la adhesión de monocitos y
basales de los capilares, angiopatía oclusiva, la migración hacia el espacio subendotelial y
hipoxia y daño del tejido. Se pueden iniciar su diferenciación en macrófagos. Los AGEs
cinco o diez años después de manifestarse la aumentan la expresión de receptores de LDL
enfermedad (46). La hiperglicemia también oxidadas en estos, lo que resulta en una ma-
puede generar complicaciones macrovas- yor transformación a células espumosas que
culares, caracterizadas por aterosclerosis y se acumulan formando estrías grasas en la
enfermedad isquémica del corazón (47). De pared de los vasos. En la retinopatía dia-
forma aguda la hiperglucemia puede desem- bética proliferativa la activación de R AGE
80
en la glía de Müller resulta en la activación hemorragias, esta debilidad también causa

de ERK 1/2 y la producción posterior de microaneurismas en los cuales se pueden
citocinas inflamatorias, lo que implica un formar microtrombos que pueden ocluir los
papel crítico de R AGE en la neovasculari- capilares y generar isquemia retinal (figu-
zación y la selección de células inmunes en ra 2) (51, 52). Esto sumado a problemas en
las capas de la retina. Otras consecuencias el flujo capilar lleva a microinfartos que se
de los efectos nocivos de R AGE en la reti- ven como exudados algodonosos en el exa-
nopatía diabética incluyen la rotura de la men de fondo de ojo. El tejido retinal en
barrera hematorretiniana y el aumento de respuesta a la isquemia produce VEGF para
leucotaxis (49, 50). estimular el crecimiento de vasos de neo-
formación que invaden el cuerpo vítreo, al
Fisiopatología de la retinopatía romperse pueden causar hemorragia vítrea
diabética que lleva a la ceguera (52).
La microangiopatía diabética afecta pri- Nefropatía diabética

mero y específicamente a la retina y está
relacionada con el tiempo de evolución de Efectos de la hiperglucemia a nivel renal:
la DM y su control metabólico. La hiper- Las células del parénquima renal son espe-
glicemia mantenida lleva a la formación de cialmente sensibles a la aparición de hiper-
AGEs que pueden acumularse en proteínas glucemia (53).
del cristalino y en las membranas basales de
los capilares retinales, en el cristalino gene- 1-Alteraciones hemodinámicas
ran su opacidad y la formación de cataratas.
Lo primero que sucede es un aumento de Activación del feedback (retroalimentación)
endotelina 1 que disminuye el flujo capilar túbulo glomerular y del sistema renina an-
causando isquemia, los pericitos responden giotensina aldosterona (SR AA).
produciendo factor de crecimiento vascular
y luego mueren por destrucción por sorbi- Sistema renina angiotensina aldosterona
tol y AGEs, luego la membrana basal de los (SRAA): La hiperglucemia estimula la ex-
capilares retinianos aumenta su permeabi- presión de renina y angiotensinógeno en las
lidad al ser glicosilada, permitiendo salida células mesangiales y tubulares; hecho que
de plasma rico en lipoproteínas que forman puede ser comandado por un aumento en
exudados céreos, que si están cerca de la la absorción de sodio (censado por la má-
mácula pueden disminuir la agudeza visual. cula densa actuando como detonante) pro-
La pérdida de los pericitos debilita la pared ducto de la mayor reabsorción de glucosa
capilar que puede agrietarse y formar micro- plasmática a nivel tubular y la disminución
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NOVA. 2022; 20 (38)
de la volemia circulante debido a la poliuria hiperfiltración e hipertensión intracapilar

constante en el paciente diabético; efecto (55). A nivel renal estos cambios se traducen
neto que resulta en un aumento en la dis- en depósitos de matriz extracelular, engro-
ponibilidad de angiotensina II que se en- samiento de la membrana basal glomerular,
carga de inducir la expresión de citoquinas cambios proliferativos, atrofia tubular, que
y factores de crecimiento a través de distin- finalmente se traducen en fibrosis intersti-
tas vías autocrinas y paracrinas, elevando la cial y glomeruloesclerosis (figura 2) (54).
producción de factores inflamatorios y pro-
fibróticos (figura 2) (54). 2-Efecto metabólico y rol de los factores
de crecimiento en la progresión de la ne-
Retroalimentación tubuloglomerular: Cuando el fropatía diabética
filtrado glomerular se eleva de manera exa-
cerbada se produce un aumento del apor- El TGF-β se encuentra débilmente expre-
te de sodio a los segmentos distales, even- sado en un glomérulo renal normal. En la
to identificado por las células de la macula diabetes, la hiperglicemia, proteína kinasa
densa que ante dicho estimulo produce li- C, AGEs, especies reactivas del oxígeno y
beración local de adenosina, que genera va- angiotensina II se van a encargar de esti-
soconstricción de la arteriola aferente y con mular la expresión de éste, principalmente
ello una disminución en la tasa de filtración en células renales, mesangiales y del túbulo
glomerular (TFG) (55). contorneado proximal. Este factor de creci-
miento juega un rol importante en la pro-
En el caso de personas con DM2 mal con- gresión de la nefropatía ya que promueve la
trolada se genera hiperglucemia, la que au- formación de tejido fibrótico en las células
menta las concentraciones de glucosa en túbulo-intersticiales por medio de la acu-
el filtrado glomerular, con mayor aporte mulación de colágeno, fibronectina y lami-
al TCP, estimulando los transportadores nina. Estos eventos inhiben la acción de co-
SGLT 1 y SGLUT 2, quienes mediante su lagenasas y disminuye la acción del sistema
mecanismo de cotransporte generan reab- inmunológico (56).
sorción de glucosa acoplada a sodio; esto
reduce la concentración de sodio en la luz El CTGF es otro elemento de la patogenia
tubular, y su aporte de sodio a los segmen- de la nefropatía como respuesta a la expre-
tos distales por lo cual ante esta acción la sión del TGF-β. Ambos factores previa-
mácula densa reacciona liberando óxido mente mencionados se encargan de inducir
nítrico y prostaglandina E2 vasodilatando la producción de matriz extracelular, proli-
la arteriola aferente, lo que conlleva a un feración celular, supervivencia y adhesión.
aumento del flujo sanguíneo glomerular, Además, la mayor expresión de factor de
82
crecimiento de tejido conectivo induce a la mantención de una posición correcta de las

activación de TGF-β, generando un efecto articulaciones y una buena distribución de
de retroalimentación positiva para la pro- presión que lleva a atrofia muscular, defor-
ducción y acumulación de tejido fibrótico midades óseas y alteración de la marcha. La
en células renales. El VEGF juega su rol lesión de las fibras autonómicas desregula el
en la producción de nuevos vasos sanguí- flujo sanguíneo y disminuye la sudoración
neos, crecimiento de vasos ya existentes y que puede llevar a la formación de fisuras
en el desarrollo de la nefropatía diabética, en la piel (59).
aumentando su expresión por el TGF-β y
angiotensina II que se ven aumentadas en El aumento de los AGEs afecta al coláge-
las condiciones previamente mencionadas. no tisular, lleva a lesiones microvasculares
El VEGF se encuentra principalmente en y aumenta la permeabilidad vascular. El au-
podocitos, túbulos colectores y túbulos con- mento de la vía del sorbitol aumenta el es-
torneados distales y ha sido encontrado en trés oxidativo en los nervios periféricos que
hipertrofia glomerular y renal, así como en aumenta el paso de lípidos que conduce a
la hiperfiltración como respuesta a la diabe- isquemia e hipoxia de estos. El aumento de
tes (56, 57). NADP+ impide la regeneración del gluta-
tión lo que lleva a daño oxidativo del axón y
Fisiopatología de la neuropatía diabética las células de Schwann. Además, el metabo-
lismo glucídico se desvía a DAG que activa
Esta complicación afecta primero a las fi- la PKC, que induce la producción de facto-
bras sensitivas, autonómicas y después a las res proinflamatorios (97,98). La interacción
motoras del SNP de forma distal en extre- AGE-R AGE genera que los macrófagos fa-
midades inferiores. Es el principal factor de gociten a la mielina que ha sido glicosilada.
riesgo para el desarrollo de úlceras y, por En las neuronas autónomas se oxida el canal
tanto, de amputaciones. La neuropatía dia- alfa de sodio por lo que pierden la capaci-
bética progresiva implica la retracción y la dad de generar potenciales de acción porque
“muerte” de los axones sensoriales termina- hay un déficit de NADPH (figura 2) (51).
les en la periferia, con una preservación re-
lativa de los soma en un patrón de “guantes Macroangiopatías
y calcetines” (58, 59).
La macroangiopatía diabética consiste en el
La afectación de las fibras sensitivas lleva daño producido a los vasos de mayor calibre
a pérdida de la sensibilidad termoalgésica, del organismo, principalmente a través de
vibratoria y propioceptiva, la alteración de aterosclerosis de progreso acelerado con un
las fibras motoras lleva a la pérdida de la daño más extenso y difuso en muchos te-
83
NOVA. 2022; 20 (38)
rritorios arteriales. Además, existe una falla por lo que su estabilidad es un factor crítico
en la vasculogénesis que lleva a la formación en que se genere la rotura de la placa. La
de menos vasos colaterales en respuesta a la RI en los macrófagos estimula la apoptosis
isquemia. La rotura de placa y formación y promueve la formación de un núcleo ne-
de trombos es más prevalente, por lo que crótico en placas ateroscleróticas avanzadas
conlleva a más ACV, insuficiencia cardia- (figura 2) (61).
ca y síndromes coronarios agudos que co-
rresponden a un 70% aproximadamente En la DM, se genera una reducción en la
de las muertes en pacientes diabéticos. La resistencia de la capa fibrosa, lo que puede
acumulación intravascular de lípidos y de- aumentar la probabilidad de rotura (3). Tam-
tritos celulares caracteriza la formación de bién se asocia con un estado de hipercoagu-
la placa aterosclerótica. Sin embargo, la hi- labilidad, con niveles aumentados de PAI-1 y
perglucemia, la resistencia a la insulina y la disminución de tPA, cambios asociados con
inflamación crónica son procesos clave que una mayor propensión a la formación de coá-
promueven el desarrollo y la progresión de gulos ya que las plaquetas están hiperfuncio-
la aterosclerosis en la diabetes, mediante nales (62). La hiperglucemia induce ROS, lo
múltiples vías de señalización (60). que promueve la disfunción vascular. El es-
trés oxidativo promueve la inactivación y la
La aterosclerosis comienza por la adhesión reducción de la biodisponibilidad de NO, el
de monocitos a células endoteliales que lue- aumento de la proliferación de células mus-
go migran al subendotelio y se diferencian culares vasculares, la adhesión de macrófa-
en macrófagos. La acumulación de lípidos gos, la apoptosis y remodelación vascular y
hace que el LDL se oxide y se genere una res- mejora la activación plaquetaria. También
puesta inflamatoria. Los macrófagos captan puede conducir a una mayor producción de
el LDL oxidado y se transforman en células LDL oxidada en la pared del vaso (63). Ade-
espumosas que se acumulan en la pared de más, aumenta la producción de DAG a partir
los vasos formando la placa ateroescleróti- de glucosa, aumentando así la activación de
ca. La inflamación lleva a la secreción de PKC, la que fosforila varias proteínas diana y
factores de crecimiento que estimulan la afecta la permeabilidad vascular, disminuye
proliferación de las células musculares lisas la producción de NO y promueve la síntesis
vasculares que forman una capa fibrosa. La de matriz extracelular, el crecimiento celu-
acumulación continua de macrófagos, lin- lar, la adhesión de leucocitos y la activación
focitos, lípidos y matriz de tejido conectivo, de citocinas. Además, aumenta el estrés oxi-
rodeada por la capa fibrosa, representa la dativo mediante la activación de NADPH
placa aterosclerótica madura. La capa sepa- oxidasa, disminuyendo la producción de NO
ra la circulación del sistema de coagulación (figura 2) (64, 65).
84
El aumento de la actividad de la aldosa re- La RI puede promover la aterosclerosis al

ductasa y la vía de los polioles, debido a la alterar procesos sistémicos como la dislipi-
alta afluencia de glucosa, da como resultado demia y la hipertensión. En los macrófagos
la acumulación tóxica de compuestos como el deterioro de la señalización de la insulina
el sorbitol que genera ROS y promueve la y los niveles elevados de AG promueve la
vasoconstricción (66). Los niveles altos de apoptosis en las lesiones ateroscleróticas. La
glucosa y el estrés oxidativo aumentan las dislipidemia es un hallazgo común en per-
interacciones AGE-R AGE, alterando la se- sonas con DMT2, que típicamente tienen
ñalización celular, promoviendo la expre- concentraciones plasmáticas elevadas de TG
sión génica y mejorando el reclutamiento y niveles plasmáticos bajos de HDL-C (70).
de leucocitos y la liberación de moléculas Adicionalmente pueden tener LDL peque-
proinflamatorias y de adhesión. AGE gene- ñas y densas más aterogénicas. El aumento
ra ROS estimulando la actividad oxidasa de de la grasa hepática afecta la capacidad de
NADPH, reduciendo la actividad de eNOS la insulina para regular la gluconeogénesis
y la producción endotelial de prostaciclina. (71). Los FFA pueden reducir la producción
Además, se activa NF- κB mediador clave de NO a través de la estimulación depen-
de la respuesta inflamatoria (67, 68). diente de PKC de NADPH oxidasa, aumen-
tando también la producción de ROS. La
La vía PI-3K de la cascada de señalización FFA elevada aumenta los marcadores de ac-
de la insulina, pero no MAP-K, es resistente tivación endotelial como ICAM-1, VCAM-
a la estimulación por insulina, lo que re- 1 y mieloperoxidasa, y puede facilitar el
sulta en una activación preferencial de la daño endotelial al aumentar la apoptosis
vía MAP-K. La señalización de MAP-K en (72).
pacientes con RI tiene propiedades aterogé-
nicas y mitogénicas que conducen a la ate-
rosclerosis, mientras que los efectos antiin-
flamatorios y antiaterogénicos de los niveles
fisiológicos de insulina, que dependen de
la vía PI-3K, se pierden. La vía de MAP-K
que regula la secreción del vasoconstrictor
endotelina-1 (ET-1) del endotelio (69). La
producción de NO es mediada por la vía de
transducción de la señal PI-3K y, por lo tan-
to, se ve afectada en los estados de resisten-
cia a la insulina, lo que promueve la disfun-
ción endotelial y la aterosclerosis acelerada.
85
NOVA. 2022; 20 (38)
Figura 2: Complicaciones estructurales. Fuente: Amanda Ortiz Chang, Yerko Medina Pereira, Simón Gonzales Olmedo, Melisa
Aguirre Gaete y Cristhián Jerez Fernández. Ilustrador: Christian Cardemil.
La macroangiopatía diabética consiste en les. En la neuropatía diabética aumenta la

un daño producido a los vasos de mayor ca- vía del sorbitol lo que aumenta el estrés oxi-
libre del organismo guiado por el aumen- dativo en los nervios periféricos, mientras
to en la generación de AGES, reducción en que el aumento de NADP+ impide la rege-
la producción de NO y el aumento en las neración del glutatión lo que lleva a daño
deposiciones intravasculares de lípidos que oxidativo del axón y las células de Schwann.
acarrean el desarrollo de una aterosclerosis Se produce un aumento en la producción
de progreso acelerado con un daño más ex- de factores proinflamatorios e incrementa
tenso y difuso en muchos territorios arteria- la interacción AGE-R AGE que genera que
86
los macrófagos fagociten a la mielina que ha Productos de glicación avanzada (AGES);

sido glicosilada. En la nefropatía diabética Receptores para compuestos de glicosila-
la lesión mesangial comandada vía AGES/ ción avanzada (R AGE); Especies reactivas
ROS se subdivide en un efecto hemodiná- del oxígeno (ROS); Óxido nítrico (NO);
mico y uno metabólico. El hemodinámico Accidente cerebrovascular (ACV); Eje reni-
produce aumento de la permeabilidad glo- na-angiotensina-aldosterona (R AA); Enfer-
merular lo que implica una posterior activa- medad renal crónica (ERC).
ción del eje renina angiotensina aldosterona
y aumento de la proteinuria mientras que el Otras complicaciones
metabólico produce un aumento en la ge-
neración de factores de crecimiento, ambas Síndrome de Ovario poliquístico: El de-
rutas confluyen en el desarrollo de fibrosis sarrollo del síndrome de ovario poliquístico
a nivel glomerular con el desarrollo con- está dado principalmente por el progresivo
comitante de Enfermedad Renal Crónica. avance de la RI que expresa una hipersecre-
En la retinopatía diabética la hiperglicemia ción de insulina compensatoria acompaña-
mantenida lleva a la formación de AGEs da de una menor depuración de dicha hor-
que se acumulan en proteínas del cristali- mona. El aumento en las concentraciones
no y en las membranas basales de los capi- de insulina produce una mayor producción
lares retinales. Se produce un aumento de de andrógenos debido a que aumenta la fre-
endotelina 1 que disminuye el flujo capilar cuencia de pulsos por parte de la hormo-
causando isquemia, los pericitos responden na luteinizante (LH). De igual manera este
produciendo factor de crecimiento vascular aumento promueve una mayor secreción de
y luego mueren por destrucción por sorbi- andrógenos por parte del ovario y las glán-
tol y AGES, luego la membrana basal de los dulas suprarrenales y disminuye la síntesis
capilares retinianos aumenta su permeabi- hepática de la SHBG (globulina trasporta-
lidad al ser glicosilada, permitiendo salida dora de hormonas sexuales) aumentando la
de plasma rico en lipoproteínas que forman fracción libre de andrógenos y su actividad
exudados céreos, que si están cerca de la biológica (73, 74).
mácula pueden disminuir la agudeza visual.
El tejido retinal en respuesta a la isquemia Hígado graso: En la actualidad aproxima-
produce VEGF para estimular el crecimien- damente un 70% de los pacientes que pade-
to de vasos de neoformación que invaden cen DM2 tienen hígado graso no alcohóli-
el cuerpo vítreo, denotando el inicio de co, por lo que es una de las complicaciones
una fase proliferativa en la cual la rotura más habituales. Incluye desde la esteatosis
de los vasos de neoformación puede causar hepática hasta la esteatohepatitis no alco-
hemorragia vítrea que lleva a la ceguera. hólica y puede progresar a cirrosis hepática
87
NOVA. 2022; 20 (38)
si se genera un proceso fibrótico o cáncer ducta alimentaria de los pacientes con dia-
hepático, además aumenta el riesgo de desa- betes. Su objetivo principal es lograr y man-
rrollar enfermedad cardiovascular (75). tener un control glucémico óptimo y una
mejora metabólica mediante elecciones de
El hígado graso no alcohólico se caracteriza alimentos saludables considerando las nece-
por una acumulación grasa dentro del hepa- sidades, preferencias y estilo de vida de los
tocito provocado por la resistencia a la insu- pacientes. Su uso adecuado demostró una
lina (la insulina no genera su efecto supre- reducción de la HbA1c del 0,5-2% y es par-
sor de la lipolisis) que aumenta el flujo de ticularmente beneficioso después del diag-
ácidos grasos libres desde el tejido adiposo nóstico inicial de la patología en pacientes
al hígado. Estos lípidos además pueden cau- con control glucémico deficiente. Para su
sar lipotoxicidad hepática contribuyendo al implementación requiere de una evaluación
desarrollo de esta condición, por ejemplo, integral del patrón de alimentación del in-
el ácido palmítico aumenta la apoptosis de dividuo, sus necesidades y estado nutricio-
los hepatocitos. La esteatosis hepática puede nal. Es importante para la elección de un
contribuir aún más a la patogénesis de la plan nutricional considerar la composición
DM2 al exacerbar la resistencia a la insulina de los macronutrientes ya que tienen dife-
ya que el hígado comienza a secretar pro- rentes impactos en la glucemia (77).
teínas diabetogénicas como la fenitoína-A,
el factor de crecimiento de fibroblastos y la Carbohidratos: Se recomienda reducir la
proteína unida a retinol. (75, 76). carga glucémica total de carbohidratos y su
índice glucémico (IG), que se refiere a la ca-
pacidad que tienen los carbohidratos de in-
Bases fisiopatológicas del tratamiento crementar la glucemia en sangre, por lo que
un carbohidrato con bajo índice glucémico
Nutrición aumenta lentamente la glucosa en sangre.
Una dieta baja en carbohidratos, baja en
La pérdida de peso se ha asociado con una grasas saturadas y alta en grasas insaturadas
mejora en el control glucémico y en otros logra mayores mejoras en el perfil lipídico,
factores cardiovasculares asociados a la la glucemia y una reducción en el núme-
DM2, por lo que la terapia nutricional es ro de medicamentos utilizados. Se aconseja
un pilar fundamental en el tratamiento de reducir los carbohidratos totales a 40-45%
esta patología. La terapia de nutrición mé- de la ingesta calórica diaria total favorecien-
dica TNM es descrita como una terapia do los que tengan un IG más bajo, ya que
intensiva de nutrición que está enfocada y muestran mejores efectos en disminuir la
estructurada para ayudar a cambiar la con- glucemia. Además, estos alimentos suelen
88
tener un mayor contenido de fibra. La cual hipocalórica deben aumentar su ingesta de

se recomienda aumentar ya que tiene bene- proteínas. La ingesta de proteínas no debe
ficios en la saciedad, tiempo de tránsito gas- ser menor a 1,2 g/kg de peso corporal, apro-
trointestinal y la glucemia. Se recomiendan ximadamente 20-30% del total de calorías
14 g de fibra por 1000 calorías. Se deben diarias (77).
limitar los azúcares añadidos en la dieta, la
ingesta excesiva de bebidas azucaradas con Fórmula nutricional específica para dia-
gran contenido de fructosa influye negati- betes: Una fórmula EN que contiene cargas
vamente generando más depósito de grasa altas en proteínas y bajas en carbohidratos
visceral, disminuyendo la sensibilidad a la puede mejorar significativamente el control
insulina y aumentando la lipogénesis de de la glucosa en sujetos con diabetes tipo 2
novo (77). en entornos ambulatorios, como lo demues-
tra el control mejorado de la glucosa obser-
Un error común es considerar que la fruc- vado sin una diferencia significativa en la
tosa es mejor carbohidrato que la glucosa ya respuesta a la insulina (79).
que posee un IG más bajo, pero en la actua-
lidad se sabe que la fructosa es altamente Patrones dietarios: El patrón dietético es
adipogénica, por lo que su abuso lleva de una combinación general de alimentos be-
igual forma a la resistencia a la insulina, neficiosos que se consumen habitualmente,
además en el hígado, la fructosa experimen- que juntos producen efectos sinérgicos para
ta un metabolismo intermedio de tres pasos la salud. Los patrones dietéticos saludables
que genera triosas-fosfatos que se unen a la son comúnmente ricos en frutas, verduras,
vía de la glucólisis, por lo que la fructosa nueces, legumbres, pescado, productos lác-
induce muy poca secreción de insulina (78). teos y aceites vegetales y bajos en carnes ro-
Lípidos: Es más importante el tipo de gra- jas, carnes rojas procesadas, granos refina-
sa que la cantidad ingerida. El consumo de dos, sal y azúcar agregada (77).
ácidos grasos poliinsaturados protege con-
tra la mortalidad por ECV en pacientes con Ejemplos de patrones dietéticos son: 1)
diabetes (77). Bajo en carbohidratos, 2) Bajo en IG, 3)
Alto en fibra, 4) Alto en proteínas, 5) Vege-
Proteínas: No se recomienda la restricción tariano; Genera una reducción del 0,39%
de proteínas ya que los pacientes diabéticos de la HbA1c, pero no tiene efecto sobre la
(especialmente los mal controlados) pierden glucemia en ayuna. (1) La carne tiene una
más rápido una cantidad significativa de alta cantidad de grasas saturadas que pue-
masa muscular a medida que envejecen. Los den desencadenar apoptosis de las células
pacientes que se encuentran en una dieta beta humanas y se asocian negativamente a
89
NOVA. 2022; 20 (38)
la secreción de insulina, la ingesta elevada Ejercicio

de proteína animal puede inducir RI, 6)
Mediterráneo: Es el que logra el máximo Un estilo de vida sedentario es un factor de
beneficio en el control glucémico, reduce riesgo para la DM2, el estudio de salud de
la HbA1c en un 0,3-0,47% y tiene efec- la mujer y en el estudio de factores de riesgo
tos beneficiosos cardiovasculares, mejo- de enfermedad cardíaca isquémica de Kui-
ra la sensibilidad a la insulina y reduce la pio, mostró una reducción del 34% y una
oxidación e inf lamación, 7) Dieta DASH reducción del 56% del desarrollo de DM2
(enfoques dietéticos para detener la hiper- en participantes que caminan de 2 a 3 ho-
tensión): Mejoran significativamente el ras a la semana o al menos 40 minutos a la
control glucémico y los parámetros cardio- semana, respectivamente (1). Hay tres bene-
metabólicos y marcadores de inf lamación ficios principales de la actividad física sobre
(77, 80). Adicionalmente a lo mencionado el retraso del inicio de la DM2: 1) La con-
anteriormente, cabe destacar que la evi- tracción de las células del músculo esquelé-
dencia actual sugiere que la hora del día en tico induce un aumento del flujo sanguíneo
que se consume la comida puede afectar el hacia el músculo, lo que mejora la captación
control glicémico. Comer una comida rica de glucosa del plasma; 2) La actividad físi-
en carbohidratos por la noche produce un ca reduce la notoria grasa intraabdominal,
aumento de la glucemia postprandial en que es un factor de riesgo conocido que pro-
comparación con una comida por la ma- mueve la RI; 3) El ejercicio de intensidad
ñana y comer alimentos con IG bajo por moderada mejora la captación de glucosa en
la mañana mejora la respuesta glucémica. un 40%. (82, 83, 84). La actividad física
Además, el consumir las grasas y proteínas mejora la captación de glucosa y la sensi-
con los alimentos en un orden de presenta- bilidad a la insulina, pero también puede
ción específico puede reducir la respuesta mejorar o incluso revertir la inflamación y
glucémica. Se encontró que la ingestión de el estrés oxidativo, que son factores predis-
grasa en forma de aceite de oliva, media ponentes a la DM2 (83).
hora antes de una comida de papa, atenúa
la glucosa e insulina posprandial en los En sujetos con DM2 la dieta y el ejercicio
diabéticos tipo, también se encontró que físico EF producen pérdida de peso, lo que
la proteína de la leche administrada como favorece la reducción del uso y la dosifica-
una precarga antes de consumir pan en ción de fármacos de manera significativa.
lugar de la cogestión de ambos alimentos, Dentro de los efectos positivos de la acti-
redujo significativamente la glucemia pos- vidad física en pacientes con DM podemos
prandial y la insulinemia (81). encontrar; mejoría de la sensibilidad a la
insulina, lo que disminuye la insulinemia
90
basal y posprandial; aumento en la utiliza- modulina (CaMK1). El mecanismo de ac-

ción de glucosa por parte del músculo, de- ción de este proceso puede ser descrito por
bido a que incrementa su demanda energé- medio de la siguiente secuencia: 1) Las con-
tica contribuyendo a evitar la hiperglucemia tracciones musculares incrementan tanto la
(siendo destacables los ejercicios de fuerza relación AMP/ATP, como las concentracio-
muscular por sobre los aeróbicos dado que nes de Ca2+/calmodulina al interior celular;
este aumenta en mayor medida la masa 2) Por un lado, el 5’AMP activa a la cinasa
magra, la calidad muscular y la fuerza por de la AMPK (AMPKK) y a la AMPK, y de
unidad de volumen) mejoran y cambian las manera adyacente, el aumento del Ca2+ y
características de la fibra muscular además del complejo Ca2+/ calmodulina citoplás-
las respuestas mediadas por la contracción micos, activan a la CaMK1K (se sugiere
local, pueden aumentar la señalización in- que la AMPKK y CaMK1K puedan ser la
tracelular, llevando a incrementos de los misma enzima); 3) en conjunto el 5’-AMP
transportadores GLUT4 de membrana y como el AMPKK y CaMKIK activan a la
sensibilidad a la insulina; reducción de las AMPK; 4) La AMPK incrementa la trans-
necesidades diarias de insulina, mejoría en cripción de GLUT-4 y la hexocinasa y por
los estados de hipercoagulabilidad y las al- mecanismos aún no bien esclarecidos y la
teraciones de la fibrinolisis debido a una re- translocación de GLUT- 4; 5) Finalmente,
ducción en la síntesis de fibrinógeno a nivel el aumento en la transcripción de GLUT-
hepático; mejoría de la respuesta anormal 4, de la hexocinasa y de la translocación de
de las catecolaminas al estrés, aumento del GLUT-4, producen un incremento en el
gasto energético y de la pérdida de grasa, transporte y fosforilación de la glucosa (86).
que contribuye a controlar el peso corpo-
ral y evita la obesidad. Otros beneficios del Un estudio realizado el año 2010, en jó-
EF en el diabético son aumento de la fuerza venes sanos, los cuales fueron sometidos a
ósea, minimización de la sarcopenia, mejo- entrenamiento físico en estado de ayuno
ra el balance corporal, reduce el riesgo de o bien con aporte de dieta hipercalórica:
caídas, disminuye la presión arterial y en obtuvieron que el entrenamiento físico en
menor medida el colesterol, LDL, triglicéri- ayuno aumentó significativamente la canti-
dos y aumenta el HDL (84, 85). dad transportadores Glut-4 en un 28% y la
fosforilación de la AMP-Kinasa en un 25%,
Uno de los mecanismos planteados para la traslocasa/CD36 en un 30% y la carnitin
explicar como la contracción muscular au- palmitoiltransferasa 1 mRNA (CPT1mR-
menta la captación de glucosa, es el trans- NA) en un 30% en comparación con el
porte de glucosa activado por la AMPK y la grupo control. Indicando que tanto la tasa
proteína cinasa 1 dependiente de Ca2+/Cal- de oxidación de ácidos grasos, tolerancia a
91
NOVA. 2022; 20 (38)
la glucosa y la sensibilidad a la insulina se la de mejor forma la secreción basal de insu-

vieron incrementados en comparación al lina. Generalmente se administra una vez al
grupo de control (86). día, cada 24 horas, todos los días a la misma
hora. La insulina en bolo es de acción rá-
Insulina pida y se utiliza para cubrir la hora de las
comidas junto a la insulina basal (87).
La insulina exógena mejora la capacidad del
cuerpo para metabolizar los carbohidratos, Hipoglucemiantes no insulina.
almacenar glucosa en el hígado y convertir
el glucógeno en almacenamiento de grasa. A-Biguanidas
Es el tratamiento principal en todos los pa-
cientes con DM1. En la DM2 la insulina se La metformina es un fármaco derivado de
considera en combinación con agentes ora- la guanidina usado como terapia farmaco-
les cuando la A1c es ≥7,5% (87). lógica de primera línea en la DM2. Existe
gran controversia sobre su mecanismo de
En estadios avanzados de la enfermedad en acción, pero hasta ahora se sabe que reduce
donde se puede observar poca o nula res- la tasa de producción de glucosa hepática,
puesta a la terapia farmacológica con ADO mejora la acción de la insulina en el mús-
y se inicia tratamiento con insulina exógena, culo esquelético, aumenta la actividad del
esta debe de acompañarse con cambios en el IR y de los IRS-2, aumenta el metabolismo
hábito alimentario del individuo ya que si anaeróbico en la pared intestinal, aumenta
no existen cambios en la dieta hipercalóri- los niveles de GLP-1 e induce una regula-
ca, la insulina exógena provoca la expansión ción positiva en la expresión de sus recep-
del tejido graso debido a su efecto lipogéni- tores en las células β, reduce la actividad
co, dado que promueve el almacenamiento de la DPP-4 y tiene un efecto protector de
energético en forma de lípidos en las células la vasculatura al reducir niveles de marca-
del tejido adiposo, además la insulina esti- dores de disfunción endotelial. Además, en
mula la adipogénesis mediante activación algunos estudios se ha visto que disminuye
de factores de transcripción que inducen la la ingesta de alimentos y el peso corporal
transcripción de PPAR-gamma mediante la (88, 89, 90).
inhibición de la actividad de FOXO1 (87).
Sus efectos tienen una gran variabilidad
Existen presentaciones basales o de acción interindividual, su captación por el orga-
prolongada y el bolo o prandial. Las basales nismo es dependiente de transportadores
permiten una absorción más lenta, sin picos de membrana SLC22A, OCT1, OCTN1,
y una acción de larga duración lo que simu- MATE y PMAT. La metformina inhibe la
92
respiración mitocondrial del complejo I de plaza por las fuerzas de repulsión alterando
la cadena respiratoria lo que resulta en un la unión dependiente de calcio del complejo
aumento de la actividad de la AMP kina- IF-vitamina B12 al receptor de cubilina en
sa que promueve la acción de la insulina y el íleon lo que produce la malabsorción de
reduce la gluconeogénesis hepática, ya que vitamina B12 (92).
este órgano posee gran cantidad de recep-
tores SLC22A. El aumento del AMPc tam- La metformina altera el metabolismo oxida-
bién se opone a la acción del glucagón (fi- tivo y el transporte de agentes oxido-reduc-
gura 3) (91). tores a través de las membranas mitocon-
driales inhibiendo el metabolismo aerobio,
Mejora la captación de glucosa mediante además incrementa la producción de lactato
una mayor translocación de GLUT-1 a la intestinal, esto contribuye a un aumento
membrana. En el músculo genera un au- del ácido láctico de manera dependiente a
mento de la actividad tirosina quinasa del su concentración plasmática, si esto se suma
IR y una mayor translocación de los re- a una condición secundaria que interrum-
ceptores GLUT-4 (figura 3). Debido a los pe aún más la producción o eliminación
mecanismos anteriormente descritos, la me- de lactato, se puede generar acidosis láctica
tformina disminuye los estados hiperglucé- asociada a metformina (MALA). Se espe-
micos, con un riesgo muy bajo de hipoglu- ra que el próximo ensayo GLINT (Glucose
cemias. Esto resulta en una disminución de Lowering In Non-diabetic hyperglycemia
la HbA1c en personas con DM tipo 2 de Trial) demuestra definitivamente hasta qué
entre 1 y 2%, dependiendo de la dosis. Los punto la metformina protege la vasculatu-
efectos adversos de este fármaco incluyen ra en una población prediabética con alto
efectos en el sistema GI (principalmente riesgo de eventos cardiovasculares adversos
diarrea) y se ha asociado a una deficiencia (90, 88).
clínicamente significativa de vitamina B12.
Se cree que la metformina induce malab- B-Inhibidores de la DPP-4 y análogos del
sorción de vitamina B12 y factor intrínseco GLP-1
en el íleon, un efecto que puede revertirse
aumentando la ingesta de calcio, por lo que Los inhibidores de la DPP-4 bloquean la
se sugiere suplementación cuando sea nece- degradación de GLP-1 y GIP aumentando
sario. Cuando la molécula de metformina sus niveles activos, tienen un impacto mo-
es protonada, se dirige al núcleo de hidro- desto en el control glucémico, son bien tole-
carburo de la membrana de las células del rados y no generan hipoglucemia (93). Ade-
íleon cargando positivamente su membra- más, al inhibir la degradación de SDF-1α,
na, de esta manera el flujo de calcio se des- los inhibidores de DPP-4 pueden mejorar la
93
NOVA. 2022; 20 (38)
localización de células progenitoras endote- Según su estructura química los potencia-

liales y, por lo tanto, ejercer protección vas- dores de incretinas se dividen en los que
cular, pero esto aún no ha sido demostrado imitan a la molécula de la DPP-4 (pepti-
por ensayos clínicos. Los agonistas del re- domiméticos) entre los que se encuentran
ceptor de GLP-1 son derivados peptídicos VILDA y SAX A y los que no la imitan (no
del GLP-1 humano diseñados para resistir peptidomiméticos) SITA, LINA y ALO.
la actividad de la DPP-4, por lo que tienen Se dividen en peptidomimeticos (imitan a
una vida media más prolongada (93). DPP-4) y no peptidomimeticos (no imitan
a DPP-4). Los no peptidomiméticos tienen
Los GLP-1RA se describen como de acción intrínsecamente una vida media larga, ac-
corta o de acción prolongada, según sus pro- túan en forma no covalente en el sitio ca-
piedades farmacocinéticas y farmacodinámi- talítico del sustrato de la DPP-4 con acción
cas. Los GLP-1RA de acción corta tienen una inhibitoria sostenida por 24 horas. En cam-
vida media de 2 a 4 h, por lo que necesitan bio, los peptidomiméticos tienen una vida
una administración una o dos veces al día. media muy corta, que es prolongada por la
Los GLP-1RA de acción prolongada tienen fracción cianopirrolidina presente en estos
una vida media> 12 h (liraglutida), y otros, fármacos (95).
como albiglutida, dulaglutida, exenatida de
liberación prolongada y semaglutida tienen En monoterapia la exenatida reduce la
una vida media de hasta 14 días. Estas pro- HbA1c en 0,7 a 0,9%, e induce baja de 2,8-
piedades permiten la administración una vez 3,1 kg de peso corporal (93). El alto costo
a la semana de los GLP-1RA de acción más económico de los Análogos de GLP-1 y el
prolongada (93, 94, 95). El efecto farmaco- uso inyectable para su implementación hace
dinámico de los GLP-1RA sobre el control que en las guías clínicas chilenas prefieran
glucémico difiere entre las preparaciones de los IDPP-4. Se sugiere considerar el uso de
acción corta y las de acción prolongada. Los los Análogos de GLP-1 en personas adultas
GLP-1RA de acción corta reducen principal- con IMC>30 kg/m 28 (96).
mente la respuesta de la glucosa posprandial
al desacelerar el vaciamiento gástrico además C-Sulfonilureas
de mejorar la secreción de insulina. Los GLP-
1RA de acción prolongada reducen el nivel de La función principal de las sulfonilureas es
glucosa en sangre en ayunas al estimular la se- aumentar la liberación de la insulina desde
creción de insulina y reducir el glucagón du- el páncreas. Estas actúan mediante la unión
rante un período de tiempo prolongado. Am- a un receptor de la sulfonilurea de alta afi-
bos fármacos se usan como complemento a la nidad de 140 kDa asociado a un canal rec-
terapia con metformina (figura 3). (93, 95). tificador de potasio de entrada de las células
94
pancreáticas beta sensible a ATP. La unión no (NHE3), responsable de la reabsorción

de una sulfonilurea inhibe el flujo de io- tubular de sodio, que está implicado en la
nes de potasio a través del canal generando resistencia a los diuréticos y los péptidos
como resultado la despolarización de estas. natriuréticos endógenos. Los inhibidores de
La despolarización abre un canal de calcio SGLT2 favorecen la excreción de bicarbo-
activado por voltaje y da como resultado la nato con aumento en la acidemia, además
afluencia de calcio y con la entrada de este de permitir una mayor natriuresis mediante
la liberación de la insulina preformada. Los su acción inhibitoria sobre el cotranspor-
secretagogos de insulina cierran el canal de tador NHE3 obteniendo como resultado
potasio dependiente de ATP, despolarizan- una disminución del volumen intravascu-
do la membrana y causando un aumento en lar circulante, hecho correlacionado direc-
la liberación de insulina por el mismo me- tamente con el descenso del estrés en la
canismo (figura 3) (97, 98). pared cardiaca, teniendo efectos benéficos
disminuyendo la progresión de la insufi-
D-Inhibidores del cotransportador so- ciencia cardiaca (100,101). Adicionalmente
dio-glucosa (SGLT-2) en modelos experimentales los inhibidores
de SGLT2 han evidenciado su efecto al dis-
La glucosa se filtra libremente por los glo- minuir la progresión de la miocardiopatía
mérulos renales y es reabsorbida en los tú- hipertrófica. En modelos animales con in-
bulos proximales por acción de los trans- suficiencia cardiaca la actividad del cotrans-
portadores de sodio-glucosa (SGLT). El portador NHE3 se ha visto incrementada
transportador 2 de sodio-glucosa (SGLT2) a nivel cardiaco, produciendo aumento de
representa 90% de la reabsorción de gluco- sodio intracelular en los cardiomiocitos y de
sa; al generar inhibición de este transporta- calcio por medio de la acción de los NHE3,
dor se desarrolla glucosuria producto de la efecto traducido en miocardiopatía y desa-
menor reabsorción concomitante y se redu- rrollo de fibrosis. Baartscheer y su grupo
cen los niveles de glucosa en los pacientes refieren que la acción de la empagliflozina
con diabetes tipo 2. Este efecto se acompa- inhibe los cotransportadores NHE3, efecto
ña de un efecto diuresis osmótica inducida traducido en la reducción del calcio intra-
por la glucosa favoreciendo la reducción de celular, evento que a su vez evita el estrés
esta (11, 99, 100). oxidativo que lleva al remodelamiento, dis-
función sistólica e insuficiencia cardiaca. Al
Efecto cardioprotector de los inhibidores de reducir el calcio intracelular se produce un
SGLT2: En el túbulo proximal los inhibi- incremento del calcio mitocondrial, la regu-
dores de SGLT2 han demostrado tener efec- lación de este último permite la activación
to sobre el cotransportador sodio hidróge- de cascadas de señalización para la síntesis
95
NOVA. 2022; 20 (38)
de ATP y vías antioxidantes. Los efectos en flozina como de dapagliflozina ejercen un

la natriuresis favorecen la disminución en la factor cardioprotector al reducir la cantidad
precarga cardiaca, mientras que la poscarga de episodios dañinos de estirpe cardiovas-
se correlaciona con disminución de la rigi- cular en aquellos pacientes tratados con los
dez de los vasos sanguíneos permitiendo un estos agentes, denotando de esta manera
mejor flujo subendocárdico (100, 101). Se el potencial terapéutico de estos fármacos
ha evidenciado que tanto el uso de canagli- (102, 103).
Figura 3: Manejo farmacológico DM2. Fuente: Amanda Ortiz Chang, Yerko Medina Pereira, Simón Gonzales
Olmedo, Melisa Aguirre Gaete y Cristhián Jerez Fernández. Ilustrador: Christian Cardemil.
96
Los agonistas de GLP-1 actúan mediante mortalidad y morbilidad que acarrea esta
efecto incretina aumentando la liberación patología multifactorial en donde tanto la
de insulina por parte de la célula beta pan- predisposición genética como estilos de vida
creática favoreciendo el metabolismo de la poco saludables juegan un rol gatillante en
glucosa. Los inhibidores de DPP4 producen el desarrollo de esta. Las elevadas concen-
inhibición de la enzima DPP4 aumentando traciones de glucosa por largos periodos de
las concentraciones de incretinas circulan- tiempo inducen cambios metabólicos im-
tes al disminuir la metabolización de estas. portantes que conllevan a alteraciones ge-
Los secretagogos de insulina como las sul- neralizadas en el organismo acompañadas
fonilureas cierran el canal de potasio depen- de un daño progresivo a largo plazo en di-
diente de ATP, despolarizando la membra- ferentes órganos destacando complicaciones
na y causando un aumento en la liberación específicas como la retinopatía, nefropatía
de insulina. Por otro lado respecto a las bi- y neuropatía diabética, de igual manera, los
guanidas se sabe que inhiben la respiración pacientes con diabetes presentan a su vez un
mitocondrial del complejo I de la cadena incremento en el desarrollo de enfermedad
respiratoria lo que resulta en un aumento ateroscleróticas, enfermedad arterial perifé-
de la actividad de la AMP kinasa que pro- rica y cerebrovascular, todos elementos que
mueve la acción de la insulina y reduce la generan un efecto deletéreo en la calidad de
gluconeogénesis hepática mientras que en el vida de la persona que lo padece. La aplica-
músculo genera un aumento de la actividad ción temprana de medidas no farmacológi-
tirosina quinasa del receptor de insulina y cas y farmacológicas en este grupo de pa-
una mayor translocación de los receptores cientes puede reducir en forma importante
GLUT-4 disminuyendo los estados hiper- la progresión de la enfermedad y sus com-
glucémicos no obstante el mecanismo de plicaciones, tanto cambios de estilo de vida,
acción exacto aún no está del todo esclareci- basados en una dieta saludable y actividad
do. Finalmente, los inhibidores de SGLT-2 física regular acompañada con una modera-
al generar inhibición de este transportador da reducción de peso constituyen medidas
desarrollan una menor reabsorción de glu- exitosas en el manejo de esta enfermedad
cosa a nivel renal reduciendo los niveles de que ha ido en un ascenso constante estos
glucosa circulantes. últimos años.
Discusión Agradecimientos
La diabetes mellitus, se ha convertido en Se agradece a la Dra. Natalia Hassan, al

uno de los mayores problemas de salud a Dr. Flavio Carrión y al Dr. Claudio Rojas
nivel mundial, debido a las altas tasas de Cabello por su contribución en la revisión
97
NOVA. 2022; 20 (38)
técnica del presente artículo. Se agradece a 7. de Jesús Sandoval-Muñiz R, Vargas-Guerrero B, Flores-

Alvarado LJ, Gurrola-Díaz CM. Glucotransportadores
Christian Eduardo Cardemil Canales por
(GLUT): Aspectos clínicos, moleculares y genéticos. Gac
su contribución en el material gráfico del
Med Mex. 2016;152(4):547-557.
presente artículo. Se agradece a Benjamín
8. Holst JJ. The incretin system in healthy humans: The
Hermansen por su contribución en la tra-
role of GIP and GLP-1. Metabolism. 2019;96:46-55.
ducción del presente artículo.
doi:10.1016/j.metabol.2019.04.014
9. Campbell JE, Drucker DJ. Pharmacology, physiology,

Fuentes de financiación: La investigación
and mechanisms of incretin hormone action. Cell Metab.
se desarrolló sin financiamientos externos.
2013;17(6):819-837. doi:10.1016/j.cmet.2013.04.008
10. Nauck MA, Meier JJ. The incretin effect in healthy

Declaración de conflictos de interés: Los
individuals and those with type 2 diabetes: Physiology,
autores expresan que no existen conflictos
pathophysiology, and response to therapeutic
de interés al redactar el manuscrito. interventions. Lancet Diabetes Endocrinol.
2016;4(6):525-536. doi:10.1016/S2213-8587(15)00482-
9
11. DeFronzo RA, Davidson JA, del Prato S. The role

Referencias
of the kidneys in glucose homeostasis: A new path
towards normalizing glycaemia. Diabetes, Obes
1. Galicia-García U, Benito-Vicente A, Jebari S, et al. Metab. 2012;14(1):5-14. doi:10.1111/j.1463-
Pathophysiology of type 2 diabetes mellitus. Int J Mol 1326.2011.01511.x
Sci. 2020;21(17):1-34. doi:10.3390/ijms21176275
12. Pereira-Moreira R, Muscelli E. Effect of Insulin
2. International diabetes federation. International diabetes on Proximal Tubules Handling of Glucose: A
federation. International diabetes federation. Systematic Review. J Diabetes Res. 2020;2020.
3. Petersen M, Vatner D. Regulation of hepatic glucose doi:10.1155/2020/8492467
metabolism in health and disease. HHS Public Access. 13. Gutiérrez-Rodelo C, Roura-Guiberna A, Olivares-
2018;13(10):572-587. doi:10.1038/nrendo.2017.80. Reyes JA. Mecanismos moleculares de la resistencia
Regulation a la insulina: Una actualización. Gac Med Mex.
4. Dashty M. A quick look at biochemistry: Carbohydrate 2017;153(2):214-228.
metabolism. Clin Biochem. 2013;46(15):1339-1352. 14. Díaz S. Papel de las isoformas del receptor de insulina
doi:10.1016/j.clinbiochem.2013.04.027 en la regulación de la homeostasia glucídica y lipídica en
5. Keane K, Newsholme P. Metabolic Regulation of un modelo de diabetes experimental. Published online
Insulin Secretion. Vol 95. 1st ed. Elsevier Inc.; 2014. 2017:1.106. https://eprints.ucm.es/43693/1/T39014.pdf
doi:10.1016/B978-0-12-800174-5.00001-6 15. Samuel VT, Shulman GI. The pathogenesis of insulin
6. Tokarz VL, MacDonald PE, Klip A. The cell biology of resistance: Integrating signaling pathways and substrate
systemic insulin function. J Cell Biol. 2018;217(7):2273- flux. J Clin Invest. 2016;126(1):12-22. doi:10.1172/
2289. doi:10.1083/jcb.201802095 JCI77812
98
16. Visser M, Mcquillan GM, Wener MH, Harris TB. 25. Kolodziejczyk AA, Zheng D, Elinav E. Diet–microbiota
Elevated C-Reactive Protein Levels. Published online interactions and personalized nutrition. Nat Rev
2015. Microbiol. 2019;17(12):742-753. doi:10.1038/s41579-
019-0256-8
17. Ros Pérez M, Medina-Gómez G. Obesidad, adipogénesis
26. Devaraj S, Hemarajata P, Versalovic J. La microbiota
y resistencia a la insulina. Endocrinol y Nutr.
intestinal humana y el metabolismo corporal:
2011;58(7):360-369. doi:10.1016/j.endonu.2011.05.008
Implicaciones con la obesidad y la diabetes. Acta
18. Conesa González AI, González Calero TM. Aspectos Bioquim Clin Latinoam. 2013;47(2):421-434.
más recientes en relación con la diabetes mellitus tipo
27. Palau-Rodriguez M, Tulipani S, Queipo-Ortuño MI,
MODY. Rev Cuba Endocrinol. 2012;23(2):186-194.
Urpi-Sarda M, Tinahones FJ, Andres-Lacueva C.
19. Ozougwu O. The pathogenesis and pathophysiology Metabolomic insights into the intricate gut microbial-
of type 1 and type 2 diabetes mellitus. J Physiol host interaction in the development of obesity and
Pathophysiol. 2013;4(4):46-57. doi:10.5897/ type 2 diabetes. Front Microbiol. 2015;6(OCT):1-12.

doi:10.3389/fmicb.2015.01151
jpap2013.0001
28. Tilg H, Moschen AR. Microbiota and diabetes: An
20. Kluth O, Mirhashemi F, Scherneck S, et al. Dissociation
evolving relationship. Gut. 2014;63(9):1513-1521.
of lipotoxicity and glucotoxicity in a mouse model
doi:10.1136/gutjnl-2014-306928
of obesity associated diabetes: Role of forkhead box
O1 (FOXO1) in glucose-induced beta cell failure. 29. Larsen N, Vogensen FK, Van Den Berg FWJ, et al.
Gut microbiota in human adults with type 2 diabetes
Diabetologia. 2011;54(3):605-616. doi:10.1007/s00125-
differs from non-diabetic adults. PLoS One. 2010;5(2).
010-1973-8
doi:10.1371/journal.pone.0009085
21. Cano R, Villalobos M, Aguirre M, et al. Tisular Y No
30. Caesar R, Tremaroli V, Kovatcheva-Datchary P, Cani
Una Enfermedad From Obesity To Diabetes: Insulin-
PD, Bäckhed F. Crosstalk between gut microbiota and
Resistance. Published online 2017.
dietary lipids aggravates WAT inflammation through
22. Alam F, Kamal MA, Islam MA, Banu S. Current Genetic TLR signaling. Cell Metab. 2015;22(4):658-668.
and Epigenetic Insights into Type 2 Diabetes Mellitus. doi:10.1016/j.cmet.2015.07.026
Endocrine, Metab Immune Disord - Drug Targets. 31. Sliwinska-Mosson M, Milnerowicz H. The impact
2019;19(6):717-718. doi:10.2174/1871530319061907 of smoking on the development of diabetes and its
24104004 complications. Diabetes Vasc Dis Res. 2017;14(4):265-
276. doi:10.1177/1479164117701876
23. Suárez-Carmona W, Sánchez-Oliver AJ, González-Jurado
JA. Fisiopatología de la obesidad: Perspectiva actual. Rev 32. López Zubizarreta M, Hernández Mezquita MÁ, Miralles
Chil Nutr. 2017;44(3):226-233. doi:10.4067/s0717- García JM, Barrueco Ferrero M. Tobacco and diabetes:
clinical relevance and approach to smoking cessation
75182017000300226
in diabetic smokers. Endocrinol Diabetes y Nutr.
24. Laforest S, Labrecque J, Michaud A, Cianflone K, 2017;64(4):221-231. doi:10.1016/j.endinu.2017.02.010
Tchernof A. Adipocyte size as a determinant of metabolic
33. Besingi W, Johansson Å. Smoke-related DNA
disease and adipose tissue dysfunction. Crit Rev Clin Lab
methylation changes in the etiology of human disease.
Sci. 2015;52(6):301-313. doi:10.3109/10408363.2015.
Hum Mol Genet. 2014;23(9):2290-2297. doi:10.1093/
1041582 hmg/ddt621
99
NOVA. 2022; 20 (38)
34. Chatterjee S, Khunti K, Davies MJ. Type 2 diabetes. 43. Thomas J. Wang, Martin G. Larson, Ramachandran S.
Lancet. 2017;389(10085):2239-2251. doi:10.1016/ Vasan, Susan Cheng, Eugene P. Rhee, Elizabeth McCabe,
S0140-6736(17)30058-2 Gregory D. Lewis, Caroline S. Fox, Paul F. Jacques,
Céline Fernandez, Christopher J. O’Donnell, Stephen
35. Risk NCD, Collaboration F. Worldwide trends in
A. Carr, Vamsi K. Mootha, Jose C. Florez, Amand CB,
diabetes since 1980: a pooled analysis of 751 population-
Clish and REG. Metabolite profiles and diabetes. Nat
based studies with 4.4 million participants. Lancet
Med. 2011;17(4):448-453. doi:10.1038/nm.2307.
(London, England). 2016;387(10027):1513-1530.
Metabolite
doi:10.1016/S0140-6736(16)00618-8
44. Giri B, Dey S, Das T, Sarkar M, Banerjee J, Dash
36. Fu Z, R. Gilbert E, Liu D. Regulation of Insulin
SK. Chronic hyperglycemia mediated physiological
Synthesis and Secretion and Pancreatic Beta-
alteration and metabolic distortion leads to
Cell Dysfunction in Diabetes. Curr Diabetes Rev.
organ dysfunction, infection, cancer progression
2012;9(1):25-53. doi:10.2174/15733998130104
and other pathophysiological consequences: An
37. Nolan CJ, Damm P, Prentki M. Type 2 diabetes across update on glucose toxicity. Biomed Pharmacother.
generations: From pathophysiology to prevention 2018;107(April):306-328. doi:10.1016/j.
and management. Lancet. 2011;378(9786):169-181. biopha.2018.07.157
doi:10.1016/S0140-6736(11)60614-4
45. Maletkovic J, Drexler A. Diabetic Ketoacidosis and
38. Corkey BE. Banting lecture 2011: Hyperinsulinemia: Hyperglycemic Hyperosmolar State. Endocrinol Metab
Cause or consequence? Diabetes. 2012;61(1):4-13. Clin North Am. 2013;42(4):677-695. doi:10.1016/j.
doi:10.2337/db11-1483 ecl.2013.07.001
39. Jeffrey KD, Alejandro EU, Luciani DS, et al. 46. Cepas V, Collino M, Mayo JC, Sainz RM. Redox
Carboxypeptidase E mediates palmitate-induced signaling and advanced glycation endproducts (AGEs)
β-cell ER stress and apoptosis. Proc Natl Acad Sci in diet-related diseases. Antioxidants. 2020;9(2):1-20.
U S A. 2008;105(24):8452-8457. doi:10.1073/ doi:10.3390/antiox9020142
pnas.0711232105 47. Perrone A, Giovino A, Benny J, Martinelli F. Advanced
40. Staaf J, Ubhayasekera SJKA, Sargsyan E, et al. Initial Glycation End Products (AGEs): Biochemistry,
hyperinsulinemia and subsequent β-cell dysfunction is Signaling, Analytical Methods, and Epigenetic
associated with elevated palmitate levels. Pediatr Res. Effects. Oxid Med Cell Longev. 2020;2020(Cml).
2016;80(2):267-274. doi:10.1038/pr.2016.80 doi:10.1155/2020/3818196
41. Vincent Poitout, Julie Amyot, Meriem Semache, 48. Mosquera JA. Papel del receptor para compuestos de
glicosilación avanzada (RAGE) en la inflamación. Invest
Bader Zarrouki, Derek Hagman GF. Glucoliotoxicity
Clin. 2010;51(2):257-268.
of pancreatic beta cells. Biochim Biophys
Acta. 2010;1801(3):289–298. doi:10.1016/j. 49. L. Díaz-Casasola DL-P. Productos finales de glicación
bbalip.2009.08.006.Glucolipotoxicity avanzada. Med e Investig. 2016;4(1):52-57.
42. Mccormack SE, Shaham O, Mccarthy MA, et al. 50. Teissier T, Boulanger É. The receptor for advanced
Circulating branched-chain amino acid concentrations glycation end-products (RAGE) is an important
are associated with obesity and future insulin resistance pattern recognition receptor (PRR) for inflammaging.
in children and adolescents. Pediatr Obes. 2013;8(1):52- Biogerontology. 2019;20(3):279-301. doi:10.1007/
61. doi:10.1111/j.2047-6310.2012.00087.x s10522-019-09808-3
100
51. Olmos PR, Niklitschek S, Olmos RI, et al. Bases 61. Barrett TJ. Macrophages in Atherosclerosis Regression.
fisiopatológicas para una clasificación de la neuropatía Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020;40(1):20-33.
diabética A new physiopathological classification of doi:10.1161/ATVBAHA.119.312802
diabetic neuropathy. artículo revisión rev Med chile.
2012;140:1593-1605. 62. Moore KJ, Tabas I. The Cellular Biology of Macrophages
in Atherosclerosis. Cell. 2011;145(3):341-355.
52. Hammes HP. Diabetic retinopathy: hyperglycaemia,
doi:10.1016/j.cell.2011.04.005.The
oxidative stress and beyond. Diabetologia. 2018;61(1):29-
38. doi:10.1007/s00125-017-4435-8 63. Martín-Timón I. Type 2 diabetes and cardiovascular
53. Umanath K, Lewis JB. Update on Diabetic disease: Have all risk factors the same strength? World J
Nephropathy: Core Curriculum 2018. Am J Kidney Dis. Diabetes. 2014;5(4):444. doi:10.4239/wjd.v5.i4.444
2018;71(6):884-895. doi:10.1053/j.ajkd.2017.10.026
64. Giacco F, Brownlee M. Oxidative stress and diabetic
54. Meza Letelier CE, San Martín Ojeda CA, Ruiz complications. Circ Res. 2010;107(9):1058-1070.
Provoste JJ, Frugone Zaror CJ. Pathophysiology of doi:10.1161/CIRCRESAHA.110.223545
diabetic nephropathy: a literature review. Medwave.
2017;17(1):e6839. doi:10.5867/medwave.2017.01.6839 65. Geraldes P, King GL. Emission security- Tempest
Attacks. Circ Res. 2010;106(8):1319-1331. doi:10.1161/
55. Matoba K, Takeda Y, Nagai Y, Kawanami D, Utsunomiya
CIRCRESAHA.110.217117.Activation
K, Nishimura R. Unraveling the role of inflammation
in the pathogenesis of diabetic kidney disease. Int J Mol 66. Cruz Hernández J, no Licea Puig ME, ar Hernández
Sci. 2019;20(14). doi:10.3390/ijms20143393 García P, is Yanes Quesada M. Aldosa reductasa y
56. Shraim BA, Moursi MO, Benter IF, Habib AM, Akhtar proteína quinasa C en las complicaciones crónicas de
S. The Role of Epidermal Growth Factor Receptor la diabetes mellitus. Rev Latinoam Patol Clínica y Med
Family of Receptor Tyrosine Kinases in Mediating Lab. 2011;58(2):102-107.
Diabetes-Induced Cardiovascular Complications.
Front Pharmacol. 2021;12(August):1-23. doi:10.3389/ 67. Mu EG, Ang M, Escorza Q. Estrés oxidativo y diabetes
fphar.2021.701390 mellitus. REB Rev Educ bioquímica. 2013;32(2):53-66.
57. Tervaert TWC, Mooyaart AL, Amann K, et al. Pathologic 68. Carvajal Carvajal C. Productos finales de glicación
classification of diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol. (AGES) y la nefropatía diabética. Med Leg Costa Rica.
2010;21(4):556-563. doi:10.1681/ASN.2010010010 2015;32(1):154-160.
58. Botas Velasco M, Cervell Rodríguez D, Rodríguez 69. Muntoni S, Muntoni S. Insulin resistance:
Montalbán AI, Vicente Jiménez S, Fernández de
Pathophysiology and rationale for treatment. Ann Nutr
Valderrama Martínez I. An update on the diagnosis,
Metab. 2011;58(1):25-36. doi:10.1159/000323395
treatment and prevention of diabetic peripheral
neuropathy. Angiologia. 2017;69(3):174-181. 70. Bornfeldt K, Tabas I. Insulin Resistance, Hyperglycemia,
doi:10.1016/j.angio.2016.06.005 and Atherosclerosis. Bone. 2011;23(1):1-20.
59. Vinik AI, Nevoret ML, Casellini C, Parson H. Diabetic doi:10.1016/j.cmet.2011.07.015.Insulin
Neuropathy. Endocrinol Metab Clin North Am.
71. Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes
2013;42(4):747-787. doi:10.1016/j.ecl.2013.06.001
in Dysglycemia. N Engl J Med. 2012;367(4):319-328.
60. Yu Y, Zhou Z, Sun K, et al. Association between doi:10.1056/nejmoa1203858
coronary artery atherosclerosis and plasma glucose
levels assessed by dual-source computed tomography. J 72. Goldberg I, Schulze C. Lipid Metabolism and Toxicity in
Thorac Dis. 2018;10(11):6050-6059. doi:10.21037/ the Heart. Cell metab. 2012;23(1):1-16. doi:10.1016/j.
jtd.2018.10.62 cmet.2012.04.006.Lipid
101
NOVA. 2022; 20 (38)
73. Moghetti P, Tosi F, Bonin C, et al. Divergences in insulin 82. Vetrivel Venkatasamy V, Pericherla S, Manthuruthil S,
resistance between the different phenotypes of the Mishra S, Hanno R. Effect of physical activity on insulin
polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. resistance, inflammation and oxidative stress in diabetes
2013;98(4):628-637. doi:10.1210/jc.2012-3908 mellitus. J Clin Diagnostic Res. 2013;7(8):1764-1766.
doi:10.7860/JCDR/2013/6518.3306
74. Diamanti-Kandarakis E, Dunaif A. Insulin resistance
and the polycystic ovary syndrome revisited: An 83. Hernández J, Licea M. Role of physical exercise
update on mechanisms and implications. Endocr Rev. in persons presenting with diabetes mellitus.
2012;33(6):981-1030. doi:10.1210/er.2011-1034 Rev Cuba Endocrinol. 2010;2(1):1-20.
75. Hazlehurst JM, Woods C, Marjot T, Cobbold JF, doi:10.1177/026988110101500107
Tomlinson JW. Non-alcoholic fatty liver disease 84. Márquez J, Suárez R. El ejercicio en el tratamiento de la
and diabetes. Metabolism. 2016;65(8):1096-1108. diabetes mellitus tipo 2. Rev Argent Endocrinol Metab.
doi:10.1016/j.metabol.2016.01.001 2012;48(4):1-10. doi:10.1016/S0304-5412(12)70482-1
76. Ramos-Molina B, Macías-González M, TINAHONES 85. Strasser B. Physical activity in obesity and metabolic
F. Hígado graso no alcohólico y diabetes tipo 2: syndrome. Ann N Y Acad Sci. 2013;1281(1):141-159.
epidemiología, fenotipo y fisiopatología del paciente doi:10.1111/j.1749-6632.2012.06785.x
con diabetes e hígado graso no alcohólico. Endocrinol
86. Van Proeyen K, Szlufcik K, Nielens H, et al. Training
Diabetes y Nutr. 2017;1(Supl.2):16-20.
in the fasted state improves glucose tolerance during
77. Hamdy O, Barakatun-Nisak MY. Nutrition in Diabetes. fat-rich diet. J Physiol. 2010;588(21):4289-4302.
Endocrinol Metab Clin North Am. 2016;45(4):799-817. doi:10.1113/jphysiol.2010.196493
doi:10.1016/j.ecl.2016.06.010
87. Cahn A, Miccoli R, Dardano A, Del Prato S. New forms
78. Carvallo P, Carvallo E, Barbosa-Da-Silva S, Mandarim- of insulin and insulin therapies for the treatment of type
De-Lacerda CA, Hernández A, Del Sol M. Metabolic 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3(8):638-
effects of excessive fructose consumption added. Int J 652. doi:10.1016/S2213-8587(15)00097-2
Morphol. 2019;37(3):1058-1066. doi:10.4067/S0717-
88. Sanchez-Rangel E, Inzucchi SE. Metformin: clinical use
95022019000301058
in type 2 diabetes. Diabetologia. 2017;60(9):1586-1593.
79. Huhmann MB, Yamamoto S, Neutel JM, Cohen
doi:10.1007/s00125-017-4336-x
SS, Ochoa Gautier JB. Very high-protein and low-
89. Hostalek U, Gwilt M, Hildemann S. Therapeutic Use of
carbohydrate enteral nutrition formula and plasma
Metformin in Prediabetes and Diabetes Prevention. Drugs.
glucose control in adults with type 2 diabetes mellitus:
a randomized crossover trial. Nutr Diabetes. 2018;8(1). 2015;75(10):1071-1094. doi:10.1007/s40265-015-0416-8
doi:10.1038/s41387-018-0053-x 90. Pernicova I, Korbonits M. Metformin-Mode of action
80. Chiu THT, Pan WH, Lin MN, Lin CL. Vegetarian and clinical implications for diabetes and cancer. Nat
diet, change in dietary patterns, and diabetes risk: Rev Endocrinol. 2014;10(3):143-156. doi:10.1038/
A prospective study. Nutr Diabetes. 2018;8(1). nrendo.2013.256
doi:10.1038/s41387-018-0022-4 91. Griffin SJ, Angelyn Bethel M, Holman RR, et al.
81. Henry CJ, Kaur B, Quek RYC. Chrononutrition in the Metformin in non-diabetic hyperglycaemia: The
management of diabetes. Nutr Diabetes. 2020;10(1). glint feasibility RCT. Health Technol Assess (Rockv).
doi:10.1038/s41387-020-0109-6 2018;22(18). doi:10.3310/hta22180
102
92. Infante M, Leoni M, Caprio M, Fabbri A. Long- 101. Baartscheer A, Schumacher CA, Wüst RCI, et al.
term metformin therapy and vitamin B12 deficiency: Empagliflozin decreases myocardial cytoplasmic Na+
an association to bear in mind. World J Diabetes. through inhibition of the cardiac Na+/H+ exchanger
2021;12(7):916-931. doi:10.4239/wjd.v12.i7.916 in rats and rabbits. Diabetologia. 2017;60(3):568-573.
93. Gilbert MP, Pratley RE. GLP-1 Analogs and DPP-4 doi:10.1007/s00125-016-4134-x
Inhibitors in Type 2 Diabetes Therapy: Review of Head-
102. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin
to-Head Clinical Trials. Front Endocrinol (Lausanne).
and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes.
2020;11(April):1-13. doi:10.3389/fendo.2020.00178
N Engl J Med. 2017;377(7):644-657. doi:10.1056/
94. Alfonso Figueredo E, Reyes Sanamé FA, Pérez Álvarez ML, nejmoa1611925
Batista Acosta Y, Peña Garcell Y. Inhibidores de la dipeptidil
103. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al.
peptidasa 4 y una nueva estrategia farmacológica en la
Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced
diabetes mellitus tipo 2. Rev Cubana Med. 2016;55(3):239-
256. ejection fraction. N Engl J Med. 2019;381(21):1995-
2008. doi:10.1056/NEJMoa1911303
95. Carmen DRA, Aylwin G. Nuevos Fármacos En Diabetes
Mellitus New Drugs for Treatment of Diabetes Mellitus.
Rev Clínica Las Condes. 2016;27(2):235-256.
96. Ministerio de Salud Chile. Guía Practica Clínica

Tratamiento de la Diabetes Mellitus Tipo 2. Rev Panam
Salud Pública. 2017;5(1):15-36. http://www.cenetec.
salud.gob.mx/descargas/gpc/CatalogoMaestro/718_GPC_
Tratamiento_de_diabetes_mellitus_tipo_2_/718GER.pdf
97. Kalra S, Bahendeka S, Sahay R, et al. Consensus

recommendations on sulfonylurea and sulfonylurea
combinations in the management of Type 2 diabetes
mellitus - International Task Force. Indian J Endocrinol
Metab. 2018;22(1):132-157. doi:10.4103/ijem.
IJEM_556_17
98. Colagiuri S, Matthews D, Leiter LA, Chan SP, Sesti G,

Marre M. The place of gliclazide MR in the evolving type 2
diabetes landscape: A comparison with other sulfonylureas
and newer oral antihyperglycemic agents. Diabetes Res Clin
Pract. 2018;143:1-14. doi:10.1016/j.diabres.2018.05.028
99. Nair S, Wilding JPH. Sodium glucose cotransporter 2

inhibitors as a new treatment for diabetes mellitus. J
Clin Endocrinol Metab. 2010;95(1):34-42. doi:10.1210/
jc.2009-0473
100. Fitchett D, Zinman B, Wanner C, et al. Heart failure

outcomes with empagliflozin in patients with type 2
diabetes at high cardiovascular risk: Results of the EMPA-
REG OUTCOME® trial. Eur Heart J. 2016;37(19):1526-
1534. doi:10.1093/eurheartj/ehv728
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Jerez et al .

Fisiopatología y alteraciones clínicas de la

Fisiopatología y alteraciones clínicas

La diabetes mellitus tipo 2 constituye una condición clínica debilitante, degenerativa y

2. Facultad de medicina, Universidad del Alba, Santiago de Chile.

3. Facultad de medicina, Universidad del Alba, Santiago de Chile.

4. Facultad de medicina, Universidad del Alba, Santiago de Chile.

5. Facultad de medicina, Universidad del Alba, Santiago de Chile

Correo electrónico de correspondencia: [email protected]

Type 2 diabetes mellitus is a debilitating, degenerative and multifaceted clinical condition

Keywords: glycemic control, diabetes mellitus, diabetes mellitus type 2, insulin

Introducción 10% en la población chilena y en 2019 fue

Resultados La glucosa actúa como el estimulante fisio-

parte importante de la secreción de insulina una fosforilación en residuos de serina, en

dad de adipocinas como el TNF-alfa, IL-6 inhibe la síntesis de insulina, incrementa

La insulina se une a su receptor de mem- los mediadores inflamatorios se unen a su

derivados de las alteraciones del microam- ticos. Clásicamente se ha descrito como

de la pared celular de las bacterias gram- nicotínicos neuronales (nAChR). Tanto en

Hiperinsulinemia la secreción de insulina en algunos indivi-

proteica. Adicionalmente los pacientes con esta manera un aumento en la cantidad de

en la glía de Müller resulta en la activación hemorragias, esta debilidad también causa

La microangiopatía diabética afecta pri- Nefropatía diabética

de la volemia circulante debido a la poliuria hiperfiltración e hipertensión intracapilar

crecimiento de tejido conectivo induce a la mantención de una posición correcta de las

El aumento de la actividad de la aldosa re- La RI puede promover la aterosclerosis al

La macroangiopatía diabética consiste en les. En la neuropatía diabética aumenta la

los macrófagos fagociten a la mielina que ha Productos de glicación avanzada (AGES);

tener un mayor contenido de fibra. La cual hipocalórica deben aumentar su ingesta de

la secreción de insulina, la ingesta elevada Ejercicio

basal y posprandial; aumento en la utiliza- modulina (CaMK1). El mecanismo de ac-

la glucosa y la sensibilidad a la insulina se la de mejor forma la secreción basal de insu-

localización de células progenitoras endote- Según su estructura química los potencia-

pancreáticas beta sensible a ATP. La unión no (NHE3), responsable de la reabsorción

de ATP y vías antioxidantes. Los efectos en flozina como de dapagliflozina ejercen un

La diabetes mellitus, se ha convertido en Se agradece a la Dra. Natalia Hassan, al

técnica del presente artículo. Se agradece a 7. de Jesús Sandoval-Muñiz R, Vargas-Guerrero B, Flores-

9. Campbell JE, Drucker DJ. Pharmacology, physiology,

10. Nauck MA, Meier JJ. The incretin effect in healthy

11. DeFronzo RA, Davidson JA, del Prato S. The role

3. Petersen M, Vatner D. Regulation of hepatic glucose doi:10.1155/2020/8492467

4. Dashty M. A quick look at biochemistry: Carbohydrate 2017;153(2):214-228.

5. Keane K, Newsholme P. Metabolic Regulation of un modelo de diabetes experimental. Published online

doi:10.1016/B978-0-12-800174-5.00001-6 15. Samuel VT, Shulman GI. The pathogenesis of insulin

2289. doi:10.1083/jcb.201802095 JCI77812

Pathophysiol. 2013;4(4):46-57. doi:10.5897/ type 2 diabetes. Front Microbiol. 2015;6(OCT):1-12.

pnas.0711232105 47. Perrone A, Giovino A, Benny J, Martinelli F. Advanced

2016;80(2):267-274. doi:10.1038/pr.2016.80 doi:10.1155/2020/3818196

fphar.2021.701390 mellitus. REB Rev Educ bioquímica. 2013;32(2):53-66.

75. Hazlehurst JM, Woods C, Marjot T, Cobbold JF, doi:10.1177/026988110101500107

doi:10.1038/s41387-018-0053-x 90. Pernicova I, Korbonits M. Metformin-Mode of action

A prospective study. Nutr Diabetes. 2018;8(1). nrendo.2013.256

doi:10.1038/s41387-018-0022-4 91. Griffin SJ, Angelyn Bethel M, Holman RR, et al.

doi:10.1038/s41387-020-0109-6 2018;22(18). doi:10.3310/hta22180

96. Ministerio de Salud Chile. Guía Practica Clínica

97. Kalra S, Bahendeka S, Sahay R, et al. Consensus

98. Colagiuri S, Matthews D, Leiter LA, Chan SP, Sesti G,

99. Nair S, Wilding JPH. Sodium glucose cotransporter 2

100. Fitchett D, Zinman B, Wanner C, et al. Heart failure

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