AINES

Farmacoterapia al dolor

La sensación del dolor puede ser disminuido por bloqueo de 4 mecanismos:

- Transducción del dolor: bloqueo a nivel del nociceptor

- Transmisión de este por medio de vías nerviosas a astas dorsales medulares
- Modulación del impulso por distintas interacciones en el SNC
- Percepción en SNC

Los AINES actúan bloqueando la traducción del dolor.

ANTIINFLAMATORIOS, ANTIPIRETICOS, ANALGESICOS Y ANTIAGREGANTES

Con frecuencia se les conoce por su acrónimo (AINES: AntiInflamatorios No Esteroideos), para
diferenciarlos de los glucocorticoides con actividad antiinflamatoria. Uso primario - el dolor tiene
mayor frecuencia de prescripción. Aunque la mayoría de los componentes de este grupo
comparten las tres acciones que lo definen (analgésica, antitérmica y antiinflamatoria), su
eficacia relativa para cada una de ellas es diferente, aunque todos tienen esas funciones, unos
son más específicos para una.

Generalidades - INFLAMACIÓN →
Mecanismo de defensa fisiológico frente a agresiones por gran variedad de estímulos, aunque en
ocasiones, su exageración y persistencia no sirve a tal propósito. Durante la inflamación hay
cambios bioquímicos que pueden resolver el problema o empeorarlo. En teoría luego de que se
termine con el agente nocivo, las células del sistema inmune deben volver a la circulación
general, baja el edema local y restablecer la funcionabilidad local. Hay muchas enfermedades
médicas que generan procesos inflamatorios que no se resuelven normalmente, hay pérdida de
funcionalidad, con gran ingreso de células inmune, con HIPER respuesta, lo que daña los
tejidos.→ Aquí es donde entran nuestros fármacos antiinflamatorios.

Durante la inflamación aumenta la síntesis de prostanoides - La mayoría de los AINES tienen

como mecanismo de acción impedir la síntesis de prostanoides - PGE2 y PGI2 o prostaciclina -
principales prostanoides que median la inflamación, ↑ flujo sanguíneo local, la permeabilidad
vascular y la infiltración leucocitaria (quimiotaxis) Clínicamente se observan los 4 signos básicos
de inflamación (En la imagen de arriba).
- Calor
- Rubor
- Tumefacción
- Dolor
- Perdida de la función

DERIVADOS DEL ACIDO ARAQUIDONICO

La fosfolipasa C / A2 es una enzima de membrana que se
encarga de transformar diacilgliecerol – A. Araquidonido.
El ácido araquidónico es sustrato de dos enzimas
 principales: Lipooxigenasa - Convierte el Ac. Araq. En Leucotrienos, los cuales usualmente tienen
un efecto brococonstrictor muy acentuado, y Ciclooxigenasa: COX-1 y COX-2: Convierten al Ac.
Araq. En prostaglandinas y tromboxanos.

CICLOOXIGENASA ISOFORMAS
 COX-1 o COX CONSTITUTIVA se expresa de
manera constitutiva en la mayor parte de las
células (endotelio, plaquetas, SNC, estomago,
riñon). Fuente predominante de prostanoides
para las funciones de mantenimiento donde se
aumente la permeabilidad, siempre está
actuando. Isoforma dominante en las células
del epitelio gástrico (PGs citoprotectoras). Su
inhibición explica los eventos adversos gástricos
que son complicación del tratamiento con
AINEs.
 COX-2 (ENZIMA INDUCIBLE): inducible, por acción de citocinas, factores de crecimiento, etc.
Fuente importante de prostanoides durante la inflamación (reclutamiento de células
inflamatorias, sensibilización de nociceptores, regulación de la temperatura corporal a nivel del
hipotálamo). Usualmente aparece cuando hay un estímulo nocivo para causa inflamación,
COMPLEMENTA la COX-1 en caso de una situación anormal.

¿Qué funciones normales cumplen las PGs? – regulan permeabilidad en organismo

- Riñon - modulan la permeabilidad glomerular.
- SNC – NEUROMODULADORES, No es un
neurotransmisor, pero afecta la manera en la que una
neurona responde a un neurotransmisor
- Protección de Mucosa gástrica - aumentan la
permeabilidad capilar a nivel de la mucosa y permite
mejor irrigación. El uso prolongado de aines hace que se
pierda la capacidad de protección sobre la mucosa
gástrica - aumenta el riesgo de presentar una
enfermedad úlcero-péptica
MECANISMO DE ACCIÓN DE AINES
 Su principal efecto - inhibir la producción de prostaglandinas
(PGs). → BÁSICO
 Inhiben la cicloxigenasa (COX) o prostaglandinas G/H sintasa
(PGH), primera enzima en la vía sintética de las prostaglandinas.
 Excepción de la aspirin/ acetilsalicílico (AAS), a, La mayoría son
inhibidores competitivos, reversibles del sitio activo - cuando los
dejamos de administrar, eventualmente la COX que estaba
bloqueada recupera su función normal, esto NO ocurre con la
aspirina que puede producir una inhibición IRREVERSIBLE.
 No inhiben la vía de la lipooxigenasa (LOX) del metabolismo de ácido araquidónico y, por tanto,
no suprimen la formación de leucotrienos, esto explica el ASMA inducida por AINES, se da un
mecanismo compensador que privilegia la vía de la LOX
 La inhibición de COX-2 media las acciones antipiréticas, analgésicas y antiinflamatorias de los
AINEs tradicionales. La inhibición simultánea de la COX-1 explica en gran medida (no exclusiva),
los efectos secundarios indeseables en el tubo digestivo La inhibición de la COX-2 es lo principal.

 Hay algunos AINES que tienen afinidad por inhibir la COX-2, los cuales son menos riesgosos para
el tejido gástrico.

ACCIÓN ANALGÉSICA
 A nivel periférico (IMPORTANTES): Las PG, liberadas por el traumatismo o la inflamación,
aumentan la sensibilidad de las terminaciones nerviosas libres (nociceptores). Tambien, su
acción neuromoduladora, sensibilizan las terminales nerviosas que transmiten el dolor, para que
lo transmitan con eficiencia, Los AINEs impiden la sensibilización de los nociceptores por las
prostaglandinas y a su vez empeoran la transmisión de este.

 A nivel central: la PGE2 induce

hiperexcitabilidad reduciendo la
acción inhibitoria de la glicina
(Principal neurotransmisor inhibidor a
nivel de la Médula espinal y también
tiene cierta acción a nivel central). Los
AINEs estimulan la función la glicina,
Inhibiendo la COX 1 y 2 a nivel central.
Tambien estimulan liberación de
opioides endógenos. (endorfinas -
analgésicos naturales)

ACCIÓN ANTIPIRÉTICA

 El desencadenamiento de una reacción febril implica la

existencia de pirógenos endógenos (IL-1β, IL-6, TNF-α) o
tóxicos (endotoxinas o LPS) en SNC – centro térmico del
hipotálamo
 Los pirógenos originan la síntesis de prostaglandinas,
principalmente PGE2 a nivel hipotalámico - al no
producirse PGE no ocurre la calibración del centro térmico
y por eso la temperatura se mantiene fisiológica.
Usualmente no todos los AINES son efectivos para tratar
fiebre. Depende de su penetrancia en el SNC, de la
facilidad con que lleguen al hipotálamo hasta el centro
termorregulador. Principalmente AINES específicos de la COX2.
ACCIÓN ANTI-INFLAMATORIA La respuesta inflamatoria se divide en tres fases:
1. Aguda: signos distintivos: vasodilatación local y ↑ permeabilidad capilar.
2. Subaguda: infiltración leucocitaria y de células fagocíticas.
3. Crónica: signos de degeneración y fibrosis en los tejidos afectados.

Al inhibir la síntesis de PGs y tromboxanos, los AINES reducen su actividad sensibilizadora de las
terminaciones sensitivas, así como la actividad vasodilatadora y quimiotáctica, interfiriendo de
esta forma en uno de los mecanismos iniciales de la inflamación.

ACCIÓN ANTIAGREGANTE
Interés terapéutico en el caso del ácido acetil salicílico (AAS), ASPIRINA (inhibidor irreversible de
la COX). La función normal de las plaquetas – hemostasis - es
formar el tapón hemostático primario, en una cortada, herida,
etc para evitar el sangrado.
 Los AINES inhiben a la COX - Produce un marcado descenso de
las concentraciones de TxA 2 plaquetario (inductor de la
agregación plaquetaria).
 La inhibición de la COX-1 plaquetaria por el AAS dura a lo largo
de la vida de la plaqueta. Tarda alrededor de ocho a 12 días
(el tiempo de recambio plaquetario) para que se recupere
plenamente la agregación plaquetaria normal una vez que se
haya interrumpido el tratamiento. (Por esto la aspirina se
coloca interdiaria o cada dos días, porque no hay necesidad de
tomarla diariamente debido a que es suficiente para regular la
COX)
 El resto de los AINEs tambiene ejercen este efecto, pero es
reversible, menos intenso y de duración dependiente de su
eliminación plasmática.

AINES: CLASIFICACIÓN
TRADICIONALES: inhiben COX-1 y COX-2 en partes iguales.
 Derivados de ácidos salicílicos:
– Ácido acetilsalicílico
– Diflunisal
 Derivados del ácido propiónico
– Ibuprofeno,
– Naproxeno,
– Ketoprofeno
 Derivados del ácido acético:
– Indometacina
– Ketorolac
– Diclofenac
 Fenamatos:
– Ácido mefenámico
 Ácidos enólicos (oxicams)
– Piroxicam
– Meloxicam
SELECTIVOS DE COX-2 (coxib): Nueva generación
 Celecoxib – NO se preescribe en personas con riesgos cardiovasculares

En la siguiente imagen, aprenderse: Ácido acetilsalicílico (Uso: Antiagregante plaquetario en px

con riesgo cardiovascular), Ketorolac (Cetorolaco), Indometacina, Diclofenac, Ibuprofeno,
Ketoprofeno, Celecoxib (Solo conocerlo y saber recomendaciones, usualmente no se prescribe),
Piroxicam (mayor probabilidad de producir lesión gástrica), Paracetamol (Acetaminofen). (esto
no es de mi clase)

METABOLISMO Y EXCRECIÓN

 Metabolismo hepático (oxidación, hidroxilación, conjugación).

 Excreción renal.
 Algunos tienen metabolitos activos.
 Los AINEs no se recomiendan en caso de nefropatía o hepatopatía avanzada.

USOS DE LOS AINES

 Antiinflamatorio: Alivio sintomático para el dolor e inflamación relacionados con trastornos
musculoesqueléticos (p.e. artritis reumatoide). (Diclofenac, Ketorolac, piroxicam, meloxicam,
naproxeno)
 Analgésico: Alivio del dolor de intensidad baja a moderada – Todos; alcanzan un techo
analgésico claramente inferior al de los opioides. Son especialmente eficaces frente al dolor
inflamatorio agudo - NUMERO UNO EN ESTO.
Son útiles en dolores: articulares, musculares, dentarios y cefalea, migraña. A dosis
suficientemente elevadas - dolores postoperatorios y postraumáticos, cólico renal y biliar,
dolores de origen neoplásicos en sus
primeras etapas.
Son eficaces en el periodo traumático,
post-operatorio. (Ketoprofeno,
ketorolac)

Útiles en dolor funcional. Un ejemplo:

Dismenorrea. NO resuelve el dolor
neuropático
 Antipirético: AINE con buena
penetración en SNC: paracetamol
(acetaminophen), dipirona, aspirina.
(NO en niños por el Síndrome de Reye:
encefalopatía no específica de
 progresión rápida, degeneración adiposa de las vísceras y alteración del metabolismo. Afectando
principalmente al hígado y cerebro.)
 Cardioprotección: La ingestión de AAS prolonga el tiempo de sangrado, reduce el riesgo de
eventos vasculares graves en pacientes de alto riesgo, se utiliza en la prevención secundaria de
enfermedades cardiovasculares – tromboembolismos.

EFECTOS ADVERSOS
Factores relacionados:
– Edad (mayor riesgo en pacientes de edad avanzada)
– Dosis y duración del tratamiento.
– Grado de selectividad.
– Uso de otros fármacos.
– Enfermedades de base.
1. Gastrointestinales:
– Las alteraciones y lesiones GI más frecuentes por AINES son leves: anorexia, náuseas, dispepsia
(indigestión), pirosis (acidez gástrica), dolor epigástrico y diarrea.
– Aunque muchos de estos pacientes no tienen síntomas, presenten riesgo alto de desarrollar
lesiones más severas: erosiones y ulceraciones en la mucosa gástrica y duodenal; las cuales
pueden presentar complicaciones graves: hemorragia y perforación.
– Los inhibidores selectivos de COX-2 producen menos efectos adversos GI. (Celecoxib)
– Mecanismos implicados:
 Efecto local (reducido con las cubiertas entéricas)
 Efecto sistémico (más importante) - PGE2 y PGI2 son citoprotectoras: inhiben secreción de ácido
(célula parietal), aumentan la producción
de mucus y bicarbonato (célula epitelial),
aumentan el flujo sanguíneo a la mucosa,
promueven la regeneración celular en
respuesta al daño
- NOTAS:
- Son más susceptibles de presentarlos los
pacientes adultos mayores, del sexo
femenino, con artritis reumatoides,
historia previa de sangrado
gastroduodenal, en uso de agentes
antitrombóticos o corticosteroides, altas dosis de AINEs y presencia de enfermedad sistémica
severa.
- En pacientes con gastroduodenitis, úlcera y, sobre todo, sangrado digestivo, se debe usar
inhibidores de la bomba de protones
Menos Más
(omeprazol, pantoprazol, lanzoprazol) Intermedio
gastrolesivos gastrolesivos
diariamente y administrar los AINEs tras las
comidas
AAS
Ketoprofeno
Ibuprofeno Naproxeno
Piroxicam
Diclofenac Indometacin
Ketorolac
a
- Riesgo incrementado:
 Uso de un AINE muy gastrolesivo.
 Dosis altas y uso prolongado.
 Infección por Helicobacter pylori
 Alcohol (consumo intenso)
 Tabaquismo
 Edad avanzada.
 Uso simultáneo de corticosteroides y anticoagulantes.
 Antecedente de úlcera péptica.
- El uso terapéutico de los AINEs se ve limitado por su poca tolerabilidad GI

2. Reacciones de hipersensibilidad – Alergica

 Son los fármacos que más se desarrollan con reacciones idiosincráticas - Los síntomas varían
desde rinitis vasomotora, urticaria generalizada y broncoconstricción hasta edema laríngeo,
rubor, hipotensión y estado de choque.
 En pacientes alérgicos al AAS la hipersensibilidad puede extenderse a otros salicilatos, AINEs y
pocas veces al paracetamol (HIPERSENSIBILIDAD CRUZADA).
 Sindroma de Reye: es un síndrome de hepatoxicidad severa que ocurre cuando se administra
aspirina en niños durante un síndrome febril
3. Cardiovasculares
 Los inhibidores selectivos de COX-2 revelaron incremento en la incidencia de infarto miocárdico,
apoplejía y trombosis – los AINES trdicionales + selectivos - Meloxicam, Diclofenac, Nimesulide
 Disminuyen la formación de PGI 2, pero no inhiben la formación de TxA 2, potente constrictor
arteriolar y agregante (catalizada por COX-1) - La PGI 2 inhibe agregación plaquetaria y reduce el
efecto protrombótico y el estímulo aterógeno inducido por TxA 2 – los AINES al antagonizarla
aumenta los efectos tromboticos y aterogenos de los TxA2

4. Renales
 Reducen el flujo sanguíneo renal: los AINES antagonizan la acción vasodilatadora y permeable en
el riñon – disminución en la perfusión – disminución en la fusión
 Retención de agua, sodio y potasio - Favorecen la formación de edema
 Reducen eficacia de antihipertensivas (IECAS) y diuréticos – AINES antagonizan función diurética
de PGs
 Efectos significativos en pacientes con flujo sanguíneo y filtración renal disminuida-
Individuos con una buena función renal -> efectos de poca relevancia.

Pacientes de riesgo:

Prostaglandinas homeostáticas - prostaciclina, PGE2 y PGI2 -, generadas por acción de la COX-1 en distintas regiones
de los riñones, dilatan la vasculatura, disminuyen la resistencia vascular renal y aumentan la perfusión del órgano.
 Ante la presencia de la disminución de la perfusión renal, como en la insuficiencia cardiaca y en condiciones de
hipovolemia, constituyen un mecanismo regulador. Las respuestas a la disminución del flujo sanguíneo renal y a las
alteraciones hemodinámicas renales incluyen la estimulación del SRAA, que resulta en vasoconstricción y retención de
sodio y agua, y en la estimulación del sistema nervioso simpático, que aumenta adicionalmente el tono vascular. En
estas situaciones, las prostaglandinas promueven dilatación compensatoria de la vasculatura renal para asegurar un
flujo sanguíneo normal y prevenir el deterioro funcional agudo del riñón. Además de esto, estas prostaglandinas
reducen la liberación de noradrenalina, lo que también favorece la vasodilatación local. Por ello, en pacientes de alto
riesgo los AINES se compromete la función renal debido a la atenuación de estos mecanismos contraregulatorios
mediados por las prostaglandinas, lo que resulta en disminución de la perfusión renal total, redistribuir el flujo
sanguíneo para la corteza, proceso que culmina en vasoconstricción renal aguda, isquemia medular y, en ciertas
condiciones, insuficiencia renal aguda.

Tambien, la PGE2 y PGF2α medían efectos diuréticos y natriuréticos, mientras que PGE2 y PGI2 antagonizan la acción
de la vasopresina (hormona antidiuretica).

Las complicaciones renales inducidas por los AINEs son reversibles con la supresión de estos fármacos. Aunque
raramente, provocar disfunción renal aguda, síndrome nefrótico, nefritis intersticial o necrosis papilar renal.

5. Embarazo
 Contraindicados en el último trimestre del embarazo (> 32
semanas) Para evitar hemorragia post-parto
 Cierre prematuro del conducto arterioso.
 Oligohidramnios – por aumento de la permeabilidad
 Prolongación del trabajo del parto.
 Los mas seguros: acetaminofen, nanoproxeno, A. mefenamico

FARMACOS:

DERIVADOS DEL ÁCIDO SALICÍLICO: ***

VI
FARMACO ACCIONES EFECTOS ADVERSOS
A
 Síndrome de Reye: Encefalopatía y disfunción
hepática (grave y letal).
Contraindicada en menores de 20 años con
Actividad
Acido fiebre relacionada a cuadros virales.
V.O. antiagregante a
acetilsalicílico Efectos dosis dependientes: GI,
dosis inferiores a
(Aspirina) hemorragicos
las analgésicas.
Salicilismo: síndrome de intocicacion por
aspirina (tinitus, acuefanos, lesión renal,
afectación SNC)

Dosis mínima: 81gm

Dosis
Interacción medicamentosa:
 Alta unión a proteínas plasmáticas – desplaza/ eleva nivees de otros fármacos en sangre
 Potencia atitombroticos
 Disminuye antihipertensivos
 Aumenta absorción de litio
 PARACETAMOL O ACETAMINOFEN Administración: Oral, rectal. Metabolismo hepático y
excreción renal.
 Principal acción – antipirética - rápido y fácil acceso al SNC, donde inhibe la síntesis hipotalámica
de PGE2.
 En sentido estricto no es un AINE ya que carece desde un punto de vista clínico, de actividad
antiinflamatoria. Sin embargo, posee una eficacia antipirética y analgésica comparable a la del
AAS, aunque es menos eficaz en dolores de origen inflamatorio.
 Su muy escasa potencia inhibidora de la COX-1 y COX-2 periféricas explican su nulo efecto
antiinflamatorio y antiagregante plaquetario.
 A dosis terapéuticas es uno de los analgésicos y antipiréticos más seguros. Por encima de 2gr
diarios produce efectos GI similares a los AINES.
 Es el fármaco más frecuente en sobredosis, 50% no intencional
 Dosis tóxica letal en adultos: 10-15 gr. El 90% de este se conjuga con A. Glucoronico y sulfato
para metabolizarse, el otro 10% se metaboliza por citocromo P450 hepatico por oxidasas mixtas
generando N-Acetil-parabenzoquinoneimida, altamente toxico, que en dosis adecuadas se
conjuga rápidamente con glutatión – dosis altas - Intoxicación aguda → NECROSIS HEPATICA.
 Lesión hepática: dosis dependiente ingestión crónica de 5-8 gr/día (3-4gr/ día durante un año)
 Como saber si una elevación de
Transaminasas es significativa: 3 veces por
encima de lo normal.
 La hepatotoxicidad potencial aumenta con
el consumo crónico de alcohol y el uso
crónico de inductores del metabolismo
hepático.
 Antidoto para intoxicación – N-acetil-citeina (precursor del glutatión)
 Hipersensibilidad cruzada con AAS: < 2%.

Buscar mecanismo de acción del acetaminphen – es diferente, NO antagoniza COX

DERIVADOS DEL ÁCIDO PROPIÓNICO: ***

Igual selectividad por COX 1 Y 1

Naproxeno tiene vida media prolongada, se acumula en liquido sinovial – tto de dolor articular.
DERIVADOS DEL ÁCIDO ACÉTICO: ***

Indometacina - Igual selectividad

Es de alta potencia utl en sidrome febriles refractarios. Riegos particular de cefalea, mareo
vértigo, e igual que dipirona toxicidad hematológica.
Efectos en SNC – agrava epilepsia depresión y síndrome extrapiramidal (distonia aguda,
parkinsonismo)
Diclofenac y aclofenac – + selectividad por COX2 - alta potencia, acumula en liquido sinovial

Derivados de A. Pirrolacetico: ***

 Sunlindac es un profarmaco, requiere activación hepática, no es útil en pacientes con

patología hep.
 Keroloac es eficaz analgésico, poca actividad AA

FENAMATOS O ACIDOS ANTRANILICOS*** → usado por obstetras durante el primer trimestre

del embarazo.
NIMESULIDE***
Alterativa en pacientes alérgicos junto con acetaminophen
Hepatotoxidad idiosincrática
ACIDOS ENOLICOS (OXICAMS): ***

+ Selecivos por CO2, altas dosis pierde selec

Vida media prolongada 20h
Efectividad como anti-inflamatorios

PIRAZOLONAS: ***
Es el único que vamos a ver que es más selectivo por la COX2 aunque actúa en ambas.
Tiene mayor riesgo a toxicidad hematológica – agranulocitosis, anemia aplasica, leucopenia,
trombocitopena

(BRAL) Principalmente como antipirético y para aliviar el dolor.

En pediatría: Se utiliza cuando no hay respuesta al acetaminofén.
Otros: → Propifenazona
SELECTIVOS DE COX-2: Celecoxib y etoricoxib ***
 →Inhibidores selectivos de COX-2: eficacia similar a los AINEs tradicionales, con mejor
tolerabilidad GI.
→La mayor parte de los coxib han sido retirados del comercio por su perfil de efectos
secundarios cardiovasculares.
→Celecoxib es el único inhibidor COX-2 autorizado.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

 Con:
 Diuréticos - AINES antagonizan función diurética
 AAS
 Antihipertensivos – IECAS (inhiben SRAA): Hiperkalemia, bradicardia; puede conducir a síncope
(ancianos y pacientes hipertensos), con diabetes mellitus o enfermedad isquémica cardíaca
Pueden atenuar efecto de IECAS (PRILES-PRIL -Captopril, Enalapril-) inhibiendo síntesis de PGs:
IECAS actúan parcialmente previniendo degradación de cininas que estimulan producción de
PGs (vasodilatadoras y diuréticas)
 Glucocorticoides - pueden incrementar la frecuencia y/o severidad de complicaciones GI
 Antitromboticos – warfarina: aumento del riesgo de hemorragia por disminución de la
agregación plaquetaria e interferencia con su metabolismo; evitar consumo concurrente
 Sales de litio - ciertos AINES (incluyendo piroxicam) pueden reducir la excreción renal y
conducir a toxicidad; otros (sulindac) disminuyen niveles séricos del litio.
 Anticonvulsivos
SELECCIÓN
 No hay un mejor AINE para todos los pacientes.
 Puede haber uno o dos AINES que resulten mejores para una persona especifica.
 Requiere ponderar eficacia, seguridad/toxicidad, costo y numerosos factores individuales (ej. uso
de otros fármacos - interacciones farmacológicas, enfermedades concomitantes, cumplimiento).