1

VIROLOGIA

GENERALIDADES DE VIROLOGIA.
Virus: agente infeccioso de pequeño tamaño. Son los organismos infeccioso de menor tamaño
y por eso no pueden observarse el MO (se usa ME).
Definición. Son parásitos genéticos intracelulares obligados. Para replicarse necesitan de
infectar una celula y utilizan su maquinaria celular para poder llevar a cabo el ciclo de
replicación completo que dará lugar a las nuevas partículas virales. Ejemplo: el virus es
endocitado, en el endosoma se produce un cambio conformacional que permite liberar el
genoma viral, junto con proteinas virales, al citoplasma, luego ingresa al nucleo (no siempre)
donde se produce el ARNm para finalmente producir las proteinas virales y luego se
ensamblan las partículas virales y salen de la celula por ejemplo, por brotación.
Los virus pueden infectar celulas procariotas y eucariotas. Los bacteriófagos son virus que
infectan bacterias. Suelen presentar una cabeza, una cola y puntos de anclaje para unirse a las
celulas bacterianas. Función: control bacteriano, vectores de clonación, terapéutica, lisogenia,
etc. Los virofagos son virus que pueden infectar otros virus (ej: sputnik).
Estructura.
Estructura básica: genoma + cápside. Algunos virus tambien poseen envoltura (virus envueltos
vs virus desnudos). Los virus desnudos son acido resistentes y tambien resisten los acidos
biliares. Todos los virus poseen proteinas especificas (ya sea en la cápside o en la envoltura)
que les permiten unirse a proteinas celulares que actúan como receptores y así el virus poder
entrar en la celula. Los virus tambien poseen enzimas para la replicación viral.
Proteinas: 1. Estructurales: son codificadas por el genoma viral y forman parte del virion. 2. No
estructurales: son codificadas por el genoma viral y son requeridas en la replicación viral,
pueden estar o no asociadas al virion.
Genoma viral.
En el se encuentra toda la información genética del virus y es el responsable de la infectividad
viral.
El genoma puede ser: 1. ADN. Ej.: adenovirus, herpes virus, hepatitis B. 2. ARN: influenza,
coronavirus.
Las características del genoma pueden ser:
• ADN (suelen ser bicatenarios) o ARN (suelen ser monocatenarios). Esto tiene
importancia por la diferente probabilidad de error de la polimerasa en la replicación y,
como consecuencia, la diferente variabilidad genética del virus. Los ARN suelen tener
mayor variabilidad genética.
• Simple o doble cadena
• Lineal o circular
• Segmentados o no segmentados. Segmentado: cada segmento codifica un gen
diferente, esto impacta en los mecanismos de variabilidad del virus.
• Polaridad positiva o negativa. Polaridad positiva: la secuencia nucleotidica esta
presente en el mismo sentido (5´-3´) que los ARNm.
Estrategias de replicación.

1
 2

Via final común: producción de ARNm para la generación de proteinas virales que den lugar a
las nuevas partículas virales.
Ejemplo I: ADN doble cadena con una cadena + u una
cadena -. A partir de este ADN se puede directamente
producir el ARNm.
Ejemplo V: ARN sc- (simple cadena negativo). A partir de
este se produce su complementario que es el ARNm.
Ejemplo IV. ARN sc+. No tiene capacidad de actuar como
mensajero, entonces se produce ARNsc- complementario
para luego producir el ARNm.
Ejemplo VI (retrovirus). A partir del ARNsc+ se producen las
dos cadenas de ADN (primero el ADN- y luego ADN+) y a
partir de el ADNdc (doble cadena) se produce el ARNm.
Cápside.
Esta compuesta por capsómeros (proteinas). Al conjunto cápside viral + genoma se lo
denomina “nucleocápside”. A la disposición de la nucleocápside en el espacio se la denomina
“simetría”.
La simetría puede ser: icosaédrica, helicoidal, compleja o mixta.
Icosaédrica. El genoma viral esta contenido en un poliedro que posee 20 caras triangulares
constituidas por capsómeros. Ejemplos: adenovirus, hepadnavirus (HBV), herpesvirus.
Helicoidal. Los capsómeros proteicos se encuentran dispuestos en una hélice rodeando al
genoma viral. Siempre son virus envueltos. Ejemplo: retrovirus (HIV), filovirus (fiebre
hemorragicas), ortomixovirus (influenza).
Complejo. Ejemplo: poxvirus (viruela).
Mixta. Ejemplo: bacteriófagos. Una parte es icosaédrica (cabeza) y otra helicoidal (cola).
Función de la cápside: proteger el genoma, otorgar la simetría viral y en los virus desnudos es
antigénica y facilita la adsorción del virus a la celula.
Envoltura.
La envoltura esta formada por lípidos que derivan de membranas (internas o externas) de la
celula hospedadora. Ejemplo: el en HIV los lípidos derivan de la membrana plasmática y en el
SARS Cov-2 del retículo endoplasmático. En ambos casos, proteinas virales se insertan en la
envoltura y forman parte de ella.
La envoltura los hace mas sensibles a solventes lipídicos, detergentes, desecación, acidez y T°.
Estos virus se propagan mas fácilmente mediante fluidos.
Cuando un virus envuelto pierde su envoltura, deja de ser infectante.
Funciones: protección de la nucleocápside, adherencia a receptores celulares y antigenicidad.
Virus cuasienvueltos: la particula viral se encuentra dentro de vesículas extracelulares.
Ejemplo: HAV y HEV.
Clasificación de los virus:
• ¿ADN o ARN?
• ¿Simple cadena (ss o sc) o doble cadena (ds o dc)?
• ¿Envuelto o desnudo?

2
 3

Replicación viral.
Pasos:
1. Adsorción. A partir de la unión de proteinas virales y proteinas celulares. Un virus puede
usar distintos rc presentes en distintas celulas y un mismo rc puede ser usado por
múltiples virus.
2. Penetración. Pasaje de la partícula viral al interior de la celula. Puede entrar solo el
genoma, el virus puede ser endocitado o puede ingresar por fusión de membranas
(envueltos).
3. Desnudamiento o descapcidacion.
4. Replicación del genoma. En los virus ADN el genoma suele ingresar al nucleo para la
replicación y en los ARN suele permanecer en el citoplasma (hay excepciones).
5. Síntesis de proteinas.
6. Ensamblaje de las partículas virales.
7. Egreso. A partir de la lisis celular o brotación, etc.
Ejemplo: HIV. Virus envuelto ARN.
1. Unión proteinas virales-receptores celulares (CD4).
2. Entrada del virus a la celula por fusión de membranas.
3. Desnudamiento y liberación de la nucleocápside al citoplasma. Si bien el HIV es ARN,
posee una transcriptasa reversa que hace que el ARN pase a ADN y este pasa al nucleo
y, a partir de la integrasa, se integra al ADN celular. A partir de este genoma viral
integrado al celular, se produce la transcripción de los ARNm que luego salen del
nucleo y dan lugar a las proteinas virales.
4. Ensamblaje de los componentes virales.
5. Egreso de las nuevas partículas virales por brotación.
Ejemplo: influenza. Virus envuelto.
1. Unión proteinas virales- receptores
2. Ingreso por endocitosis.
3. Fusión del endosoma con la envoltura viral y liberación de la nucleocápside el citoplasma.
Si bien es ARN, la síntesis de los ARNm ocurre en el nucleo.
4. Ensamblaje de las partículas virales.
5. Egreso por brotación.
Ejemplo: rotavirus. Virus desnudo.
1. Unión proteinas virales- receptores celulares.
2. Endocitosis del virus.
3. Desnudamiento.
4. Replicación viral particular con acumulación de proteinas en estructuras llamadas
viroplasmas donde se replica el ARN viral y se ensamblan las partículas de dos capas que
luego prosigue con la morfogénesis en el RE.
5. Egreso de la celula por lisis.
Ejemplo: HSV-1. Envuelto.
1. Unión proteinas virales-receptores
2. Fusión de membranas e ingreso a la celula.

3
 4

3. Desnudamiento y liberación de nuceocapside en el citoplasma. La nucleocápside migra al

nucleo y el ADN es inyectado al nucleo por un poro viral. En el nucleo se transcriben los
genes de forma secuencial: 1. Primero se transcriben los genes alfa que migran al nucleo y
generan las proteinas alfa que son necesarias para la producción de genes beta. 2.
Transcripción de genes beta, migración de proteinas beta al nucleo necesarias para los
genes gama. 3. Transcripción de genes gama y migración de las proteinas gama al
citoplasma. Las cápsides se ensamblan en el nucleo, salen al citoplasma conteniendo al
genoma viral y adquieren la envoltura internamente.
4. Egreso por exocitosis.
Variabilidad genética.
Mecanismos de variabilidad.
• Mutaciones puntuales
• Recombinación
• Re-asociacion.
Mutaciones puntuales.
Son la fuente principal de variabilidad genética. En los virus ARN se deben a la falta de
actividad exonucleasa correctora de errores de la polimerasa. Estas mutaciones conducen a la
generación de variantes virales durante la infección. Algunos cambios son silenciosos y otros
pueden llevar a cambios en la secuencia de AA. Todo el universo de variantes producido
durante la infección viral se conoce como “cuasiespecies virales”.
Recombinación.
Es necesaria la coinfección en una misma celula por dos virus con variantes en su genoma.
ejemplo: virus “rojo” y virus “azul”. Durante la transcripción se puede copiar una parte del
genoma de la variante viral roja y otra parte del genoma viral de la variante de color azul y así
se produce un genoma recombinante con una porción roja y otra azul. Ejemplo: es importante
en el HIV ya que se describe que gran parte de los virus circulantes de HIV son recombinantes
donde una parte del genoma corresponde a un subtipo y la otra a otro subtipo.
Re-asociacion.
Tambien es necesaria la coinfección en una misma celula por dos variantes virales y deben
poseer genomas segmentados. Solo esta descripto en virus con ARN segmentado.
Ejemplo: virus 1 es genoma azul y virus 2 es genoma rojo. Se replican ambos genomas y en el
empaquetamiento de la partículas virales, pueden surgir nuevas partículas con genoma
reasociado, es decir, que alguno de los segmentos del genoma provenga de una de las
partículas virales (rojo) y otros segmentos de la otra particula viral (Azul). Entonces, las nuevas
partículas virales no son iguales a ninguna de las dos partículas que generaron la infección en
la celula. Se genera una nueva partícula viral. Este fenómeno se observa en la generación de
nuevas variantes en el virus influenza.
Tipos de infección.
Infección productiva. El virus infecta una celula susceptible, completa el ciclo de replicación y
genera progenie viral en una celula permisiva. Celula permisiva: posee todos los factores
celulares requeridos para poder completar el ciclo de replicación viral.

4
 5

Infección abortiva. El virus infecta una celula susceptible, pero no se completa el ciclo de
replicación y, por lo tanto, no se genera progenie viral. Este impedimento es de tipo
irreversible, lo cual es diferente a la latencia en donde puede haber un impedimento para
completar la replicación, pero este impedimento es reversible. Sin embargo, la infección
abortiva no necesariamente es benigna para la celula.
Ejemplo: HIV. En el caso de celulas T activas, la infección es productiva, se activa la caspasa 3 y
la celula muere por apoptosis (5% de los casos de muerte de los LT). En la celula T quiescente
la transcripción reversa se da de forma incompleta, sin llevarse a cabo una infección
productiva. Sin embargo, la presencia de los transcripción de ADN incompletos son detectados
por la célula y hace que se active la caspasa 1, se produce IL1 y la celula muere por piroptosis
(95% de mortalidad de los LT).
Conceptos
Viroma: conjunto de genomas virales encontrados en el hospedero
Tropismo: capacidad de un virus de infectar una población determinada de celulas
Celulas susceptibles: celulas que poseen el receptor necesario para un virus.
Celulas permisivas: celulas que permiten una infección viral productiva.
Infección productiva: cuando se completa el ciclo de replicación con producción de progenie
viral.
Infección abortiva: cuando no se completa el ciclo de replicación.
Viroides: moleculas infecciosas circulares de ARN que carecen de cubiertas proteicas.
Responsables de infecciones en vegetales.
Priones: moleculas infecciosas de proteinas. Responsables de las encefalopatías espongiformes
transmisibles.
Proteína estructural. Proteína codificada por el virus que forma parte del virión.
Proteína no estructural. Proteína codificada por el virus, necesarias para la replicación, pero
que no forman parte del virión.
Virión: partícula viral con capacidad infectiva.
Resumen
✓ Son agentes infecciosos de menor tamaño
✓ Son parásitos genéticos intracelulares obligados.
✓ Amplio rango de hospedadores
✓ Estructura: genoma-capside-envoltura
✓ Ciclo de replicación: adsorción-penetracion-desnudamiento-replicacion del genoma-
síntesis de proteinas – ensamblaje- egreso.
✓ Variabilidad viral: mutaciones puntuales / Recombinacion/ re-asociacion.

GENERALIDADES DE VIROLOGIA II

Proceso de infección viral: 1. Inicio: exposición. 2. Infección: ingreso del virus al organismo.
Puede ser sintomática o asintomática. 3. Persistencia o resolución.
El curso o historia natural de la infección es el proceso completo de la infección en el que no
hay una intervención externa/terapia. Este puede terminar en la resolución o puede ser
persistente.
5
 6

Vías de transmisión.
Via respiratoria.
Via muy común. Los virus se movilizan entre personas en partículas microscópicas de las
secreciones que se expulsan al hablar, toser, respirar, etc. Las goticulas son partículas de
mayor tamaño que caen rápidamente al suelo, participan en la transmisión de personas a
distancias cercanas (ej. Influenza). Los aerosoles son partículas de menor tamaño que tienen
pocos micrones de diámetro y pueden permanecer suspendidas en el aire durante mas
tiempo, permitiendo la transmisión entre personas que estan un poco mas alejadas en
distancia y en el tiempo (ej.: sarampión y covid).
Puede haber transmisión a partir de vectores pasivos que se conocen como “fómites” que son
superficies que pueden contaminarse con virus infectivos y servir de intermediarios entre un
hospedador y el otro.
Via digestiva (fecal-oral).
Entramos en contacto con estos virus a través de alimentos o agua contaminados con materia
fecal. Los virus que usan esta via tienen que ser capaces de mantener su infectividad a pesar
de permanecer un tiempo en el medioambiente (Resistencia a sequedad, temperatura, etc.) y
tambien tienen que resistir el pH acido y los acidos biliares al pasar por el tracto digestivo. Por
eso, asociamos esta via a virus desnudos. Ejemplos: enterovirus, rotavirus, HAV, HEV, etc.
Via sexual.
Por contacto: el virus infecta directamente los epitelios al haber contacto entre infectado-no
infectado. Ejemplo: HSV.
Otros virus necesitan tener acceso a capas mas basales del epitelio, por ejemplo: el HPV que
necesita acceder a celulas mas indeferenciadas.
Otro ejemplo es el HIV que no tiene tropismo por celulas epiteliales, sino por Leucocitos y para
llegar a estas celulas tienen que hacer uso, por ejemplo, de microabraciones del epitelio.
Transmision por artrópodos.
El vector es intermediario entre una persona y otra. El virus se encuentra en la sangre. Los
ciclos virales incluyen un paso llamado “incubación extrínseca” en el que el virus replica dentro
del mosquito y recién después de ese periodo el virus puede ser inoculado en otra persona.
Ejemplo: dengue, Chikungunya, fiebre amarilla, zika, etc.
A estos virus los vamos a llamar: arbovirus.
Via parenteral.
Ejemplos: HIV, HBV, HCV, HTLV, etc. La sangre de un paciente infectado entra en contacto con
la sangre de otro paciente. Incluye: transfusiones, diálisis, agujas compartidas, tatuajes,
piercing, etc. Hoy en día la transfusión y la diálisis no son vías frecuentes de transmisión.
Via vertical.
Puede ser: durante el desarrollo intrauterino, durante el parto o en el periodo neonatal.
Ejemplo: rubeola, CMV, HIV, HBV, zika, HSV, HTLV. En estos casos se observa una reacción
exacerbada a la infección comparado con otra via de transmisión del mismo virus.
Entonces, las vías de ingreso al organismo tienen impacto en la patogénesis del virus y tambien
en la prevención de la infección.
Tipos de infecciones virales.
6
 7

Según espacialidad
• Localizadas. La infección progresa solo en el tejido en donde ingreso.
• Diseminadas
Infecciones localizadas
El virus ingresa y permanece en el epitelio infectado que representa el sitio primario de
replicación. Si el virus solo puede salir por la cara apical de la celula, permanecerá en la luz del
órgano infectado y solo podrá infectar a celulas adyacentes, pero no diseminara por el resto
del organismo. Ejemplo: rinoviurs.
Infecciones diseminadas.
El virus ingresa por la cara apical, pero tienen la capacidad de salir por la cara basolateral de la
celula epitelial. Ejemplo: sarampión.
Formas de diseminación: 1. Hemática/linfática: enterovirus, HIV, sarampión, rubeola, dengue,
etc. El virus puede viajar de forma libre o con celulas circulantes infectadas. 2. Diseminación
neural: HSV-1, HSV-2, VZV, rabia, etc. Ejemplo: HSV infecta epitelio o mucosa, el virus accede
neuronas y viaja por los axones de manera retrograda hacia el soma neuronal y luego, viaja
nuevamente por el axon de forma anterógrada hacia donde ocurrió la infección inicial.
Según temporalidad
• Agudas
• Persistentes
Agudas
El virus encuentra un limite y termina siendo eliminado del organismo. Hay un incremento pico
y luego un descenso hasta su erradicación.
Persistentes
El organismo es incapaz de eliminar al virus, hay un aumento pico de la carga viral y luego
puede haber un descenso o no, pero el virus se mantiene en el cuerpo a lo largo del cuerpo.
Si mantienen una actividad replicativa constante, las denominamos “infecciones crónicas”.
(ejemplo: HIV).
La latencia es otra forma de persistencia. Hay una infección inicial, luego un periodo donde no
hay replicación viral a pesar de que la celula sigue infectada y luego el virus puede reactivarse y
genera otro ciclo de replicación viral que puede, o no, estar acompañado de síntomas. (ej:
herpes).
Las infecciones persistentes tambien pueden ser: 1. Transformantes: la presencia del virus
dentro de la celula genera una transformación de la biología celular que desencadenara un
proceso neoplásico. 2. Lentas: el virus permanece por un periodo largo de tiempo en la celula y
puede generar algún tipo de patogenia.
Infección aguda vs crónica.
Ejemplo: HCV. Puede generar infección crónica o aguda.
*ATL: alanina amino transferasa. Marca daño hepático.

7
 8

Infección sintomática o asintomática.

Es común que un mismo virus pueda producir infección sintomática o asintomática. Hay
infección, el virus ingresa al organismo, se replica y puede propagarse a otra persona, pero no
genera sintomatología en la persona.
N° de personas enfermas / total de personas infectadas = Patogenicidad. Es la proporción de
individuos enfermos sobre el total de infectados.
La virulencia nos habla de cuan grave es la enfermedad causada por la infección.
GENERALIDADES DE VIROLOGIA III
Mecanismos de daño de los virus.
Directo: el daño en la celula blanco es producto de la infección viral.
Indirecto: el daño celular o tisular es inducido por la respuesta inmune o inflamatoria
generada luego de la infección viral.
Mecanismos de daño directo.
Citolítico: alteración de vías metabólicas celulares o alteración de la
estructura celular y como consecuencia se genera la muerte de la celula
ya sea por lisis o por apoptosis.
No citolítica: el virus produce alteraciones en la celula, pero no se
desencadena la muerte celular.
Transformante. Altera los mecanismos de regulación de la proliferación y
de la diferenciación celular culminando en la transformación celular.
Efecto citopático (ECP).
Alteraciones celulares (Celula en cultivo) producidas por un virus y que
pueden observarse al MO. Algunos virus producen efectos citopáticos
característicos, pero un efecto citopático NO es patognomónico de una
dada infección viral (con excepciones).
Ejemplos: 1. Rabia: corpúsculos de negri. 2. HIV: sincicios. 3. HPV: coilocitos.
Mecanismos de daño indirecto.

8
 9

Inmunidad → Infección del virus – reconocimiento de los PAMPs por los receptores—
activación de la inmunidad innata – secrecion de citocinas inflamatorias y reclutamiento de
mas celulas inmunes – captación de antígenos virales por CD, migración al ganglio y
presentación antigénica a los LTCD4 y LTCD8 – LTCD8 citotóxicos y producción de citoquinas
por parte de los LTCD4 – LB reconocen los virus y producen anticuerpos.
Mecanismos de daño indirecto--> inflamación excesiva y descontrolada / desbalance entre
perfiles / recciones de HS / Autoinmunidad.
Ejemplo: enterovirus. Shutoff de traducción de proteinas celulares.
Los ARNm celulares poseen un cap en el extremo 5´ que es reconocida por factores de
elongación de la traducción necesario para que los ribosomas comiencen la traducción. Los
ARN sc (+) virales no poseen cap y en su lugar poseen una estructura llamada IRES. La proteasa
viral 2A cliva uno de los factores necesarios para la elongación del ARNm celular a partir del
cap, esto hace que el ARNm no pueda traducirse y se genera así el shutoff. Como la traducción
a partir del IRES no necesita ese factor de elongación, el proceso de traducción viral puede
continuar y la maquinaria de traducción de la celula pasa a concentrarse en la producción de
proteinas virales hasta que finalmente sobreviene la muerte celular.
Ejemplo 2: miocardiopatía en la infección por coxsackie B.
Proteasas virales del virus generan apoptosis de los miocardiocitos: daño directo.
Ademas, hay infiltrado inflamatorio que secretan citocinas y liberan gránulos tóxicos: daño
indirecto.
Ejemplo 3: HBV
Produce un conjunto de alteraciones celulares que no generan muerte de la celula: no
citolítico. Los LTCD8 son los encargados de eliminar los hepatocitos infectados.
RESPUESTA INMUNE FRENTE A LAS INFECCIONES VIRALES.
Inmunidad innata
• IFN I. La celulas dendríticas plasmocitoides son las que mas cantidad producen.
• Celulas NK
• Celulas dendríticas
Inmunidad adaptativa
• LTCD8 citotóxicos
• Anticuerpos neutralizantes
• LTCD4
1. Inmunidad innata.
Reconocimiento del virus
PAMPS: los mas importantes son los acidos nucleicos.
Receptores de reconocimiento de patrones (RRP): 1. Los TLR se expresan en la membrana del
endosoma. 2. Los RIG: se expresan en el citosol. 3. Los NOD o AIM.
• TLR7/8 -->ARNsc
• TLR3 -->ARNdc
• TLR9 --> ADNdc
• RLR: RIG-1 y MAD5 --> ARNdc
• NLR y ALR: NLRP3, AIM2, IFI16 --> ADNdc
9
 10

Una vez que se activa cualquiera de estos receptores, se activa una via de señalización
intracelular que culmina en la expresión del IFN-I (a y b).
Interferón de tipo I (alfa y beta)
Todos los tipos celulares poseen algún sensor capaz de detectar al presencia de una infección
viral y en respuesta producir IFNs de tipo I. Sin embargo, las principales celulas productoras de
IFN-I son las c. dendríticas plasmocitoides (usan TLR7 y TLR9).
El virus ingresa a la celula y es reconocido por distintos RRP y luego se activan distintos FdT,
como el IRF-3 que es fosforilado, se transloca al nucleo y activa al promotor del IFN-b
produciendo IFN-B que se liberan al exterior y actúan sobre sus receptores que estan
presentes tanto en la celula infectada (autocrino) como en celulas vecinas. El receptor del IFN-I
es de la familia jak-stat, se activan estas kinasas y activan cientos de genes que tienen
actividad antiviral directa (inhiben la replicación viral). Estos genes, en su secuencia, poseen un
elemento de respuesta inducible por interferón (ISRE).
Acción de las proteinas efectoras de los IFNs de tipo I
• PKR: fosforila el eIF-2 inactivandolo y así se inhibe la traducción.
• OAS (oligoadenilatosintetasa): activa una ARNasa que degrada el ARN.
• ADAR. Genera edición del ARN
• Mx GTPasas: interrumpen la replicación viral.
• Oxido-nitrico sintetasa: interrumpe la replicación viral.
Otras funciones del IFN-I:
• Aumento de la expresión del CMH
• Aumento de la presentación antigénica.
• Aumento de la activación de LT específicos --> lisis de celulas infectadas.
Efectos beneficiosos de los IFNsI:
• Actividad antiviral
• Activación de las celulas de la inmunidad innata
• Activación de las celulas de la inmunidad adaptativa
Efectos no beneficiosos del IFN-I:
• Activación crónica del sistema inmune
• Aumento de IL10 y PDL-1
• Agotamiento y apoptosis de LT
Función del IFN lambda
Es un INF de tipo III cuya función principal es en mucosas. Es producido principalmente por las
celulas epiteliales. La unión del IFN-lambda a su receptor genera la activación de cientos de
genes y algunos con actividad antiviral. Es importante en virus que tienen tropismo por el
tracto GI, como rotavirus y norovirus.
Celulas NK
Mecanismos de activación: 1. Disminución de CMHI en la celula infectada. 2. Expresión de
ligandos para receptores activadores.
Mecanismos de acción: 1. Fas-FasL: apoptosis. 2. Perforina-granzima: apoptosis. 3. Secrecion
de citoquinas, principalmente el IFN-gamma.

10
 11

2. Inmunidad adaptativa
Linfocitos TCD8 efectores.
La celula dendrítica inmadura captura antígenos en el tejido infectado, migran a los ganglios y
maduran, en el ganglio presentan a los LTCD8 por el CMHI. Los LCTCD8 se activan, se
expanden, se diferencian a efectores y migran al tejido infectado. En el tejido infectado van a
controlar la infección por: 1. Apoptosis de la celula infectada: mec. Citotóxico.. 2. Producción
de citoquinas: mec. No citotóxico.
Tanto los LTCD4 como los LTCD8 van a sufrir cambios debido a la persistencia antigénica en el
caso de las infecciones persistentes y van a generar la alteración de la funcionalidad de estas
celulas llevando al agotamiento. El agotamiento de las celulas TCD8 esta determinado por el
agotamiento y funcionalidad de los LTCD4 y tambien va a estar determinado por la
persistencia antigénica.
El agotamiento se mide por: la producción de citoquinas, la capacidad citotóxica y el potencial
proliferativo. Tambien, hay aumento de la expresión de receptores inhibitorios y de la
apoptosis.
Sin embargo, además de este agotamiento, la persistencia antigénica va a llevar a una
inmunoactivacion que, en algunos casos, es crónica.
Anticuerpos neutralizantes.
Impiden que el virus realice una infección productiva en la celula, impidiendo la interacción
entre las proteinas virales y los receptores de la celula impidiendo el ingreso a la celula , pero
tambien se han descripto anticuerpos neutralizantes intracelulares.
1. Inmunidad antiviral en mucosas.
El virus pasa el mucus y llega al epitelio donde puede penetrarlo a través de las celulas o por
microabrasiones del epitelio entre las celulas. Ejemplo: en el caso de la transmisión sexual se
conoce que el 60% de las relaciones sexuales consentidas producen microabrasiones y por
ellas, pueden acceder los virus que tengan tropismo por la mucosa sexual.

11
 12

Mucosa de tipo I: epitelio columnar simple.

Ejemplo: GI, respiratoria, tracto reproductor femenino alto, etc.
Hay celulas especializadas que secretan mucus y que cubren al epitelio. Contienen un tejido
linfoide asociado a la mucosa que sirve como sitio de presentación antigénica a LTv. Además,
las celulas dendríticas presentes en estas mucosas pueden captar antígenos del lumen a través
de sus dendritas. Tambien, las celulas M de esta mucosa transportan antígenos desde el lumen
hacia las CD. Las mucosas de tipo I poseen celulas epiteliales que expresan el receptor Fc
neonatal y así son capaces de transportar IgG a través de la monocapa de celulas epiteliales.
Tambien, expresan el receptor Ig polimérico que transporta la IgA desde la lamina propia hacia
la luz. La IgA secretora es el isotipo dominante en esta mucosa. Además, hay presencia de
LTCD4 y LTCD8 residentes.
Mucosa de tipo II: epitelio plano estratificado.
Ejemplo: cornea, mucosa oral, tracto reproductor femenino bajo, piel, etc.
Estan compuestas por un epitelio plano estratificado. Esta recubierto por mucus. No expresa el
receptor polimerico de Ig, entonces el IgG es el isotipo dominante protectivo. Tambien hay
presencia de LTCD4 y LTCD8 residentes.
Entonces, dependiendo la anatomía de la mucosa, hay diferentes mecanismos de protección.
Control o persistencia de la infección.
En la infección aguda, la respuesta inmune se caracteriza por:
• Control/disminución de los niveles de antigeno.
• Aumento/estimulación de la funcionalidad de las CPA.
• Respuesta T efectora potente.
• Eliminación del virus.

12
 13

• Memoria inmunológica.
En la infección persistente, la respuesta inmune se caracteriza por:
• Exceso de antígenos
• Pobre o inhibida función de las CPA
• Aumento de los inmunoreguladores negativos
• Agotamiento de las celulas T.
• Persistencia del virus
• Memoria inmunológica débil.
Mecanismos de evasión de los virus
Van a intentar: evitar el reconocimiento antigénico y alterar los mecanismos de defensa.
Ejemplos: variabilidad antigénica, alteración de la via de señalización de los IFN-, etc.
VIRUS RESPIRATORIOS I. PARTE I
Las infecciones agudas de las vías respiratorias son un importante problema de salud publica y
una de las principales causas de morbilidad y mortalidad a nivel mundial, especialmente en
niños, ancianos e inmunocomprometidos.
Virus ARN.
o Influenza
o Virus respiratorio sincicial (VRS)
o Metapneumovirus
o Virus parainfluenza
o Rinovirus
o Enterovirus D68
o Coronavirus
o Hantavirus
Virus ADN.
o Adenovirus
o Bocavirus
o Herpes simplex
o CMV
o VZV
o VEB
Virus influenza
➢ Virus ARNsc (-) segmentado y envuelto.
Familia: orthomyxoviridae
Géneros: A / B / C/ D. La de tipo A tiene subtipos caracterizados dependiendo del tipo de HA y
NA que lo constituyen, distinguiéndose antigénicamente 16 tipos diferentes de HA (H1-H16) y
9 tipos de NA (N1-N9).
Glicoproteínas de la envoltura: hemaglutinina (HA)y neuraminidasa (NA), proteína M2
(proteína de matriz) que constituye un canal proteico necesario para la replicación. Por debajo
de la envoltura hay otra proteína de matriz, M1.

13
 14

Nucleocápside: genoma ARNsc (-) segmentado en 8 segmentos independientes de ARN. Estos

segmentos estan íntimamente asociados con proteinas que lo recubren, formando la
nucleoproteína y que a su vez poseen las polimerasas transcripcionales.
Hospedadores: mamíferos, aves, humano, etc. Los tipos A, B y C pueden infectar directamente
al hombre. El tipo D no tiene como hospedador natural al hombre.
Receptores y ciclos de replicación.
Receptor: residuos de acido siálico presentes en la superficie de las celulas. Ligando:
hemaglutinina. El virus ingresa por endocitosis, se acidifica y se liberan los segmentos
genómicos al citoplasma que viajan al nucleo. Esos segmentos genómicos son luego
transcriptos para dar los ARNm, que se traducen a nivel citoplasmático para dar origen a las
proteinas y los nuevos genomas se ensamblan con estas proteinas para dar lugar a las nuevas
partículas virales que salen de la celula por brotación. La neuraminidasa remueve los residuos
de acido sialico y esto es indispensable para la brotación.
Proteinas que generan daño en el huésped: PB1-F3 (IC)/ nucleoproteína NP (EC), etc.
*La neuraminidasa es blanco de proteínas antivirales
Patogénesis.
Cuadros clínicos: faringitis / laringotraqueobronquitis / bronquiolitis / bronquitis / neumonía.
(TR superior e inferior).
Patogenia alveolar. Cuando el virus ingresa a los sacos alveolares, es capaz de dañar el epitelio
alveolar (daño directo) que comienza a aumentar la expresión de proteinas de adherencia para
que las celulas inmunes se extravasen. Tambien, comienza a secretarse liquido proteinaceo a
la luz (edema) y el intercambio gaseoso se ve comprometido. Los neutrófilos comienzan a
extravasarse a la luz, liberando citoquinas proinflamatorias (tormenta de citoquinas) y a su vez,
liberan gránulos tóxicos que son microbicidas, pero tambien aumentan el daño sobre las
celulas epiteliales y endoteliales. Luego, llegan macrófagos y linfocitos, aumenta la tormenta
de citoquinas y el edema y el daño se hace mas manifiesto. Comienzan los procesos de
cicatrización con fibrosis pulmonar y extravasación de hematíes (hemorragia) y hay
congestión.
Daño epitelial. Los cilios se ven comprometidos por el daño directo del virus que gene atrofia
epitelial, se compromete el barrido mucociliar y la integridad intercelular. Esto permite una
mayor adherencia bacteriana. Además, proteinas del virus comprometen la funcionalidad
antimicrobiana (macrófagos, NK, expresión de TLR). Todo esto predispone a la sobre infección
bacteriana (Complicación grave).
Factores del hospedador que modulan la patogénesis del virus influenza

14
 15

Factores del virus que modifican la patogenicidad

Receptores. Las cepas de Influenza A que normalmente circulan entre las personas, son cepas
que tienen afinidad por receptores de acido sialico glicosilados por residuos de galactosa alfa
2,6. Estos receptores son mas abundantes en el tracto respiratorio superior y por eso son de
fácil adherencia y fácilmente transmisibles entre personas. Las cepas mas predominantes en
aves, tienen mayor tropismo por acido sialico glicosilado por residuos alfa 2,3 y estos
receptores se encuentran en mayor cantidad en el tracto respiratorio inferior en hombres,
esto se asocia a una posible mayor gravedad en la infección por cepas de influenza A de origen
aviar.
Precursora de hemaglutinina (en cepas aviares): según la ubicación de las proteasas celulares
de clivaje madurativo (restringido al tracto respiratorio vs. Ubicuo) hay diferencias en términos
de la virulencia de estas cepas de influenza aviar.
Polimerasas: mutaciones asociadas con mayor virulencia.
M2: presencia de mutaciones que dan mayor resistencia a antivíricos
Neuraminidasa: mutaciones asociadas con resistencia a antivíricos.
Mecanismos de variabilidad.
Cambios menores (drift): eventos estacionales.
Son cambios graduales por acumulación de mutaciones puntuales. Se dan en la Ha y Na en los
tipos A y B. La polimerasa viral es una ARN polimerasa ARN dependiente sin capacidad de
lectura de prueba entonces no es capaz de corregir los errores que comete en la replicación y
si se fijan estas mutaciones generan la variabilidad genética.
Cambios mayores (shift): eventos pandémicos
Son cambios súbitos por Re asociación de segmentos genómicos. Son de importancia en
hospedadores no humanos. Se dan en el tipo A. No generan por si solos una pandemia, sino
que contribuyen a que pueda generarse. La coinfección de una misma celulas con dos cepas
cuyos segmentos genómicos porten información disímil podrá dar origen, por mezcla de esos
segmentos genómicos, a una progenie viral en la que los mismos hayan tenido reasociacion. En
influenza A hay una amplia variedad de hospedadores no humanos, el cerdo puede cohabitar
con aves de corral y con el humano, entonces puede ser receptor de la influenza aviar y de la
humana, este cerdo podrá actuar como hospedero de estos dos virus diferentes y así puede,
eventualmente, dar lugar a una cepa reasociada de virus influenza tipo A.
*Las variantes en circulación hoy son la H3N2 y la variante H1N1
SARS-CoV-2
➢ Virus ARNsc (+), envuelto.
Familia: coronavirus.
Subfamilia: ortocoronavirus
Géneros de importancia humana: alfacoronavirus y betacoronavirus (SARS-CoV-2)
Clínica: síndrome respiratorio agudo grave de tipo 2
Estructura. Virus envuelto con una glicoproteína de espicula (spike), una glicoproteina E y
proteína de membrana M. El genoma es particular, posee una gran extensión genómica.
Receptor: enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2). Ligando: glicoproteína spike. El virus
ingresa en la celula por fusión entre la envoltura viral y la membrana celular. Tambien, pueden
ingresar por endocitosis. Las nuevas partículas virales se liberan por exocitosis.
15
 16

Hospedadores. Los murciélagos juegan un rol importante para muchos de ellos y para unos
tipos mas reducidos son los roedores, los hospedadores intermedios son el nexo con el
hombre.
Variantes. Alfa / Beta / Gamma / Delta / Omicron.
Sitios de mayor abundancia del virus y mayor probabilidad de aislarlo: vías aéreas superiores /
cavidad oral / pulmones / tracto GI. La localización del virus es multiorgánica y esto guarda
relacion con la distribución del receptor (ACE2).
Clínica: 1. Pulmones: neumonía / síndrome de dificultad respiratoria aguda severa / Tos /
disnea / expectoración / dolor de pecho. 2. Corazón: arritmia / dolor de pecho. 3. Neurológico:
disminución de la consciencia / cefalea / mareos. 4. Sinusitis. 5. Nariz: rinitis / anosmia /
rinorrea. 6. Digestivo: diarrea / nausea / vomito / dolor abdominal. 7. Muscular: mialgias /
artralgias / dolor de espalda o cuello. Además, hay manifestaciones sistémicas: fatiga,
escalofríos, fiebre.
Curso típico de la infección. Infección --> asintomático o síntomas leves (7-14d)--> se resuelve
la infección o se pasa a covid severo (14-21d)--> SI hubo Covid severo se puede resolver o
puede ser fatal.
Patogénesis.
Enfermedad leve: la afectación se circunscribe a las celulas del epitelio alveolar (neumonocitos
I y II). La acción de las celulas inmunes controla el cuadro.
Enfermedad critica: se comprometen las celulas epiteliales alveolares y las endoteliales de
forma mas severa. Esto afecta directamente la hematosis. Los fluidos pasan a la luz alveolar.
Hay una tormenta de citoquinas que complejizan el cuadro. Las células inmunes se ven
afectadas. Hay coagulacion intravascular que complejiza mas el cuadro y puede desencadenar
cuadros graves.
Evasión de la rta. Inmune: el covid tiene una alta cantidad de factores que le permiten evadir el
sistema inmune. Mecanismos: inhibición de la producción de los IFNs / inhibición de la acción
de los IFNs.
VIRUS RESPIRATORIOS I PARTE II
Virus respiratorio sincicial (VRS)
➢ Virus ARNsc (-), envuelto.
Familia: pneumoviridae. Genero: 1. Orthopenumovirus: VSR. 2. Metapneumovirus:
metapneumovirus humano.
Proteinas: en la envoltura estan la glicoproteína G y proteína de fusión F. Hacia el interior se
ubican las proteinas de matriz y mas interior el genoma. La polimerasa viral acompaña al ARN.
Tambien hay cofactores que son necesarios para la acción de la polimerasa viral. Proteinas no
estructurales: proteína no estructural 1 y 2 (NS1 y 2).
Replicación. Receptores celulares: múltiples. Ligando: proteína F y glicoproteína G. El virus
ingresa por fusión o por Macropinocitosis (suele darse cuando la interacción rc-ligando es
imperfecta). El virus ingresa y libera su material genómico que sufre la transcripción para la
generación de ARNm y luego, por la polimerasa viral, se generan proteinas y genomas hijos.
Estos se ensamblan y se liberan por brotación. Ciclo citoplasmático.
Clínica (aprox 7 dias-aguda): bronquiolitis. Se asocia fundamentalmente a niños pequeños.

16
 17

La bronquiolitis comienza como una infección en el tracto respiratorio superior, el virus infecta
primero las celulas del epitelio nasal. La rinorrea copiosa es la manifestación inicial. Comienzan
a desprenderse celulas infectadas. Luego comienza una respuesta inmune, que es inmadura en
los infantes y entonces falla la limitación del virus en las vías aéreas y este se replica y continua
hacia las vías inferiores. En el tracto respiratorio inferior el virus continua infectado celulas.
Aparece la tos, taquipnea, letargo, perdida del apetito y luego deshidratación. El pequeño
diámetro de las vías aéreas en los infantes predispone a la obstrucción dado que el flujo es
inversamente proporcional al radio de la via. Se genera la obstrucción de las vías aéreas
inferiores. El VSR infecta celulas de la capa superficial del epitelio respiratorio, pero desde allí
se dispara una respuesta inflamatoria que causa edema peribronquial e infiltrado
mononuclear. Hay desprendimiento celular y mucosidad.
Desde la infección hasta la obliteración de los bronquiolos ocurren aprox. 3 semanas.
Patogénesis de la bronquiolitis.
o Necrosis epitelial de las vías aéreas pequeñas
o Destrucción de cilios
o Broncoconstricción que involucra eventos vasculares y neurogénicos.
o Congestión celular de la luz alveolar (celulas en la luz)
o Formacion de tapones mucosos en al luz, formados por: fibrina, detritus celulares,
edema e inflamación neutrofilica.
o Formacion de sinciciois: masas gigantes multinucleares patognomicos.
FR: prematurez / enfermedad cardiaca congénita / enfermedad pulmonar/
inmunocompromiso.
Respuesta inmune del neonate ante el VSR. La IgG materna juega un rol central en la
contención de la infección en el neonato.
Las celulas epiteliales reaccionan con un patron alterado en su liberación de citoquinas: 1. TSLP
(linfopoyetina estromal tímica): estimula un perfil Th2. 2. IL8: quimiotaxis de neutrófilos hacia
la via aérea que contribuyen a la contención de la infección, pero tambien al daño celular. 3.
Hay baja producción de IFN-I que afecta la presentación antigénica y esto genera una pobre
respuesta Th1.
Inflamación neurogénica. El VRS es capaz de alterar el patron de expresión de distintos
receptores celulares y de la producción del patron de crecimiento neuronal (NGF), tambien
aumenta la producción de Ach, esto genera aumento de la contractilidad de los músculos
aéreos. La presencia de celulas inflamatorias que liberan citoquinas sumada a la alteración
neuronal, denominada inflamación neurogénica, genera broncoconstricción. Esta
broncoconstricción participa en la obliteración por congestión de la via aérea.
Evasión de la respuesta inmune.
o Variabilidad antigénica de la proteína G para evadir los Acs neutralizantes.
o Libera una proteína G soluble que es un señuelo para engañar a los anticuerpos
neutralizantes interactuando con ellos en el medio extracelular y, además, es
antagonista de los TLR.
o Las nucleoproteínas NS1 y NS2 suprimen la producción de IFN-I.
Rinovirus (HRV)
➢ Virus ARNsc (+). Desnudo.
17
 18

Familia: picornaviridae. Género: enterovirus. Especies: A/B/C.

-Posee mas de 170 de serotipos que no tienen reactividad cruzada por lo que la respuesta
inmune contra un serotipo no sirve para otro serotipo y, por ende, la infección por rinovirus se
puede dar de forma repetitiva.
Genoma. Su genoma comparte similitudes con los genomas de los otros virus de la familia
picornaviridae. En su genoma posee un marco abierto de lectura único donde estan
codificadas distintas proteinas (estructurales y no estructurales). Hay una region ubicada en el
extremo 5´que no se traduce a proteinas (5´UTR), dentro de esta region hay una region
llamada IRES (sitio interno de entrada el ribosoma) que le permitirá a los genomas
pertenecientes a la familia picornaviridae ingresar para su traducción en el surco ribosomal en
forma cap independiente.
Replicación.
1. interacción ligando-receptor celular. 2. Ingreso por endocitosis. 3. Disminución del pH del
endosoma y desnudamiento del virus. 4. Traducción de una poliproteína que será clivada por
proteasas y dará origen a distintas proteinas. 5. Replicación del material genomico por la
polimerasa. 6. Ensamblaje de las proteinas y el genoma neosintetizado formando cápsides
inmaduras que maduraran y serán liberadas por mecanismos líticos o no líticos.
Según la especie de rinovirus, interaccionaran con diferentes receptores celulares. En el caso
del rinovirus C, interacciona con cadherinas celulares y esto guarda una relacion directa con la
posibilidad de asociarlo con eventos asmatiformes.
Patogénesis.
Factores de virulencia. Proteasas virales: se encargan de clivar la poliproteína viral en la
replicación que tambien se asocian con su patogénesis. La proteasa 2A genera la inhibición
selectiva de la síntesis de proteinas celulares, sin afectar la traducción de los ARNm virales. La
proteasa puede clivar factores celulares de la traducción (eIF4G) que necesitan interactuar con
los extremos cap de los ARNm para poder ingresar al ribosoma y continuar con la traducción.
Esta proteasa no afecta la traducción de los virus porque el factor eucariota clivado (eIF4G)
puede seguir interactuando con los IRES de los virus y permitir continuar con la traducción. La
proteasa 3C inhibe los mecanismos de reconocimiento innato con posterior inhibición de la
apoptosis que favorece la continuación de la replicación viral y la liberación final por lisis (Daño
celular). Esta proteasa afecta proteinas celulares (helicasas) que estan involucradas en el
reconocimiento de un PAMP viral, en este caso el ARNdc generado durante la replicación viral,
y en consecuencia afectara el reconocimiento y así los mecanismos de control de la infección
viral en etapa temprana, inhibiendo la apoptosis de la celula infectada y permitiendo que
continue la replicación viral que luego generara la muerte de la celula por lisis (inflamación).
Daño indirecto. La interacción del virus con los receptores celulares hace que se activen las
celulas epiteliales y se liberen citoquinas inflamatorias que atraen celulas inmunes que son
gran responsables de generar daño a nivel celular. Los rinovirus no tienen un gran mecanismo
citopático, el daño es principalmente dado por la respuesta inmune desencadenada.
Las celulas ciliadas del epitelio respiratorio inferior infectadas secretan una serie de factores
solubles capaces de remodelar la via aérea. Estos factores son capaces de activar fibroblastos
que van a producir proteinas de matriz que generar fibrosis.

18
 19

Afectación de las uniones intercelulares y facilitación de las infecciones bacterianas. Los

rinovirus pueden afectar las uniones intercelulares de las celulas y esto deja abierto un camino
para que distintos microorganismos, como H. influenzae, puedan afectar esa mucosa
respiratoria. A si mismo, la propia infección por rinovirus de los neumonocitos altera la
expresión de citoquinas, esto hace que se modifiquen los niveles de expresión de moleculas de
superficie, propiciando aun mas la infección por rinovirus o facilitando la infección por otros
microorganismos como S. aureus. Además, tambien pueden facilitar la expresión de
receptores para otras bacterias, como S. pneumoniae. Ademas, la exposición de macrófagos
alveolares a los rinovirus (aunque no se infectan de forma productiva) hace que se altere su
patron de expresión de citoquinas, entonces las bacterias se encontraran con macrófagos que,
tras exponerse a los rinovirus, han disminuido su capacidad para el control de la infección.
Factores que favorecen las infecciones graves por HRV en individuos alérgicos. Los individuos
que tengan sensibilidad alérgica tendrán cierto sesgo hacia un perfil Th2, en este contexto se
producen citoquinas IL4 e IL13 que regulan positivamente la expresión de ICAM1 en el epitelio
respiratorio y este es uno de los receptores del rinovirus, esto incrementa los niveles de
infección de rinovirus en el epitelio bronquial. A si mismo, el perfil Th2 genera una respuesta
deficiente en el control de HRV, disminuye la apoptosis de las celulas infectadas y aumenta la
replicación viral. Ambos procesos generan infecciones por HRV mas severas en individuos con
sensibilidad alérgica. En este contexto se relaciona a los rinovirus con fenómenos de
exacerbación del asma.
En aquellos niños que pudieron haber padecido una infección por VSR en edades muy
tempranas (<6 meses) se genera una sensibilización previa (neurogénicos y sesgo hacia rta.
Th2). En consecuencia, las infecciones posteriores por rinovirus se vuelven más difícil de
contener y pueden producir fenómenos de exacerbación del asma.
Asociación entre HRV-C y asma. Los individuos asmáticos, genéticamente suelen presentar
polimorfismos de los genes SNP que codifican para una cadherina (CDHR3-Y) que actua como
receptor del HRV-C. Además, estas personas presentan a nivel del epitelio bronquial una
afectación de las uniones intercelulares. Estos dos factores predisponen una enfermedad de
mayor gravedad por rinovirus en personas asmáticas con estos polimorfismos.
*Al principio de la vida, la exacerbación del asma se asocia al virus sincicial respiratorio y en el
resto de la vida, se asocia a rinovirus.
Enterovirus D68
➢ Virus ARNsc (+), desnudo. Familia: picornaviridae
→Único enterovirus que ingresa por via respiratoria.
Replicación. Receptor celular: ICAM-5. Ingresa por endocitosis, se desnuda, libera el material
genomico, se traduce en citoplasma una poliproteína larga y la proteasa la cliva liberando
varias proteinas que continúan con el ciclo de replicación. Esas proteasas tambien son factor
de virulencia. Se ensamblan las proteinas y el genoma neosintetizado y se liberan por
mecanismos líticos y no líticos. (igual que rinovirus).
Patogenia.
Genera infección a nivel del tracto respiratorio superior e inferior. Genera insuficiencia
respiratoria, principalmente en niños y ancianos.

19
 20

Enterovirus D68 puede acceder al trayecto linfo-hematico y esto permite que la infección se
disemine y alcanzar por via sistémica el SNC. El acceso al SNC puede ser por via hematógena
directamente o puede replicarse en los miocitos (musculo) y, a través de la placa motora, pasar
por via axonal retrograda hacia el asta anterior de la medula espinal y allí genera un efecto
citopático directo de lisis neuronal que redunda en una parálisis flácida que es indistinguible
de la parálisis que produce el virus polio.
Evasión de la inmunidad. Las proteasas clivan proteinas que estan vinculadas con la
señalización para la síntesis de INF-I.
Adenovirus humano (AdV)
➢ Virus ADNdc lineal, desnudos. Nucleocápside icosaédrica.
Familia: adenoviridae. Genero: mastadenovirus. Especies: 7 (A-G) con 104 tipos diferentes, 51
serotipos y mas de 70 genotipos con tropismo particular.
-Son virus estables a pH acido, resisten las secreciones gástricas y la bilis. Poseen una gran
diversidad antigénica y pueden hacer fenómeno de recombinación.
-La respuesta inmune es especifica de serotipo.
Clínica: infecciones respiratorias / oculares nosocomiales / gastrointestinales / persistentes en
tejido linfoide y riñon / sistémicas (ID).
Partícula viral. Posee unos hexones en la superficie que son los epitopes de neutralización a los
cuales se dirige la respuesta inmune humoral serotipo especifica. Poseen una fibra antigénica
que participa de la adsorción y que esta enclavada en la proteína “penton”. Posee genes E
(early) que se expresan mas tempranamente que participan de la replicación viral y genes L
que se expresan tardiamente y estan vinculados a la síntesis de proteinas estructurales.
Replicación. Receptores: CAR (compartidos con los coxsackie virus) y CD46 (para adenovirus
B). Luego de la unión al receptor, hay una interacción con las integrinas que es central para
que pueda producirse la endocitosis, esto desestabiliza la cápside y luego de la acidificación de
la vesicula endosomica, se exponen proteinas virales de la cápside que le permiten a la
partícula viral romper el endosoma y liberarse para viajar, a través de microtúbulos, hacia el
poro nuclear en donde los adenovirus liberan el material genómico para que ocurra la
expresión génica. Primero se expresan los genes E que regulan el ciclo para la expresión de
proteinas viral y tambien para la supresión de la expresión de proteinas celulares. Una de las
proteinas que se bloquean son las del CMH lo que hace que no haya reconocimiento de LT
(evasión). Además, estas proteinas E generan: modulación de la muerte celular, bloqueo de la
apoptosis, disminuyen la síntesis de proteinas celulares, replicación del ADN viral. A partir de
las nuevas hebras de ADN viral se expresa el ARNm que genera la expresión de los genes L que
codifican las proteinas L (estructurales). Una vez sintetizadas en el citoplasma, las proteinas L
reingresan al nucleo en donde se ensamblan con el genoma para formar la partícula viral que
se libera por lisis celular.
Patogénesis.
Vías de ingreso: via aérea (microgotas)/ incoculacion conjuntival / fecal-oral (agua de
natatorios o superficies contaminadas).
-Los adenovirus infectan principalmente a adultos y niños.
-La enfermedad (a partir de la reactivación viral) ocurren en adultos y niños
inmunocomprometidos.
20
 21

-Diferentes síndromes clínicos estan asociados a la infección por adenovirus.

-Hay asociación entre las especies y la infección especifica. Ejemplo: B,C y E con neumonía/ F y
G con gastroenteritis/ B y D con conjuntivitis. Una misma especie puede afectar mas de una
localización.
-Pueden afectar: SNC, sistema cardiovascular, respiratorio, tracto urinario, gastrointestinal,
ojos, entre otros.
-Pueden generar infecciones diseminadas, latentes y oncogénicas (no observado en humanos
todavía, si en ratas).
-Los adenovirus infectan neumocitos tipo I y II generando lisis de las celulas epiteliales
mucosas por efecto citopático directo. Luego de la replicación local, puede sobrevenir la
viremia con la consecuente diseminación a diferentes órganos.
-El virus exhibe una propensión a establecer infecciones persistentes-latentes en tejido linfoide
(y otros) que se pueden reactivar en pacientes con compromiso inmune.
Respuesta inmune y evasión. Las infecciones son (en general) limitadas por la RI innata y
adaptativa. La proteína hexon genera respuesta humoral neutralizante homotipica, pero mas
importante es la respuesta celular T que da reacciones cruzadas heterotipicas generando una
amplia respuesta inmune en adultos. El virus posee diversas estrategias de evasión de la RI.
Resumen de la patogénesis de los virus respiratorios.
-Las enfermedades pueden ser tanto a nivel del tracto respiratorio superior como inferior al
cual pueden acceder por: infección directa de las celulas pulmonares; diseminación por
contigüidad desde celulas del tracto superior y por diseminación hemática (CMV).
-La progresión del tracto superior al inferior esta vinculada con: La virulencia intrínseca del
virus /Los factores del hospedador (edad, sistema inmune, comorbilidades, etc.) /
Coinfecciones.
Daño directo: lisis, apoptosis, cuerpos de inclusión y formacion de sincicios.
Daño indirecto: tiene una mayor contribución relativa en todos los casos. Pasos de la respuesta
inmune: 1. Detección de las partículas virales. 2. Producción de citocinas y factores de
crecimiento. 3. Reclutamiento y activación de mas celulas inmunes. 4. Liberación de IFN y
proteinas antivirales. 5. Mayor secrecion de citocinas. Esto puede llevar a: 1. Resolución:
citoquinas antiinflamatorias, respuesta inmunosupresora y reparación tisular. 2. Daño
continua: tormenta de citoquinas, SADR (dificultad respiratoria aguda severa), asma,
remodelación de la via aérea, fibrosis, falla orgánica y sobreinfecciones bacterianas (S. aureus,
S. pneumoniae, E. coli y P. aeruginosa).
-En el tracto inferior pueden generar: bronquitis, bronquiolitis o neumonías.
-Pueden infectar neumocitos I y II, otras epiteliales, celulas endoteliales y celulas inmunes.
VIRUS RESPIRATORIOS II
-Infecciones sistémicas con ingreso respiratorio: Sarampión/ Rubeola / Parvovirus B19/
Parotiditis / VZV / Hantavirus / Virus Junin. Ingresan al organismo y se diseminan por via
sanguiena.
-Virus que generan exantema: Sarampión / Rubeola / Parvovirus B19/ VZV. Maculas y pápulas
(no infecciosas): sarampión, rubeola y parvovirus. Vesículas (infecciosas): VZV.
-Estas infecciones son altamente contagiosas y generalmente ocurren en la niñez. Sarampion,
rubeola y parotiditis son inmunoprevenibles. La vacunación ha reducido drásticamente la
21
 22

incidencia y mortalidad de estas infecciones. En argentina se ha eliminado la circulación de

Sarampión y Rubeola. Los últimos casos autóctonos de sarampión fueron en el 2000 y de
rubeola en 2009. Sin embargo, se registran casos importados.

*Todos estos virus tienen en común que el ser humano es su único hospedador.
Sarampión.
➢ Virus ARNsc (-), envuelto.
Familia: paramyxoviridae. Genero: Morbilivirus.
Estructura. En la envoltura se encuentran las glicoproteínas hemaglutinina (H, unión al
receptor) y de fusion (F). Por debajo se encuentra la matriz (M). El genoma se asocia con la
proteína de nucleocápside formando el complejo ribonucleoproteina, el cual esta asociado a la
polimerasa viral y al cofactor P y posee simetría helicoidal.
Replicación (citoplasmática).
Posee múltiples receptores y múltiples
blancos celulares. La hemaglutitina
interactúa con el receptor y se generan
cambios en la proteína de fusión que
permite que se un péptido de fusión se
inserte en la membrana celular permitiendo
la fusión de le envoltura viral con la
membrana. El complejo ribonucleoproteina
es liberado en el citoplasma, ocurre el
desnudamiento y se libera el genoma viral
que es trascripto por la polimerasa viral a un
ARNm a partir de los cuales se traducen y
sintetizan las proteinas virales. La
hemaglutinina y la proteína de fusión son
glicosiladas en el c. Golgi y se insertan en la membrana de la celula infectada. Una vez
replicados los genomas virales, se ensamblan las ribonucleoproteinas y se libera la progenie
viral por brotación. La insersion de la proteína de fusión en la membrana permite que se
fusionen celulas vecines y se formen celulas gigantes multinucleadas llamadas sincicios. El virus
puede transmitirse de celula a celula a través de la fusión de las membranas.
patogénesis.
Receptores celulares: 1. CD150 o SLAM. Es responsable del linfotropismo del virus
(macrófagos, CDs, LT de memoria y LB. 2. Nectina4 (localización basolateral). Responsable del
tropismo por el epitelio y queratinocitos. 3. CD46: utilizado por el virus vacunal atenuado. Es
un receptor ubicuo porque se expresa en la mayoría de las celulas nucleadas.
22
 23

El virus puede ser capturado por los receptores DCSIGN y langherina presentes en las celulas
dendríticas y celulas de langherans. Esto no media la entrada del virus a la celula, pero si
facilita la infección mediada por el receptor CD150.
Etapas de la infección: 1. Entrada. Infecta macrófagos y CD. 2. Infección de ganglios linfáticos
locales. Infecta macrófagos CD y linfocitos. 3. Diseminación sistémica. Infecta macrófagos,
linfocitos, CD. 4. Prodrómica: infecta macrófagos, linfocitos, CD y celulas epiteliales no ciliadas.
Acá se alcanza la máxima carga viral. 5. Sintomático: se infectan macrófagos, CD, linfocitos,
celulas epiteliales no ciliadas y ciliadas y queratinocitos. 6. Recuperación. Se infectan celulas
epiteliales no ciliadas y ciliadas y queratinocitos. 7. Inmunosupresión.
1. Entrada
El ingreso es a través de aerosoles y goticulas de Flugge. En el tracto respiratorio los primeros
blancos celulares son los macrófagos alveolares y las CD presentes en la mucosa respiratoria
(CD150).
2. Infección de los ganglios linfáticos locales.
Los macrófagos y CD infectadas migran por via linfohematica a los ganglios linfáticos regionales
y al BALT en donde amplifican la infección al infectar linfocitos susceptibles CD150+.
Rol de las celulas dendríticas en la diseminación inicial de la infección. El virus las infecta a
partir del CD150 y se replica en la celula generando progenie viral. Además, las celulas
dendríticas presentan antígenos entonces van a presentar particulares virales a los LT, el
contacto CD-LT permite la transmisión de la progenie viral desde las CD hacia el LT. A esta
transmisión se la conoce como “cis infección”. Por otro lado, el virus sarampión puede ser
capturado por la molécula DC-SIGN que no media la entrada del virus a la celula, pero si
permite su procesamiento para la presentación. Parte de los virus capturados escapan esta
degradación y en el contacto CD-LT, en el contexto de la presentación antigénica, se transmite
el virus capturado. A esta transmisión se la llama “trans infección”. La CD DC-SIGN+ son muy
abundantes en el tracto respiratorio y se postula que el fenómeno de transinfeccion tiene un
alto impacto en la diseminación inicial del virus sarampión.
*En las CD que son CD150+ y DC-SIGN+, la captura del virus por DC-SIGN facilita la infección de
la CD a través del CD150.
3. Diseminación sistémica.
Los linfocitos infectados diseminan la infección por via linfohematica (viremia asociada a
celular). Así, el virus se disemina a todos los órganos linfoides (timo, MO, bazo, amígdalas,
ganglios, BALT y GALT) que poseen abundantes linfocitos CD150+ (principales blancos de
sarampión). Así, los órganos linfoides se convierten en el principal sitio de replicación viral en
donde se produce la infección masiva de estos linfocitos que son principalmente LT de
memoria y LBv y LB de memoria. Luego, el virus se disemina a otros órganos mas distales,
principalmente piel y tracto respiratorio.
4. Prodrómico.
Máxima carga viral. Se produce la infección de las celulas epiteliales del tracto respiratorio y de
los queratinocitos de la piel (nectina-4). En la piel, las celulas inmunes infectadas entran a la
dermis a través de la circulación y transmiten la infección a los linfocitos y CD CD150+. A partir
de la dermis, la infección disemina a los queratinocitos de la epidermis por interacción con la
nectina-4.
23
 24

El paciente es altamente contagioso, el virus sale por via respiratoria. Las celulas epiteliales
respiratorias se infectan por contacto con linfocitos o CD infectadas que acceden a la
submucosa respiratoria. El virus ingresa a las celulas epiteliales por nectina-4. La infección de
esta celula lleva a la producción de nuevas partículas virales que se liberan al lumen del tracto
respiratorio. A través de la tos (inducida por el daño epitelial) se generan aerosoles y goticulas
que permiten la transmisión. El virus sarampión es uno de los patógenos mas contagiosos que
se conocen. La vacunación evita las infecciones.
5. Sintomática.
Aparece el exantema en la piel y una respuesta inmune especifica contra el virus. Esta RI es
exitosa y controla la infección genernado disminución de la carga viral. Los Acs neutralizantes
son importantes, pero los LTCD8 citotoxicos son los mas importantes.
El exantema maculo-papular comienza en la cara y luego disemina a tronco y extremidades. En
la mucosa bucal se ven las manchas de Koplik que son patognomicas de la infección y hacen
diagnostico clínico. El exantema se produce como consecuencia de la RI especifica a nivel de la
piel, hay un infiltrado de macrófagos y LT específicos. Por ende, el exantema es la evidencia
clínica de que se ha montado una RI especifica contra el virus. Los pacientes ID no desarrollan
exantema.
6. Resolución.
El sarampión genera infección aguda. En la etapa de resolución se logra la eliminación del virus
del hospedador (carga viral indetectable). El individuo se recupera de la infección, pero
permanece en un estado de inmunosupresión lo que le confiere una mayor susceptibilidad a
sufrir infecciones por otros patógenos y esto se conoce como paradoja del sarampión.
Paradoja: respuesta inmunes especifica que genera la eliminación de la infección e inmunidad
de por vida y, a la vez, se genera una inmunosupresión profunda y transitoria (semanas-meses
o años). Las complicaciones son las infecciones secundarias como: neumonía,
laringotraqueobronquitis, otitis media y diarrea. Esta es la causa de la elevada
morbimortalidad asociada al sarampión.
Inmunosupresión transitoria. Amnesia inmune.
La amnesia inmune hace referencia a la perdida de la memoria inmunológica. Durante la
infección se produce una marcada depleción de Linfocitos CD150+ tanto en circulación como
en órganos linfoides (linfopenia) que son principalmente LT y LB de memoria. Estos linfocitos
se mueren. La población de linfocitos CD150- no varían con la infección. Conforme la infección
se resuelve, el recuento de linfocitos vuelve a valores normales (recuperación cuantitativa),
pero se genera un cambio cualitativo en las poblaciones linfocitarias. Los linfocitos CD150+ de
memoria fueron reemplazados por la generación de linfocitos específicos contra el sarampión
y por la expansión de nuevos linfocitos. Entonces, hay depleción de LT y LB de memoria
preexistentes y tambien de Acs preexistentes y los individuos vuelven a ser susceptibles a
microorganismos a los cuales se expusieron en el pasado. El sarampión no solo borra la
memoria inmunológica sino que tambien dificulta la respuesta del sistema inmune nuevos
patógenos en el futuro.
Complicaciones en el SNC.
Las variantes virales que persisten en el SNC presentan un alto numero de mutaciones.

24
 25

Las mutaciones a nivel de la proteína de fusión hacen que aumente su actividad fusogenica
facilitando la diseminación entre neuronas a través de la fusión celula-celula.
Las mutaciones de la proteína de matriz evitan que se produzca el ensamblado y por ende la
formacion de progenie viral. Esto le permita al virus evadir a la RI y persistir en el SNC.
La ADEM puede ocurrir dias después de la resolución de la infección. La MIBE puede ocurrir
meses después de la resolución y la PEES años después. La ADEM es autoinmune (mimetismo
molecular) y la MIBE y la PEES son causadas por la persistencia del virus en el SNC.

Parotiditis.
➢ Virus ARNsc (-), envuelto.
Familia: paramyxoviridae (estructura viral y replicación análoga a la de sarampión). Genero:
Orthorubulavirus.
Patogenia.
El virus ingresa por via respiratoria e infecta las celulas epiteliales del tracto respiratorio
superior y tambien los ganglios linfáticos regionales. A través de al viremia, durante la fase
temprana de la infección, se disemina sistémicamente a otros órganos (gl. Salivales, riñon,
corazón, testículos y SNC). La viremia es de corta duración y es controlada por la RI especifica
humoral. La inflamación de las gl. Salivales (parótidas) es una manifestación característica que
permite el diagnostico clínico de parotiditis. Esta inflamación es consecuencia de la replicación
viral en las gl. parótidas que promueve infiltrado mononuclear con edema, hemorragia y
necrosis celular. En esta instancia el virus es excretado por la saliva.
La orquitis (inflamación de testículos) es frecuente en varones. Puede generar atrofia testicular
y esterilidad.
El virus disemina a riñon y puede excretarse en orina.
La pancreatitis y miocarditis tambien pueden suceder.
El virus es altamente neurotrópico y puede ingresar al SNC y causar: meningitis, encefalitis y
sordera neurosensorial en niños.
Rubeola.
➢ Virus ARNsc (+), envuelto.
Familia: Matonaviridae. Género: rubivirus.
En la envoltura se encuentran las glicoproteínas E1 y E2 (heterodímeros). Por debajo se
encuentra la cápside de simetría icosaédrica y dentro el genoma.

25
 26

Replicación citoplasmática. Las proteinas virales interactúan con el receptor (no conocido) y el
virus ingresa a la celula por endocitosis
mediada por clatrina. En el endosoma
disminuye el pH y glicoproteina E1 tiene un
cambio conformacional que media la
fusión de la membrana del endosoma con
la envoltura viral y se libera la cápside al
citoplasma y ocurre el desnudamiento del
genoma viral. Una vez en el citoplasma el
genoma viral actua como ARNm. Primero
se traduce uno de los marcos abiertos de
lectura que codifica para la polimerasa
viral que replica la cadena complementaria
de polaridad (-) que sirve como molde
(intermediario de replicación) para generar
copias del genoma viral de (+) que
formaran parte de la progenie viral. A
partir de un intermediario de (-) y por la
polimerasa viral se transcribe el ARN (+)
complementario correspondiente al segundo marco abierto de lectura del virus, el cual actua
como ARNm y a partir del cual se traducen y sintetizan en el RE las proteinas estructurales del
virus. Una vez sintetizadas, las glicoproteínas E1 y E2 se insertan en el complejo de Golgi. Por
otro lado, se ensamblan las nuevas nucleocápsides y, a través de la brotación del complejo de
Golgi, se forman los nuevos viriones que son liberados de la celula.
Patogénesis.
El virus rubeola ingresa por via respiratoria a través de aerosoles e inicialmente replica en la
nasofaringe y en el tejido linfoide del tracto respiratorio superior donde infecta LB y LT. A
través de la viremia el virus se disemina a múltiples órganos incluyendo la piel y los ganglios
linfáticos de todo el organismo.
Clínica: fiebre, linfoadenopatias y el exantema maculo-papular. El exantema dura pocos dias.
La RI humoral logra controlar la infección. En adolescentes y adultos, sobre todo mujeres,
pueden aparecer manifestaciones articulares (poli artralgias y poliartritis transitorias) debidas
al deposito de IC a nivel sinovial. La inmunidad especifica que se monta dura de por vida.
Rubeola congénita.
A partir de la viremia el virus puede infectar al placenta y de allí diseminarse en el feto en
desarrollo. Clínica: aborto espontaneo / nacimiento sin vida / síndrome de rubeola congenito
(SRC). Hay mayor gravedad si ocurre en el 1° trimestre.
Síndrome de rubeola congénito.
Clínica: 1. Defectos oculares: cataratas, etc. 2. Defectos auditivos: sordera neurosensorial. 3.
Defectos cardiovasculares. 4. SNC: microcefalia, retraso psicomotor, etc.
Teratogénesis a nivel molecular por rubeola: cambios en el citoesqueleto / Cambios en las
mitocondrias / Cambios en la expresión genica / Apoptosis.
-El virus genera infección persistente hasta el primer año de vida (contagian).
26
 27

Parvovirus B19.
➢ Virus ARNsc lineal, desnudo.
Familia: parvoviiridae. Genero: Erythovirus.
La cápside esta formada por las proteinas VP1 y VP2 (mas abundante). Tiene simetría
icosaédrica. Dentro se encuentra el genoma.
Replicación nuclear.
Receptor: antigeno P o globosido que es un glucoesfingolipido que
funciona como antigeno de grupo sanguíneo presente en la
membrana de las celulas progenitoras eritroides. Para que el virus
pueda ser internalizado tambien necesitan interaccionar con
correceptores celulares. Ingresa a la celula por endocitosis, escapa
de la degradación lisosomal y pasa al nucleo. En el nucleo se
produce el desnudamiento y la liberación del genoma viral. Carece
de ADN polimerasa y su replicación es totalmente dependiente de
la celula hospedadora, por eso el virus solo puede replicar en
celulas que esten en mitosis. En el nucleo, el ADNsc es convertido a
ADNdc por acción de polimerasas celulares. Este ADN actua como
molde para la transcripción de ARNm y como molde para la
replicación de nuevos genomas virales simple cadena. Los ARNm se
traducen a proteinas en el citoplasma, hacia proteinas de cápside y
proteinas no estructurales como la NS1 que es esencial para la
replicación. Estas proteinas sintetizadas se dirigen al nucleo en
donde se produce el ensamblado de la progenie viral y los nuevos
viriones se liberan por lisis celular.
Patogénesis.
Ingresa por via respiratoria y replica en el tejido linfoide de la nasofaringe. Se disemina por via
sanguínea e infecta las celulas progenitoras eritroides en MO. La infección productora ocurre
en las celulas progenitoras próximas al estadio de pronormoblasto y, como resultado de la
replicación viral en el nucleo, se observa como efecto citopático la aparición de
pronormoblastos gigantes con inclusiones virales intranucleares. Las celulas se destruyen por
la infección ya sea por lisis celular en la liberación de la progenie o por la proteína viral NS1
que induce apoptosis. Esto lleva a eritroblastopenia transitoria en MO.
Enfermedad bifásica: 1. Síntomas inespecíficos. 2. Síntomas específicos.
La viremia puede alcanzar niveles elevados y se asocia a la aparición de síntomas no
específicos: fiebre, escalofríos, cefalea, mialgias, etc. El paciente es contagioso.
La aparición de la RI especifica, sobre todo humoral, controla la replicación viral y desciende la
viremia hacia niveles indetectables. Con la resolución de la infección los índices hematológicos
vuelven a valores normales.
Junto con la aparición de la RI especifica aparecen las manifestaciones características de esta
infección. En niños: eritema infeccioso que comienza en la cara (signo de la cachetada, 5ta
enfermedad exantemática) que luego evoluciona a tronco y extremidades (exantema maculo-
papular eritematoso). En los adultos, en lugar del exantema, es común observar la aparición de

27
 28

artralgias y artritis. Estas manifestaciones, en niños y adultos, son inmunomediadas y se deben

al deposito de inmunocomplejos.
Pacientes de riesgo: 1. Pacientes con anemias hemolíticas crónicas, la infección puede llevar a
una crisis de anemia aplásica. 2. Pacientes inmunosuprimidos. La infección persistente puede
generar anemia crónica.
Infección transplacentaria. Puede generar: destrucción de celulas progenitoras eritroides (en
hígado) / anemia severa/ falla cardiaca/ hidropesía fetal / muerte fetal. El feto es mas
vulnerable en el 2do trimestre de gestación cuando el hígado es la principal fuente de
hematopoyesis.
Variabilidad genética, variabilidad antigénica vs inmunidad.
Estas infecciones dejan inmunidad de por vida.
Vacuna triple viral: sarampión-rubeola-parotiditis. Son virus vivos atenuados.
Tanto sarampión, rubeola y parotiditis son virus ARN y sus polimerasas carecen de lectura de
prueba, pero la tasa con que se fijan las mutaciones generadas es baja (alta estabilidad
genética y antigénica). Esta estabilidad se observa sobre todo en la familia paramyxoviridae.
Sin embargo, en los últimos años se fueron registrando brotes de parotiditis a nivel global
incluso en personas vacunadas. Hipótesis: 1. Diferencias antigénicas entre cepa vacunal y
variaciones circulantes. 2. Perdida de la inmunidad inducida por la vacuna.
VIRUS ENTERICOS LOCALIZADOS.
según la OMS, la enfermedad diarreica aguda es la segunda causa de muerte en niños menores
de 5 años en el mundo, relacionado a deshidratación y desnutrición, principalmente en países
subdesarrollados.
Etiología de la gastroenteritis aguda: 1. Virus: 50-70%. El rotavirus representa el 70% de ellas,
seguido de los norovirus con un 20%. 2. Bacterias: 15-20%.
Etiología viral.
1. Rotavirus (reoviridae, ARN). Principalmente en niños pequeños. Genera brotes en invierno
y pequeñas epidemias en ancianos.
2. Norovirus (calciviridae, ARN). Genera casos esporádicos y brotes que involucran todas las
edades. Se asocian con complicaciones graves en ID, ancianos y niños.
3. Adenovirus entéricos (40 y 41, ADN, adenoviridae). Sobre todo afectan niños.
4. Astrovirus (astroviridae, ARN). Se asocian a epidemias en niños y adultos.
5. Coronavirus (coronaviridae, ARN). Afecta todos los grupos etarios.
Rotavirus.
➢ Virus ARNdc, segmentado. Desnudo con un triple cápside formada por las proteinas
VP.
Cápside. La capa mas externa esta conformada por VP7 y VP4, la media por VP6 y la parte mas
interna por VP2. En el nucleo se encuentran VP1 y VP3 y el genoma.
Presenta significativa diversidad. Puede reasociarse debido a su genoma segmentado, además
de la recombinación y las mutaciones puntuales.
Infecta animales y humanos. la proteína VP6 determina la especie que va del A-G y , a su vez, la
especie A comprende los serotipos G (anticuerpos contra VP4) y P (acs. Contra VP7). Los
anticuerpos neutralizantes son serotipo específicos, no hay reacción cruzada.
Replicación viral (citoplasmática)
28
 29

Infecta y replica en enterocitos maduros del intestino delgado. 1. Adsorción y entrada: El

receptor es el ac. Sialico y el ligando la VP4. 2. Endocitosis y formacion del endosoma
temprano. 3. Desnudamiento y penetración. Los bajos niveles de calcio del endosoma
desencadenan la liberación de la capa externa de la cápside que libera la partícula DLP
(transcripcionalmente activa) en el citoplasma. 4. El ARNm se usa para la traducción y como
molde para la síntesis de ARN durante la replicación viral. 5. El ARN se empaqueta en nuevos
DLP en el viroplasma (estructura citoplasmática involucrada en la replicación viral), las
proteinas NSP2 y NSP5 del virus son las principales proteinas virales involucradas en la
formacion de esta estructura. 6. El ensamblaje de molécula de triple capa implica la unión de
las DLP recién formadas a la proteína NSP4 (no estructural) que sirve como receptor
intracelular, seguida de la brotación de las DLP en el RE. Además, la NSP4 media un aumento
en los niveles de calcio citoplasmáticos requeridos para la replicación del virus. En el RE se
pueden observar partículas transitoriamente envueltas y proteinas de la cápside externa VP5 y
VP7 se agregan a las DLP. 7. Luego, se pierde la envoltura, las partículas del virus maduran y los
viriones de la progenie se liberan por lisis celular o por un mecanismo de transporte vesicular
no clásico independiente del Golgi.

Mecanismo de patogénesis.
Causa diarrea osmótica debido a la malabsorción causada por: 1. Daño y muerte de los
enterocitos. 2. Función de absorción epitelial reducida.
Causa diarrea secretora debida a los efectos de la enterotoxina viral NSP4 y la activación del
sistema nervioso entérico.
En cuanto al daño y muerte de los enterocitos, se demostró que la expresión de la NSP4 y la
replicación viral pueden secuestrar vías celulares que podrían provocar la muerte o la
obstrucción celular del epitelio intestinal. Los mecanismos propuestos para esto incluyen: 1. La
29
 30

apoptosis mediada por el virus. 2. La mala localización de la proteína de unión estrecha Z1,
mediada por NSP4. 3. La unión de las proteinas de matriz extracelular de la membrana basal. 4.
A la irrupción de la homeostasis celular normal.
La función de absorción epitelial reducida incluye la perdida de enterocitos infectados y el
deterioro de los canales de solutos acoplados al Na que estan involucrados en la reabsorción
de grandes volúmenes de agua (mediado por NSP4). Sin embargo, la contribución de la función
de absorción epitelial reducida a la diarrea no esta clara, debido a la eficiencia de la terapia de
rehidratación oral, por lo cual se sugiere que el rotavirus no infecta todos los enterocitos.
La NSP4 induce la diarrea. Es secretada por las celulas infectadas con rotavirus. Se une a las
celulas epiteliales intestinales y envía señales, por PLC, para aumentar los niveles de calcio
citoplasmáticos lo que activa los canales de cloruro dependientes de calcio. La activación de
estos canales provoca la secrecion excesiva de iones de cloruro hacia la luz intestinal creando
un gradiente osmotico que facilita el transporte de agua hacia la luz intestinal, provocando la
diarrea secretora.
Activación del SNE. El aumento de los niveles de Ca2+ intracelular mediado por NSP4 puede
inducir la secrecion de serotonina de las celulas enteroendocrinas lo que puede activar los
nervios entéricos que inervan el ID y conducir a un aumento de la motilidad intestinal. La
infección por rotavirus y la liberación de 5-HT dependiente de NSP4 tambien puede activar
nervios vagales que se proyectan a regiones del cerebro asociadas con nauseas y vómitos. El N.
vago contiene neuronas que se proyectan desde el intestino al cerebro y viceversa y es una via
importante en la detección de estímulos y generación del vomito.
Respuesta inmune contra el rotavirus
Los acs. neutralizantes de la IgA secretora anti-VP4 y Anti-VP7 del rotavirus pueden prevenir la
unión viral a los enterocitos. La replicación viral puede ser parcialmente inhibida por la IgA
anti-VP6 durante la transcitosis a través de los enterocitos.
Las celulas dendríticas plasmocitoides producen citocinas antivirales y proinflamatorias que
pueden inhibir la replicación del rotavirus o inducir a las celulas inmunitarias, como las NK. Las
NK pueden lisar las celulas infectadas por rotavirus.
Los LT específicos secretan citoquinas y tambien pueden inhibir la replicación viral y activar la
producción de IgA por parte de los LB. Los LTCD8 específicos contribuyen a la lisis de las celulas
infectadas.
El rotavirus induce la apoptosis de los enterocitos al igual que las celulas inmunitarias y no esta
claro si estas ultimas contribuyen a la eliminación de las celulas infectadas o , por el contrario,
promueven la diseminación de las partículas infecciosas del virus.
Astrovirus
➢ Virus ARNsc (+). Desnudo. Cápside icosaédrica.
-Presenta significativa diversidad.
-Infecta humanos y muchas especies animales.
Replicación viral.
Infectan enterocitos. Se desconoce el receptor celular. El genoma se libera en el citoplasma y
la traducción y la replicación son asociadas al RE. Una vez que se formo la partícula, la
brotación es por un mecanismo no lítico.
Mecanismos de patogenia.
30
 31

La cápside de los Astrovirus puede actuar como una enterotoxina interrumpiendo la barrera
epitelial intestinal. La interrupción de las uniones estrechas puede dar como resultado un
intercambio alterado de iones y de solutos lo cual aumenta el movimiento de liquido hacia la
luz del intestino e induce la diarrea.
Las proteinas NSP1 y VP3 actuan como antagonistas directos en la RII del huésped. La NSP1
media la degradación de una amplia gama de objetivos celulares. La VP3 presenta 2 funciones:
1. Coloca el gap a los transcriptos virales a medida que emergen de la DLP lo que evita la
activación de los sensores de ARNm del huésped. 2. Antagoniza directamente la via OAS
ARNasa.
Las proteinas NS1, NS2, NS3, NS4, VPG y NS6 del norovirus actúan interrumpiendo la RII del
huésped. Evasión de la via de IFN: 1. Deterioro de las funciones de los RRP. 2. Inhibición de la
cascada de señalización. 3. Obstrucción de la liberación de IFN. 4. Interrupción de la
señalización de IFN y el estado antiviral.
La respuesta inmune contra los Astrovirus todavía no es clara.
Norovirus
➢ Virus ARNsc (+). Desnudo. Cápside icosaédrica compuesta por VP1 y VP2.
-Presenta significativa diversidad.
-Infecta humanos y animales de manera huésped especifica.
Replicación viral (citoplasmática).
Infectan enterocitos y celulas de la
respuesta inmune que se encuentran en ID.
1.Interaccion receptor (HBGA) y ligando. La
cápside se adhiere a la superficie celular por
la interacción entre VP1 y los receptores. 2.
Endocitosis e internalización. 3.
Desnudamiento. 4. Traducción del ARN en
una poliproteína. 5. Clivaje post traduccional
de la poliproteína por una proteasa. 6.
Replicación. Durante la replicación del
genoma se genera un intermediario de
replicación y el ARN(-) sirve como molde
para la síntesis de nuevos ARN+ genómicos y
subgenomicos. Los ARN subgenomicos se
usan para la producción de VP1 y VP2
(estructurales). 7. Encapsulamiento.
Formacion de los nuevos viriones. 8.
Brotación (no se conoce el mecanismo).

Infección por norovirus y respuesta inmunitaria.

Los norovirus pueden infectar múltiples tipos de celulas en el intestino. 1. Los norovirus
pueden infectar monocitos y celulas asociadas a la placa de Peyer de manera dependiente de
la celula M. 2. Los norovirus pueden infectar celulas epiteliales directamente. 3. Los norovirus
se pueden transportar a través del epitelio donde pueden infectar células linfoides.
31
 32

Las celulas infectadas producen IFN que inhiben la replicación viral en las celulas infectadas y
pueden estimular la diferenciación y la activación de las celulas TCD4 lo que conduce a la
activación de LTCD8 y maduración de los LB. Las citoquinas pueden conducir a la inflamación
del epitelio intestinal y al reclutamiento de neutrófilos y monocitos.
Los LB producen anticuerpos específicos contra el norovirus que son indispensables para
eliminar la infección. La infección por norovirus tambien genera LB de memoria que pueden
proteger contra futuras infecciones por la misma cepa.
Patogenia.
Transmisión: fecal-oral.
Clínica: infecciones localizadas en el tracto GI, con excepciones extra-intestinales. El órgano
blanco es el intestino delgado y replican en los enterocitos. Los rotavirus pueden afectar otros
órganos (bazo, hígado, corazón, pulmón, vejiga, pancreas, etc). Los norovirus tambien pueden
tener manifestaciones extra-intestinales.
Es importante el estado inmunológico del hospedador. Los norovirus pueden generar
enfermedad mas grave y prolongada en ID. Los rotavirus tambien pueden generar casos
severos en ID.
Poseen elevada virucopria, es decir, gran cantidad de partículas virales en heces.
Son virus sin envoltura que le permiten resistir pH acido del estomago.
Síntomas: 1. Fiebre. 2. Diarrea. En los rotavirus la diarrea puede ser severa causando
deshidratación y muerte ya que afectan principalmente a niños. 3. Vómitos. En los norovirus
los vómitos son muy abundantes.
Coronavirus SARS-COV-2. Adenovirus 40/41
Estos agentes producen infecciones respiratorias y tambien pueden producir enfermedad
diarreica en los individuos que infectan.
El coronavirus ingresa por la inhalación de gotitas con el virus. El virus se une a su receptor AC2
en las celulas del pulmón. El sistema inmune activado genera una tormenta de citoquinas que
aumentan la permeabilidad pulmonar. Junto con el virus, los mediadores inflamatorias pasan a
circulación y llegan al intestino. Allí se unen con receptores AC2 que estan altamente
expresados en los enterocitos. El coronavirus reduce la expresión de los receptores AC2 y
afecta la composición de la microbiota y el sistema inmunológico del intestino, aumentando la
permeabilidad, generando apoptosis de enterocitos y malabsorción. Esto conduce a los
síntomas GI. El SARS-COV-2 se libera por materia fecal, pero no se sabe si puede transmitirse
por via fecal-oral.
VIRUS ENTERICOS DISEMINADOS.
Estos virus son una causa común de enfermedad neurológica en <5 años. Además, su
capacidad de generar infecciones diseminadas les permite generar manifestaciones muy
variadas tales como enfermedad exantemática, miocarditis o bronquiolitis, etc.
Clasificación de los enterovirus.
Familia: picornaviridae
Género: enterovirus.
Las especies A y D estan compuestas por muchos virus. Los mas conocidos son los poliovirus.
Los no poliovirus son: enterovirus A71/ coxsackie A y B / echovirus. Todos estos tienen varios

32
 33

serotipos. Los no poliovirus son de distribución mundial y el único hospedador conocido es el

ser humano.
Partícula viral.
➢ Virus desnudos de simetría icosaédrica. Genoma ARNsc (+).
La cápside se compone de las proteinas VP1, VP2 y VP3 que se ensamblan en protomeros y
luego dan lugar a un pentámero y luego a toda la estructura. La VP4 tapiza el interior de la
estructura. El resultado de esta estructura es una alta resistencia a las condiciones ambientales
adversas.
Las proteinas VP1 a VP4 son estructurales. La proteína 3D no estructural es una ARN
polimerasa ARN dependiente sin actividad de lectura de prueba (variabilidad genética). Las
proteinas 2A Y 3C son proteasas importantes en la replicación, en el daño y en la evasión. El
IRES es un sitio de entrada ribosomal. Y tambien tienen una cola de poli adenina. Estas ultimas
dos estructuras permiten utilizar a la maquinaria celular de traducción de forma CAP-
independiente.
Replicación viral.
El virus interacciona con un receptor celular (muchos receptores distintos) y se genera la
endocitosis del virus. El genoma viral se desnuda en el citoplasma. Ocurre la traducción por
mecanismo CAP-independiente usando la maquinaria celular. Se sintetiza una poliproteína que
es clivada por las proteasas virales y se generan las proteinas estructurales y no estructurales.
Las proteinas no estructurales se ensamblan en un complejo replicativo liberado por la ARN
polimerasa ARN dependiente 3D, ensamblado a su vez utilizando membranas de Organelas
citoplasmáticas que generan el complejo replicativo en donde se usa un intermediario de
ARN(-) para sintetizar nuevos genomas virales que van a ser encapsidados y liberados por lisis
o de forma no lítica (evasión).

La capacidad de infectar múltiples tejidos esta relacionada con la variedad de receptores con
los que interaccionan estos virus. Los receptores con los que interactúan son de expresión
ubicua.
El receptor CAR (coxsackie-adenovirus receptor) se expresa en corazón y cerebro. Es usado por
los enterovirus para infectar miocardio y cerebro.
33
 34

Via de transmisión: fecal-oral. Pero tambien hay enterovirus que pueden ingresar por via
respiratoria. Su estructura les permite resistir las condiciones acidas del tracto digestivo y
tambien es muy resistente en el ambiente por lo que permanece mucho tiempo en los fómites.
Esto se ve asociado a brotes en condiciones de hacinamiento o higiene pobre. El 80% de las
infecciones en niños menores de 5 años y se da principalmente en verano de países con climas
templados.
Los enterovirus RARAMENTE generan cuadros de diarrea.
Patogénesis a nivel orgánico.
Los virus ingresan y replican a nivel local tanto en el tracto GI bajo y/o en la orofaringe. Esta
replicación no genera daño en estos tejidos. El virus luego accede a los órganos linfoides
regionales que es donde genera mayor daño. Esto ocurre en los primeros 3 dias y hay
liberación del virus en la materia fecal. Luego de la replicación en los linfáticos puede haber
una viremia primaria, de baja cuantía, pero detectable en sangre. En la mayoría de los casos la
infección es aguda y acá finaliza, pero en un 10% de los casos ocurre una diseminación y
replicación en otros tejidos, esta se da por via hemática y linfática.
Los principales sitios de diseminación son: 1. SNC: meningitis-encefalitis. 2. Conjuntiva. 3.
Mucosas. 4. Tracto respiratorio: bronquiolitis, neumonía. 5. Musculo. 6. Corazón: miocarditis.
8. Pancreas: DBT1. 9. Piel: exantema (síndrome pie-mano-boca). A partir de acá puede haber
una viremia secundaria, mayor a la primaria y se puede diseminar nuevamente a los mismos
tejidos infectados u a otros tejidos. Ejemplo: infección del musculo y luego en la viremia
secundaria (via hemática o via axonal retrogada) infección en el SNC.
Un mismo enterovirus puede infectar distintos tejidos y distintos enterovirus pueden infectar
el mismo tejido.

Meningitis viral (aséptica)

Los enterovirus no polio son el principal agente etiológico de niños con meningitis.
El virus ingresa por via fecal-oral y/o respiratoria. Se infecta el TGI o respiratorio, replicación en
tejido linfático y ocurre la viremia primaria. Luego, hay diseminación y se afectan las neuronas
sensoriales periféricas, tejido linfoide y el plexo coroideo (viremia secundaria). La infección
genera aumento en la permeabilidad de la BHE. Hay reclutamiento de celulas inmunes que
ingresan en el SNC y generan daño por inflamación (daño indirecto). Por otro lado, los virus
generan daño directo infectando neuronas e induciendo la apoptosis de las mismas.
34
 35

Mecanismos de ingreso al SNC. 1. Infección directa de la BHE. 2. Invasión caballo de troya. Los
leucocitos son infectados por el virus y estos ingresan al SNC transportando la infección. 3. Via
axonal retrógrada. El virus infecta el musculo luego de la viremia primaria, el virus puede
ingresar por via retrograda axonal hacia las motoneuronas en la medula espinal.
Los distintos virus pueden infectar distintas zonas a niveles del SNC. Las meninges son
susceptibles a infección por todos los enterovirus. Los virus polio infectan a la vez la medula
espinal. La meningoencefalitis es inflamación de la meninge y parte del encéfalo.
Enfermedad paralitica por poliovirus.
Es causada principalmente por poliovirus y tambien puede ser causada por poliovirus
derivados de la vacuna oral y EV-D68.
Pasos: 1. Entrada por via oral o respiratoria (EV-D68). 2. Replicación primaria y diseminación. 3.
Infección de neuronas motoras en la medula espinal. 4. Las neuronas motoras infectadas
mueren dando lugar a debilidad y parálisis. El cuadro depende de que motoneurona se haya
infectado.
Vacuna antipoliomielítica oral. Se inocula una cepa vacunal atenuada. El virus tiene capacidad
replicativa en el individuo vacunado, pero no tiene neuro tropismo entonces no puede hacer
infecciones en el SNC. Este virus se puede transmitir a otros individuos a través de las heces,
entonces vacunando a un individuo se puede generar inmunidad de rebaño. Pero, como el
virus puede replicar, existe la posibilidad de que revierta su estado no patogénico e incorpore
mutaciones que lo vuelvan patogénico. Esta variabilidad genética se genera con la ARN
polimerasa ARN dependiente sin actividad de lectura de prueba. Entonces, en casos
extremadamente raros, puede haber circulación de cepas neuro virulentas.
Miocarditis por coxsackie B.
Ocurre la infección del miocardio via receptor CAR. El virus va a generar daño directo en los
cardiomiocitos induciendo su apoptosis. Tambien, las proteasas virales pueden clivar las
distrofinas que son necesarias para el correcto funcionamiento del tejido. Además, los
cardiomiocitos infectados liberan IFN-I que activan a los leucocitos y fibroblastos que liberan
citoquinas y señales de daño que estimulan la generación de nuevos monocitos (celulas
permisivas para la infección) en MO. Cuando estos monocitos lleguen al miocardio para
controlar la infección, muchas veces son blanco de la misma infección, aumentando así la
replicación viral. A su vez, se reclutan otras celulas del sistema inmune, como los LTCD8 que
intentan eliminar a las celulas infectadas, pero a la vez generan daño del tejido, siendo este un
mecanismo principal de daño (indirecto) de la miocarditis. Cuando la infección persiste se
generan LT y LB que responden hacia antígenos propios (autoinmunidad).
Persistencia de las infecciones.
Las infecciones persistentes por enterovirus tienen cada vez mas prevalencia. El ARN viral se
puede aislar mucho tiempo después de la resolución de la infección en pancreas, miocardio y
otros tejidos. Ejemplo: pancreas y DBT1.
Los enterovirus pueden infectar a las celulas B de los islotes. Esto genera la liberación de
citoquinas (daño indirecto). Tambien pueden diseminarse a otras celulas de los islotes. Esto va
a condicionar el desarrollo de los islotes de Langerhans, impidiéndolo en gran parte. Las
citoquinas generan un contexto inflamatorio que dañan a las celulas beta. Además, pueden
existir celulas persistentemente infectadas y son celulas que constantemente liberan
35
 36

mediadores y proteinas virales y van a presentar antígenos virales por el CMHI. Estas celulas
son blanco de LTCD8 que van a eliminarlas. Tambien surgen LT y LB autorreactivos. El conjunto
de todo esto, hace que la infección persistente por enterovirus de lugar al desarrollo de DBT1.
Patogénesis a nivel celular.
Las proteasas virales degradan las siguientes proteinas celulares:
• Factores necesarios para la traducción CAP dependiente. Las proteinas virales se
siguen traduciendo por via CAP-independiente.
• Nuceloporinas necesarias para el transporte entre el nucleo y el citoplasma
• Proteinas del citoesqueleto
Evasión. Las proteasas virales 2A y 3C degradan los RRP (RIG-1, MDA5, TLR3) que reconocen
acidos nucleicos virales. Este mecanismo permite la evasión de la RII mediada por IFN-I.
Respuesta inmune en la infección por enterovirus. Ejemplo: EV-A71
La celula infectada presenta antígenos a LTCD4 y LTCD8 por el CMHII y CMHI. Los LTCD4 se
activan, se diferencian y colaboran con los LB para la producción de anticuerpos específicos,
los mas importantes son los anticuerpos neutralizantes. La respuesta de anticuerpos es
serotipo especifica y suficiente para proteger de futuras infecciones. Los LTCD8 y NK lisan las
celulas infectadas.
VIRUS TRANSMITIDOS POR ARTROPODOS (ARBOVIRUS) I. GENERALIDADES.
Arbovirus.
➢ Virus ARNsc (+). Envueltos.
-Hay mas de 600 virus y aprox 80 son patógenos para el hombre.
-Se multiplican en un artrópodo hematófago.
-Existen diversos reservorios en la naturaleza con distribución mundial.

Vector epidemiológico: ser vivo que puede transmitir o propagar una enfermedad, llevando
un agente infeccioso desde un individuo afectado a otro que aun no porta dicho agente.
Aedes aegypti.
Pasos para que un mosquito pueda transmitir un Arbovirus: 1. El virus se alimenta de sangre
infectada. 2. El virus se multiplica en el intestino. 3. El virus pasa a la sangre y llega a las
glándulas salivales y puede así ser transmitido al ser humano.

36
 37

El virus debe cumplir necesariamente un ciclo de replicación en el artrópodo (periodo de

incubación extrínseco) que dura entre 7-10 dias. El periodo entre la picazón al ser humano y la
aparición de los síntomas es el periodo de incubación intrínseco y dura entre 3-7 dias.
-Solo las hembras son hematófagas antropofílicas. La alimentación es diurna con mayor
frecuencia por la mañana y al atardecer.
-Realiza vuelos cortos por lo que se favorece el predominio urbano.
-Vive en promedio unos 20 dias.
-Preferencia de ovoposición en aguas artificiales.
-Los huevos pueden quedar en estado de diapausa que le permite sobrevivir en condiciones
ambientales adversas. Puede haber transmisión viral transnovarica (¿).
Efectos de las secreciones salivales de Aedes aegypti sobre las celulas del sistema inmune:
• Inhibición de la liberación de TNF-a y Degranulacion de mastocitos.
• Reclutamiento de eosinófilos y neutrófilos al sitio de la picadura.
• Supresión de la producción de IL2 e IFN-y
• Aumento de los niveles de IL4 e IL10
• Reducción del reclutamiento de LT en el sitio de la picadura
• Inducción de la apoptosis de LTCD4, LTCD8 y LB
• Promueve el cambio hacia un perfil Th2.
Ciclos de transmisión.
Muchos Arbovirus emergentes y medicamente importantes se originaron en primates no
humanos que no tenían signos clínicos, pero si los transmiten. En los hábitats forestales los
primates no humanos transmiten Arbovirus a animales naive en un ciclo de transmisión
selvático. Puede ocurrir que los seres humanos se infecten cuando invaden el bosque y cuando
vuelven al entorno humano, las infecciones por Arbovirus se propagan rápidamente por los
mosquitos urbanos (ciclo urbano). Se dice así que los ciclos selváticos se han “derramado”
sobre los ciclos urbanos, por ejemplo: fiebre amarilla en donde las amplificaciones en primates
no humanos preceden y conducen a brotes de corta duración en las personas.
Algunos Arbovirus, como dengue, Chikungunya y zika, ya no requieren de ciclos selváticos para
su mantenimiento.
Manifestaciones clínicas.
La mayoría de las
infecciones por Arbovirus
son subclínicas. Una
proporción inferior padece
una enfermedad moderada
y solo un mínimo
porcentaje se asocia a
enfermedad grave y
desenlace mortal.

37
 38

No hay protección cruzada entre distintos Arbovirus. Sin embargo, existen relaciones
antigénicas estrechas que generan problemas para establecer la etiología y se requieren de
pruebas de neutralización para llegar al diagnóstico exacto. Es decir, son antigénicamente
relacionados, pero NO idénticos.
La respuesta inmune humoral producida por la infección de alguno de estos Arbovirus podrá
modificar el curso evolutivo de la infección por otro Arbovirus mediante eventos de
inmunofacilitacion mediada por anticuerpos con reactividad cruzada y sin capacidad
neutralizante frente al virus heterólogo.
Proteína NS1
Esta proteína promueve la disrupción del glucocálix endotelial que favorece el derrame
vascular consiguiente. Puede suceden en diferentes órganos: pulmón, hígado, cerebro,
placenta y piel. Estos virus pueden infectar estos órganos, pero cada uno tendrá mayor
tropismo por uno. Por ejemplo: el compromiso hepático es mas relevante en la fiebre amarilla
y tambien en dengue. La placenta puede ser infectada por zika y llegar al feto.
La proteína NS1 actua sobre enzimas que promueven la degradación de los mucopolisacáridos
que recubren el endotelio llevando aun aumento de la permeabilidad que facilitan el derrame
vascular y perdida de la homeostasis.
Resumen.
-Los Arbovirus son transmitidos por artrópodos como vectores en los cuales el virus replica e
incluye a integrantes de diferentes familias no relacionadas taxonómicamente.
-La mayoría de las infecciones son subclínicas, una proporción minoritaria padece enfermedad
moderada y un mínimo se asocia a curso grave.
-El solapamiento entre las manifestaciones clínicas producidas por las infecciones causadas por
diversos Arbovirus dificulta el diagnostico clínico etiológico, lo que implica un abordaje
sindromático.
-Algunos Arbovirus estan antigénicamente relacionados, aunque no hay protección cruzada
ante infecciones sucesivas producidas por virus pertenecientes a diferentes familias o aun
dentro de un mismo genero o una misma familia viral.
-La proteína NS1 de los flavivirus desempeña un rol central en la patogénesis, determinando el
tropismo viral y promoviendo la disfunción de las celulas endoteliales humanas y un
incremento de la permeabilidad vascular.
VIRUS TRANSMITIDOS POR ARTROPODOS I. PARTE B
Dengue.
Estructura.
Virus ARN(+).
La proteína E y la proteína PrM forman la cubierta glicoproteica del virus. La proteína E es la
responsable de la entrada en la celula. Posee regiones UTR no codificantes. Las proteinas
estructurales estan en la region 5´y las no estructurales en la 3´. Las estructuras secundarias de
ambos extremos UTR contienen diversos dominios funcionales relevantes.
El virus dengue ingresa a diversas celulas que poseen algún receptor utilizado por el virus. Los
receptores del humano y del mosquito que usa el virus son diferentes lo cual demuestra la
plasticidad adaptativa de la constelación de variantes que se genera y que constituyen la

38
 39

población viral. Esto esta directamente relacionado con la conformación de cuasiespecies

asociadas a la replicación viral por la ARN polimerasa dependiente de ARN.
Replicación viral (citoplasmática).
El virus existe en diferentes formas de acuerdo al frado de clivaje de la proteína precursora de
membrana (PrM). Las partículas de dengue totalmente inmaduras contienen un set completo
de PrM y son no infecciosas, mientras que todas las PrM estan clivadas en viriones totalmente
maduros e infecciosos. Existen formas intermedias parcialmente maduras.
Los anticuerpos dirigidos contra PrM pueden facilitar la captación mediada por los Fc en
partículas virales inmaduras y ser protagonistas de la inmunofacilitacion.
La replicación empieza con la adsorción de los receptore o cuando la porción Fc de los
inmunocomplejos conteniendo el virus se une al RFc de la celula blanco, luego ingresa por
endocitosis. La acidificación del endosoma generan una trimerizacion irreversible de la
envoltura viral E esto media la fusion de las membranas virales y endosomales favoreciendo la
liberación de la nucleocápside al citoplasma. El ARN llega al RER y es traducido en una
poliproteína única que es procesada por las proteasas celulares. Luego, comienza la síntesis del
complejo de replicación viral. Luego, comienza la síntesis del ARN mediante la transcripción de
un ARN- seguido de la amplificación del ARN genomico. Las cadenas Neosintetizadas (+) son
empaquetadas en la cápside viral formando la nucleocápside. El ensamblaje ocurre en la
superficie del RER donde las nucleocápsides brotan en la luz del mismo lo que resulta en
partículas virales inmaduras no infecciosas. Las partículas virales son transportadas a través de
la red transgolgi donde se acidifican y se inducen cambios conformacionales del virion y
exponen los sitios de clivaje por la furina. Esta proteasa cliva entre las proteinas PrM y la
membrana hasta que el virion es liberado en el pH neutro del medio extracelular.

39
 40

Serotipos.
-Hay 4 serotipos
-La inmunidad tipo especifica (homotipica) es duradera y la cruzada (heterotipica) es de corta
duración.
-Todos los serotipos pueden causar enfermedad grave
-Exhibe variación genética dentro de cada serotipo.
-El riesgo de enfermedad grave es mayor ante una segunda infección por un serotipo diferente
de dengue y se evanece después de estas infecciones secundarias. Todos los serotipos pueden
causar una enfermedad grave y mortal.
Curso temporal de signos y síntomas.
Inicialmente hay una fase de cefalea y mialgias asociada a fiebre. Luego, se ve un exantema
maculo-papular que no contagia, a estas manifestaciones se las conoce como fiebre por
dengue. En una proporción de casos puede sobrevenir la fiebre hemorrágica por dengue y a su
vez puede promover el síndrome del choque por dengue. A esta sucesión de dengue grave se
asocia la presencia de petequias debidas a la extravasación de sangre asociadas a la
trombocitopenia.
Patogénesis celular.
El dengue grave tiene origen en 3 elementos: 1. Factores virales. 2. Factores del hospedador. 3.
Anticuerpos facilitadores.
Inmunofacilitacion. La presencia de anticuerpos de un serotipo especifico no protegen frente a
otro serotipo y encima facilitan la infección a formar un inmunocomplejo no neutralizante que
será reconocido por receptores Fc (monocitos/macrófagos) lo que genera al inmunofacilitacion
(ADE). Esto se asocia a un aumento de la replicación viral y el nivel de citoquinas producidas
son amplificadas por esta elevada síntesis viral generando una tormenta de citoquinas que
promueve el derrame plasmático. Sin embargo, no es imprescindible la reinfección
heterotipica para que se produzca el dengue grave. Esta forma clínica grave tambien puede
suceder por el pasaje transplacentario de IgG dirigida hacia una población viral
correspondiente a un serotipo de dengue, seguida en los primeros meses de vida postnatal.
Factores del hospedador. La fiebre hemorrágica de dengue y síndrome de choque por dengue
acontecen por la producción por parte de estos pacientes de IgG con afinidad aumentada por
el receptor de activación FCyIIIA. El contenido enriquecido de esta IgG1 en el pool de
anticuerpos reactivos (no neutralizantes) tambien contribuye a la disminución del numero de
plaquetas. Siendo un factor de riesgo para el desarrollo de la plaquetopenia.
En la infección secundaria por facilitación heterotipica se produce una tormenta de citoquinas
y tambien, producto de la replicación, se produce la proteína NS1 que altera la permeabilidad
vascular. Colectivamente, la RI del huésped promueve un aumento de la permeabilidad capilar
que genera el derrame plasmatico.
Evasión de la respuesta inmune.
Inhibición de la via cGAS y STING.
La infección por el virus dengue conduce a una perdida de la integridad de la membrana
mitocondrial que desencadena la liberación de ADN mitocondrial en el citosol, lo cual induce la
activación del sensor de ADN cGAS y en ultima instancia gatilla la respuesta antiviral mediada

40
 41

por IFNI. La proteína NS2B del dengue se une a cGAS induciendo su degradación para prevenir
el inicio de la inmunidad antiviral.
Las vías de la helicasa y cGAS son inhibidas por proteinas no estructurales e incluso por los ARN
subgenomicos del dengue. Este ARN puede inhibir la acción de la helicasa RIG y la proteasa
NS3 inhibide la interacción con la mitocondria. La proteasa NS2B tambien puede inhibir la via
STING afectando la ruta del ADN fornaeo.
Virus fiebre amarilla.
Su genoma ARNsc (+) posee solo un marco abierto de lectura que codifica una gran
poliproteína que luego se procesa en 10 proteinas viras: 3 proteinas estructurales y 7 proteinas
no estructurales. El marco abierto de lectura esta flanqueado por los extremos 3´y 5´no
codificantes. Este virus se replica en el citoplasma de las celulas infectadas.
El virus se transmite en un ciclo selvático entre primates no humanos y mosquitos y el humano
se introduce de forma accidental en el ciclo selvático promoviendo el inicio del ciclo urbano de
transmisión viral.
Patogénesis organismo.
Es bifásica:
Fase inicial febril asociada a 3 a 6 dias de viremia. Un periodo de remisión que va de 2 a 14 hs y
una ultima fase de intoxicación. Solo un 15% desarrolla la fase febril. Y de estos, entre un 20-
50% fallecen.
Fase uno: 1. Infección de celulas dendríticas. 2. Diseminación hemático/linfática. 3. Infección
hepática (c. de Kupffer y hepatocitos). 4. Infección renal, bazo y corazón y respuesta inmune
dada por INF-1, TNF e IL2.
Periodo de remisión: 5. Eliminación viral por CD4 y CD8.
Fase dos: 6. Apoptosis de celulas hepáticas principalmente. 7. Daño microvascular, hipotensión
y fallo renal. 8. Choque, anoxia y acidosis metabólica.
Pasos: 1. Picadura del mosquito. 2. Migración hacia los nódulos linfáticos. 3. Inducción de la
viremia. 4. Replicación en el hígado. 5. Tormenta de citoquinas.
Se cree que la replicación viral extensa en el hígado provoca una reacción en cascada que
induce un desequilibrio de citoquinas lo que conduce a una vasculopatía grave y disfunción
multiorgánica.
Virus zika
Es el agente etiológico de una virosis emergente.
Tropismo del zika: placenta, neuronas, astrocitos, ojos, útero y vagina, testículos y fluidos
(lagrimas, saliva, semen, moco cervical y orina).
Clínica: fiebre, exantema, artralgias, conjuntivitis no purulenta. Las manifestaciones clínicas
durante entre 4-7 dias y son autolimitadas. Las complicaciones neurológicas autoinmunes son
poco frecuentes: Síndrome de guillen-barre que es la principal causa mundial de parálisis
flácida.
Microcefalia. El virus zika infecta las celulas progenitoras neuronales y desencadena la muerte
celular por apoptosis. Esta capacidad puede contribuir a su impacto en el desarrollo del
cerebro. Tambien, el zika detiene del ciclo celular lo que resulta en un crecimiento atenuado.
Ciclos de transmisión. Se transmite en la naturaleza mediante un ciclo selvatico y otro urbano.
Este virus rompió el paradigma de los Arbovirus dado que tambien se transmite entre seres
41
 42

humanos por via horizontal: contacto sexual / transfusión / via vertical (congénitas o
connatales).
Patogénesis celular.
Eventuales desenlaces del virus zika.
1. Infección por virus zika en ausencia de anticuerpo previos anti-zika u otros virus asociados:
producción de progenie con limitada respuestas de citoquinas.
2. Infección por virus zika con anticuerpos previos anti-zika. Los anticuerpos neutralizantes
controlan la infectividad de los viriones.
3. infección por virus zika en presencia de anticuerpos previos anti-dengue. La formacion de
complejos inmunes NO neutralizantes son reconocidas por los RFc de las celulas amcrofagicas
asociado esto a una producción masiva de progenie viral y de citoquinas.
*La infección previa por virus zika incrementa la viremia del dengue y la liberación de
citoquinas proinflamatorias.
Virus de la encefalitis de san Luis (SLEV)
Ciclo de transmisión: se transmite entre el mosquito culex (vector) y aves (hospedador).
Clínica. La mayoría de las personas infectadas no presentan síntomas. El periodo de incubación
se extiende entre 4 y 14 dias. Los primeros síntomas suelen comenzar de manera abrupta:
fiebre / dolor de cabeza / mareos / nauseas / debilidad generalizada. Por lo general, empeoran
de un periodo a varios dias a una semana, algunos pacientes se recuperan después de este
periodo y otros desarrollan signos de infección en el SNC: rigidez de cuello / confusión /
desorientación / mareos / temblores / inestabilidad. El coma puede desarrollarse en casos
graves. La enfermedad es mas leve en niños y adultos jóvenes. La mortalidad puede ser de 2-
20% y se incrementa con la edad.
El virus esta ampliamente distribuido en el continente americano y en el caribe.
Encefalitis equina venezolana, del este y del oeste (EEV, EEE, EEO)
-Son enfermedades de transmisión zoonótica. Se transmiten mediante mosquitos vectores a
humanos y a equinos. Los huéspedes reservorios son aves y roedores. Los equinos y los
humanos son huéspedes accidentales.
Ciclos de transmisión. Los ciclos de infección se presentan de dos formas: 1. Zootica: el virus
permanece largos periodos en los huésped reservorios y el mosquito transmisor. 2. Epizoótica:
involucra a los huéspedes accidentales y a los vectores transmisores. El ciclo de infección
epizoótico puede aparecer y desaparecer de forma abrupta o por periodos prolongados.
Clínica. En los seres humanos se desarrollan infecciones asintomáticos o leves sin signos
neurológicos. Los individuos ID son los que muestran signos clínicos mas graves, entre estos:
fiebre / anorexia/ déficit en la actividad de los nervios craneales / cambios de comportamiento
/ anormalidades en la marcha / convulsiones.
Periodos de incubación y tasa de mortalidad:

42
 43

Resumen
-El virus dengue y virus fiebre amarilla pueden causar fiebres hemorrágicas
-A diferencia del virus fiebre amarilla y del virus zika que poseen un único serotipo, el virus
dengue posee 4 serotipos.
-Los anticuerpos generados ante la primoinfección con virus dengue no solo no protegerán
frente al posterior ingreso al organismo de una población de otro serotipo de dicho virus, sino
que, al formar inmunocomplejos, facilitaran el ingreso viral a monocitos/macrófagos con
receptores FcyRIIIA.
-El dengue grave se asocia a dos eventos: la afinidad aumentada de los anticuerpos específicos
afucosilados IgG1 por los receptores FcyRIIIA que facilitaran el ingreso viral a fagocitos y la
aptitud replicativa de la variante viral infectante.
-La infección humana por virus Zika se puede adquirir por la picadura de mosquitos hembra de
Aedes sp., así como entre personas por via sexual, transfusional y transmisión vertical.
-Las respectivas rtas. Inmunes generadas entre las infecciones por dengue o zika pueden
generar eventos de ADE reciproco.
ARBOVIRUS II Y ZOONOSIS.
Virus Chikungunya
-Esta distribuido globalmente con un patron endémico y
brotes en determinadas regiones.
Triada clínica: fiebre alta / artralgias invalidantes
/exantema. En neonatos puede haber afectación del SNC y
otros órganos.
Tropismo: articulaciones (virus artritogeno).
Ciclo de replicación.
Receptor: MxRa8 que se encuentra en fibroblastos, c.
epiteliales y endoteliales, macrófagos, CD y celulas satélites
musculares. Se produce la endocitosis y se libera el genoma
en el citoplasma. Ocurre la traducción y el procesamiento
con la generación de nuevos viriones que luego sales de las
celulas infectadas.

Patogénesis.
La infección por Chikungunya comienza cuando un mosquito infectado pica a un humano y el
virus es introducido en la piel y en el torrente sanguíneo. El virus se replica en fibroblastos de
la dermis y se disemina por via hematógena a múltiples tejidos. El virus replica en: musculo,
articulaciones y la piel principalmente y, tambien en bazo y meninges en neonatos, adultos y
pacientes ID. Se reclutan celulas inmunes a los tejidos infectados. Las articulaciones se
inflaman por la replicación viral y las citoquinas proinflamatorias.
Evolución temporal: luego de la picadura comienza a aumentar la carga viral de 2-4 dias.
Cuando aumenta el IFN-I y la respuesta inmune, comienzan los síntomas y a la vez empieza a
decaer la carga viral. La infección se resuelve luego de 5-7 dias aprox. La gran mayoría de los
pacientes desarrollan síntomas, en un bajo porcentaje de ellos puede haber reaparición de los
dolores articulares a lo largo de meses-años después.
43
 44

Virus del Nilo occidental.

Esta ampliamente distribuido. Los mosquitos culex son habitualmente el vector involucrado. Es
una patología muy poco frecuente en Argentina.
Ciclo de transmisión. Incluye aves como reservorios de las cuales el mosquito se alimenta. Los
mosquitos pueden picar al ser humano y pasar la infección.
Otras vías de transmisión: transfusiones/ trasplantes de órganos solidos / transmisión vertical.
Clínica. El 80% son asintomáticos (baja patogenicidad). En un 20% ocurre la fiebre del Nilo
caracterizado por fiebre, linfoadenopatias, mialgias, etc. Que se autolimita. En un 1% puede
ocurrir la enfermedad neuro invasiva por WNV.
Ciclo de replicación. Parte de la replicación viral ocurre asociada a la membrana del RER.
Patogénesis.
El virus es inoculado por el mosquito y se replica inicialmente en celulas del sistema inmune
(CD o de langherans) que migran luego a los nódulos linfáticos. De allí ocurre una replicación
mas efectiva que va a llevar a una alta viremia que activara al sistema inmune que eliminara al
virus de la sangre. Una vez eliminado el virus de la sangre, igualmente se puede encontrar en
el SNC.
Acceso al SNC mecanismos propuestos: 1. La alta viremia genera una gran activación del SI que
libera una gran cantidad de citoquinas que hace que la BHE aumente su permeabilidad y así el
virus podría pasar. 2. El virus puede adquirir la capacidad de pasar entre las uniones de la BHE
por el efecto de metaloproteinasas que deterioraron esas uniones intercelulares. 3. Caballo de
troya.
La infección del SNC genera perdida de neuronas. La acumulación de proteinas mal plegadas
generan daño de las terminales sinápticas. Además, hay un proceso de inflamación crónica.
Todo esto conduce a daño neuronal con perdida de la función.
Mecanismos de evasión del SI:
-Proteinas no estructurales inhiben las vías de reconocimiento de patrones (NS1 inhibe al
TLR3).
-Inhibe no solo la producción de IFN sino tambien las vías de señalización intracelulares
(inhibición de las enzimas responsables de la fosforilación).
-Secuestro del ARN viral en los complejos de liberación asociados a la membrana del RER para
evadir su detección temprana por los RRP.
-Secrecion de NS1 que bloquea las vías de activación del complemento.
Evolución temporal y secuelas. Hay una primer fase donde el virus replica en órganos linfoides
y genera poca sintomatología. Luego, cuando se inician los síntomas ya hay una infección
claramente establecida con una viremia alta. Cuando la viremia comienza a bajar el virus ya
ingreso al SNC, incluso con una RI efectiva. Principalmente tiene tropismo por los ganglios de la
base, el tronco cerebral y el hipocampo.
Virus rabia.
➢ Virus ARNsc (-). Envuelto.
Esta fuertemente asociados a caninos que tengan rabia y este es el principal mecanismo de
transmisión. En Argentina es muy poco prevalente.
Ciclo de transmisión y contagio. El reservorio son los caninos domiciliarios. Estos caninos
pueden llegar a tener su cuadro y morder al ser humano mientras padecen la enfermedad,
44
 45

contagiando al ser humano. La otra posibilidad es que sea por exposición a murciélagos u otros
animales salvajes (poco probable).
Ciclo de replicación.
Receptores: NCAM, p75NTR, nAChR (receptor de Ach).
Clínica. 1. Periodo de incubación variable con síntomas inespecíficos: fiebre, dolor de cabeza,
dolor en el sitio de mordida. Puede ir de 3 semanas a 3 meses. 2. Fase prodrómica: fatiga,
mialgias, dolor de garganta, náuseas, vomito y diarrea. Dura pocos dias. 3. Síntomas
específicos de rabia: alucinaciones, salivación excesiva, fotosensibilidad, hidrofobia, insomnio,
agresión.
Patogénesis.
El inicio del cuadro es una replicación a nivel muscular y luego por interacción con estos
receptores en la sinapsis neuromuscular el virus gana acceso al axon. A partir de acá, se
transporta por via axonal retrograda para llegar al soma que es la zona de mayor replicación
viral. Una vez generadas, las nuevas partículas virales van a poder viajar nuevamente por via
axonal para llegar a otras neuronas a través de una diseminación transinaptica.
Las neuronas infectadas tienen la capacidad de expresar algunos marcadores que generan un
efecto tolerogenico por parte de los LT , principalmente Fas-L y B7-H1 (apoptosis de LT). Esto
explica la alta replicación viral con un descenso de actividad de los LT en el SNC (alta presencia
viral con baja actividad del SI).
El virus utiliza mecanismos para proteger la cito arquitectura del SNC para poder seguir
diseminando, esto lo hace por: inhibición de la apoptosis, inhibición del IFN-I y secuestro del
LTR3 (cuerpos de negri) para evitar que se detecte el ARN viral.
Evolución temporal. 1. Periodo de incubación. 2. Periodo prodrómico. 3. Fase neuronal aguda.
4. Muerte.
En la rabia furiosa lo que se principalmente son los síntomas neurológicos-conductales. Y en la
rabia paralitica la afectación motora con cuadriplejia y trastornos deglutorios/hidrofobia.
Independientemente de cualquiera de las dos situaciones, una vez iniciada la fase neurológica
aguda, en poco tiempo ocurre el coma y la muerte. Hay algunas excepciones que logran
sobrevivir, pero son muy pocos.
Virus influenza aviar.
Es una enfermedad asociada íntimamente al contacto con aves de corral. NO es el mismo virus
que genera la influenza estacional/pandémica. El principal reservorio son las aves acuáticas
con capacidad migratoria. No es una patología frecuente, en nuestro país no hay presencia de
casos. Sin embargo, constituye una amenaza a la salud publica.
Ciclo de transmisión. Se da a través del contacto directo de un ave infectada, sus secreciones o
superficies y fómites contaminados. Requiere de un contacto estrecho. NO hay transmisión
interhumana.
Clínica. Los síntomas son variables, desde casos leves hasta casos fatales (60% de mortalidad
neumonía grave).
-Genoma segmentado con hemaglutinina y neuraminidasa que permite clasificarlos al
otorgarle la antigenicidad. Posee M2 que es un canal ionico y la proteína de matriz. Lo
importante de este genoma segmentado es la posibilidad de reasociaciones que cobra
relevancia en el virus de la influenza A por el distinto rango de hospedadores que puede tener.
45
 46

La diferente patogenicidad que tiene el virus a nivel de las aves tiene que ver con pequeños
cambios en la hemaglutinina que definen que pueda tener una capacidad de ser clivada en
mas tejidos que aquellos que son de baja patogenicidad. Independientemente del desenlace
en las aves, ambos pueden generar un cuadro grave en el ser humano.
Patogénesis.
H5N1 influenza A infecta la tráquea y las celulas epiteliales alveolares y se replica (TR inferior).
De acá se genera la viremia y la infección de las celulas inmunes que diseminan el virus e
infectan otros órganos. La NS genera desregulación de la producción de citoquinas y
quimiocinas lo que promueve la apoptosis celular. Por otro lado, la replicación viral genera
injuria. Esto genera daño pulmonar severo con una neumonía que tiene una tasa de
mortalidad superior al 60%.
Condiciones para que se desencadene una pandemia: 1. Que sea antigénicamente distinto a lo
que circulaba en la población general hasta ese momento. 2. Debe replicar eficientemente en
el TR superior (nariz, garganta, faringe). 3. Los virus deben poder ser transmitidos de forma
sostenida.
Los virus de la influenza aviar tiene tropismo por los ac. Siálicos del tracto respiratorio inferior.
Resumen.
Chikungunya. Prevalencia desconocida por confusión con otros arboviurs. Tropismo artcular.
Alta patogenicidad. Transmisión vectorial principalmente.
WNV. Infrecuente. Tropismo por el SNC. Transmisión vectorial principalmente. Baja
patogenicidad. Alta virulencia. Secuelas neurológicas.
Rabia. Muy baja prevalencia en nuestro país. Transmisión por mordedura de perros. Alta
patogenicidad y virulencia. Tropismo por el SNC.
Influenza aviar. Transmisión por contacto con aves o secreciones. Tropismo por el tracto
respiratoria inferior. Alta virulencia. Patogenicidad variable.
VIRUS PRODUCTORES DE FIEBRES HEMORRAGICAS I. PARTE A
Fiebre hemorrágica: síndrome febril con afectación multiorgánica y de etiología variada. La
afectación multiorgánica lo vamos a ver reflejado en síntomas inespecíficos como: malestar
general, anorexia, cansancio, cefalea, etc. Por otro lado, estan las manifestaciones
hemorrágicas que son mas severas y de mayor mortalidad y pueden ser: desde petequias a
hematomas, hematemesis, hematuria, hemoptisis, etc.
Vectores: mosquitos y roedores.

46
 47

Mortalidad sin tratamiento: 1. Virus junin: 15-20%. 2. Virus andes: 40%. El diagnostico
requiere alto índice de sospecha.
Epidemiologia: áreas endémicas según la distribución del vector. 1. Virus Junín: (fiebre
hemorrágica argentina). Buenos aires / cordoba / santa fe / La pampa. 2. Virus andes:
(síndrome cardiopulmonar por hantavirus). Buenos aires / cordoba / santa fe / la pampa /
corrientes / entre ríos / misiones / Jujuy / salta / Formosa / Santiago del estero/ rio negro /
Chubut / neuquen.
Vectores: ratón maicero para el virus junin y el ratón colilargo para el virus andes.
Patogénesis.
Hemorragias: 1. Invasión de endotelio. De acá puede haber daño endotelial directo por efecto
citopático. Ejemplo: ebola. O disfunción endotelial con aumento de la permeabilidad vascular,
ejemplo: junin, andes, dengue. En este caso el principal mecanismo de daño es
indirecto/inmunológico. 2. Afectación cuantitativa y cualitativa de las plaquetas.
Virus junin.
➢ Virus ARN con genoma bisentido y bisegmentado. Envuelto
Estructura. Genoma bisegmentado. Hay un segmento S (small) y uno L (large). También
encontramos la proteína de matriz Z y la polimerasa que es una ARN polimerasa ARN
dependiente. Ancladas en la envoltura viral se encuentran las glicoproteínas G1 y G2.
-El virus junin pertenece a los virus del nuevo mundo.
Ciclo de replicación.
Primero ocurre la adsorción. Mediada por G1 y el receptor TfR1. El virus es endocitado y se
forma el endosoma que se fusiona con lisosomas y se disminuye el pH vesicular, facilitando la
fusión de membranas, mediada por G2. Se libera el contenido viral al citoplasma, se desnuda y
ocurre la replicación citoplasmática, se generan los ARNm y los ARN genómicos. Por otro lado,
las proteinas virales se secretan a nivel del RE y Golgi (son glicoproteínas), se transportan a la
membrana donde ocurre el ensamblado de la partícula viral que se libera por brotación.
Estrategia de replicación. Ambos segmentos del genoma codifican para proteinas distintas.
Ejemplo de replicación son segmento S (para el L es igual). Estos virus se comportan como si
fueran ARN(-). La polimerasa comienza la transcripción a nivel del fragmento con (-) generando
una cadena de ARN(+) complementaria para la nucleocápside. Algunos ARNm van a ser usados
para la expresión de la proteína N (nucleocápside) que es de expresión temprana y permite
hacer DGT por ELISA. La polimerasa sigue y genera la hebra complementaria de (-) para el
sector GPC que representa el precursor de las glicoproteínas de envoltura. Por ultimo, la
polimerasa viral generara la cadena mensajera para el péptido precursor de glicoproteínas
(GPC).
Patogénesis.
Transmisión: via inhalatoria. Se aerolizan las partículas virales que estan en las secreciones de
los roedores. Otra via puede ser el contacto directo con las lesiones cutáneas, via conjuntival o
mordedura (mas raro). El virus genera infecciones persistentes asintomáticas en el ratón
maicero y se transmite de forma horizontal entre los ratones manteniendo una población
infectada estable. Los viriones se hayan en heces, orina y saliva de los roedores.
En otoño/invierno hay aumento de casos porque hay aumento de la población de los ratones
y, además, es época de cosecha cerealera.
47
 48

Evolución: 1. Periodo de incubación: 1-2 semanas. 2. Fase prodrómica: 1 semana.

Fiebre/malestar general/petequias. 3. Fase hemorrágica-neurologica: en un 20-30% de los
pacientes. Síntomas: hematemesis, epistaxis, hematuria, etc/ confusión, irritabilidad,
temblores, convulsiones, coma. 4. Fase de convalecencia: 1-3 meses. Hay astenia / trastornos
de la memoria/ caída de cabello.
Patogenia organismo. El virus ingresa por via aérea y se replica en el epitelio pulmonar, el
endotelio y los ganglios linfáticos. A partir de la viremia, consigue la diseminación hacia otros
sitios en donde replica, como: bazo, hígado y MO. Los altos títulos virales generan focos de
necrosis que provocan la inhibición de la hematopoyesis y disminución de las plaquetas. Esto,
sumado a una disminución en la circulación de LT y LB, puede generar una inmunosupresión
transitoria y esto predispone a sobreinfección bacteriana.
Patogenia celular. Infección de celulas: epiteliales de pulmón, riñon, hígado, SNC, endoteliales,
monocito-macrofagos, CD y megacariocitos. En las celulas endoteliales ocurre la activación del
endotelio que van a secretar citoquinas proinflamatorias y el aumento de secrecion NO y PGI2
que son antiagregantes plaquetarias y llevan a la disfunción plaquetaria. Además, la infección
de los megacariocitos lleva a la disminución en la síntesis de plaquetas (plaquetopenia).
Respuesta inmune
Caso fatal. La viremia comienza a subir previamente a la RII y se mantiene en niveles altos y
persistentes en el tiempo. Poco después comienzan a aumentar los IFN-I y citoquinas
proinflamatorias (TNF-a) que se mantienen altos y persistentes en el tiempo (tormenta de
citoquinas) que no contribuye a la eliminación del virus.
Caso no fatal. Conforme aumenta la viremia, comienzan a secretarse IFN/citoquinas y, además,
hay producción de anticuerpos neutralizantes que a medida que aumentan, disminuye la
viremia y finaliza la producción de citoquinas proinflamatorias.
*El tto con plasma convaleciente dentro de los 8 dias de síntomas reduce la mortalidad a 1-2%.
Evasión de la respuesta inmune innata.
La proteína de nucleocápside: 1. Inhibe el reconocimiento por RIG. 2. Inhibe la via RIG/MDA-5.
3. Inhibe la via del NF-kB.
La proteína Z de matriz: 1. Inhibe la via MDA-5
Vacuna virus Junín: candid1.
• Vacuna virus vivo atenuado
• Aplicada a partir de los 15 años a residentes o trabajadores en zona de riesgo.
• Eficacia: 87%
Virus andes
➢ Virus ARN(-). Envuelto. Trisegmentado (L, M, S).
-Posee una ARN polimerasa ARN dependiente. Hay ARN genomico asociado a la proteína N de
nucleocápside. Las glicoproteínas Gn (G1) y Gc (G2) con importantes en el reconocimiento de
integrinas beta 3 y en la entrada por endocitosis. El segmento L codifica para la polimerasa, el
M para las glicoproteínas de envoltura y el S para la nucleoproteína y proteinas no
estructurales.
-De acuerdo a su circulación geográfica, el virus andes pertenece al nuevo mundo (america).
Ciclo de replicación (citoplasmática). Adsorción por interacción Gn-integrinas beta 3. Luego
entrada por endocitosis (Gn), formacion del endosoma y fusion con lisosomas. Fusión de
48
 49

membranas (G2). Desnudamiento en el citoplasma, replicación citoplasmática y salida por

brotación.
Patogénesis.
Via de transmisión. El reservorio es el ratón colilargo, la transmisión al humano es por via
inhalatoria a partir de partículas virales aerolizadas desde las excreciones de los ratones.
Tambien puede haber transmisión horizontal interhumana por via respiratoria.
Evolución: 1. Fase febril: fiebre y malestar general. Dura de 3-5 dias. Hay ausencia de síntomas
en la via aérea superior. 2. Fase cardiopulmonar: rápida progresión, de 4 a 24 hs. Hay
disfunción endotelial, hipotensión, edema pulmonar, disfunción cardiaca y shock. 3. Fase
diurética: resolución. 4. Fase de convalecencia: dura hasta 2 meses. Hay recuperación integra.
Celulas blanco: celulas endoteliales, epiteliales, dendríticas, macrófagos y linfocitos. Las celulas
endoteliales son el principal sitio de replicación sin efecto citopático y se genera el aumento de
la permeabilidad vascular que lleva a la hipotensión. Las celulas dendríticas facilitan la
diseminación por via linfática y entonces la activación del sistema inmune generando
leucocitosis y trombocitopenia.
Respuesta inmune y evasión.
El virus es reconocido principalmente por los receptores helicasa (TLR/RIG/MDA5) generando
una fuerte respuesta IFN.
La glicoproteína, la NP y las NS inhiben la via del IFN y tambien impiden la apoptosis de la
celula infectada (por eso no hay efecto citopático).
Resumen

VIRUS HEPATOTROPICOS PRIMARIOS.

La inflamación de la glandula hepática pueden ser producidas por virus que replican en hígado.
Las hepatitis pueden ser producidas no solo por virus hepatotropicos primarios (hepatitis
virus), sino tambien por otros virus que pueden afectar dichos órganos: hepatotropicos
secundarios (EBV, CMV, HSV, VZV, dengue, fiebre amarilla, adenovirus, rubeola, sarampión,
coxsackie).

49
 50

HAV
Relevancia medica. En argentina la incidencia de HAV disminuyo considerablemente a partir
de la incorporación en el 2005 de la vacuna en el calendario nacional de vacunación. En países
desarrollados se presenta esporádicamente asociado a brotes de aguas o alimentos
contaminados. Según la OMS, en 2016 causo 7100 defunciones.
Familia: picornaviridae. Genero: hepatovirus.
Estructura:
➢ Genoma: ARNsc (+). Desnudo.
La cápside se compone de VP1, VP2 y VP3. Las cepas antigénicas estan comprendidas en un
único serotipo. Contiene un único blanco abierto de lectura. El genoma esta flanqueado en su
extremo 5´por el IRES y en el extremo 3´ por una cola poli a.
El virion existe en dos formas: 1. Desnudo: detectado en heces. 2. Cuasienvuelto dentro del
hexosomas en la circulación sanguiena. Al estar envuelto en hexosomas evitan la detección de
los acs. Neutralizantes (evasión).
Replicación celular.
Después de la ingestión del virus HAV por la via fecal-oral, este sobrevive al pH acido y llega al
hígado. El virus ingresa al hepatocito por endocitosis mediada por receptor. Receptor: HAV-cr1
o CD365. La presencia de granulocidos es indispensable para promover el desnudamiento de la
cápside desde los endosomas al citosol. El ARN es traducido de forma CAP independiente e
IRES dependiente en una proteína que luego es clivada por proteasas celulares y la proteasa
viral 3C. Se forman así proteinas estructurales y no estructurales, como la polimerasa viral que
es la 3D. Esta ultima replica el genoma viral dando lugar a la hebra negativa y luego a la
positiva la cual se ensambla con proteinas estructurales y sale por via exocitica sin lisis celular,
siguiendo la via de transporte endosomal utilizada para la formacion de cuerpos
multivesiculares.

Se detecta una forma cuasienvuelta en suero y plasma de pacientes infectados. Mientras que
la forma desnuda se elimina por heces. Las partículas pierden su envoltura lipídica tras la
exposición a altas concentraciones de sales biliares en el canalículo biliar.

50
 51

-La alta estabilidad de las partículas desnudas en el medio ambiente se logra mediante el
plegamiento adquirido a través de la disminución de la velocidad de traducción que es
impulsada por un IRES muy ineficiente y otros mecanismos que dan como resultado una baja
producción de cápside, pero que son altamente cohesivas y fácilmente transmisibles a otros
huéspedes.
-El HAV no produce silenciamiento de síntesis proteicas celulares como los miembros de la
familia, por lo cual tambien la replicación de proteinas virales será mas lenta.
Patogénesis.
Manifestaciones clínicas.

*La enfermedad nunca progresa a hepatitis cronica.

Grupos de riesgo.
1.Riesgo aumentado de infección:
• Viajeros a zonas endémicas
• Hombres que tienen sexo con hombres
• Usuarios de drogas IV
• Personas en situaciones de hacinamiento o baja higiene.
• Personas con trabajos de riesgo (personal de salud).
2.Riesgo de enfermedad severa:
• Personas con enfermedad hepática crónica: HBV/HCV/cirrosis/hígado
graso/enfermedad alcohólica hepática/hepatitis autoinmune.
• Personas con HIV
Curso clínico.
Después de un periodo de incubación, de aproximadamente 30 dias, los pacientes desarrollan
síntomas de hepatitis aguda con niveles elevados de transaminasas séricas. Antes de los
síntomas hay olas de viremia y de virucopria. Las heces son la principal fuente de transmisión
de HAV debido a su alta carga viral que es mayor que la carga viral sanguínea y salival, por lo
tanto, el riesgo de transmisión es mayor durante la fase prodrómica (periodo donde se excreta

51
 52

mas virus en heces). En concordancia con la clínica, la IgM anti-HAV y luego la IgG-anti-HAV
aparecen en suero y saliva acompañadas de una marcada reducción de virucopria y de viremia.
La IgM anti-HAV es detectable hasta 6 meses y la IgG anti-HAV persiste y confiere inmunidad
de por vida.
Inmunopatogenesis
La lesión hepática no esta causada por efecto citopático directo del virus. Esto se respalda en
que tanto la replicación viral como la excreción viral alcanzan su punto máximo antes de la
elevación del nivel sérico de transaminasas. Además, las celulas infectadas por HAV no
muestran efecto citopático. La lesión hepática es causada por mecanismos inmunomediados
que involucran respuestas inmunitarias innatas y adaptativas contra el virus.
Mecanismos de lesión. 1. Durante la infección, el virus activa los LTCD8+ generando celulas
TCD8 específicas que eliminan específicamente las celulas infectadas por el virus (lesión). 2.
Los niveles elevados de IL-15 en suero activan las celulas TCD8 no específicas del virus que son
capaces de lisar tanto hepatocitos infectados, como no infectados. 3. En pacientes con HAV
fulminante se ha detectado niveles altos de IL18 tanto en macrófagos como hepatocitos en
pacientes con deficiencia de IL18BP, debido a la falta de actividad neutralizante contra la IL-18,
esta activa a las celulas NK que posteriormente median la lisis de hepatocitos infectados y no
infectados. 4. En pacientes con hepatitis A grave, el virus activa las celulas NKT de forma
dependiente de TIM-1, las celulas NKT que portaban larga de TIM-1 tienen mayor actividad
citotóxica que las que portaban la forma wild type de TIM-1 y esto contribuye a la lesión
hepática. La apoptosis de los hepatocitos infectados mediada por la señalización dependiente
de MAVS-IRF3-IRF7 tambien se ha implicado en la lesión hepática.
Evasión de la respuesta inmune.
El ARN de HAV es detectado por MDA-5 en el citosol y el TLR3 en el endosoma. Sin embargo, la
señalización de estos receptores es interrumpida por proteinas virales que clivan diferentes
proteinas de la cascada de señalización de IFN. No obstante, el IFNIII y la citoquina CXCL10 se
producen a partir de celulas infectadas con HAV en la etapa temprana de la infección, esta
citoquina se produce de forma dependiente de MAVS e IRF3, pero independiente de IFN. A su
vez, CXCL10 puede contribuir a la inflamación del hígado y la lesión de los hepatocitos al
reclutar celulas inmunes en el hígado.
La forma cuasienvuelta de las partículas en circulación les permite evadir la rta. Inmune
humoral.
HEV
➢ Virus ARNsc (+). Desnudo. Cápside icosaédrica.
Familia: hepeviridae. Genero: orthohepevirus.
Transmisión: via fecal-oral y tambien puede ser por via zoonótica o por transfusión sanguínea.
Clínica: infección aguda autolimitada y en un pequeño % hepatitis fulminante sobre todo en
embarazadas durante su 3er trimestre. En pacientes ID la infección aguda puede evolucionar a
la cronicidad progresando hacia la cirrosis.
Vacuna: solo esta autorizada en china desde 2011. No aprobada aun por la OMS. Consta de la
proteína de la cápside recombinada.
Relevancia medica. Es la causa mas frecuente de hepatitis aguda viral en el mundo. Es
responsable de 20 millones de infecciones al año, 3,3 millones asintomáticos al año y aprox
52
 53

44.000 muertes al año. 1/3 de la población mundial se infectara en algún momento de su vida.
Es un virus subestimado ya que la mayoría de las infecciones no son diagnosticadas. Es un virus
emergente de preocupación en salud publica. En argentina hay casos esporádicos.
Estructura viral.
El virion desnudo consta de una cápside icosaédrica conformada por una proteína de cápside
(ORF2) que contiene al genoma viral en su interior. En circulación se encuentra como un virus
cuasi-envuelto recubierto por una membrana lipídica derivada de los endosomas de la celula
hospedadora. La membrana lipídica se encuentra asociada a la proteína viral OFR3.
La cuasienvoltura lipídica le confiere protección del reconocimiento por los anticuerpos
neutralizantes.
El genoma viral contiene 3 marcos abiertos de lectura llamados ORF. El marco ORF1 codifica
para una poliproteína no estructural con 4 dominios funcionales que participan en la
replicación del genoma viral: 1. Dominio metil transferasa o MT. 2. Dominio cistein proteasa. 3.
Dominio helicasa. 4. ARN Polimerasa viral ARN dependiente. Los marcos abiertos de lectura 2 y
3 estan superpuestos y sus proteinas correspondientes son sintetizadas a partir de un ARN
subgenomico bicistronico. ORF2 codifica para la proteína de la cápside viral y para una forma
secretada de la proteína de la cápside. La forma secretada de ORF2 no forma parte del virion y
se encuentra en circulación de forma libre como un dímero glicosilada y podría servir como
señuelo distractor de los Acs. Neutralizantes. La proteína OFR3 cumple un rol en el egreso del
virus de la celula infectada y permanece asociada a la membrana de los viriones
cuasienvueltos. Solo el genotipo 1 de HEV posee un marco abierto de lectura adicional, ORF4.
La síntesis de la proteína ORF4 solo es inducida en situaciones de estrés del RE y sus función es
estimular la actividad de la polimerasa viral.
Replicación viral.
Tanto los viriones desnudos como los cuasienvueltos son infectivos. Los receptores celulares
todavía no estan definidos, pero se sabe que los viriones desnudos requieren interacción con
proteoglicanos de heparán sulfato. La entrada a la celula es por endocitosis mediada por
receptor. El pH acido de los endosomas favorece el desnudamiento. Una vez liberado el
genoma en el citosol este, por ser (+), actua como ARNm a partir del cual se va a sintetizar la
poliproteína ORF1 que contiene la polimerasa viral. La polimerasa viral toma el genoma (+)
como molde y transcribe la copia complementaria (-) que actua como intermediario de
replicación y a partir de este se generan nuevas copias de genómicas de (+) que van a ser los
genomas de la nueva progenie viral. Tambien, a partir de este intermediario de replicación se
transcribe un ARN subgenomico bicistronico a partir del cual se transcriben ORF2 y ORF3.
Luego, se produce el ensamblaje de las proteinas estructurales y el genoma en los nuevos
viriones. La progenie viral es transportada a los cuerpos multivesiculares y se libera de la celula
por la via de los exoxomas. En este proceso, los viriones se asocian con ORF3 y los lípidos de la
celula hospedadora formandose viriones cuasi envueltos liberados del hepatocito.

53
 54

Hepatocito= celula polarizada. La mayoría de la progenie viral va a ser liberada a través del
polo apical donde va a estar en contacto con los canalículos biliares, allí los viriones
cuasienvueltos van a ser sometidos a la acción detergente de las sales biliares despojándose de
esa cuasienvoltura y generándose viriones desnudos que van a pasar al tracto digestivo y de
allí a las heces donde van a infectar nuevos hospedadores.
La progenie liberada a través de la membrana basolateral va a estar en contacto con los
sinusoides hepáticos y así encontramos a los viriones envueltos en circulación.
Clasificación taxonómica.
Pertenecen al género Orthohepevirus y dentro de este hay 4 especies, de la A a la D. Los virus
de la especie A infectan al hombre y otros mamíferos. Los virus de la especie B tienen como
hospedador a las aves, los de la C a las ratas y los de la especie D a los murciélagos.
Dentro de la especie A estan descriptos 8 genotipos, los genotipos 1 y 2 solo infectan al
hombre. Los genotipos 3 y 4 además del hombre infectan otros animales (cerdos, jabalíes,
ciervos, conejos, mangostas). Esto determina que, ademas de la transmisión fecal-oral, exista
la transmisión zoonótica por consumo de carne de animales infectados, aquí el cerdo juega un
rol central. Los genotipos 5 y 6 solo infectan jabalíes y los 7 y 8 a camellos. Sin embargo, hubo
un caso de un individuo infectado por el genotipo 7 por consumo de carne ce camello.
*Ademas, se ha descripto un caso de transmisión de la especie C al hombre. La mayoría de
estos casos se vio en China y en inmunosuprimidos.
Distribución mundial de genotipos.
• Genotipos 1: Asia/África/Medio oriente.
• Genotipo 2: África / México.
• Genotipo 3: distribución mundial.
• Genotipo 4: China/ Japón.
La distribución diferencial de los genotipos y las diferentes vías de transmisión asociados a
ellos determinan 2 escenarios epidemiológicos:
1.Países en vías de desarrollo con genotipos 1 y 2:
• Regiones de alta endemicidad
54
 55

• Grandes brotes
• Reservorio único: humano
• Transmisión: consumo de agua contaminada con materia fecal de pacientes
infectados.
• Estacionalidad: épocas de indundaciones.
• Mayor mortalidad en embarazadas por genotipo 1.
2.Paises desarrollados: genotipos 3 y 4:
• Regiones no endémicas
• Casos esporádicos
• Reservorio: animales, principalmente cerdo
• Transmisión: zoonótica por consumo de carne de animales infectados o contacto
directo con los animales.
• Hepatitis E crónica en inmunodeprimidos (genotipo 3).
Argentina: El patron epidemiológico en argentina es el de países desarrollados, con casos
esporádicos de infección por genotipo 3 por
transmisión zoonótica.
Curso de la infección.
La gran mayoría de los pacientes infectados van a
cursar una infección asintomática que resuelve
espontáneamente.
*Gt: genotipo

Respuesta inmune y evasión.

El virus promueve una fuerte respuesta de IFNI y III que restringen la replicación viral, pero el
virus ha desarrollado mecanismos para minimizar esta respuesta innata.
Evasión
ORF1, ORF2, ORF3: inhiben la síntesis de los IFNs.
ORF1, ORF3: inhiben la acción de los IFNs.
ORF2 secretada: podría actuar como un mecanismo de evasión de la rta. Inmune humoral.
Curso de la respuesta inmune. Al principio aparecen los IgM especifico y luego los IgG. Los
LTCD8 citotoxicos específicos en el hígado logran controlar la replicación viral hasta la
eliminación del virus del hospedador, con la disminución de la virucopria hasta valores no
detectables.
El daño hepático (ictericia) recién se pone de manifiesto una vez que se logra controlar la
replicación viral. El HEV NO es citopático, el daño hepático es Inmuno-mediado por la
respuesta de LTCD8 y NK.

55
 56

Los anticuerpos neutralizantes estan dirigidos contra epitopes de la proteína de cápside ORF2.
Sin embargo, hay interrogantes sobre el rol de los anticuerpos neutralizantes ya que los
viriones en circulación cubiertos de la cuasienvoltura lipídica, no serian neutralizados por ellos.
La resolución de la infección esta asociada a una amplia y robusta respuesta funcional y
multiespecifica de LTCD8 citotóxicos contra proteinas estructurales y no estructurales del
virus.
Si bien hay evidencia de que la inmunidad humoral es de larga duración, aun no se sabe si
persiste de por vida. Por otro lado, aun se desconoce cuál es el riesgo de las reinfecciones.
Como existe un único serotipo, es probable que exista reacción cruzada entre los diferentes
genotipos virales.
Hepatitis E crónica en inmunosuprimidos.
Entre un 50-70% de los pacientes inmunosuprimidos que se infectan con HEV van a
evolucionar a la cronicidad.
Pacientes con: Trasplante de órganos solidos / HIV con LTCD4<200 / Enfermedad
oncohematológica (quimioterapia).
*Principalmente es el genotipo 3.
-Ante la interrupción de la terapia inmunosupresora, un 30% de los pacientes logran la
resolución de la infección crónica. En el 70% de los restantes persiste la infección.
Factores determinantes de la cronicidad:
• Respuesta de LTCD8 específicos disfuncional. Hay agotamiento y depleción de LT
específicos durante la cronicidad. Algunos pacientes resuelven la infección al
restaurarse la RI. (principal determinante).
• Variantes virales de escape (cuasi especies). La presencia de cuasi especies con mayor
heterogeneidad en las regiones ORF1 y ORF2 estan asociadas a la persistencia de HEV
en un contexto de inmunosupresión.
HEV: infección durante el embarazo.
Embarazada en el 3° trimestre con infección por HEV Gt1: mayor morbilidad y mortalidad.
Pueden evolucionar a falla hepática aguda o fulminante y complicaciones obstétricas.
Factores determinantes:
1.Factores virales del HEVGt1:
• Mutaciones en ORF1
• Expresión de ORF4 capaz de estimular la replicación viral.
• Mayor carga viral en embarazadas que lleva a mayor gravedad
• HEV1 replica eficientemente en placenta generando necrosis o apoptosis de las celulas
placentarias y esto altera la barrera materno-fetal lo que facilita la transmisión vertical.
• Estimulación de la síntesis de citoquinas proinflamatorias.
*Transmisión vertical (mayor morbimortalidad fetal): muerte fetal/ muerte neonatal / aborto
espontaneo / nacimiento prematuro / neonato con hepatitis aguda.
2.Factores inmunes del embarazo:
• Switch a un perfil Th2
• Menor expresión de TLR
• Menor actividad fagocítica de macrófagos

56
 57

• Aumento de citoquinas proinflamatorias: TNF-a, IL6, IFN-y y TGF-B1

3.Factores hormonales:
• Mayor cantidad de estrógenos
• Mayor progesterona
• Mayor HCG
Manifestaciones extra-hepaticas
Pueden ocurrir tanto en infecciones agudas como crónicas y por diferentes genotipos. Se
deben al daño directo por la replicación viral extra hepática y/o al daño indirecto mediado por
la respuesta inmune.
Las manifestaciones mas frecuentes son los síntomas neurológicos y la enfermedad renal.
La patología neuronal podría deberse a una respuesta autoinmune por mimetismo molecular o
podría deberse a un neurotropismo viral.
Otras manifestaciones pueden ser: hematológicas, cardiovasculares, pancreatitis, artralgias,
etc.
Resumen HAV y HEV
-HAV y HEV se transmiten por via fecal-oral. Los Gts3 y 4 del HEV se transmiten tambien por
via zoonótica.
-Ambos virus son desnudos, pero en circulación se encuentran como viriones cuasi-envueltos
evadiendo los anticuerpos neutralizantes.
-Los virus HAV y HEV producen infecciones asintomáticas mayoritamiente y síntomas (haptitis
aguda). Las hepatitis fulminantes son raras, aunque la frecuencia aumente en infecciones por
HEV Gt1 en embarazadas en el 3° trimestre.
-El HEV en ID puede producir hepatitis crónica con progresión a la cirrosis.
-Si bien los HAV y HEV limitan la respuesta innata, la respuesta adaptativa T especifica logra
controlar habitualmente las infecciones en individuos IC.
-Los HAV y HEV promueven el daño hepático por mecanismos inmunes celulares citotoxicos.
HBV
Relevancia medica. Se estima que 2 mil millones de personas en el mundo han estado
expuestos al HBV. De estos, 296 millones de personas estaban crónicamente infectadas. En
Argentina la prevalencia es <2%.
Estructura.
Virus ADN parcialmente bicatenario.
Familia: hepadnaviridae. Genero: hepadnavirus.
La partícula de dane es la que circula en sangre y es el virion infectivo que se compone de: la
envoltura formada por los 3 antigenos de superficie: S-HBs, M-HBs, L-HBs. En el interior de la
envoltura se encuentra la nucleocápside formada por la proteína del core. En el interior de la
nucleocápside se encuentra la polimerasa viral con actividad transcriptasa inversa y el ADN.
En la circulación se encuentra la particula de dane parcialmente infectiva y partículas
Subvirales compuestas por la envoltura del virus, estas son muy abundantes y sirven como
señuelo para distraer a los acs. Neutralizantes (evasión).
Hay otros tipos de partículas recientemente identificadas, aquellas que carecen de envoltura y
aquellas que tienen envoltura y nucleocápside, pero carecen de genoma o que tienen genoma
de tipo ARN. Estas nuevas partículas plantean interrogantes.
57
 58

Genoma. El genoma ADN parcialmente bicatenario tiene una hebra larga que es la hebra
negativa, completa y una hebra corta uqe es la positiva y es incompleta. Posee 4 marcos
abiertos de lectura (ORF). El ORFC (del core) codifica para la proteína de pre-core y la del core.
La proteína del core es parte de la nucleocápside y la del pre-core sufre un procesamiento y se
convierte en el antigeno E (HBeAg) que es un antigeno soluble secretado al exterior celular. Si
ese procesamiento es incompleto, se genera el antigeno p22cr. El ORFS forma los 3 antigenos
de superficie (HBsAg): antígenos L, S, y M, todos estos antígenos poseen el determinante “a”
que es el principal blanco de anticuerpos neutralizantes. En el extremo amino terminal esta el
sitio de interacción con el receptor celular. El ORFB es el mas largo y codifica la polimerasa viral
que tiene actividad de transcriptasa inversa. El ORFX codifica la proteína X que es importante
en la oncogénesis viral.
El genoma del la HBV presenta codones en fase que le sirven como “ahorro genético” ya que
en un espacio reducido puedo tener múltiples antígenos virales. Los codones en fase se
encuentran en el OFRC y en el ORFS.
Los antígenos del core y el HBeAg (ORFC) comparten el 77% de su secuencia de AA, por lo cual
tambien compartirán epitopes para LTCD4 y LTCD8.
Los AA que se forman en el ORFS y ORFP son completamente diferentes, pero esto adquiere
relevancia cuando ocurre alguna mutacion en la secuencia que codifica para el antigeno de
superficie, ya sea por ejemplo por presión de selección de la rta. Inmune, ya que dichos
cambios nucleotídicos se producirán tambien en la polimerasa viral traduciéndose (o no) en un
cambio aminoacídico. De la misma manera, cambios nucleotídicos en la polimerasa, por
ejemplo por la presión de selección de la terapia viral, tambien tendrán implicancias en las
proteinas de envoltura.
Diversidad genética.
Todas las cepas de HBV corresponden a un único serotipo, esto explica la protección cruzada
conferida por una infección pasada por HBV frente a eventuales reinfecciones por cepas
diferentes.
Existen 9 genotipos confirmados con amplia distribución mundial. Toman relevancia ya que
tienen diferentes implicancias clínicas, por ejemplo: los genotipos C y B tienen un mayor riesgo
de desarrollar hepatocarcinoma.
Algunos genotipos se dividen a su vez en múltiples subgenotipos. Tambien puede haber
recombinantes intergenotipicas.
Su polimerasa carece de prueba de lectura de error por lo que pueden generarse cuasiespecies
y mutantes de escape a la respuesta inmune humoral y celular.
Replicación viral.
El virus tiene tropismo celular por hepatocitos, pero tambien se lo ha detectado en celulas
linfoides.
Tras la unión de la proteína L al receptor (NTCP) el virus es endocitado. La nucleocápside se
transporta desde el citoplasma hacia el nucleo celular en donde el ADN parcialmente
bicatenario es reparado por enzimas celulares y se convierte en ADN covalentemente cerrado.
Este ADN se asocia con proteinas histonas y no histonas para formar un mini cromosoma viral
que persiste en el hepatocito y sirve como molde para la transcripción del ARN pre-genomico
y los ARN subgenomicos, por parte de la ARN polimerasa del huésped. El ARN pregenomico
58
 59

junto a los otros ARN se exportan del nucleo al citoplasma en donde se traducen en las
proteinas de superficie, la proteína X, el antigeno de core, el antigeno E y la polimerasa viral.
El HBcAg empaqueta a los transcriptos pregenomicos de ARN y a la polimerasa viral que es la
que se encarga de transcribir de manera inversa en ADN parcialmente bicatenario, este puede
volver al nucleo y reponer la población de ADN covalentemente cerrado o puede ser
exportado a través del RE y Golgi para brotar de la celula e infectar otros hepatocitos. Ademas,
ocasionalmente, puede integrarse al genoma celular.
*Los antivirales actuales tienen como blanco terapéutico a la transcriptasa inversa.

Via de transmisión.
Principal: exposición percutánea de mucosas a fluidos corporales infectados.
Sexual / parenteral / vertical: perinatal o intrauterina / instrumentación no estéril
Manifestaciones clínicas.
Gran parte de los individuos infectados puede presentar una infección subclínica, seguida de
una rápida eliminación viral debido a una respuesta inmune adecuada con la producción de
altos títulos de anticuerpos neutralizantes.
Una parte de los individuos desarrollara síntomas. Síntomas de hepatitis: ictericia, orina oscura
y heces pálidas, dolor en el lado derecho del abdomen, nauseas y vómitos, falta de apetito,
fatiga, debilidad y fiebre. Antes de estos síntomas el paciente puede presentar
manifestaciones extra-hepaticas: vasculitis, poliartritis, glomerulonefritis y artritis, producidas
por el deposito de inmunocomplejos formados por el HBsAg y los anti-HBsAg con la
participación del sistema del complemento. Estos inmunocomplejos estan presentes en el
100% de los pacientes en la etapa aguda, pero perduran más allá de 4ta semana solo en
pacientes que desarrollan infección persistente. La detección de dichos inmunocomplejos
circulantes es frecuente durante las fases de replicación activa viral.
Tipo de infección.

59
 60

Periodo de incubación: 4-6semanas hasta 6 meses. Luego de este, la infección puede dar lugar
a dos cursos de evolución: agudo o crónico.
En recién nacidos: 2% desarrollan infección aguda y el 98% crónica. En adultos: 90-99% es
aguda y 1-10% es crónica.
En las madres que son HBeAg+ , este antigeno atraviesa placenta y comparte epitopes con el
HBcAg por lo cual induce a una tolerancia inmunogénica en los recién nacidos.
En los adultos, el HBeAg induce respuesta Th2 y produce la depleción Th1 especifica contra los
antígenos del core, generando persistencia.
La infección crónica puede
evolucionar a hepatocarcinoma luego
de una cirrosis descompensada o
directamente sin pasar por la etapa de
cirrosis.

Curso natural de la infección aguda.

A partir del día 21 comienza a detectarse el ADN viral. A partir de la semana 6-10 post
infección comienzan a detectarse el HBsAg y el HBeAg. Los niveles de ALT aumentan a partir
del mes 2. Alrededor de la semana 10 aparecen los síntomas clínicos y comienzan a ser
detectados los IgM anti-HBcAg. En la etapa de recuperación, los niveles de ALT retornan a sus
niveles normales, ya no se detecta el HBeAg y comienzan a detectarse los anti-HBeAg y se
observan los anti-HBsAg. Los niveles de IgM anti-HBcAg disminuyen y aumentan los niveles de
IgG anti core.
En el periodo de ventana no se detecta ni HBsAg ni anti-HBsAg.
Los anti-HBsAg se generan en el mismo momento que los anti-HBcAg, pero los anti-HBsAg
forman inmunocomplejos por eso no se lo puede detectar al principio.
El estado de una infección aguda se caracteriza por la presencia de necrosis de los hepatocitos
como consecuencia de la destrucción de celulas infectadas, a través de mecanismos
inmunológicos, por eso cuando desciende el ADN viral, aumentan las ALT. Virus NO produce
efecto citopático. El virus no produce efecto citopático, por lo cual la eliminación viral en el
hígado ocurre fundamentalmente por mecanismos no citolíticos mediados por TNF-a e IFN-y
secretados por los LTCD8, a lo que se le sucede una fase complementaria de actividad
citotóxica mediada por LTCD8, NK y NKT.
Curso natural de la infección crónica.
60
 61

La presencia del HBsAg en suero por más de 6 meses indica la progresión de la infección hacia
una forma persistente o crónica. Esto se puede dividir en dos etapas:
1. HBeAg+: elevada carga viral y niveles normales de ALT y culmina con niveles fluctuantes de
carga viral y de ALT por la eliminación viral por la rta. Inmune. En esta etapa hay una
inflamación activa del hígado.
2. HBeAg-: comienza con niveles bajos de carga viral y de ALT y culmina con elevados y
fluctuantes niveles de carga viral y de ALT y se debe a una reactivación de la replicación del
HBV. En esta etapa hay necroinflamacion del hígado.
*No todos los individuos con HBV crónica transitan estas dos etapas y en las hepatitis
fulminantes ocurren de manera rápida combinándose diversos factores que agravan la
severidad del caso.
La infección oculta es un curso alternativo de la infección crónica que se define como la
presencia de genoma en hígado o suero con la perdida de antigeno de superficie detectable en
suero. La presencia de ADN covalentemente cerrado en el nucleo del hepatocito, mientras sea
competente para la replicación, puede ser un punto esencial para establecer la infección
oculta. No todos los individuos desarrollan infección oculta, sino aquellos en los cuales el ADN
covalentemente cerrado se encuentra en el nucleo del hepatocito persistiendo.
Inmunopatogenia.
La eliminación exitosa del HBV de los hepatocitos infectados requiere de la RII y la RIA. Las
celulas de la RII detectan los PAMPs de virus, incluidos las celulas de Kupffer y monocitos y
como resultado libera citoquinas proinflamatorias. El virus contrarresta esta respuesta inicial
con la exposición de sus antígenos, en partículas el HBeAg y el HBsAg. El HBeAg regula la
señalización del TLR2 de estas celulas inmunes promoviendo en los hepatocitos la persistencia
viral. La producción excesiva de partículas Subvirales tambien reduce las respuestas NK, NKT y
de macrófagos con la sobreproducción de IL10.
La eliminación viral y la patogénesis de la enfermedad estan vinculadas a la aparición de la RI
rigorosa de las celulas T contra todos los antígenos virales. Por otro lado, la persistencia viral se
asocia a una RI de celulas T especifica para hepatitis B marcadamente disminuida. Los LTCD8
específicos de HBV se consideran la principal celula efectora inmunitaria que elimina la
infección. Otros mecanismos son: CCDA y la neutralización intracelular. En la persistencia viral
se observan marcadores de agotamiento elevados como PD1. Por lo tanto, la RI del huésped
dirigida contra HBV requiere de la acción coordinada de la RII y la RIA tanto celular como
humoral para la eliminación viral y el control viral tanto por métodos citolíticos como no
citolíticos.
Posibles mecanismos de disfunción de las celulas TCD8 específicas del HBV: 1. Mediadores
inmunoreguladores en la tolerancia hepática. 2. Mecanismos de señalización negativa. 3.
Desregulación metabólica de los LT. 4. Reconocimiento persistente de antígenos
predominantemente en los hepatocitos infectados. Esto da como resultado que los LTCD8
específicos sean disfuncionales y no logren eliminar la infección generándose persistencia viral.
El reconocimiento de antígenos sistémicos y hepáticos puede desencadenar de forma conjunta
respuestas solidas TCD8 especificas del virus y dar como resultado la eliminación viral.
Rol de las celulas de Kupffer en la eliminación y persistencia viral. Estas celulas pueden
activarse via TLR3 por los LPS producidos por la biota intestinal en adultos para promover así la
61
 62

eliminación viral. También, expresan CXCL13 para facilitar el trafico de LB y el desarrollo

linfoide para dirigir las respuestas inmunitarias contra HBV. Las celulas de Kupffer que no han
sido expuestas al HBeAg materno, pueden sufrir una polarización M1 y promover la
eliminación viral luego de ser expuestas a todos los antígenos de HBV. Aquellas que si han sido
expuestas al HBeAg materno sufrirán una polarización M2 al ser expuestas de nuevo lo que
suprimirá la respuesta CD8 especifica contra HBV y favorecerá la persistencia viral.
Supresión de la RII del huésped por el HBV.
La polimerasa viral puede suprimir la activación del IRF-3 e inhibir la síntesis de IFN. Por otro
lado, el ARN pregenomico de HBV puede ser reconocido por RIG1 e inducir la via de IFNIII a
través de MAVS, sin embargo, la proteína X puede inhibir esta via.
La proteína del core puede activar el TLR2 en las c. de Kupffer para inducir la expresión de IL10.
El HBeAg puede suprimir la señalización del LTR2 y TLR4 para inhibir la expresión del TNF-a. El
HBeAg tambien puede actuar de manera intracelular uniéndose a los motivos TIR de los TLR
para suprimir su señalización.
Determinantes virales que favorecen la persistencia.
-Mutaciones en el HBsAg que impiden la unión de anticuerpos anti-HBs previos permiten el
escape a la respuesta inmune humoral. Esto es relevante en la vacuna ya que esta tiene como
inmunógeno el HBsAg wild type, por lo que un antigeno de superficie mutado no será
reconocido por los anticuerpos generados por la vacuna.
-Mutaciones en los epitopes para LT permiten el escape a la rta. Inmune celular.
-Mutantes de precore sin síntesis de HBeAg por un codon stop prematuro permiten que haya
HBcAg en el virion sin producción de HBeAg.
HDV
Relevancia medica: OMS planteo la incertidumbre sobre el real alcance de la infección por el
HDV en todo el mundo. La verdadera prevalencia de la infección sigue siendo materia de
debate. Con rangos que varían entre 12 y 60 millones de individuos con reactividad para
HBsAg.
Partícula viral.
No tiene ninguna familia asignada. Genero: deltavirus.
Es un virus defectuoso ya que utiliza las proteinas de envoltura del HBV para ingresar y egresar
de los hepatocitos. Además, los viriones estan conformados en su interior por un
ribonucleocomplejo que esta compuesto por un genoma ARNsc (-) circular y es muy chiquito,
acompañan al mismo dos isoformas del antigeno delta las L-HDAg y S-HDAg.
Replicación viral.
El virus ingresa al hepatocitos a través del NTCP (el virion tiene las proteinas de envoltura del
HBV). Esa misma celula va a estar infectada tambien por HBV. Una vez que ingresa, se desnuda
en el citoplasma y el ribonucleocomplejo (RNP) se dirige al nucleo. La replicación genómica se
produce utilizando la ARN polimerasa del huésped para producir el genoma (+) que va a
contener el único ORF que codifica para los antígenos delta y sirve tambien como molde para
la síntesis de ARN genómico. Los antígenos virales son traducidos en el citoplasma y luego
ingresan al nucleo para unirse al ARN genómico y salir exportados hacia el citoplasma en
donde se transportan a través del RE y Golgi para incorporar las proteinas de envoltura de HBV
y luego brotar del hepatocito.
62
 63

*La replicación del genoma ocurre en el nucleo (virus ARN con excepción).
*Es un virus ARN(-) y sin embargo carece de polimerasa viral.

Patogénesis.
Vías de infección: sexual/ parenteral.
Clínica: igual que HBV.
El HDV puede ingresar el hepatocito en dos eventos: 1. Como una coinfección, ingresando en
el mismo momento que ingresa HBV. 2. Como una sobreinfección, ingresando luego del
ingreso de HBV. Esto va a depender del tipo de infección que el individuo vaya a desarrollar. Si
el individuo presenta un evento de coinfección, el 90% van a eliminar el virus. En caso de
sobreinfección, el 90% de los individuos derivara a cronicidad que puede terminar en cirrosis y
hepatocarcinoma.
Mecanismos de patogenicidad. Los mecanismos exactos de daño hepático inducido por el virus
no se encuentran aun claro.
La gravedad del curso clínico esta influenciada por varios factores: 1. Factores propios de HDV:
genotipo, antígenos, persistencia de la infección. 2. Factores asociados a HBV: replicación de
HBV y genotipo. 3. Factores asociados al huésped: inmunidad, interacción con la maquinaria
celular y otros factores de riesgo.
Inmunopatogenia.
Las vías moleculares y celulares que contribuyen en conjunto a la inflamación del hígado en la
infección HBV/HDV generan cirrosis hepática.
El L-HDAg puede interactuar con diferentes vías de señalización resultando en respuestas de
citoquinas amplificadas. Esto genera una mayor activación de los factores de transcripción de
genes que contribuyen a la inflamación.
El HDV induce las proteinas antivirales inducidas por IFN, incluidas las involucradas en la
presentación de antigeno, en consecuencia se presentan mas epitopes para HBV en la
superficie celular (comparado con una infección solo de HBV) lo que da como resultado una
mayor activación de los LTCD8 específicos para HBV y un reclutamiento general de linfocitos.

63
 64

Hay un mayor numero de celulas NK y celulas MAIT en los hígados de los pacientes con HBV y
HDV, así como un mayor numero de LTCD8 especificas de HDV.
Evasión e inmunomodulación. El HDV puede ser reconocido por el RRP en el citosol, pero
proteinas de HDV pueden inhibir las vías de señalización antiviral y amplificar las vías de
señalización para citoquinas.
Oncogénesis.
El HDV y HBV utilizan varios mecanismos que pueden conducir involuntariamente al desarrollo
de hepatocarcinoma. El HDV no se considera un virus oncogénico directamente debido a que
depende del HBV para completar su ciclo de replicación, pero sus antígenos estan involucrados
en varios en varios mecanismos que conducen a la progresión de enfermedad hepática y
aumentar el riesgo de desarrollar hepatocarcinoma.
Por un lado, hay mecanismos indirectos producidos por la inflamación persistente del hígado y
el daño por estrés oxidativo mediado por el sistema inmune en una infección crónica. Por otro
lado, tenemos mecanismos directos inducidos por las proteinas virales, como el daño por
estrés oxidativo intracelular o la desregulación de las vías de señalización celular. Además, el
virus de hepatitis B tambien utiliza la integración del ADN viral para inducir la inestabilidad del
genoma que puede producir productos génicos defectuosos o la expresión alterada de
oncogenes o genes supresores de tumores.
El HBV puede activar 10 marcadores de cáncer utilizando sus proteinas virales: proteína X,
proteína E, el antigeno del core e incluso la integración del genoma.
El HDV se ha relacionado con 4 marcadores a través de mecanismos moleculares manipulados
por sus dos antígenos delta.
HCV
➢ Virus ARNsc (+). Envuelto.
Familia: flaviviridae. Genero: hepadcivirus.
Transmisión: parenteral / sexual / vertical.
El curso crónico es muy frecuente, con la posibilidad de desarrollar cirrosis y hepatocarcinoma.
Si bien no existe una vacuna, si hay una terapéutica antiviral especifica.
Relevancia en medicina.
• 71 millones de personas infectadas crónicamente a nivel global.
• La mayoría de los infectados evolucionan a la cronicidad.
• Es la principal causa de fibrosis, cirrosis y carcinoma hepatocelular.
• Existen drogas antivirales que logran la curación en la mayoría de los pacientes
tratados.
• En argentina la prevalencia es baja. Sin embargo, se estima que la mayoría de las
personas infectadas no han sido diagnosticadas.
Estructural viral.
El virion posee una envoltura lipídica donde se encuentran insertadas las glicoproteínas E1 y
E2. Por debajo, se encuentra la cápside formada por la proteína core y dentro, el genoma viral.
Los viriones pueden presentarse en circulación asociados con lipoproteínas de muy baja
densidad, como las VLDL, formando lipo-viro-particulas. Esta asociación se debe a que el ciclo
de replicación del virus esta íntimamente relacionado con el metabolismo de los lípidos dentro

64
 65

de los hepatocitos. La asociación con lipoproteínas le permite al virus evadir el reconocimiento

por los anticuerpos neutralizantes.
El genoma viral consta de un único marco abierto de lectura. En el extremo 5´se encuentra el
IRES que permite que el genoma viral sea directamente reconocido por los ribosomas celulares
y traducido en una única poliproteína en intima asociación con la membrana del RE. Esta
poliproteína es clivada por proteasas celulares o virales dando origen a las proteinas virales
individuales. El clivaje por parte de proteasas celulares da origen a las proteinas estructurales
core, E1 y E2. El clivaje por parte de las proteasas virales (NS2 y NS3) da origen al resto de las
proteinas no estructurales. La proteína NS5B es la polimerasa viral.
Replicación viral.
La entrada del virus a los hepatocitos
implica la interacción con una serie de
receptores celulares, son esenciales las
interacciones con el receptor scavenger
y la molécula CD81 primero y luego con
las moleculas claudina y ocludina.
Ingresa por endocitosis, luego se fusiona
la membrana viral con la del endosoma y
se libera la nucleocápside al citoplasma y
el posterior desnudamiento del genoma.
El genoma viral actua como un ARNm y
es traducido por los ribosomas del RE en
una gran poliproteína. Luego del
procesamiento por clivaje por proteasas
celulares y virales, las proteinas del virus
permanecen asociadas a las membranas
del RE. La replicación del genoma viral
tambien esta en intima asociación con
membranas celulares y es llevada a cabo
por la polimerasa viral NS5B junto con
NS5A y NS3 formando un complejo
replicativo.
La formacion de los nuevos viriones
ocurre en asociación con las gotas
lipídicas en el citoplasma en donde le
virus utiliza la via de producción de las
VLDL para el ensamblado final y la
liberación del hepatocito.
Para una replicación eficiente, el virus de
hepatitis C necesita de un microARN que se encuentra abundantemente y específicamente en
los hepatocitos, el mir122. Este se une al IRES estabilizando el genoma viral y evitando su
degradación por exonucleasas intracelulares.

65
 66

Diversidad genética. El HCV presenta una gran diversidad genética: 8 genotipos y múltiples
subgenotipos. La distribución geográfica varia, pero los genotipos 1a, 1B y 3 son los mas
ampliamente distribuidos.
Variabilidad genética. Se han descripto recombinantes intergenotipicas. El virus presenta una
alta variabilidad genética debido a la falta de lectura de prueba de su ARN polimerasa ARN
dependiente y debido a que este virus posee una alta tasa de replicación viral. Esto da origen a
variantes virales denominadas: cuasiespecies y tambien posibilita la emergencia de
mutaciones no silenciosas que pueden traducirse a cambios antigénicos con la consecuente
evasión de la RI y tambien mutaciones que sean resistentes a los antivirales.
Historia natural de la infección por HCV. Un 15-20% de las personas que se infectan logra la
resolución de la infección. Un 75-85% evolucionan a una infección crónica. Esta infección
crónica resulta en una constante inflamación hepática que puede llevar, a lo largo de los años,
al desarrollo de fibrosis, cirrosis y finalmente carcinoma hepatocelular. Muchas veces la
infección crónica esta asociada a la esteatosis lo cual acelera la progresión a la fibrosis y
cirrosis.
Cursos de la infección. Aguda vs. Crónica.
Inmediatamente luego de la infección hay un rápido aumento de la viremia que es un reflejo
de la replicación viral del HCV en los hepatocitos. Concomitantemente aparece una RII dada
por los IFN que en un principio trata de controlar la infección hasta que se monta la RIA celular
y humoral. La aparición de los LT específicos coincide con el aumento de las ALT (daño
hepático) y con el control de la infección (disminución de la viremia). Esto pone de manifiesto
que el HCV no es citopático perse, sino que la injuria hepática se debe a la RI. En una infección
aguda con resolución, la RIA logra controlar la infección hasta su eliminación, con valores no
detectables de carga viral. Por el contrario, en una infección que evoluciona a la cronicidad la
RIA no es capaz de controlar la replicación viral, estableciéndose la persistencia del virus en el
hospedador.
¿Por qué la mayoría de los pacientes evolucionan a la cronicidad? Una RIA que sea funcional es
el mayor determinante para lograr la eliminación de la infección por HCV.
Respuesta inmune antiviral.
En la RII los PAMPs son reconocidos por RIG1, MDA5 y los LTR3 que, a partir de proteinas
adaptadoras MAVS y TRIF, activaran vías de señalización para la síntesis de INF-I Y III que se
unen a sus receptores y se induce en el nucleo la expresión de proteinas antivirales.
El HCV puede evadir esta RII antiviral. 1. NS3/NS4 inhiben la síntesis de los IFNs a partir de
clivar a las proteinas adaptadoras MAVS y TRIF. 2. CORE y NS5A inhiben la acción de los IFN.
A pesar de esta evasión, los IFN se siguen produciendo durante la infección estimulando a los
hepatocitos infectados a que produzcan proteinas antivirales que van a controlar la replicación
viral hasta la aparición de la RIA.
Existen ciertos polimorfismos de un solo nucleótido en el locus de los IFNIII que estan
asociados con la resolución espontanea de la infección. La presencia o no de estas variantes
genéticas son uno de los mejores predictores del desenlace de la infección por HCV.
En las Hepatitis C agudas autolimitadas es esencial que se monte una respuesta de LTCD4 y
LTCD8 específicos y funcional: vigorosa, multiespecifica (contra diferentes epitopes) y
SOSTENIDA EN EL TIEMPO. Para ello es clave que la respuesta de LTCD4 se mantenga en el
66
 67

tiempo para sostener la actividad funcional de los LTCD8 que son los efectores de la respuesta
antiviral a partir de mecanismos citolíticos promoviendo la muerte de los hepatocitos
mediante perforinas o Fas-FasL y tambien ejercen mecanismos no citolíticos mediados por IFN-
y. La respuesta inmune humoral tambien es importante sobre todo si se generan un tipo de
acs. Neutralizantes denominados: anticuerpos ampliamente neutralizantes (bnAbs) que tienen
una amplia capacidad de neutralizar diferentes variantes virales incluso si pertenecen a
diferentes genotipos. Por ultimo, se ha asociado ciertos alelos del HLA I y II que se
correlacionan con la eliminación o con la persistencia viral.
En las hepatitis crónicas la respuesta de LTCD4 especificas declina rápidamente y esto lleva a
que la respuesta de LTCD8 especifica sea débil y oligo-especifica. Conforme la infección
evoluciona a la cronicidad, se genera un agotamiento de LT con supresión de sus funciones
efectoras. La persistencia tambien se ve favorecida por la aparición de variantes virales de
escape que son mutaciones que impiden el reconocimiento por parte de los LTCD8 específicos
y de los anticuerpos neutralizantes.
HCV crónica: asociación con DBTII
La infección crónica por hepatitis C se asocia a la resistencia a la insulina y el desarrollo de
DBTII.
El HCV promueve la degradación del sustrato del receptor de insulina (IRS) bloqueando la
señalización intracelular de la insulina en los hepatocitos. Esta degradación es promovida por
la proteína core del virus. En el contexto de inflamación promovido por la infección hay un
aumento de citoquinas inflamatorias, como TNFa, que causa la fosforilación del IRS en residuos
de serina en lugar de tirosina, resultando en su degradación. Por otro lado, la proteína core
aumenta la expresión de SOCS3 que promueve la ubiquitinación del IRS tambien favoreciendo
su degradación. (esto lleva a un aumento de la resistencia a la insulina ya que esta no puede
actuar).
HCV: esteatosis.
La esteatosis es muy común en la infección por HCV, con una prevalencia de un 40-86% de los
casos, dependiendo del genotipo viral, siendo mas común con el genotipo 3. Es causada por un
efecto directo del virus, principalmente por la proteína core.
La core va a modular metabolismo lipídico por diferentes mecanismos. 1. Inhibe el transporte
microsomal de TAG impidiendo el ensamblado de las VLDL con la consecuente acumulación de
TAG en el hepatocito. 2. La proteína core promueve la activación de enzimas involucradas en la
lipogénesis aumentando la síntesis de lípidos en el hígado. 3. Inhibe la degradación de los
acidos grasos al inhibir su beta oxidación mitocondrial. Esto, a su vez, promueve una disfunción
en la mitocondria con generación de especies reactivas del oxigeno que promueven la
peroxidación de lípidos.
La esteatosis esta asociada con una injuria hepática mas grave, con una mayor actividad necro-
inflamatoria y mayor progresión a la fibrosis.
HCV: fibrosis/cirrosis.
Los hepatocitos mueren por apoptosis, necrosis y piroptosis. Como respuesta a este daño
hepático se pone en marcha un proceso de regeneración del tejido dañado. La fibrosis es la
consecuencia de una respuesta de reparación exacerbada en donde se acumulan proteinas de
matriz de forma exagerada y que son sintetizadas por las celulas estrelladas hepáticas (de ito).
67
 68

Para ello, las celulas estrelladas pasan de un estado quiescente a uno activado, en donde se
diferencian a miofibroblastos. La activación de las celulas estrelladas es mediada por
diferentes mecanismos en un contexto de inflamación crónica en el hígado: 1. Por acción de
citoquinas inflamatorias liberadas por los hepatocitos infectados y los macrófagos del hígado.
2. Por acción de las especies reactivas del oxigeno (ROS)que se generan por el daño hepático.
3. Por acción de la TGF-B.
Conforme avanza la fibrosis, progresa la cirrosis que es uno de los principales factores de
riesgo para el desarrollo de hepatocarcinoma.
HCV: carcinoma hepatocelular.
Mecanismos:
1. Efecto directo: proteinas virales.
2. Efecto indirecto: inflamación crónica Inmuno-mediada.
Efecto indirecto. La continua inflamación hepática mediada por la respuesta inmune lleva a un
estrés oxidativo con alta producción de ROS que van a perpetuar el daño hepático y van a
favorecer el desarrollo de fibrosis y cirrosis que son principales factores de riego para el
desarrollo del hepatocarcinoma. Las ROS tambien promueven el daño en el ADN de los
hepatocitos generando inestabilidad genómica y mutaciones.
Efecto directo. El estrés oxidativo tambien va a ser inducido intracelularmente por la acción de
proteinas virales. A nivel mitocondrial, por acción de la proteína core al asociarse con la
membrana de la mitocondria. En el RE por la sobreexpresión de las proteinas core, NS5A y
NS4B. El efecto es un aumento en la producción de especies reactivas del oxigeno
favoreciendo la fibrosis/cirrosis y el daño genómico. Tambien, el efecto directo de la expresión
de la proteína core en la desregulación del metabolismo lipídico que favorece la esteatosis y
esta favorece la fibrosis/cirrosis y el CHC. A su vez, la acumulación de lípidos tambien lleva a un
estrés oxidativo mitocondrial y del RE. Diferentes proteinas virales inducen la activación de
vías de señalización que promueve la proliferación celular de los hepatocitos, principalmente
la core, NS5A. Otras proteinas virales inhiben los mecanismos que controlan el ciclo celular,
por ejemplo: las proteinas core, NS5A, NS3 y NS4A inhiben a la p53. A su vez, la proteína core y
NS5A inhiben la apoptosis inducida por TNF-a.
El estímulo de la proliferación celular, la inhibición de las proteinas supresoras de tumores y la
inhibición de la apoptosis, dentro de un contexto de inestabilidad genómica dada por el estrés
oxidativo, contribuyen al desarrollo de CHC.
Por último, las proteinas core y NS5A tienen impacto en las vías de señalización que
promueven la angiogénesis y la invasión y metástasis.
Resumen: 1. Efecto indirecto: estrés oxidativo por ROS. 2. Efecto directo: estrés oxidativo
/esteatosis / activación de la proliferación celular / evasión del control del ciclo celular /
inhibición de la apoptosis / angiogénesis / metástasis e invasión.
HCV: Antivirales de acción directa (AAD)
Los AAD son capaces de inhibir la replicación viral. Existen antivirales que inhiben a la NS3 y sin
esta no se puede llevar a cabo el clivaje y la liberación de proteínas no estructurales de la
poliproteína viral durante la replicación. A los inhibidores de la proteasa de los denomina con
el sufijo “previr”.

68
 69

Otros antivirales inhiben a la NS5A que participa en el complejo de replicación. Se los

denomina con el sufijo “asvir”.
Otros antivirales inhiben a la polimerasa viral NS5B, denominadas con el sufijo “buvir”.
Los ttos antivirales incluyen combinaciones de estas drogas, son de corta duración (3 meses) y
así no tienen efectos adversos. Se logra la curación en mas del 95% de los pacientes.
En un pequeño porcentaje de pacientes pueden emerger variantes virales RAS que los tornan
resistentes a los AAD. Estas mutaciones suponen cambios aminoacídicos en las proteinas: NS3,
NS5A o NS5B.
HBV y HCV: Carcinoma hepatocelular.
Como consecuencia de la infección crónica por HBV o HCV hay una continua activación de la RI
antiviral que promueve la muerte de los hepatocitos y la generación de la inflamación. Al
persistir la infección, la injuria en el hígado persiste, desencadenando una respuesta
inflamatoria crónica. Ante la injuria y la inflamación crónica en el hígado, se desencadenan
procesos que favorecen el desarrollo de fibrosis/cirrosis y CHC, estos procesos son: 1. Estrés
oxidativo. 2. Fibrosis. 3. Daño al ADN y mutaciones. 4. Recambio hepático.
La inflamación crónica promueve el estrés oxidativo con generación de ROS que promueve la
inestabilidad genómica y daño en el ADN. Ante la injuria hepática se desencadenan procesos
de regeneración del parénquima que se ve exacerbado por la inflamación crónica y el estrés
oxidativo del hígado, resultando en fibrosis. Ante el daño hepático crónico tambien se
desencadenan procesos de recambio celular, en donde la proliferación de celulas anormales se
ve favorecida en un ambiente de alta inestabilidad genómica.
Los HBV y HCV pueden contribuir en cualquiera de estos procesos, favoreciendo el desarrollo
del CHC lo cual se debe a la expresión de proteinas virales que impactan en diferentes vías de
señalización celular. En el caso de HBV es central el rol de la proteína X, en el caso de HCV es
clave el rol de la proteína core y NS5A.
La integración del genoma del HBV con el genoma celular puede generar: mutagénesis
insercional, inestabilidad genómica y activación de genes asociados a tumores.

69
 70

Resumen virus hepatotropos primarios.

HERPESVIRUS
Familia herpesviridae
Familia herpesviridae. Tiene una distribución mundial muy grande. Subfamilias:
Alphaherpesvirus / Gammaherpesvirus / Betaherpesvirus
Subfamilia alfa:
• HSV1
• HSV2
• VZV
Subfamilia beta:
• CMV
• HHV-6
• HHV-7
Subfamilia gamma:
• EBV
• HHV-8
Relevancia medica
-Son de distribución mundial y muy frecuentes.
-Transmisión: Contacto directo / Sexual / Vertical / Trasplante de órganos / Transfusiones.
-Pueden resistir cierto tiempo en el medio externo y la infección puede ser vehiculizada por las
manos o por los objetos contaminados por la saliva, lesiones o secreciones infectadas.
Estructura viral.
➢ ADNdc lineal en el virion (con extremos palindrómicos) y circular en el nucleo. Cápside
icosaédrica.
Son estructuras muy pleomórficas con muchos aspectos en común que los hace casi
indistinguible desde la microscopia electrónica.

70
 71

El tamaño genómico: 150-230KB. Son virus grandes.

Codifican para 80-200 productos génicos.
Poseen un tegumento, que es una matriz que esta en la
partícula viral entre la envoltura y la cápside y está
constituida por una serie de proteinas que se asocian a
mecanismos disparadores de la replicación viral.
En la envoltura hay varias glicoproteínas, a veces superando
las 6 lo cual habla de un mecanismo complejo para el
ingreso a la celula.
Genoma.
Los genomas son grandes y complejos. En la partícula viral el genoma es lineal. Dentro de la
celula y cuando invaden el nucleo celular, estos genomas se circularizan y se mantienen de
manera episomal dentro del nucleo en el cual establecen la “latencia”. Esto se debe
principalmente a que tienen secuencias palindrómicas que hacen que se circularicen durante
la latencia.
Palíndromo. Es cuando una palabra se lee igual en un sentido que en el otro, ej.: reconocer. Se
consideran secuencias palindrómicas aquellos extremos que tienen una misma estructura de
lectura y permiten que los externos se tornen complementarios en la doble cadena del ADN.
De esta manera, a través de las enzimas polimerasas, se pueden complementar y circularizar el
genoma que esta en forma lineal.
Replicación viral.
Replicación en cascada. Existen genes alfa, beta y gamma. Esto determina una secuencia de
transcripción en cascada en la cual los genes alfa, permiten la transcripción de los beta y los
beta facilitan la transcripción de los genes gamma.
El virus ingresa por fusión de membranas, por endocitosis mediada por receptor. La cápside y
el acido nucleico es transportado al núcleo donde se circulariza y comienza la transcripción de
los genes alfa que se traducen en proteinas inmediato tempranas. Las proteinas alfa tambien
sirven como FdT para activar a los genes beta, luego ocurre la transcripción de los genes
gamma (Y). El virus sale del nucleo ya ensamblado, adquiere la envoltura a nivel citoplasmático
y sale de la celula.
La partícula viral que se libera debe contener al tegumento que es una proteína estructural
fundamental para disparar la transcripción génica dentro del nucleo, necesaria para que el
virus pueda hacer una infección productiva dentro de la celula.
A: proteinas inmediato tempranas. Paralizan el metabolismo celular y bloquean las defensas
de la celula hospedadora
B: proteinas tempranas. La timidino quinasa (TK) y la ADN polimerasa.
Y: proteinas tardías. Son las proteinas estructurales (cápside, tegumento y envoltura).
Latencia viral.
El gran modelo de infección persistente latente son la familia herpesviridae. Durante los
periodos de latencia el genoma viral se encuentra encriptado en el nucleo celular con una
expresión muy restringida donde pueden producirse algunos antígenos virales, pero no se
produce progenie viral.

71
 72

El mantenimiento de la latencia es un proceso que se hace reversible a través de señales,

eventos, entornos, etc., en los cuales la infección empieza a producir progenie. No siempre es
igual la reactivación de la replicación viral.

Familia herpesviridae: similitudes y diferencias entre los distintos virus.

Herpes simplex: HSV-1 y HSV-2

Ambos virus tienen diferencias antigénicas importantes por lo que NO dan inmunidad cruzada.
El HSV-1 se asocia mas frecuentemente al herpes labial y el HSV-2 al herpes genital. La latencia
es en las neuronas.

72
 73

En la infección primaria, la celula blanca es la epitelial. El virus genera una infección lítica. La
VP16 del tegumento se localiza en el nucleo y desencadena le expresión de los genes a, b y
gamma que producen las lesiones características de primoinfección.
Infección celular productiva. La VP16 ingresa el nucleo, junto con factores celulares, se forman
complejos que disparan la transcripción de los ARNm de los genes alfa. Luego, a partir de las
proteinas inmediatas tempranas se activan FdT para los genes beta temprano y gamma tardíos
que terminan haciendo una infección productiva que van a generar las lesiones. A partir de la
primoinfección, los viriones generados en el epitelio invaden las terminales nerviosas
sensitivas y las partículas virales viajas de forma axonal centrípeta hasta el soma neuronal de
ese nervio. VP16 no puede ingresar fácilmente al soma y, por lo tanto, esto favorece el
establecimiento de la latencia.
Latencia. Durante la latencia solo hay expresión de ciertos transcriptos (LATs) y del micro ARN.
Los transcriptos asociadas a la latencia NO son mensajeros y no codifican proteinas, sino que
tienen una actividad reguladora en la cual inhiben la apoptosis y la expresión de factores de
transcripción. Los micro ARN inhiben mensajeros asociados a FdT de los genes alfa. Durante
este estadio de latencia las lesiones ya se curaron, el epitelio se recuperó. No hay producción
viral ni lesiones. Puede llegar a haber una reactivación asintomática, pero no es lo que ocurre
en la mayoría de los casos.
La RIA celular tiene un rol restrictivo para la expresión de las proteinas alfa.
Reactivación y recurrencia. La reactivación se asocia a estímulos inespecíficos como: radiación
solar, estrés, menstruación, neurectomias, etc. La inmunodepresión NO es un estimulo
imprescindible para la reactivación. En la reactivación NO hay necrosis neuronal. Las señales
de estrés inducen la expresión de novo de VP16 y su reclutamiento en el nucleo para activar la
expresión de genes inmediatos tempranos virales o alfa. Los virus ensamblados a nivel nuclear
en la neurona ganglionar empiezan a ser transportados via axonal centrifuga hasta llegar al
epitelio en donde hacen el ciclo lítico característico y aparecen las lesiones generalmente en el
mismo sitio donde ocurrió la primoinfección.
Complicaciones. La recurrencia a veces ocurre por los nervios sensoriales y llega a los lóbulos
temporales de forma centrípeta produciendo una encefalitis herpética que es la causa mas
frecuente de encefalitis esporádica en adultos inmunocompetentes.
VZV
Genera infección productiva en: epitelio, queratinocitos, LT, monocitos, endotelio y c.
Langerhans. Su latencia es en neuronas.
La infección tiene dos etapas. La primoinfección es la varicela y la reactivación es el zoster.
La varicela es una infección sistémica. El zoster es una infección localizada en determinados
puntos.
Patogenia.
La infección por VZV es: sistémica, exantemática y con puerta de entrada respiratoria.
Inicialmente afecta las vías respiratorias superiores en donde infecta LT y comienza a hacer
una infección sistémica a distintos órganos y tejidos, principalmente la piel. En este proceso,
que se va dando por oleadas, se van invadiendo neuronas sensitivas que afectan distintas
metameras. A partir de las neuronas se establece el periodo de latencia. Las reactivaciones van

73
 74

a dar lesiones localizadas de acuerdo a las metameras afectadas, denominándose a esto

“zoster”.
Infección productiva o varicela. El virus en la mucosa respiratoria replica en los LT residentes y
así comienza a diseminar via linfohematica afectando la piel principalmente. La varicela puede
tambien comprometer los folículos pilosos. Esta invasión de los queratinocitos empieza a
producir la formacion de focos asociados a un efecto citopático característico que tiene que
ver con la formacion de sincicios donde las celulas del epitelio se fusionan entre si y las
lesiones son contagiosas. La respuesta inmune con IFN hace que haya núcleos de celulas
protegidas, esto hace que haya focos de lesiones y que no sea masiva la invasión a nivel de la
piel.
Hay distintos eventos de viremia y de diseminación del virus a los distintos focos de la piel,
entonces las lesiones del exantema se encuentran en los distintos estadios, pudiendo ser:
ulceras, pápulas y vesículas (pleomorfismo de lesiones).
Latencia. Desde la piel el virus accede por las terminales nerviosas hasta el soma de la neurona
ganglionar haciendo latencia en los núcleos de las neuronas.
Reactivación o zoster. El virus viaja de forma centrifuga, vuelva a afectar el epitelio y produce
las lesiones características del zoster. La infección es mas localizada y afecta el dermatoma en
el cual se produjo la reactivación de la replicación viral. Suelen ser lesiones muy dolorosas.
Respuesta inmune.
Cumple un rol en el mantenimiento de la latencia.
Si el individuo que sufre la infección primaria (varicela) tiene una afectación inmune, puede
tener una infección muy grave. Además, las fallas del Sistema inmune pueden asociarse a la
aparición del zoster.
Complicaciones en la etapa primaria: Sepsis bacteriana / neumonía / encefalitis / hemorragia.
Complicaciones en el zoster: meningoencefalitis / mielitis / parálisis de nervios craneales/
vasculopatías/ ulceras GI/ pancreatitis / hepatitis.
→Cuando se produce un zoster o cuando hay una varicela con complicaciones, debemos
sospechar alguna falla del sistema inmune.
Vacuna. Es el único virus de la familia herpesviridae que tiene vacuna. Se utiliza para prevenir
la varicela y el zoster.
CMV
Infección productiva en: macrófagos, CD, endotelio, musculo liso, epitelio y fibroblastos.
Latencia en: celulas pluripotenciales hematopoyéticas (stem cell) CD34+ y en macrófagos.
Infección sistémica.
Vías de transmisión: Sexual/contacto con secreciones/ respiratoria/vertical /transfusional /
trasplante de órganos.
Hay muchas infecciones asintomáticas. La infección congénita y en ID puede llegar a ser muy
grave.
Primoinfección. En niños suele ser asintomáticas. En adolescentes y adultos jóvenes poder
sintomática en la forma del síndrome mononucleosiforme (2da causa).
Patogénesis.

74
 75

Las proteinas del tegumento pp71 cumple el rol esencial en la replicación productiva. La
primoinfección y sus síntomas se asocian mas a mecanismos indirectos y no tanto al daño
directo. El daño directo se asocia mas en situaciones en donde hay ID.
Infección productiva. Pp71 es activador de la transcripción genética y tambien estimula la
acetilación de la cromatina interactuando con las histonas, de manera tal de permitir la
transcripción de los genes inmediatos tempranos.
Latencia. El secuestro de pp71 en vesículas en el citoplasma impide la interacción con el
complejo proteico de histonas y se mantiene la cromatina desacetilada y así no se expresan los
genes.
Reactivación. Puede haber fenómenos de reactivación independientes de las proteinas del
tegumento y esto ocurre tanto los otros virus como en el CMV. Las señales que inducen la
diferenciación de celulas precursoras CD34+ en celulas dendríticas, inducen reactivación al
disparar mecanismos de transcripción génica.
Evasión de la rta. Inmune.
CMV es capaz de inhibir mecanismos de la RII y RIA en diferentes niveles.
Inhibición de: IFN, diferenciación de LT, LTCD8, NK.
La latencia tambien es un mecanismo de evasión.
Mimetismo molecular. Es una estrategia en las cuales se sintetizan proteínas o factores
homólogos a componentes de la RI pretendiendo desviar la respuesta inmune.
Mecanismos: bloqueo de la apoptosis / interferencia en la señalización por IFN/ inhibición del
CMHI y CMHII / producción de homólogos de citoquinas inmunosupresoras, homólogos de
quimiocinas, etc. (mimetismo) / evasión de las NK (homólogo del CMHI, inhibición de
receptores o ligandos de activación).
HHV-6 y HHV-7
HHV-6. Infección productiva en: LTCD4. Latencia en: celulas pluripotenciales hematopoyéticas
CD34+ y macrófagos.
HHV-7. Infección productiva en: LTCD4. Latencia en: LTCD4
HHV-6B.
Clínica: exantema subito/roséola/fiebre de los 3 dias. Luego de un periodo de 3 dias de fiebre,
esta baja de forma súbita y aparece el exantema que NO es contagioso. Las reinfecciones en
inmunocompetentes no tienen manifestaciones clínicas, pero el virus se elimina por saliva
pudiendo diseminarse a personas susceptibles. La infección no es grave, excepto en el caso de
pacientes inmunocomprometidos como receptores de trasplante o pacientes con SIDA.
En inmunocomprometidos. La reactivación post trasplante de MO puede ser asintomática o
puede haber: erupciones cutáneas, gastroduodenitis, colitis, encefalitis y neumonía. Se ha
asociado al HHV-6 con el rechazo de riñon en niños trasplantados.
HHV-7: la transmisión es parecida a la del 6, pero no se han reportado casos por via vertical.
EBV y HHV-8
Son virus que tienen potencial oncogénico. El EBV se asocia a linfomas y el HHV-8 al sarcoma
de Kaposi.
EBV.
Infección productiva: LB, epitelio de la orofaringe. Latencia: LB.
Clínica: genera mononucleosis infecciosa siendo su principal causa.
75
 76

Es un virus con una amplia distribución mundial. Tiene una prevalencia >90% en la población
adulta.
Vías de transmisión: es principalmente por secreciones orofaringes (enfermedad del beso) /
transfusiones / trasplante de órganos.
Primoinfección: en los niños suele ser asintomática y en los adolescentes y jóvenes puede
generar la mononucleosis infecciosa.
→Su latencia es un proceso que permite la expresión de diversos factores virales asociados a
la transformación celular sin producción viral.
Entrada a la celula.
Linfocitos B. En los LB el virus utiliza la gp42 que interactúa con CMHI y la gp350 que interactúa
con CD21.
Epitelio. Virus gH/gL <–> A-integrinas celula. / virus BHRF-2 <--> B1 integrinas celula.
-El EBV tiene un mayor tropismo por los LB que por el epitelio. Sin embargo, cuando el virus
empieza a replicar dentro de los LB residentes en la mucosa, estos virus adquieren un mayor
tropismo para infectar las celulas del epitelio.
Tipos de latencia.
Cuando el virus ingresa en el organismo, invade los LB y utiliza la biología normal de los LB para
su persistencia y se van a establecer 4 programas diferentes de expresión de productos
génicos que determinan 4 tipos de latencia: 1. Latencia III. 2. Latencia II. 3. Latencia 0. 4.
Latencia I. En cada una de estas etapas hay diferentes programas de transcripción génica.
En la infección primaria la infección de LB residentes en tejido linfoide asociado a la orofaringe
empieza a ser diseminada a celulas del epitelio. Es una infección productiva sin efecto lítico en
el cual el virus empieza a replicar y a diseminar a otros LB residentes de la mucosa. Dentro de
los LB lo primero que ocurre es la latencia III en la cual hay una máxima expresión de antígenos
virales porque el virus esta estableciendo la proliferación de LB, el virus no quiere replicar,
quiere dividir a las celulas que contienen su genoma. Esta expresión de tantos antígenos
virales genera una respuesta inmune que va a empezar a actuar contra estos LB. En esta etapa
el EBV induce la proliferación de LB e inhibe su apoptosis. La proteína Z (alfa) promueve la
proliferación de celulas B. La proteína EBNA1 permite mantener la latencia durante la división
de los LB. Durante los diferentes tipos de latencia se expresan otros genes cuyas funciones son
la inducción de la proliferación, inhibición de la apoptosis y evasión inmune. La metilación del
genoma viral inhibe la fase lítica de la expresión genica. En esta etapa entonces hay gran
proliferación de LB (linfocitosis) y producción de anticuerpos heterofilos dirigidos contra
distintos antígenos virales. Algunos de los clones de LB infectados por EBV entran en un
periodo de latencia 0 que son las células que estan en reposo y las celulas de memoria, el LB
restringe su transcripción y tambien se restringe la replicación viral.
Reactivación. La activación por estimulación antigénica del receptor de celulas B induce la
diferenciación de celulas B en una celula plasmática. La activación de celulas en latencia 0
infectadas con EBV genera la activación de la transcripción genica y la producción viral que es
menor en cuantía porque ya hay una respuesta inmune montada. El virus replica en los LB
activados y tambien en el epitelio con una carga viral mayor, pero que es asintomática (no hay
mononucleosis) y puede ser transmitida a otro individuo.
Resumen
76
 77

-La familia herpesviridae representa un conjunto de virus de amplia distribución mundial.

-Desarrollan distintos tipos de enfermedades e infecciones de relevancia medica.
-Son un ejemplo paradigmático de los mecanismos para establecer infecciones persistentes
latentes.
-Poseen una complejidad genómica importante y establecen estrategias de persistencia que
nos indican una adaptación evolutiva a los mecanismos intracelulares de sus hospedadores.
VIRUS ONCOGENICOS
Virus asociados a cancer:
• HPV
• EBV
• HHV-8
• HBV, HCV
• HTLV-1
-Los virus pueden tener genoma ADN como ARN.
-Estos virus representan entre 15-20% de los canceres en humanos a nivel mundial.
-Los virus son necesarios, pero no suficientes para generar cáncer.
-Los virus alteran la celula con el objetivo de persistir en el organismo. Los virus pueden:
alterar el ciclo celular, inhibir o activar diferentes vías de señalización y modulan la respuesta
inmune.
-Los virus desencadenan mecanismos de mimetismo molecular (viroquinas, v-receptores, v-
ciclinas, etc.) de manera de desviar la biología celular para persistir en la celula y esto puede
desencadenar los mecanismos de oncogénesis viral.
-Otros factores asociados: Ambientales y genéticos / Inmunodeficiencias / Trasplantes /
Coinfecciones.
Mecanismos para la persistencia viral.
Crear condiciones favorables para la replicación: 1. Inducir el ciclo celular. 2. Alterar los
programas del metabolismo celular. 3. Inducir la angiogénesis.
Asegurar la correcta transcripción / replicación: 1. Reclutar o inhibir mecanismos de respuesta
al daño en el ADN.
Maximizar la producción viral: 1. Prevención de la apoptosis. 2. Evasión de mecanismos de
control de la RI.
Multiplicar genomas latentes (episomales o provirales): 1. Promoción de la proliferación
celular. 2. Favoreciendo la inmortalización celular.
Promoción de un microentorno inflamatorio crónico.
EBV
Los antígenos nucleares son los EBNA y cada uno tiene diferentes funciones. Los antígenos de
membrana son los LMP, son 3 y tienen tambien funciones importantes. Estos antígenos se
expresan en los estadios de latencia I, II y III, no en la latencia 0 porque el genoma esta
encriptado dentro de la celula.
En los estadios de latencia I, II y III se producen mecanismos de oncogénesis viral.
Latencia I: se asocia al linfoma de Burkitt, desordenes linfoproliferativos post trasplante y a
linfomas B difusos en pacientes con SIDA.

77
 78

Latencia II: se asocia a linfoma de Hodgkin y no-Hodgkin, carcinoma nasofaríngeo y linfoma de

LT y NK.
Latencia III: se asocia a linfoma B difuso (sida) y desordenes linfoproliferativos postrasplante.
Asociación entre Plasmodium y EBV
Muchas infecciones por EBV ocurren en la niñez. En áreas donde hay alta prevalencia de
malaria, hay alta posibilidad de infección por Plasmodium en niños. La infección por
Plasmodium genera un entorno de inmunosupresión importante que hace que haya
reactivación en las celulas que portan el EBV y así el virus pueda infectar LB nuevas, generando
un nuevo pool de LB infectados en latencia III (proliferación de LB) en un entorno de
inmunosupresión que lleva a complicaciones. Además, la hemozoína (metabolito del
Plasmodium) puede estimular a la enzima AID que se asocia al switch isotipico, la
hipermutación somática y a la translocación 8;14.
Translocación 8;14. Esta translocación arrastra al protooncogén myc del cromosoma 8 al 14, de
manera que pierde su regulación. Esto desencadenaría un evento de apoptosis, pero en las
celulas infectadas con EBV la apoptosis esta inhibida, de manera que la actividad oncogénica
de myc empieza a desarrollarse libremente.
Funciones de myc: 1. Crecimiento y división celular. 2. Actividad de la telomerasa. 3.
Progresión del ciclo celular. 4. Diferenciación. 5. Angiogénesis, etc.
Carcinoma nasofaríngeo por EBV
Carcinoma nasofaríngeo a partir de una expansión monoclonal de celulas infectadas por EBV.
En este caso son las celulas del epitelio de la mucosa orofaringea en donde ocurre el proceso
oncogénico. Hay una transformación celular que lleva a tumores y cancer. En este proceso es
relevante la latencia II que es un evento que ocurre tempranamente en la infección por el EBV.
Se asocia a la expresión de EBNA1 y LMP1 y 2 que desencadenan este proceso. El entorno lleva
a que se produzca la activación de los antígenos de latencia de tipo II en la mucosa
respiratoria.
La LMP1 actua como falso receptor (CD40). Genera la activación de LB, producción de acs,
cambio de isotipo e inhibición de la apoptosis. Pero, la diferencia es que la LMP1 genera una
estimulación desregulada.
Los carcinógenos generan un entorno de mutagénesis que puede llevar a la perdida de
heterocigocidad en unos cromosomas que hacen que durante la infección de EBV se inactiven
genes supresores de tumores y que el EBV pueda desplegar sus mecanismos de latencia II
dentro de estas celulas.
LPM1 promueve: invasión, metastasis, activación de oncogenes, inhibición de apoptosis, etc.
HHV-8
Sarcoma de Kaposi.
Se asocia a lesiones en la piel, ganglios linfáticos, mucosa oral y nasofaríngea y otros tejidos,
que presentan un color purpura y estan compuestas de celulas transformadas, endotelios
vasculares y celulas sanguíneas.
Formas de presentación:
• Clásica: afecta sobre todo a hombres de mas de 60 años.
• Endémica: africa central y oriental.
• Postrasplante.
78
 79

• Asociada al HIV. Fue la concurrencia en un breve periodo de tiempo entre hombres

homosexuales de california que alerto de la emergencia del SIDA al principio de los
años 80.
Latencia. Durante la latencia el virus expresa el antigeno LANA que es similar a lo que hace el
EBNA1, manteniendo la latencia en las celulas infectadas. Tambien presenta otros antígenos
que actuan en el mimetismo molecular para poder mantener el estado de latencia en la celula
infectada.
La transcripción y la reactivación de la replicación del virus en la celula es el fenómeno que
mas contribuye a la transformación celular. Lo que no se conoce es que activa el proceso de
transcripción y replicación.
Mimetismo molecular. Las celulas infectadas por HHV-8 expresan un falso receptor que imita
a receptores acoplados a proteína G, particularmente un receptor de IL8. La IL8 actua como
quimiocina, regula la producción de moleculas de adhesión y estimula la inflamación local y la
angiogénesis con lo cual es un factor importante para el desarrollo de la transformación celular
en el sarcoma de Kaposi.
Virus papiloma humano o HPV
Familia: papillomaviridae. Genero: deltaretrovirus.
Clínica: lesiones epiteliales hiperplásicas / verrugas comunes, planas y plantares / papilomas
laríngeos/ verrugas anogenitales (condiloma acuminado) / carcinoma cervical.
Estructural vial.
➢ Virus ADNdc, circular, cerrado y desnudo. Pequeño
Posee genes tardíos L y genes tempranos E.
Hay mas de 100 tipos de HPV incluidos en 13 especies del genero alfa que afectan piel y
mucosas.
Patogenia.
Los virus ingresan al organismo a través de abrasiones en piel y mucosas infectando
principalmente las celulas mas indiferenciadas de los epitelios. La replicación viral es
dependiente de la diferenciación celular. A medida que las celulas epiteliales se van
diferenciando, el virus adquiere la expresión de genes.
El HPV invade los estratos mas basales de celulas y a medida que las celulas se van
diferenciando, se establece la infección productiva, tienden a generar una hiperqueratinizacion
en estas celulas diferenciadas y el virus es eliminado sin ningún tipo de mecanismo de
liberación sino a través de las celulas que se descaman. Las verrugas son contagiosas. No son
infecciones agudas, pero si son transitorias y remiten a lo largo del tiempo.
La unión escamo-columnar contiene una mayor susceptibilidad a la infección por HPV y a su
persistencia.
La asociación de distintos tipos de cáncer con HPV es variable, la principal asociación es con el
cancer cervical.
Canceres de alto riesgo oncogénico: 16, 18 y 31.
El virus ingresa en el epitelio de transición a través de las lesiones, va a infectar las celulas mas
indiferenciadas y genera una infección productiva. La diferenciación celular permite que el
virus vaya replicando y ensamblándose y va a ser liberado al exterior donde puede transmitirse
por via sexual. En este proceso se produce un efecto citopático característico que es la
79
 80

expresión de coilocitos, esto es critico en términos diagnósticos. A medida que el epitelio se

desarrolla, la infección puede remitir o puede progresar hacia una infección persistente con
progresión oncogénica hasta el cáncer invasivo.
Coilocitos: efecto citopático que se aprecia cuando hay infección productiva. Son celulas
patognomónicas que tambien se ven el papanicolaou. SOLO habla de infección productiva, no
índice tipo de virus HPV.
Carcinoma in situ de cuello uterino: alteraciones en la polaridad celular, atipias y ausencia de
coilocitos. Es una etapa de transformación celular.
Grados de lesión:
CIN1: infección productiva. Hay presencia de coilocitos. Puede revertir a un cervix normal o
avanzar hacia CIN2
CIN2: progresión entre infección productiva y lesión precursora. Puede regresar hacia CIN1 o
avanzar al CIN3.
CIN3: lesión precursora de cancer. Puede regresar al CIN1 o avanzar al cancer. En estas etapas
no hay producción viral.
Cancer.
Oncogénesis.
Los genes tempranos estan controlados por el gen E2 que reprime la expresión de algunos de
los genes tempranos en la infección celular. Esta regulación permite que el virus dependa de la
transcripción celular para poder replicar libremente.
La integración del genoma viral al celular requiere que el genoma circular covalentemente
cerrado se abra para hacerse lineal y se incorpore al ADN celular. Este fenómeno genera una
de las principales causas de cancer de cuello uterino.
Efecto de la integración sobre el gen E2. La actividad de E2 se relaciona con la represión de
genes tempranos. La distribución de genes en HPV es diferencial y genotipo especifica. La
integración afecta al gen E2 en aquellos genotipos de alto riesgo para el desarrollo de cáncer.
La disrupción del genoma para poder hacer la integración se hace en regiones genómicas que
involucran escindir el gen E2 que es el represor de otras proteinas virales, de esta manera, las
proteinas que codifican el gen E2 no tienen forma de expresarse y los genes reprimidos
quedan liberados para ejercer sus funciones (E6 y E7).
E6. La proteína E6 forma complejos con distintas proteínas celulares y adquiere la propiedad
de ser una ubiquitinasa, de manera tal que genera la ubiquitinación de p53 y así su
degradación.
E7. Puede unirse e inhibir a la Rb que es importante para bloquear factores transcripcionales
de la celula que permiten la progresión celular. E7 hace que Rb no pueda unirse a E2f y
entonces pueda progresar el ciclo celular hacia la fase S (sin control).
*E6 y E7 tienen un efecto sinérgico en la desregulación del control celular de la celula
infectada.
E5. Es una proteína que inhibe la degradación del receptor para el factor de crecimiento
epidérmico (EGFR) haciendo que haya mayor expresión de estos receptores. Este proceso
incrementa la sensibilidad celular a la transformación.
La progresión de las lesiones es un fenómeno multifactorial:
• Factores virales: carga viral / genotipo / variantes
80
 81

• Factores de riesgo del hospedador: Tabaquismo / exposición a mutágenos / hormonas

/ inmunodeficiencias / predisposición genética (polimorfismos de p53) / promiscuidad
sexual.
HTLV-1
Familia retroviridae.
-La mayor parte de los infectados son asintomáticos. De un 5-8% tienen riesgo de desarrollar
alguna enfermedad asociado luego de muchos años (40-60 años).
Leucemia T en el adulto: es una enfermedad linfoproliferativa con transformación clonal de
LTCD4.
Síndromes inflamatorios: mielopatía / paraparesia espástica tropical / uveítis / artropatías.
-En los pacientes infectados la replicación viral suele ser baja. El virus se transmite via celula-
celula y la carga viral es difícil de detectar.
-La capacidad de transmitirse celula-celula la ha llevado adelante generando el “biofilm viral”
que es la estimulación de una matriz celular que facilita la transmisión. Tambien le permite
evadir la respuesta inmune.
Oncogénesis.
Es un virus que integra su genoma al de los linfocitos T y genera un estado de provirus.
Hay dos factores esenciales en el desencadenamiento de la linfoproliferacion y de la leucemia
T del adulto que son el TAX y el HBZ.
Tax. Es una molécula transactivadora que altera determinadas vías intracelulares, generando
un entorno que permite la expansión de celulas infectadas por HTLV-I lo cual genera un
escenario propicio para la promoción de la oncogénesis. Además, tax es un promotor de la
transcripción de genes del HTLV, dentro de estos el gen HBZ.
HBZ. Tiene un rol inhibitorio sobre tax (feedback negativo). HBZ tambien inhibe ciertas vías de
transcripción celular que son clásicas, per promueve la proliferación de las celulas T y además
activa mediadores de transcripción que permiten el incremento de la actividad telomerasa.
*Esto dos factores se balancean entre si llevando a ese periodo de incubación tan largo que
tiene este virus.
-Tax es una proteína muy antigénica y a lo largo del tiempo va sufriendo mutaciones como
escape a la respuesta inmune especifica. Esto hace que en algún momento tax deje de
gobernar la transcripción genica y el comando de la transcripción pase a manos de HBZ. Así
HBZ empieza a generar los efectos mas agresivos asociados al linfoma T.
Resumen.
El desarrollo de cancer asociado a virus en humanos involucra complejos mecanismos de
persistencia y replicación que afectan principalmente a la función celular normal y a la
respuesta inmune. Factores externos, como genéticos y ambientales, pueden acelerar estos
mecanismos.
VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA HUMANA (HIV)
Relevancia médica. Según datos de la OMS 37,7 millones de personas en el mundo viven con
el HIV. De ellos, el 73% tiene acceso a la terapia antiviral y el 16% desconoce que esta
infectado. En el año 2020, se registraron 1,5 millones de nuevas infecciones y 680.000
muertes.
Familia: retroviridae. Genero: lentivirus.
81
 82

-El HIV tipo 1 es el principal responsable de la pandemia del HIV.

-A nivel de la organización genómica, hay elementos que son comunes a todos los genero sde
la familia, es decir, estan omnipresentes en los distintos géneros que son: 1. Las regiones
flanqueantes terminales repetitivas LTR no codificantes. 2. Los marcos abiertos de lectura que
codifican para proteinas estructurales, llamados: gag, pol y env.
Estructura viral.
Virus ARNsc (+) con dos hebras independientes no complementarias. Envuelta.
-Proteinas: De la envoltura protruyen las glicoproteínas gp41 (dominio hidrofóbico, se enclava
dentro de la envoltura) y gp120 (globular, extremo hidrofílico). Proteína de matriz: p17. La
cápside esta constituida por la proteína p24.
-A las hebras genómicas se les puede asociar diferentes proteinas con actividad enzimática
como: la transcriptasa inversa, la proteasa y la integrasa.
-Las glicoproteínas de envoltura son las encargadas de interactuar con el receptor CD4 y con
los correceptores de quimiocinas para mediar la interacción con la celula hospedadora que
promoverá el ingreso a la celula.
Organización genómica.
-El sitio codificante esta flanqueado por los extremos 3´y 5´no codificantes LTR.
Gen gag codifica para proteinas de matriz, cápside y nucleocápside.
Gen pol: codifica para proteasa, transcriptasa inversa
Gen env: codifica para los dominios gp120 y gp41.
Tambien hay otras proteinas: 1. Proteinas reguladoras: tat y rev. 2. Proteínas accesorias: vif,
vpr, vpu y nef.
Replicación viral.
Interacción entre gp120 con CD4 que
promueven cambios conformaciones
en gp120 y gp41 que permiten una
segunda interacción con los
receptores de quimiocinas (CCR5 y
CXCR4) que van a mediar una fusión
entre la envoltura del virus y la
membrana de la celula hospedadora
que promoverán el ingreso a la celula.
La cápside se desnuda para dejar
libres a las dos hebras de ARN a partir
de la cual comienza la transcripción
inversa para la generación de ADN a
partir de ARNm. Cuando se generan
las dos hebras de ADN, estas ingresan
al nucleo. Para que la replicación
prosiga, el ADN viral se debe integrar al genoma celular por la integrasa viral. Cuando los
genomas se integran, se lo denomina provirus y a partir de este momento la infección queda
en la celula de forma irreversible y las celulas hijas tambien portaran la infección. A partir de
este material genómico integrado van a empezar la genesis de los ARNm y a nivel
82
 83

citoplasmático se sintetizaran las diferentes proteinas que se ensamblaran con nuevos

genomas para liberarse por brotación de la celula, estas nuevas partículas virales son
inmaduras e iran madurando gracias a la enzima proteasa.
Principales blancos de acción de los antirretrovirales.
Inhibidores de la fusión: 1. Inhibición de la gp41. 2. Antagonistas de los correceptores CCR5.
Inhibidores de la transcriptasa inversa.
Inhibidores de la integrasa
Inhibidores de la proteasa que permite la maduración de la progenie viral.
Tropismo viral.
El tropismo viral esta definido por elementos inherentes al virus y con la presencia y
abundancia relativa de los receptores y correceptores celulares.
Existen dos tipos de tropismo: 1. Tropismo R5: aquellos virus que van a utilizar, gracias a la
afinidad de la gp120, el correceptor CCR5 (+ el CD4). Estos virus con tropismo R5 infectaran
principalmente a LTCD4+ de memoria y, con menor eficiencia, macrófagos y CD. 2. Tropismo
X4: estos tienen otra configuración aminoacídica a nivel de la gp120 e interactúan con mayor
afinidad con el correceptor CXCR4 lo que hace que tengan mas afinidad por los LTCD4
vírgenes.
Los mecanismos antes mencionados tienen que ver con la posibilidad de la interacción de virus
libre con celulas susceptibles. Sin embargo, hay otros mecanismos por el cual la celula puede
infectarse.
La transmisión desde una celula infectada hacia una celula susceptible es mucho mas eficiente
que la transmisión del virus libre. Ejemplos de estos mecanismos: 1. Sinapsis infecciosa a
través de una CPA infectada. 2. Fagocitosis de celulas infectadas, etc.
Genoma integrado (provirus): control epigenetico. Latencia.
La integración del genoma viral al celular es una condición necesaria para que se genere la
progenie viral. Una vez que la integración ocurre, la expresión del genoma viral a quedar bajo
control epigenetico (acetilación, desacetilacion, etc.). Si el genoma viral esta en zonas de
heterocromática (desacetilado) la transcripción de genes celulares y virales esta detenida. Si
ocurren fenómenos de acetilación (eucromatina) podrá ocurrir la transcripción y la expresión
de genes virales.
→ENTONCES, para el HIV, la LATENCIA es cuando el virus permanece en la celula que infecto,
pero no produce progenie porque la celula no le ofrece el ambiente necesario (ej.:
heterocromatina) o poque el virus no dispone de las proteinas necesarias para replicar.
(*diferencia con otros virus que cuando integran su genoma no pueden replicar, como los
herpes virus). 
→La latencia viral NO es una propiedad del HIV, sino que es una condición celular que obliga al
HIV a permanecer sin expresión de genes necesarios para la replicación hasta que el ambiente
le permite hacerlo.
Mecanismos de variabilidad.
Transcriptasa inversa viral. No tiene lectura de prueba por lo que permite la introducción de
mutaciones que puedan ser fijadas y así generar variabilidad (cuasiespecies).
Recombinación. Es la generación de un mosaico genético en el cual dos, o mas, variantes
diferentes constituyan una única hebra genómica.
83
 84

Pasos de la recombinación: 1. Coinfección de una celula por virus genéticamente diferentes. 2.

Integración de dos provirus, ejemplo: B y F. 3. Los genoma B y F salen dentro de la misma
particula viral. 4. Durante la transcripción inversa, las cadenas B y F se recombinan (la
polimerasa salta entre ellas). 5. El genoma recombinado se integra al genoma celular. 6. Los
genomas BF recombinados dan origen a proteínas recombinadas que forman “virus
recombinantes” que incluyen las formas recombinantes circulantes (CRFs). En Argentina la mas
común es la CRF_BF.
Patogénesis.
Sin tratamiento. Al principio de la infección la carga viral (copias genómicas en sangre)
aumenta hasta alcanzar un pico a los 1-2 meses y a la vez disminuyen los niveles de CD4 en
sangre. Luego, la carga viral desciende cuando comienza la RIA especifica y aumentan un poco
los niveles de CD4, pero que no logran volver al estado pre-infeccion. Si no hay tto, la carga
viral volverá a aumentar y los niveles de CD4 descenderán progresivamente hasta la etapa de
SIDA (<200). Por otro lado, los LTCD4 gastrointestinales descienden al principio de la infección
y nunca vuelven a recuperarse.
Con tratamiento precoz. Los niveles de carga viral disminuyen dramáticamente. En
consecuencia, puede haber una recuperación de CD4 circulantes, pero igualmente no se llega a
los niveles preinfeccion. Los LTCD4 del tracto GI (GALT) tambien pueden recuperarse
cuantitativamente.
Transmisión de la infección.
Paciente infectado: en su sangre tendrá una gran heterogeneidad de cuasiespecies. A nivel del
tracto genital, no todas esas variantes encontradas en sangre logran replicarse con la misma
eficiencia. La presencia de las variantes de cuasiespecies varia según el tipo de fluido (cuellos
de botella), entonces solo unas pocas cuasiespecies logran replicar eficientemente en el
infectado y alcanzar la mucosa del receptor y de estas que lo alcanzan, algunas podrán
replicarse rápidamente y otras no. Entonces, serán las cuasiespecies mas aptas y de mas rápida
replicación las que puedan establecer una nueva infección en el receptor del virus (evento
fundador). En el evento fundador se ven una o muy pocas variantes como responsables de la
transmisión a un receptor. En el receptor, conforme pase el tiempo, esa variante comenzara a
multiplicar generando múltiples cuasiespecies que puede ser muy diferentes a la encontrada
en la persona que le transmitió la infección.
Depleción inicial de la población linfoide.
En el GALT es muy marcado el descenso de LTCD4 al comienzo de la infección y a lo largo de
los años. En el GALT reside aprox el 70% de la población de LTCD4 de memoria CCR5+.
Consecuencias en el intestino con HIV:
• Masiva perdida de LTCD4
• Enteropatía
• Aumento de la permeabilidad intestinal
• Translocación de productos microbianos (como LPS que activaran al sistema inmune
de forma sistémica y crónica).
• Activación de la respuesta inmune sistémica, lo cual activara a las celulas inmunes,
dentro de ellas a los LTCD4 (eucromatina) lo que favorece la replicación viral.

84
 85

El estado de activación celular define el destino de la infección. La infección puede ocurrir

dentro de una celula cuyo ciclo celular este detenido, en esta celula puede ocurrir la
transcripción inversa (citoplasmática), pero el material genomico generado no podrá ingresar
al nucleo fácilmente. Entonces, solo cuando ocurra activación de esa celula infectada podrá
ocurrir la integración del material genomico viral al celular y así la posible generación de
progenie viral.
En las celulas que ya estan infectadas con genoma viral integrado, cuando hay expansión
clonal T parte de esa población podrá quedar latentemente infectada cuando la celula quede
en reposo (T de memoria).
Mecanismos directo de muerte celular.
• Apoptosis a nivel del timo
• Apoptosis inducida por receptores (FasL, TNF, TRAIL)
• Apoptosis en el GALT.
• Proteinas virales pro-apoptoticas
• Piroptosis (inflamatoria). Mas del 95% de los LT se mueren por este mecanismo que se
da por acumulación de PAMPs virales dentro de la celula y su reconocimiento por RRP
que desencadenan la piroptosis de esos LT con infecciones abortivas y habrá liberación
de citoquinas proinflamatorias que siguen convocando mas celulas que pueden ser
infectadas.
• Liberación de productos microbianos como consecuencia de la infección del GALT que
generaran muerte celular inducida por activación.
Organismo: eventos claves asociados a la progresión.
La infección masiva a nivel del GALT
genera altos niveles de viremia que
llevan a la diseminación del virus a
órganos linfoides primarios y
secundarios. En consecuencia,
comienza la destrucción masiva de
LTCD4 en los órganos linfoides. Esta
destrucción y cicatrización lleva a
fibrosis que genera disfunción de
estos órganos. Además, el virus
puede quedar en estado proviral en
celulas que quedan en quiescencia
llevando a una latencia en estos
órganos que se constituyen como
reservorios virales que es otro de
los eventos centrales que ocurre en
la infección temprana. Este conjunto de eventos lleva a la masiva depleción de LTCD4.
Como consecuencia de las citoquinas y otros mediadores solubles, se genera una activación
inmune crónica que le permite al HIV poder replicarse de forma acelerada y
consecuentemente seguir destrozando a los LTCD4. Como resultado de todo lo nombrado se
genera una destrucción del sistema inmune y progresión hacia el SIDA.
85
 86

Naturaleza compleja de los reservorios.

El reservorio es la población de celulas infectadas con HIV que estan en estado quiescente y
por lo tanto, permiten la latencia viral. La población linfoide infectada puede encontrarse en
diversas localizaciones del organismo, como: MO, timo, bazo, sangre, GALT, tracto genital, etc.
A su vez, otras estirpes celulares pueden ser infectadas y actuar de reservorio, como las celulas
gliales en el SNC, los macrófagos en pulmón, etc. Así se genera un complejo reservorio viral en
el organismo.
Consecuencias de la activación inmune crónica.
Las consecuencias de la activación inmune crónica van mas allá de la afectación del sistema
inmune.

Todo esto lleva, a lo largo del tiempo, a un estado de multimorbilidad.

Respuesta inmune y evasión.
Como consecuencia de la infección cada uno de los componentes de la respuesta inmune
innata y adaptativa tienen disfunción.
Al estar comprometido el compartimento de LT, los LB no podrán sintetizar anticuerpos
neutralizantes de alta afinidad o solo podrán hacerlo, luego de años, algunos individuos.
Estrategias de evasión
Latencia: integración del genoma viral en el genoma celular (provirus). Estado de
“inmortalización”.
Variación antigénica. Generación de cuasiespecies de forma amplia.
Camuflaje: débil respuesta de los anticuerpos a los epitopes de envoltura.
Tropismo celular: ingreso y replicación en LTCD4
Diseminación celula-celula: permite el escape de mecanismos extracelulares.

86
 87

Contrarresta la respuesta inmune innata.

Timing de la respuesta inmune adaptativa: “llega tarde” para ser eficaz.
Otras estrategias de evasión a la RI innata y adaptativa: rol de nef y vpu (dice que leamos en el
libro).
Conclusiones.
-El HIV esta asociado a la progresiva depleción de LTCD4 junto a una defectiva respuesta T HIV-
especifica.
-La patogénesis es multifactorial con mecanismos directos e indirectos.
-El LTCD4 activado es el principal protagonista celular donde acontece la replicación eficiente. -
-En su estado de quiescencia de memoria, la celula TCD4 es el reservorio mas frecuente.
-Hay mecanismos de daño directo promovidos por la infección productiva y por sus productos
solubles.
-Hay mecanismos de daño indirecto inmune-mediados, incluyendo la RI innata ante
infecciones abortivas.
-Posee sofisticadas estrategias de evasión a la RI en sus diferentes efectores.
-Los reservorios virales constituyen una barrera no superada para alcanzar la cura.
-No se dispone de vacunas efectivas.
POXVIRUS
Relevancia médica.
Virus de la viruela: declarada erradicada en 1980 por OMS (gracias a la vacunación). Era un
virus extremadamente letal de gran impacto en la humanidad. Todavía se conservan muestras
bajo vigilancia biología (miedo por posible ataque terrorista?). humano único reservorio.
Virus de la viruela símica: casos esporádicos desde los 70s. OMS la declara emergencia
sanitaria en 2022. Reservorio: roedores y ardillas. Huéspedes: monos y humanos.
Virus del molusco contagioso: frecuente causa de consulta en dermatología pediátrica, con
baja morbimortalidad. Humano único reservorio.
-La familia poxviridae es una familia muy grande de virus que infecta desde invertebrados
hasta vertebrados, incluido el humano.
-Genero orthopoxvirus incluye: virus de la viruela símica, virus de la viruela humana y virus
vaccinia.
Estructura viral y replicación.
➢ Virus ADNdc lineal. Envueltos. Simetría compleja, cápside pleomórfica. Virus grandes.
Su ciclo de replicación ocurre de manera completa en el citoplasma, a pesar de ser virus ADN.
En el genoma viral estan codificados aproximadamente 200 genes.
Ciclo de replicación (citoplasmático).
Una vez que el virus se adsorbe a la celula blanco, se produce la fusión entre la membrana viral
y la celular e ingresa la cápside al citoplasma. No estan claros los receptores que usa el virus,
pero si sabemos que residuos GAG presentes en el glicocálix celular son necesarios para iniciar
el proceso.
Una vez en el citoplasma, se pueden dividir los eventos siguientes en: tempranos, intermedios
y tardíos. Los eventos tempranos involucran la expresión de genes tempranos que modulan el
metabolismo celular, inhiben la apoptosis y bloquean señales antivirales. Los eventos
intermedios estan caracterizados por la expresión de genes intermedios cuyas proteinas estan
87
 88

enfocadas en la replicación del genoma viral. Los genes tardíos estan involucrados en la
morfogénesis de la progenie.
La progenie viral se ensambla, adquiere la envoltura y sale de la celula infectada por lisis o a
través de la via secretoria.
Patogénesis. Virus viruela.
Transmisión: Aérea / contacto directo o con fómites.
-Genera una infección diseminada con una mortalidad del 30%. Se considera una de las
enfermedades infecciosas mas devastadoras que ha enfrentado la humanidad.
-Se acepta que su origen radica en un evento zoonótico en un hospedador animal y su
posterior adaptación al humano.
-Una vez que el virus ingresa por la orofaringe o la nasofaringe, migra a los nódulos linfáticos y
comienza su replicación desembocando en una viremia primaria que facilita la diseminación
viral a otros tejidos como la MO, el bazo, el hígado y otros tejidos linfoides. Entre los 4-8 dias
post infección ocurre una viremia secundaria que coincide con el desarrollo de fiebre y el rash
característico que transiciona de macula a pápula a pústulas y costras sucesivamente. Este rash
es el resultado de la replicación viral en la dermis.
-Se han descripto dos entidades clínicas de viruela: 1. Viruela menor caracterizada por el rash,
con una tasa de mortalidad del 1%. 2. Viruela mayor o hemorrágica con tasa de mortalidad
cercana al 90%. Promedio de mortalidad asociada a la viruela: 30%.
Viruela símica o monkeypox.
Síntomas: dolor de cabeza / fiebre / cansancio/ dolor de espalda/ dolor muscular / rash/
escalofríos / inflamación de los nódulos linfáticos (linfoadenopatias marcadas).
Las lesiones se presentan principalmente en cara, palmas y plantas y genitales.
Vías de transmisión: respiratoria / cutánea (lesiones en la piel) / sexual?
-El virus ingresa por via respiratoria y se replica en el tejido linfoide asociado generando una
viremia primaria. Via hemática el virus llega a otros tejidos como: hígado, bazo y MO donde se
produce otra ola de replicación y de allí la viremia secundaria. De acá el virus llega a la dermis
por circulación capilar y se desencadenan las lesiones.
-Si el virus ingresa por via cutánea, se postula que la celulas de la dermis (fibroblastos,
monocitos, Langerhans, etc.) serian el primer blanco de replicación y de allí se produce la
viremia primaria siguiendo la infección su curso habitual.
-El brote de 2022 de viruela humana se asocia al contacto estrecho via sexual, pero por ahora
no se puede hablar de la via sexual como una via relevante de transmisión interhumana.
Mecanismos de evasión del SI:
• Inhibición de la cascada de señalización de IFNI.
• Inhibición de la apoptosis de celulas infectadas
• Inhibición de la activación de FdT involucrados en la respuesta antiviral.
• Inhibición de la acción de citoquinas y quimioquinas. Entre otros.
Distribución de los casos.
-Desde mayo de 2022 hasta hoy en día hubo un amento significativo de casos. hay mas de
70000 casos confirmados y se han reportado 26 muertos. En argentina hasta el momento hay
396 casos confirmados y ningún muerto.

88
 89

-El 98% de los casos reportados son en hombres que tienen sexo con hombres y el 95% de las
transmisiones documentadas se asocian a relaciones sexuales.
-La principal via de transmisión es el contacto cercano y directo con otra persona con lesiones.
-Posibles causas del brote de 2022: 1. Disminución de la inmunidad global anti-viruela. 2.
Mayor contacto con personas/reservorio animal. 3. Viajes y migraciones. 4. Mayor capacidad
de transmisión interhumana o nuevas vías de transmisión.
Virus molusco contagioso.
Clínica: infección localizada en la piel. Las lesiones son pequeñas, serosas, color piel y discretas.
Transmisión: contacto directo con microlesiones en la piel.
-Una vez que el virus ingresa, infecta a las celulas del epitelio estratificado, aumenta las tasas
de mitosis celular y altera la diferenciación normal de la dermis sin causar transformación
celular (lesiones proliferativas benignas).
-Las lesiones se caracterizan por un bajo o nulo nivel de inflamación esto es porque el virus
codifica para múltiples proteinas con actividad de evasión del SI y así le permite persistir de
manera subaguda en la celula. Cuando el virus se vuelve visible para la RI, se genera una
respuesta rápida con múltiples efectores tanto innatos como adaptativa y esto culmina en la
resolución de la lesión.
Resumen.
-Poxvirus tienen importancia en la salud humano.
-Son virus en vigilancia epidemiológica.
-Los poxvirus tienen potencial uso como herramienta terapéutica, especialmente en el área de
la oncología.

89