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doi: 10.1111/j.1365-2222.2011.03773.x Alergia Clínica y Experimental,41,1346-1359

-C2011 Blackwell Publishing Ltd.
REVISIÓN

Polifenoles dietéticos en la prevención y tratamiento de enfermedades alérgicas

A. Singh, S. Holvoet y A. Mercenier
Grupo de Alergia, Departamento de Nutrición y Salud, Centro de Investigación Nestlé, Vers-chez-les-Blanc, Lausana, Suiza

Clínico y Resumen
Los trastornos alérgicos abarcan las alergias cutáneas, alimentarias y respiratorias. La sensibilización a un
Experimental alérgeno normalmente inofensivo da como resultado que el sistema inmunitario esté sesgado hacia una
respuesta predominante de T-helper tipo 2. La reexposición al mismo alérgeno conduce a una fuerte secreción
Alergia de mediadores relacionados con la alergia que finalmente desencadena los síntomas. Nuestra comprensión de
estos trastornos ha permitido la búsqueda de enfoques terapéuticos que puedan modular el proceso de
sensibilización o impactar en los mediadores alérgicos, ayudando así a controlar los síntomas alérgicos. Los
polifenoles son una de esas clases de compuestos que se encuentran en alimentos y fuentes vegetales y se han
investigado por su efecto antialérgico en diferentes modelos de enfermedades y en ensayos clínicos en
humanos. Se sabe que su perfil antiinflamatorio repercute en el reclutamiento de células inmunitarias en la piel
y en la prevención del desarrollo de infecciones secundarias tras la alteración de la barrera cutánea. La
interacción de los polifenoles con las proteínas puede modular el proceso de sensibilización alérgica y su efecto
directo sobre las células efectoras alérgicas, como los mastocitos, inhibe la liberación del mediador, lo que
Correspondencia: resulta en el alivio de los síntomas. Además, su capacidad antioxidante endógena limita la extensión de la
Dr. A. Mercenier, Grupo de Alergia,
lesión celular de los radicales libres durante la agresión alérgica. En general, los polifenoles son prometedores
Departamento de Nutrición y Salud, Centro
como agentes antialérgicos capaces de influir en múltiples vías biológicas y funciones de las células
de Investigación Nestlé, Vers-chez-les-Blanc,
inmunitarias en la respuesta inmunitaria alérgica y merecen más investigación. El objetivo de la revisión actual
CH-1000 Lausanne 26,
Suiza. es resumir los hallazgos clave y el progreso realizado en el estudio de los polifenoles como ingredientes
Correo electrónico: annick.mercenier@rdls. antialérgicos. Se pone especial énfasis en esta revisión para resaltar las principales vías fisiológicas, celulares y
nestle.com de señalización implicadas en el mecanismo de acción de diferentes polifenoles en el contexto de los
Citar esto como:A. Singh, S. Holvoet y A. trastornos alérgicos y sus manifestaciones.
Mercenier,Alergia Clínica y Experimental,
2011 (41) 1346–1359.

La mayoría de las opciones terapéuticas disponibles en la

Introducción
actualidad para las alergias (corticoides, antihistamínicos) están
La incidencia de los trastornos alérgicos ha dirigidas a tratar diferentes síntomas alérgicos. Si bien se ha
aumentado drásticamente en el mundo desarrollado demostrado que son altamente efectivos, numerosos factores,
y se sabe que una variedad de factores (ambientales, como la dosis y la vía de administración, explican la eficacia de
genéticos, higiénicos, dietéticos, etc.) afectan su estos tratamientos, a pesar de los efectos adversos que a veces
desarrollo [1–3]. Las alergias pueden comenzar en se asocian con el uso crónico de estos medicamentos [11, 12].
personas predispuestas desde la primera infancia, es ¿Cuál sería entonces el perfil ideal de una terapia antialérgica?
decir, eccema atópico, seguido del desarrollo de Idealmente, debería poder afectar la sensibilización alérgica y
alergias alimentarias. Las alergias respiratorias [rinitis aliviar los síntomas alérgicos una vez que se ha producido la
alérgica (RA) y asma] se producen más tarde en la sensibilización al alérgeno. La terapia también debería ser
vida y completan las secuelas de las manifestaciones beneficiosa contra diferentes trastornos alérgicos, es decir,
alérgicas, a menudo denominadas como la "Marcha eccema atópico, alergias alimentarias, RA y asma y, en última
atópica" [4-6]. Las alergias representan una respuesta instancia, ser segura tras la administración a largo plazo.
inmune desregulada a una multitud de alérgenos Evidencia científica reciente de estudios preclínicos y ensayos
normalmente presentes en el medio ambiente clínicos en humanos ha destacado diferentes intervenciones
(ácaros del polvo, polen de pasto) o en los alimentos nutricionales como probióticos, vitaminas, lípidos y polifenoles
(leche, huevos, nueces, trigo) [7, 8]. dietéticos como agentes prometedores que pueden afectar tanto la
sensibilización alérgica como aliviar los síntomas alérgicos [13–15].
Los polifenoles dietéticos son una clase de bioactivos
 Los polifenoles alivian la inflamación alérgica1347

compuestos que se encuentran en abundancia en fuentes ción, o impactando en la función de DC, es decir, inhibiendo la producción de
vegetales (té, cacao, café, etc.) y frutas (manzana, uva, granada, citoquinas [28, 29].
etc.) y se han estudiado ampliamente en numerosos modelos En individuos sensibilizados, la reexposición a alérgenos da como
de enfermedades [16–19]. El perfil de seguridad de los resultado la diferenciación y expansión de las células T auxiliares
polifenoles dietéticos y su presencia en la dieta diaria sugiere CD4 T-helper tipo 2 (Th-2) que impulsan la respuesta inmunitaria
que estos compuestos deben evaluarse más a fondo como adaptativa mediante la secreción de mediadores de citoquinas
agentes antialérgicos [20-22]. característicos de una respuesta alérgica que incluyen IL-4, IL-5 e
IL-13. Estas células Th-2 son importantes para cambiar la
producción de anticuerpos de las células B a la producción
predominante de IgE, así como para secretar quimiocinas que
Los polifenoles modulan diferentes fases de la respuesta
atraen a las células inmunitarias alérgicas, como MC y eosinófilos, a
alérgica
los sitios inflamatorios. Los polifenoles, como las catequinas y sus
Los polifenoles se clasifican principalmente en función de su derivados, pueden inhibir la producción de citoquinas Th-2 [30–33] e
estructura química; la unión de uno o más grupos hidroxilo impactar en el estado de activación, proliferación y reclutamiento de
al anillo aromático (grupos fenol) los distingue de otros las células T [34–37]. También se informó que el reclutamiento de
compuestos químicos. Los ácidos fenólicos, los flavonoides, células B a los sitios inflamatorios y la producción de IgE se
los lignanos del ácido hidroxicinámico y los stillbenos son inhibieron a través del consumo de polifenoles [32, 38-40]. Un
clases principales de polifenoles que se encuentran efecto inmunológico bien estudiado de los polifenoles como la
comúnmente y se han caracterizado bien (Fig. 1). El grupo quercetina con respecto a las alergias es su efecto inhibitorio sobre
de los flavonoides comprende una mezcla de compuestos la desgranulación, particularmente la liberación de histamina de MC
bioactivos que son los más abundantes en plantas y frutas y y basófilos [25, 26, 41, 42]. Se postulan dos mecanismos: uno en el
por lo tanto constituyen la mayoría de los polifenoles que se que los polifenoles impactan en la formación del complejo alérgeno-
consumen diariamente en nuestra dieta. Los flavonoides se IgE y otro en el que impactan en la unión de este complejo a su
pueden clasificar en diferentes categorías, como flavonas, receptor (FcmiRI) en MC y basófilos [43–46].
flavonoles, isoflavonas, flavanonas y flavan-3-oles, según la
ubicación de los grupos hidroxilo en las estructuras de los
anillos aromáticos. Los flavonoles como la quercetina están
ampliamente presentes en diferentes bayas, manzanas y Polifenoles en la prevención y manejo de las
cebollas rojas y se han investigado por sus beneficios manifestaciones cutáneas de la alergia
antiinflamatorios y anticancerígenos. En relación con las La piel es el órgano anatómico más grande y está constantemente
alergias, se han estudiado en cuanto a su efecto específico expuesta al ambiente exterior. El eczema atópico o dermatitis es un
sobre los mastocitos (MC), que son células inmunitarias trastorno alérgico de la piel que generalmente ocurre temprano en
efectoras implicadas en la respuesta alérgica [23–26]. Entre la vida de los bebés, comienza alrededor de los 3 a 4 meses de edad
los principales flavanoles se encuentran las catequinas y los y continúa alcanzando su punto máximo hasta aproximadamente
derivados de la epicatequina. Estos compuestos se los 2 años de edad [6]. Los síntomas del eczema incluyen sequedad,
encuentran principalmente en el té verde, el cacao y el picazón, inflamación y eritema (enrojecimiento). En la mayoría de
chocolate y se han investigado por sus efectos beneficiosos los casos clínicos, también hay una infección secundaria
para mejorar la función cardíaca, como agentes acompañante con estafilococo aureusen el área afectada, que surge
anticancerígenos y para retrasar el proceso de principalmente como resultado de una pérdida de integridad de la
envejecimiento. Su eficacia en los trastornos alérgicos barrera cutánea y la picazón causada por la reacción eccematosa. Si
apenas comienza a descifrarse y es necesario realizar bien se ha descrito en la literatura que varios extractos polifenólicos
investigaciones futuras para corroborar su papel como tienen un impacto en la inflamación de la piel, que hemos resumido
agentes antialérgicos. en la Tabla 2, enfocamos nuestra discusión en aquellos polifenoles
Ciertas clases de polifenoles pueden influir en el desarrollo de donde el efecto sugerido tiene un posible impacto en relación con
respuestas inmunitarias alérgicas en dos etapas críticas, principalmente los trastornos alérgicos de la piel y donde el objetivo es la
durante la sensibilización alérgica y después de la reexposición al investigación futura podría producir un beneficio específico, es
alérgeno (Fig. 2). Durante la fase de sensibilización, la capacidad de los decir, contra el prurito o contra la asociación estafilocócica en el
polifenoles como el café y el ácido ferúlico para formar complejos eccema atópico.
insolubles con proteínas potencialmente alergénicas puede hacer que la
proteína sea hipoalergénica [27]. También se sabe que los polifenoles
que pertenecen al grupo de los flavonoides tienen un efecto directo Los extractos enriquecidos con polifenoles mitigan la inflamación de la piel
sobre la presentación de antígenos por parte de las células dendríticas
(DC) al inhibir la expresión de la superficie celular de MHC-II y las Una respuesta inflamatoria local es un componente crítico de las
moléculas coestimuladoras (CD80, CD86), lo que da como resultado una manifestaciones alérgicas de la piel. Por lo tanto, los polifenoles con
presentación de antígenos ineficiente. - efecto antiinflamatorio tienen el potencial de ser incluidos

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polifenoles
Ácidos fenólicos
estilbenos (Ácido ferúlico)
(resveratrol)
Lignanos
(pinoresinol)

Ácido elágico / elagitaninos

Flavonoides

antocianidinas Flavonoles(quercetina) Flavanoles Flavonas(luteolina)

Isoflavonas
(genisteína)

catequinas Pro(anto)cianidinas
(+−catequina) (procianidina B2)

Flavanonas
(hesperetina)

Figura 1.Diferentes clases de polifenoles, sus fuentes vegetales y frutales conocidas. Los polifenoles se clasifican según su estructura química; la unión de grupos hidroxilo a la
estructura del anillo aromático (grupos fenol) es característica de estos compuestos químicos. Los ácidos fenólicos, los flavonoides, los lignanos del ácido hidroxicinámico y los
stillbenos son clases principales de polifenoles y estos polifenoles se pueden encontrar abundantemente en fuentes vegetales y frutales.

tanto en la dieta como agentes tópicos para aliviar la inflamación La inflamación alérgica de la piel se caracteriza por una
alérgica. Los extractos de té se han estudiado por su eficacia en infiltración de células T, MC y eosinófilos en los sitios
modelos animales de inflamación de la piel [47–49]. Los extractos de inflamados; en un estudio que examina el efecto directo de los
té verde son especialmente ricos en flavanoles como las catequinas compuestos del té verde en las células Ten vitro,Se descubrió
y la epicatequina y sus derivados. Se descubrió que el galato de que los pigmentos del té verde (teaflavinas) y los polifenoles
epigalocatequina (EGCG) es el ingrediente activo en los extractos de inhiben la producción del factor de crecimiento de células T
té verde que proporciona protección contra la inflamación cutánea. IL-2. Además, se inhibieron los niveles de citocinas Th-1 y Th-2
El extracto se aplicó tópicamente y se encontró que tenía un efecto (IL-4 e IL-5) [31].
protector dependiente de la dosis [48]. EGCG ha sido bien estudiado Se sabe que EGCG se une por afinidad a la molécula CD4, lo
por su efecto inmunológico utilizandoin vitroy se ha observado que que limita las interacciones del co-receptor con sus ligandos
suprime la producción de la citocina proinflamatoria IL-12 [50]. conocidos [51]. Se ha demostrado que las catequinas y el EGCG
Utilizando explantes de piel y un protocolo de hipersensibilidad por inhiben la regulación positiva de las moléculas de adhesión,
contacto, se ha demostrado que la aplicación tópica de extractos de como CD11b, en las células B y T circulantes, lo que inhibe su
té blanco y verde enriquecidos con polifenoles es beneficiosa contra migración a los sitios inflamatorios [38, 52]. EGCG también
la fotoprotección [47]. Los extractos de té verde también reducen la puede inhibir la liberación de histamina de MC y basófilos.
hiperplasia y la hiperqueratosis alrededor de los sitios de la piel Usando unin vitroensayo que estudia la liberación de histamina
inflamados [49]. Entonces, ¿qué potencial tienen estos compuestos de una línea celular basófila de rata (RBL-2H3), se demostró que
específicamente para aliviar la inflamación alérgica en la piel? EGCG tiene un efecto inhibidor dependiente de la dosis sobre la
liberación de histamina de las células estimuladas tanto con un
ionóforo de calcio como con un complejo IgE-antígeno [42].

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 Los polifenoles alivian la inflamación alérgica1349

Tabla 1.Polifenoles, sus fuentes y su efecto en los trastornos alérgicos.

Prevención contra
polifenol Fuente tratamiento Fuerza de la evidencia

Flavonoles
quercetina Verduras verdes, cebolla roja, té, Tratamiento Efecto inmunitario fuerte, especialmente bien caracterizado
manzana, uvas
Rutina Cítricos, bayas Tratamiento Débil, principalmente dein vitroensayos
Flavanoles --
catequina -- Té verde, manzanas, cacao, vino, Prevención, Buena evidencia, especialmente en extractos ricos en flavonoides. Más
--
epicatequina chocolates Tratamiento caracterización necesaria
--
procianidinas --
EGCG - Té verde, blanco, oolong Tratamiento Se necesita una mayor caracterización
Flavanonas
Naringenina Pomelo, piel de tomate, cítricos Tratamiento Pocos estudios con buenos resultados. Se necesita más evidencia
Flavonas
luteolina Tomillo, romero, orégano Tratamiento Evidencia débil, se requieren más estudios
Ácidos fenólicos
clorogénico Café Prevención Prometedorin vitro.Másen vivoInformación requerida
Otros
resveratrol Uvas Tratamiento Conocido antiinflamatorio. Se requieren más pruebas para
alergias
curcumina Cúrcuma Tratamiento Pocos estudios, se necesita una evaluación adicional

avenantramidas avena, nueces Tratamiento Débil. Se necesitan más estudios

EGCG, galato de epigalocatequina.

Otroin vitrolos estudios realizados en basófilos mostraron que citocinas proinflamatorias como TNF-ae IL-8. Estos
EGCG impacta en la activación de basófilos a través de la hallazgos son consistentes con los obtenidos en
inhibición de Fcmiexpresión RI [44]. Se informa que el té diferentes modelos animales de enfermedad donde
oolong, un té chino tradicional, tiene actividades antialérgicas se han evaluado estos compuestos [58, 59]. La
[53]. En un ensayo clínico, se descubrió que el té oolong reduce quercetina y la luteolina son otros dos polifenoles que
la gravedad del prurito en sujetos que padecen dermatitis se ha informado que son capaces de inhibir la picazón
atópica recalcitrante [54]. Los polifenoles de manzana también de la piel y la reacción de enrojecimiento (aumento de
se investigaron en un ensayo clínico piloto con sujetos con la temperatura de la piel) [60]. Sin embargo, en un
eczema atópico; su consumo durante 8 semanas a una dosis de ensayo clínico en humanos que evaluó la eficacia de
10 mg/kg redujo la inflamación, la liquenificación y el picor la quercetina sobre la irritación de la piel y la función
asociados a la enfermedad en comparación con el grupo de barrera de la piel, se observó que la aplicación
control, donde se mantuvo la terapia estándar [55]. tópica de quercetina sobre la piel irritada no tuvo
ningún efecto [61]. Además de su efecto
antiinflamatorio, es probable que los polifenoles
afecten la salud de la piel a través de su función
Los polifenoles tienen actividad contra la picazón y son necesarios para
antioxidante. Se evaluó el efecto de consumir bebidas
una salud óptima de la piel
de cacao en dosis bajas y altas sobre la salud de la
El picor o prurito es uno de los síntomas más preocupantes del eccema piel y la microcirculación en mujeres sanas;
atópico; impacta severamente en la calidad de vida (QOL) de los sujetos
alérgicos y conduce a complicaciones tales como infección secundaria.
Las avenantramidas son compuestos polifenólicos que se encuentran
Papel de los polifenoles en el tratamiento de la infección
exclusivamente en la avena y se han estudiado por sus beneficios para la
estafilocócica en el eccema atópico
salud [56]. Se ha demostrado que estos polifenoles mitigan la
inflamación en modelos animales de inflamación de la piel, como la La piel de sujetos con eczema atópico a menudo está colonizada
hipersensibilidad por contacto, y actúan específicamente como agentes conS. aureusbacterias; se especula que esta asociación contribuye a
contra la picazón en un modelo inducido por pruritogeno [57]. Sus la mayor gravedad de los síntomas asociados con el eccema [63,
efectos sobre los queratinocitos y las células inmunitarias se examinaron 64]. Las estrategias de manejo para tratar esta infección secundaria
enin vitro sistemas Se cree que estos compuestos de polifenoles inhiben incluyen principalmente la terapia con antibióticos [65]. Los
el factor nuclearkB (NF-kB) activación y disminución polifenoles tienen potencial como una opción de tratamiento para
ayudar a negar la virulencia asociada con

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Figura 2.Mecanismo de acción de los polifenoles en los trastornos alérgicos. Los polifenoles pueden afectar el desarrollo de respuestas inmunitarias alérgicas en dos etapas críticas: la
sensibilización alérgica y durante la reexposición al alérgeno. Los polifenoles pueden formar complejos insolubles con proteínas alergénicas y volverlas hipoalergénicas. Esto conduce a una
presentación ineficaz de antígenos por parte de células especializadas como las células dendríticas (DC). Los polifenoles también pueden modular directamente la maduración y función de DC.
Durante la reexposición, los polifenoles pueden inhibir la proliferación de células T y la producción de citoquinas y también afectar la producción de anticuerpos a través de las células B. Los
polifenoles como la quercetina pueden inhibir la liberación de mediadores de las células efectoras alérgicas, como los mastocitos.

S. aureusen pacientes con eccema atópico. En particular, se ha descrito La proliferación de esplenocitos murinos se inhibió a través de
que los polifenoles de manzana inhiben la actividad biológica de las extractos de manzana enriquecidos con polifenoles. Usando un
enterotoxinas estafilocócicas [66, 67]. En estos estudios, se examinó la innovadorin vitroenfoque para cuantificar la unión de la
capacidad tanto de los jugos de manzana disponibles comercialmente enterotoxina a los componentes polifenólicos, se demostró que los
como de los extractos de manzana enriquecidos con polifenoles. Se polifenoles se unen irreversiblemente a la enterotoxina, volviéndola
encontró que los taninos condensados de manzana (ACT) y los taninos inactiva [67]. Los polifenoles no tuvieron efecto sobre la viabilidad
de brácteas de lúpulo (HBT) son efectivosin vitroen la neutralización de la de los esplenocitos. Estas son observaciones importantes que, en
actividad de la enterotoxina. Además, las preparaciones de HBT primer lugar, brindan evidencia para el uso de polifenoles como una
inhibieron la inflamación de la piel enen vivo modelos [66]. Se hicieron estrategia de manejo para las afecciones inflamatorias de la piel y,
observaciones similares en otro estudio donde la enterotoxina en segundo lugar, respaldan su integración en matrices
estafilocócica A (SEA) inducida por alimentarias para la neutralización de

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 Los polifenoles alivian la inflamación alérgica1351

Tabla 2.Efecto de los polifenoles en las respuestas alérgicas de la piel

polifenol Fuente Estudio Observaciones

derivados de la catequina, Verde blanco En vivoyex-vivoefecto de los polifenoles del té aplicados tópicamente Protección conferida por aplicación tópica
EGCG [47, 49, 53, y oolong o administrado por vía oral en la anafilaxia cutánea pasiva y la de extractos de té verde y blanco Mejora
54] té inflamación de la piel moderada en 2/3 de los sujetos después
Té oolong administrado (bolsitas de té de 10 g tres veces al día) a de 1 mes de consumo. Sin significación
sujetos con eczema atópico recalcitrante (norte =118). Tratamiento estadística
regular mantenido en un ensayo abierto [54]
avenantramidas Avena Aplicación tópica de los polifenoles en una oxazolona- Efecto sobre el NF-kVía de señalización B en
[57] modelo murino inducido de hipersensibilidad de contacto queratinocitos. Inhibición del edema y la
picazón en los sitios inflamatorios
manzana condensada manzana in vitrocapacidad de los jugos de manzana y el extracto de polifenoles para unirse Inhibición de la actividad biológica de
taninos (ACT) y a enterotoxinas y efecto sobre la proliferación de células T inducida por enterotoxinas por polifenoles de manzana.
polifenoles enterotoxinas
[66, 67] (flavanoles
y flavonoides)
luteolina [60] Puro aislado Rubor inducido por niacinaen vivomodelo. Luteolina dada ip La luteolina bloqueó el aumento de
polifenoles (4,3 mg por animal) mediadores inflamatorios como las
prostaglandinas
quercetina [61] Puro aislado Se indujo dermatitis de contacto en sujetos humanos (norte =15). No se observa beneficio del tópico
polifenoles Quercetina aplicada tópicamente durante 5 días. Pérdida de agua de la aplicación del polifenol en comparación
piel y eritema evaluados con el control
Flavanoles [62] Cacao Prueba humana cruzada (norte =10), las mujeres sanas consumían una Consumo de bebida de cacao en dosis altas
(catequina, bebida rica en cacao en dosis bajas (27 mg) o altas (329 mg) disminución de la pérdida de agua de la piel y mejora

epicatequina, de la circulación sanguínea dérmica

procianidinas)

EGCG, galato de epigalocatequina; NF-kB, factor nuclearkB; ip, por vía intraperitoneal.

enterotoxinas estafilocócicas que a menudo son contaminantes en los Interacciones polifenoles-proteínas: reducción de la alergenicidad de los alérgenos
productos alimenticios y se han implicado como adyuvantes en la alimentarios comunes a través de los polifenoles como enfoque preventivo contra
promoción de respuestas inmunitarias alérgicas a los alimentos en las alergias alimentarias
modelos animales [68, 69].
Las interacciones de polifenoles y proteínas se han estudiado en
detalle [71, 72]. Los polifenoles forman complejos solubles e
Polifenoles en la prevención y el tratamiento de la alergia
insolubles con proteínas y pueden volverlos hipoalergénicos ya sea
alimentaria
cambiando la estructura de la proteína alergénica o haciéndola
Las alergias alimentarias son comunes en los niños y ocurren en menos biodisponible. Los polifenoles de la categoría de ácidos
alrededor del 2 al 5% de todos los niños [70]. Estas alergias a fenólicos que incluyen los ácidos cafeico, ferúlico y clorogénico han
menudo están relacionadas con el desarrollo posterior de alergias sido evaluados por su capacidad de unirse a los principales
respiratorias como la rinitis y el asma [1, 5]. Como tal, es probable alérgenos presentes en los cacahuates, Ara h 1 y Ara h 2. En estos
que las estrategias de intervención que se enfocan tanto en la interesantes estudios, se demostró que los polifenoles se unen de
prevención de la sensibilización a los alérgenos alimentarios como manera irreversible. a los alérgenos del maní y reducir la
en ayudar a negar los síntomas alérgicos asociados con las alergias alergenicidad de la mantequilla de maní y los extractos de maní
alimentarias tengan un impacto adicional más adelante en la vida al [27]. Los polifenoles como el ácido elágico que se encuentran en los
reducir el riesgo de desarrollar RA o asma alérgica. La prevención alimentos alérgicos comunes, como las nueces, también han
de la alergia alimentaria requiere que el alérgeno causante se demostrado ser efectivos para unirse a las proteínas alergénicas
elimine de la dieta. Sin embargo, esto no elimina el riesgo asociado dentro de la matriz alimentaria [71, 73].en vivoEl modelo murino de
con la exposición accidental al alérgeno que puede desencadenar alergia alimentaria con extractos de manzana enriquecidos con
reacciones alérgicas graves en sujetos susceptibles. Los polifenoles polifenoles también respalda la hipótesis de que uno de los
en la dieta pueden afectar tanto la sensibilización alérgica a los mecanismos por los que los polifenoles pueden ejercer un efecto
alérgenos alimentarios como inhibir las respuestas inmunitarias beneficioso se debe a su afinidad para unirse al alérgeno causante,
adaptativas que conducen a los síntomas alérgicos. La Tabla 3 es decir, la ovoalbúmina (OVA). Observamos que la complejación de
resume los estudios que se han informado en la literatura científica OVA con polifenoles de manzana condujo a una reducción de la
con respecto a la alergia alimentaria y diferentes extractos de alergenicidad dependiente de la dosis y que los complejos de
polifenoles. polifenol-OVA fueron inferiores en la activación del mediador.

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Tabla 3.Efecto de los polifenoles en la prevención y tratamiento de alergias alimentarias

polifenol Fuente Estudio Observaciones

Ácidos fenólicos [27,33,71] (ferúlico, Puro in vitrounión de cacahuete alergénico principal Formación de complejos insolubles por fenólicos
cafeico, galico, clorogenico) compuestos proteínas a compuestos fenólicos y la compuestos con proteínas alergénicas. Reducción de
capacidad de unión a IgE de los complejos la unión a IgE de los complejos
Taninos condensados de manzana (ACT) manzana Investigación sobre prevención [74] (dado en Los ACT tienen un efecto preventivo sobre las alergias.

y polifenoles [33,74] agua potable a dosis de 0,1-1%) y efecto del sensibilización. La protección se correlaciona con un
(floridzina, catequinas y tratamiento [33] (1% en la dieta) sobre la alergia aumento en TCRDiosCélulas T en el intestino [R]. El
derivados, quercetina) alimentaria extracto enriquecido con polifenoles inhibe los síntomas
de la alergia alimentaria tras el desafío en ratones
sensibilizados y disminuye los parámetros inmunitarios
como mMCP-1 y citocinas Th2[33]

Luteolina, ácido rosmarínico y rutina Tomillo, in vitromodelo para estudiar intestinal Efecto inhibitorio de los polifenoles aislados sobre
[76] Romero, permeabilidad mediante la investigación de la permeabilidad OVA
estragón permeación de OVA a través de la monocapa
Quercetina [23-25] Puro aislado Caco-2 Directin vitroefecto del polifenol en Inhibición de la expresión de CD23 e histamina
polifenoles activación de mastocitos (expresión de CD23) y liberar. Ca disminuido21afluencia de quercetina [23]
liberación de mediadores (histamina)

mMCP-1, proteasa-1 de mastocitos de ratón; OVA, ovoalbúmina; Th2, T-colaborador tipo 2; TCR, receptor de células T.

liberación de células RBL-2H3in vitroen comparación con la proteína monocitos, pero al mismo tiempo aumenta su expresión en las
OVA nativa [33]. Debe mencionarse una advertencia sobre este poblaciones de células T inmunoreguladoras [35]. Esto sugiere
enfoque, particularmente en relación con los sistemas de detección un efecto de equilibrio de los polifenoles en el sistema
de alérgenos; el alto contenido de polifenoles dentro de la matriz inmunitario, donde la migración de células inmunitarias
alimentaria puede enmascarar los niveles detectables de alérgenos. reguladoras a los sitios de inflamación tiene prioridad sobre el
Se necesita más investigación para validar esta hipótesis y generar reclutamiento de células proinflamatorias. También se reprime
alimentos hipoalergénicos a través del tratamiento con polifenoles. la transcripción de genes que codifican mediadores
proinflamatorios; los polifenoles de manzana se dirigen a vías
de señalización proinflamatorias como NF-kB y modulan la
expresión de factores de transcripción como STAT-1 e IRF-1. En
Los polifenoles modulan las manifestaciones alérgicas a los alimentos e
estos estudios, también se redujeron los niveles relativos de
impactan en la morfología y función intestinal
expresión génica de quimiocinas proinflamatorias como IP-10,
Los polifenoles han sido investigados por varios grupos de CXCL10 y enzimas como COX-2 y CYP3A4; este efecto se debió
investigación por su capacidad para modular las respuestas Th2 principalmente a la presencia de polifenoles flavan-3-ol
intestinales. Se demostró que ACT de manzanas verdes inhibía la (procianidinas) en la manzana [75].
sensibilización a un antígeno alimentado por vía oral en un modelo Se ha informado que los polifenoles de luteolina, rutina y quercetina
murino. Este efecto beneficioso se correlacionó con un aumento en inhiben la penetración del antígeno en una monocapa de células Caco-2
DiosCélulas T entre la población de células de linfocitos in vitromodelo [76]. Estos compuestos pueden desempeñar un papel en
intraepiteliales intestinales en el grupo de animales que recibieron el mantenimiento de la integridad de la barrera intestinal. La influencia
la ACT en su dieta diaria [74]. Utilizando un modelo murino de de los polifenoles de la manzana y el vino tinto en la salud intestinal y el
alergia alimentaria, también investigamos el efecto de un extracto desarrollo se ha estudiado en lechones destetados mediante la
de manzana enriquecido con polifenoles en el desarrollo de incorporación de orujo de manzana o de vino tinto en la dieta de
manifestaciones alérgicas en animales sensibilizados. En este iniciación de los lechones. La incorporación de polifenoles aumentó el
modelo, un desafío con una dosis alta del alérgeno en ratones tamaño de las criptas en el colon y redujo la activación del tejido linfoide
sensibilizados induce síntomas alérgicos que incluyen picazón, asociado con el intestino en las placas de Peyer, lo que sugiere un
diarrea, inmovilidad y, en casos extremos, anafilaxia inducida por desarrollo inmunitario más rápido alrededor del destete con el consumo
alimentos. El grupo de animales que recibió una incorporación del de polifenoles [77]. Los CM que secretan histamina son a menudo los
1% del extracto de polifenoles en su dieta redujo significativamente primeros intermediarios en los sitios intestinales debido al aumento de
los síntomas alérgicos después del desafío, así como también la permeabilidad intestinal que promueve las respuestas inmunitarias
redujo los niveles sistémicos de mMCP-1, un marcador alérgicas a los alimentos [78, 79]. Los polifenoles como la quercetina
inmunológico de la inflamación alérgica [33]. pueden regular el Ca21entrada en MC e inhibir su activación y producción
Los polifenoles pueden disminuir la expresión en la superficie de citoquinas; también, el papel de la quercetina y los polifenoles
celular de moléculas de adhesión como CD11b en proinflamatorios obtenidos

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 Los polifenoles alivian la inflamación alérgica1353

de manzana y uvas en la inhibición de la desgranulación de MC Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la generación de
ha sido bien documentado usandoin vitrosistemas como el metabolitos a partir de polifenoles podría diferir entre
ensayo RBL-2H3 [23-25, 80-82]. diferentes individuos en función de la composición y función de
la microbiota colónica [93].

Metabolitos intestinales de los polifenoles y la interacción de los

polifenoles con los comensales intestinales El consumo de polifenoles alivia las manifestaciones de
alergia respiratoria
Nuestra comprensión de cómo los polifenoles afectan la
inflamación alérgica intestinal y la morfología intestinal es La incidencia de AR, una enfermedad alérgica de las vías
incompleta sin un examen más detallado de su estado de absorción respiratorias superiores, y asma alérgica, que es un
como ingredientes intactos ingeridos a través de los alimentos o su trastorno inflamatorio de las vías respiratorias inferiores,
interacción con la microbiota intestinal que conduce a la ha aumentado drásticamente en los últimos 20 años [1,
descomposición de los polifenoles en metabolitos en el intestino. 5, 94]. La AR se caracteriza por síntomas como
Varios estudios que estudian este aspecto de la biología de los obstrucción nasal, secreción nasal, estornudos y prurito.
polifenoles han coincidido en gran medida en el hecho de que la A menudo, los síntomas oculares como ojos rojos
gran mayoría de la absorción de polifenoles se produce en el llorosos y picazón en los ojos se manifiestan junto con
segmento del colon del intestino grueso [83–86]. Sistemas síntomas nasales. Estos síntomas pueden ser
experimentales que incluyenin vitroEnsayos, modelos animales y estacionales (polen) o perennes [ácaros del polvo
ensayos clínicos en humanos han intentado comprender el proceso doméstico (HDM), caspa de mascotas]. Las principales
de generación de los metabolitos de los polifenoles, así como su características del asma alérgica incluyen inflamación,
biodisponibilidad y efectos funcionales. broncoconstricción que conduce a sibilancias,
Se examinaron los polifenoles obtenidos de las granadas, como producción de mucosidad y aumento de la
las punicalaginas.in vitrousando sistemas de fermentación con pH hiperreactividad pulmonar. Cada vez hay más pruebas,
controlado [87]. El cultivo de bacterias fecales obtenidas de tanto en modelos animales como en ensayos clínicos con
segmentos distales del intestino grueso humano con polifenoles personas que padecen alergias respiratorias, de que el
condujo a la generación de una serie de metabolitos llamados consumo de polifenoles tiene efectos beneficiosos.
urolitinas. Los polifenoles a su vez promovieron el crecimiento de
BifidobacteriayLactobacillus especies bacterianas, que a menudo se
Los polifenoles inhiben la inflamación de las vías respiratorias y la
han estudiado por sus efectos beneficiosos para la salud, pero que
eosinofilia tisular
no afectaron el crecimiento de especies potencialmente dañinas
comoClostridium spp.De manera similar, se evaluó el efecto directo La inflamación de las vías respiratorias en las alergias respiratorias
de los polifenoles de la uva sobre la cinética de la curva de se caracteriza por la infiltración pulmonar de linfocitos y eosinófilos.
crecimiento deLactobacillus acidophilusCepa CECT 93 en cultivos Usando modelos animales de enfermedades alérgicas de las vías
líquidos. Estos polifenoles pudieron aumentar significativamente la respiratorias, se ha demostrado que los polifenoles inhiben la
biomasa de esta cepa en particular [88]. Asimismo, en otro estudio inflamación alérgica impulsada por Th-2. La naringenina chalcona,
se observó que la administración oral de un extracto de hollejo de un polifenol extraído de la piel de los tomates rojos, es eficaz para
uva rico en polifenoles fermentado en presencia de unLactobacillus inhibir el reclutamiento de eosinófilos alrededor de las vías
plantarumcepa ejerció un efecto beneficioso sobre las respuestas respiratorias en un modelo murino de asma alérgica. Producción de
alérgicas, mientras que el extracto no fermentado no tuvo ningún IL-4 e IL-5 a partir dein vitrotambién se suprimieron los esplenocitos
efecto [89]. También se ha informado que los polifenoles de rutina y estimulados en el grupo que recibió el polifenol [30]. Resveratrol, un
floridzina mejoran la adherencia de una cepa probiótica polifenol de la uva y un extracto polifenólico aislado de algas rojas
Lactobacillus rhamnosusa las células Caco-2 [90]. Al estudiar el marinas (Laurencia undulata) ambos han demostrado tener
efecto de los polifenoles del té como las catequinas y la potencial antiasmático ya que su administración disminuyó los
epicatequina y sus metabolitos sobre el crecimiento de bacterias niveles de las citocinas Th-2, IL-4 e IL-5, en el lavado broncoalveolar
fecales, otro grupo informó sobre la capacidad de estos polifenoles de animales sensibilizados [95, 96]. Las flavonas dietéticas como la
para inhibir el crecimiento de ciertas bacterias patógenas; sin apigenina pueden tener potencial en la prevención de la
embargo, ningún impacto en el crecimiento debifidobacetrioy sensibilización alérgica. Cuando se incorporó a la dieta durante el
Lactobacillusespecie fue observada [91]. Los metabolitos de los proceso de sensibilización, el polifenol inhibió la síntesis de ARNm
flavan-3-oles, como las procianidinas, se evaluaron directamente en de las citocinas IL-4 e IL-13 en los esplenocitos [32]. En un
cuanto a su perfil inmunitario en células PBMC humanas que se interesante estudio que evaluó el efecto directo de los polifenoles
estimularon con LPS; estos metabolitos tenían una propiedad sobre las proteasas endógenas presentes en alérgenos ambientales
antiinflamatoria y podían inhibir la producción de citocinas como el HDM, se informó que los componentes de los polifenoles,
proinflamatorias como el TNF-ae IL-6 [92]. principalmente EGCG y miricetina, inhiben la actividad enzimática
de estas proteasas y, por lo tanto, tienen potencial para prevenir

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1354A. Singhy otros

Tabla 4.Efecto de los polifenoles en las alergias respiratorias

polifenol Fuente Estudio Observaciones

Naringenina chalcona [30, 109] Tomate Ratones sensibilizados y desafiados con alérgeno Disminución de la eosinofilia pulmonar, reducción
(ÓVULO). Polifenol administrado por vía oral (0,8 Producción de citocinas Th2 en células reestimuladas
mg/kg) durante toda la duración del protocolo
Clínica doble ciego controlada con placebo Disminución de las puntuaciones totales de los síntomas, significativa

prueba (norte =33), sujetos que recibieron extracto de tomate disminución de los estornudos. Mejora de la
por vía oral (360 mg al día) o placebo durante 8 semanas calidad de vida en sujetos que toman extracto de
tomate
resveratrol [96] Uva Polifenol administrado a ratones sensibilizados en el Disminución de los niveles de citoquinas Th2 en los pulmones

modelo OVA-asma y plasma. La producción de moco y la

hiperreactividad de las vías respiratorias se
inhibieron en el grupo de tratamiento
Quercetina [121, 122] y Puro aislado Quercetina (10 mg/kg e Isoquercitrina (15 mg/ Disminución de la eosinofilia en bronco-alveolar
isoquercitrina [123, 124] polifenoles kg) durante 5 días por vía oral a ratones sensibilizados lavado (BAL) en los grupos tratados con
en un modelo murino de asma. Ensayos clínicos (norte = polifenoles
24) con isoquercitrina (100 mg dos veces al día) durante Mejora significativa en el picor ocular
8 semanas en polinosis de cedro japonés y puntuación de calidad de vida. Sin efecto sobre
sintomas en adultos las citocinas Th2
Flavanoles [94] (catequina, Té verde, puro in vitroyen vivoefecto de los flavonoles en el EGCG fue el más eficaz en la inhibición
epicatequina, ECG, EGCG) aislado Se evaluó la actividad de proteasa de Df-proteasa aislada actividad de la proteasa

polifenoles del ácaro del polvo doméstico.in vitro efecto inhibitorio

de los flavonoles sobre las células efectoras alérgicas,
como los mastocitos y los basófilos, modelo de OVA-
clorogénico y cafeico Café asma, administración en ratones Inhibición de la eosinofilia pulmonar y
ácido [125, 126] ácidos fenólicos ip durante 5 días especies de oxígeno reactivas. El ácido clorogénico
disminuyó la IgE específica y las citocinas Th2 Mejora
Taninos condensados de manzana (ACT) manzana Dos ensayos clínicos sobre estacionales (norte =36, 500 miligramos significativa en las puntuaciones de estornudos
y polifenoles [107, 108] diariamente durante 12 semanas frente a placebo) y en ambos juicios. Secreción nasal
(floridzina, catequinas, rinitis alérgica perenne (norte =33, placebo, dosis baja de inhibida en el grupo de dosis alta en
epicatequina, quercetina) 50 mg y dosis alta de 100 mg durante 4 semanas) ratones la rinitis perenne
Curcumina [105] Cúrcuma sensibilizados con OVA fueron desafiados con La administración de curcumina disminuyó las vías respiratorias

OVA en aerosol; se administró curcumina (200 mg/kg) hiperreactividad e inflamación

tanto por vía ip como por vía oral durante 3 semanas pulmonar. Inhibición de NF-k
activación B
Provinol [103, 106] vino tinto in vitroyen vivoefecto sobre la traqueal lisa Efecto broncodilatador del provinol
reactividad muscular en cobayos sensibilizados administración a través del metabolismo del óxido

nítrico (NO)

ECG, galato de epicatequina; Galato de epigalocatequina; NF-kB, factor nuclearkB; ip, por vía intraperitoneal.

sensibilización a alérgenos transportados por el aire [97]. Es alergias Se investigó el efecto del galato de epicatequina (ECG)
probable que, además de su efecto antiinflamatorio sobre las sobre los genes asociados al moco en una línea de células
células inmunitarias, los polifenoles puedan limitar la inflamación a epiteliales nasales utilizando un sistema experimental donde la
través de su función antioxidante. La generación de especies generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) se logra
reactivas de oxígeno y nitrógeno en la inflamación crónica como el mediante la estimulación con H2O2. Esto da como resultado una
asma puede desencadenar mediadores inflamatorios como los sobreexpresión de genes asociados con el moco; El ECG inhibió la
leucotrienos y las prostaglandinas. Los polifenoles pueden inhibir la generación de expresión de ROS y MUC5AC en células epiteliales
generación de estos compuestos a través de su efecto de [100]. Otro estudio evaluó el efecto de polifenoles como EGCG,
neutralización en especies reactivas de oxígeno y nitrógeno [97–99]. quercetina, gingerol y curcumina sobre los movimientos ciliares y la
expresión de MUC5AC en células epiteliales de las vías respiratorias
humanas activadas a través de la citocina proinflamatoria IL-1B.
Los polifenoles alivian la producción de mucosidad y el impacto en la EGCG, quercetina y gingerol inhibieron la expresión de MUC5AC en
hiperreactividad de las vías respiratorias diferentes concentraciones y no tuvieron efecto sobre la
proliferación celular o los movimientos ciliares [101]. El resveratrol,
Los polifenoles pueden actuar como agentes antihipersecretores, perteneciente a la clase de polifenoles de los stillbenos y que se
limitando la cantidad de producción de moco en las vías respiratorias. encuentra en las uvas, ha demostrado ser un

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 Los polifenoles alivian la inflamación alérgica1355

agente mucolítico e inhibir la sobreproducción de moco cuando se (1) Estudiar la biodisponibilidad de polifenoles en el contexto de
administra a ratones que padecen enfermedades alérgicas de las modelos animales alérgicos o sujetos humanos. La
vías respiratorias [96]. Además, se descubrió que la curcumina, un biodisponibilidad de los polifenoles sigue siendo una consideración
polifenol presente en la cúrcuma, disminuye la formación de moco importante y se han realizado varios estudios para comprender
alrededor de las vías respiratorias en un modelo murino similar de mejor este aspecto [20, 110-113]. Se necesitan estrategias que
asma. Ambos polifenoles también reducen el estrés oxidativo, que ayuden a mejorar la biodisponibilidad de los polifenoles y, en última
puede inhibir vías inflamatorias como NF-kB y, por lo tanto, son instancia, mejoren su efecto beneficioso [114].
agentes dietéticos valiosos para modular la inflamación de las vías (2) Uso de herramientas bioquímicas de vanguardia para
respiratorias en enfermedades crónicas como el asma en los casos identificar los componentes activos dentro de los diferentes
en que los corticosteroides ya no son efectivos [102]. Además, los extractos de polifenoles para comprender qué polifenol en
polifenoles tienen un efecto broncodilatador y pueden mejorar la particular se correlaciona con los diferentes efectos antialérgicos
función pulmonar fisiológica [30, 95, 96, 103–105]. Se demostró que [115–118]. También será importante correlacionar los metabolitos
los polifenoles como el provinol, que se encuentran en el vino tinto, de polifenoles en el compartimento sistémico (sangre, orina) con
inhiben la reactividad del músculo liso traqueal e inhiben la sus beneficios para la función inmunológica y fisiológica. Estas
contracción del músculo liso traqueal. Investigaciones posteriores herramientas pueden ayudar en la estandarización de extractos
confirmaron el efecto del provinol en el alivio de la reactividad polifenólicos con respecto a la producción de lote a lote,
traqueal a mediadores como la histamina y este mecanismo dependiendo de la variedad de fuentes de frutas y plantas
involucró la producción de óxido nítrico [103, 106]. seleccionadas para el enriquecimiento de polifenoles y, en última
instancia, cuando los extractos se integran en una formulación
terapéutica o en una matriz alimentaria. 119, 120].
(3) Se necesita una mejor comprensión del impacto celular de los
Los ensayos clínicos en humanos respaldan la integración de los
polifenoles en las células inmunitarias en diferentes ubicaciones
polifenoles en el tratamiento de las alergias respiratorias
anatómicas (intestino frente a sangre) y su interacción con las
Los ensayos clínicos en humanos para respaldar la eficacia de bacterias comensales. Estas interacciones pueden incluso dar como
los polifenoles como ingrediente antialérgico se realizaron resultado una biodisponibilidad mejorada o la generación de
principalmente en sujetos que padecían alergias respiratorias. metabolitos que son responsables de los efectos protectores. Si
Un ensayo controlado con placebo que evaluó el efecto del bien se han logrado avances con respecto al estudio de ciertos
consumo de polifenoles de manzana en dosis bajas y altas en polifenoles como la quercetina y su efecto específico sobre el CM, es
sujetos con AR persistente a HDM mostró que la dosis alta necesario explorar más de estas interacciones específicas de las
podría ayudar a aliviar síntomas como estornudos y secreción células con los polifenoles.
nasal. El examen nasal en el grupo de sujetos tratados con (4) Los polifenoles deben evaluarse más a fondo con respecto
polifenoles mostró una disminución de la inflamación de los a su vía de administración (oral frente a tópica) y ventana de
cornetes nasales [107]. Un estudio realizado en Japón en sujetos intervención (prevención frente a tratamiento) para diferentes
sensibilizados al polen de cedro mostró que la administración manifestaciones alérgicas. Para la alergia cutánea, será
de polifenoles de manzana a los sujetos 2 semanas antes del importante probar la eficacia tópica y oral, para la alergia
comienzo de la temporada de polen, y continuó durante toda la alimentaria y respiratoria, el consumo oral puede ser suficiente.
temporada, ayudó a reducir significativamente la incidencia (5) Ya sea que se use como terapia o como intervenciones
informada de estornudos en sujetos alérgicos en comparación dietéticas, su perfil de seguridad a largo plazo debe abordarse en
con el grupo de placebo [108]. Se evaluó la eficacia de un diferentes grupos de edad, es decir, en niños, adultos y ancianos. El
extracto de tomate rico en polifenoles que contenía contenido de polifenoles y el perfil de seguridad de los extractos de
naringenina chalcona en sujetos con AR perenne. La diferentes proveedores pueden diferir; como tal, estos estudios son
administración oral del extracto durante 8 semanas a los necesarios y solo fortalecerán el concepto general de que los
sujetos alivió los estornudos y mejoró la calidad de vida de los polifenoles son seguros [20, 21, 110, 111].
sujetos. La secreción nasal y la obstrucción también mostraron (6) Existe una necesidad urgente de más ensayos clínicos en
una tendencia a la disminución [109]. humanos para corroborar el efecto de polifenoles específicos para
el alivio de diferentes manifestaciones alérgicas. Estos ensayos
clínicos deben incluir investigaciones sobre biodisponibilidad,
Dirección futura en la investigación de polifenoles para beneficios de alergia
generación de metabolitos y estudios de seguridad, además de
El estudio de los polifenoles es claramente un campo abordar la eficacia de los polifenoles para diferentes beneficios
próximo y emocionante de investigación científica. En relacionados con las alergias.
relación con su eficacia para diferentes trastornos alérgicos,
es necesario abordar varios eslabones perdidos antes de
Agradecimientos
recomendarlos para la prevención y el tratamiento de las
alergias. Proponemos un enfoque científico integrado que Se utilizaron imágenes de Servier Medical Art con permiso
debería incluir: para ilustrar la figura 2 del manuscrito. Nos gustaría

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1356A. Singhy otros

gracias a Laura Poquet, Lucas Actis Goretta y Fabiola Dionisi del Declaracion de conflicto de interes:Todos los coautores son
grupo de investigación de Biodisponibilidad del Centro de empleados de Nestec SA
Investigación de Nestlé por su ayuda con las cifras.

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