Ev 3 Microbiologia

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE NUEVO LEÓN
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
MICROBIOLOGÍA
ETAPA 3:
“TRABAJO ESCRITO SOBRE UN PROCESO BIOTECNOLÓGICO INDUSTRIAL.”
PRODUCCIÓN INDUSTRIAL DE PENICILINA
Introducción
El uso de microorganismos para la obtención de diversos productos es una de las

aplicaciones más antiguas de la biotecnología. En la actualidad se han ido
seleccionando las mejores cepas y se han desarrollado grandes industrias y
economías en base a ellos.
Para esto, existen varias características que debe cumplir un microorganismo para
su uso en la industria:
 El tamaño de la célula debe ser pequeño para facilitar el intercambio de
sustancias con el entorno y permitir, de esta forma, una elevada tasa
metabólica.
 Producir la sustancia de interés.
 Estar disponible en cultivo puro.
 Ser genéticamente estable.
 Crecer en cultivos a gran escala.
 Crecer rápidamente y obtener el producto deseado en un corto período de
tiempo. No ser patógeno para el hombre o para los animales o plantas.
1
 El medio de cultivo debe estar disponible en grandes cantidades y ser
relativamente barato.
Las penicilinas son antibióticos del grupo de los

betalactámicos* derivado de hongos del género
Penicillium, que son empleados en el tratamiento de
infecciones provocadas por bacterias sensibles. La
mayoría de las penicilinas son derivados del ácido 6-
aminopenicilánico, difiriendo entre sí según la
sustitución en la cadena lateral de su grupo amino.
La penicilina G o bencilpenicilina fue el primer
antibiótico empleado ampliamente en medicina; su descubrimiento ha sido atribuido
a Alexander Fleming en 1928.
Las penicilinas pertenecen a una familia de compuestos químicos con una

estructura química peculiar que le confiere una actividad característica contra un
grupo determinado de bacterias. La penicilina natural o penicilina G es cristalina,
totalmente soluble en agua, soluciones salinas y dextrosas isotónicas. El radical R,
es el responsable de la sensibilidad a la hidrólisis por parte de las β-lactamasas, del
enlace a proteínas transportadoras y del vínculo con las proteínas bacterianas PBP
que transportan a la penicilina dentro de la célula. Además, se le asocia a la
penicilina un dipéptido cisteína-valina, haciendo que la penicilina tenga la ideal
afinidad por la enzima bacteriana transpeptidasa, la cual no se encuentra en el
cuerpo humano y que permite la síntesis del peptidoglucano.
No obstante, debido a la aparición de resistencias, se han desarrollado otras

familias siguiendo básicamente dos estrategias: la adición de precursores para la
cadena lateral en el medio de cultivo del hongo productor, lo que se traduce en la
producción de penicilinas biosintéticas; y la modificación química de la penicilina
obtenida por la fermentación biotecnológica, lo que da lugar a las penicilinas
semisintéticas.
*Los antibióticos betalactámicos son agentes bactericidas que producen su efecto

principalmente a través de 2 mecanismos: inhibición de la síntesis de la pared
bacteriana e inducción de la autólisis bacteriana. La pared bacteriana es una
2
estructura que envuelve las bacterias de todos los géneros, excepto los
micoplasmas; se sitúa por fuera de la membrana citoplásmica y está compuesta
principalmente por una proteína llamada peptidoglucano. En las bacterias
grampositivas, la pared celular es gruesa y su componente principal es esa proteína.
Las bacterias gramnegativas tienen una pared más fina y compleja que consta de
una membrana externa formada por lípidos y proteínas, y de una capa interna
delgada de peptidoglucano. Las bacterias ácido alcohol resistente tienen una pared
similar a la de los microorganismos grampositivos, pero con una capa de
peptidoglucano fina y, por fuera, una capa muy rica en lípidos
3
Proceso de producción
Obtención de penicilina por fermentación sumergida.
El inoculum o "simiente" para las grandes cubas de fermentación de 20.000 a

115.000 litros de capacidad se prepara por el desarrollo de un cultivo madre del
hongo a partir de esporas liofilizadas que se encuentran en un sustrato de agar
nutritivo. Varios litros del medio de cultivo, generalmente constituyendo del 5 al 10 %
del contenido total, se preparan en una serie de depósitos de siembra y servirán
para sembrar una gran cuba de fermentación.
Las cuatro fases principales de la fabricación de la penicilina son:
 Fermentación
 Separación del micelio del caldo fermentado y extracción de la penicilina por
medio de disolventes.
 Purificación con disolventes y formación de la sal sodica de la penicilina.
 Ensayos de control, almacenamiento y venta.
El caldo de cultivo para la fermentación se obtiene por infusión acuosa de maíz,

añadiendo de un 2 a un 3 % de lactosa, y también se adicionan compuestos
inorgánicos conteniendo hidrogeno, oxigeno, fósforo, azufre, potasio, magnesio,
nitrógeno y trazas de hierro, cobre y zinc. La adición de ciertos compuestos que
favorecen el crecimiento del hongo debe evitarse, ya que podrían ser tolerados al
administrar el producto, ni su eliminación seria económica. Después de ajustar el pH
a 4,5-5,0, el medio de cultivo se pasa al fermentador, que esta equipado con un
agitador vertical, con un sistema de introducción de aire esterilizado por filtración y
con serpentines para mantener la temperatura deseada. El hongo se introduce por
medio de conducciones estériles y con ayuda de aire a presión. Durante el
crecimiento el medio se esteriliza con vapor a presión, y la temperatura se mantiene
entre 23 y 25 ºC. El aire estéril permite el crecimiento del hongo aerobio, y la
agitación facilita su uniforme distribución en el seno del liquido. Se requiere un
volumen de aire por minuto y por volumen de medio de cultivo. El proceso se
controla intervalos que oscilan entre 3 y 6 horas; al cabo de unas 50 a 90 horas el
crecimiento se va haciendo mas lento, lo que indica que el hongo se ha desarrollado
por completo. La masa se enfría a 5 ºC. a causa de la inestabilidad de la penicilina a
la temperatura ambiente, y se separa el micelio en un filtro de tambor rotatorio.
4
En el procedimiento antiguo, la penicilina se extraía del filtrado por adsorción sobre
carbón vegetal. Se eluía con acetato de amilo, una vez concentrado el eluido se
enfriaba a 0 ºC y se acidificaba hasta pH 2,0 con un ácido orgánico. En el proceso
de extracción por disolvente, se omite el paso de adsorción con carbón activo y el
liquido filtrado (llamado "beer") se ajusta a pH 2,5 con ácido fosfórico en la misma
conducción. Se efectúa una extracción continua a contracorriente con acetato de
amilo y luego con cloroformo, concentrándose en sucesivos extractores centrífugos
tipo Podbielniak, y el liquido final se trata con tampón de fosfato y bicarbonato
sódico para formar la sal sódica. Este producto se esteriliza por filtración y se
elimina asépticamente98 del agua y demás disolventes por cristalización, con lo cual
se obtiene penicilina cristalina, que una vez seca puede envasarse en bolsas de
politeno, o en recipientes de vidrio o de acero inoxidable.
 Sector industrial con propuestas de mejora con beneficios para la

sociedad
Se reconoció al Centro Nacional de Investigación de Utilización Agrícola del

Departamento de Agricultura de los EE.UU y a las cinco compañías farmacéuticas
estadounidenses que contribuyeron a la investigación en la producción de penicilina
en la Segunda Guerra Mundial.
Con el uso de la penicilina en la década de 1940 se inició la era de los antibióticos, y

este hito ha sido reconocido como uno de los mayores avances de la medicina
terapéutica. El descubrimiento de la penicilina y el reconocimiento inicial de su
potencial terapéutico ocurrió en el Reino Unido. Sin embargo, debido a la Segunda
Guerra Mundial, los Estados Unidos desempeñaron un papel crucial en el desarrollo
de la producción a gran escala del fármaco.
Este proceso terminó con las limitaciones de suministro y permitió que la penicilina
estuviera ampliamente disponible y comenzase a salvar vidas, antes de su
descubrimiento no existía un tratamiento eficaz para infecciones como la neumonía,
la gonorrea o la fiebre reumática. Los hospitales estaban llenos de personas con
infecciones en sangre, contraídas a raíz de un corte o un rasguño, y los médicos
podían hacer poco por ellas, salvo esperar y tener esperanza.
5
Como sabemos los antibióticos son compuestos que las bacterias y los hongos
producen de forma natural, para matar o inhibir especies microbianas rivales. Este
fenómeno se conoce desde hace mucho tiempo, y podría explicar por qué los
antiguos egipcios aplicaban una cataplasma de pan mohoso a las heridas
infectadas. Pero no fue hasta 1928 que Alexander Fleming, profesor de
bacteriología en el Hospital St. Mary's de Londres, descubrió la penicilina, el primer
antibiótico auténtico
Fleming descubrió que su "zumo de moho" era capaz de matar una amplia gama de
bacterias dañinas, como estreptococos, meningococos y el bacilo de la difteria,
luego encomendó a sus asistentes, Stuart Craddock y Frederick Ridley, la
complicada tarea de aislar la penicilina pura a partir del zumo del moho, otros
científicos, incluido Harold Raistrick, profesor de bioquímica en la Escuela de
Higiene y Medicina Tropical de Londres, también intentaron purificar la penicilina,
pero fracasaron. Edward Abraham, otro bioquímico que fue contratado para acelerar
la producción, luego utilizó la cromatografía en columna de alúmina, una técnica
recién descubierta, para eliminar las impurezas de la penicilina antes de los ensayos
clínicos
El 12 de febrero de 1941, un policía de 43 años, Albert Alexander, se convirtió en el

primer receptor de la penicilina de Oxford. Se había rascado un lado de la boca
mientras podaba rosas y había desarrollado una infección potencialmente mortal
con enormes abscesos en los ojos, la cara y los pulmones. Se le inyectó una dosis
de penicilina y, en unos días, se recuperó notablemente. Lamentablemente, se
acabaron los suministros de la droga y murió unos días después. Sin embargo, se
obtuvieron mejores resultados con otros pacientes, y pronto hubo planes para hacer
que la penicilina estuviera disponible para las tropas británicas en el campo de
batalla.
Afortunadamente, la producción de penicilina comenzó a aumentar rápidamente a

principios de 1944. La producción del medicamento en los EE. UU. pasó de 21 mil
millones de unidades en 1943 a 1.7 billones de unidades en 1944, y a más de 6,8
billones de unidades en 1945. Las técnicas de fabricación habían cambiado de
escala y sofisticación: desde frascos de un litro con menos del 1% de rendimiento
hasta tanques de 10000 galones (38000 litros) con 80-90% de rendimiento. El
6
gobierno estadounidense finalmente pudo eliminar todas las restricciones sobre su
disponibilidad y, a partir del 15 de marzo de 1945, la penicilina empezó a distribuirse
en farmacias.

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PRODUCCIÓN INDUSTRIAL DE PENICILINA

El uso de microorganismos para la obtención de diversos productos es una de las

Las penicilinas son antibióticos del grupo de los

Las penicilinas pertenecen a una familia de compuestos químicos con una

No obstante, debido a la aparición de resistencias, se han desarrollado otras

*Los antibióticos betalactámicos son agentes bactericidas que producen su efecto

El inoculum o "simiente" para las grandes cubas de fermentación de 20.000 a

Las cuatro fases principales de la fabricación de la penicilina son:

El caldo de cultivo para la fermentación se obtiene por infusión acuosa de maíz,

 Sector industrial con propuestas de mejora con beneficios para la

Se reconoció al Centro Nacional de Investigación de Utilización Agrícola del

Con el uso de la penicilina en la década de 1940 se inició la era de los antibióticos, y

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